CN105878174A - 一种固体分散体及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种固体分散体，所述固体分散体含有水溶性药物和水难溶性聚合物，且所述水溶性药物在所述固体分散体中的质量百分含量为3.8～50％，所述水溶性药物与所述水难溶性聚合物的质量比为1：(1～25)。本发明的固体分散体中的活性成分均匀分散，比纯水难溶性聚合物或水溶性药物活性成分具有更低的玻璃化温度和粘流态温度，可用于后续制备固体植入剂、原位凝胶植入剂和缓释微粒，制备得到的植入剂和缓释微粒具有稳定性高、缓释效果优异的优点。同时，本发明还公开了含有所述固体分散体的制备方法。

Description

一种固体分散体及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种水溶性药物缓释组合物及其制备方法，尤其是一种水溶性药物固体分散体及其制备方法。
背景技术
近年来，大量的生物活性物质如寡肽、多肽和蛋白作为候选药物获得了大量关注，其在治疗严重的病状(糖尿病、癌症、贫血症、多发性硬化、肝炎等)中发挥重要的作用。但是，这些大分子活性成分是脆弱的，因为它们在胃肠道中的稳定性差(在低pH和蛋白酶解下降解)，循环半衰期较短，以及它们穿过肠壁的通透性差，从而导致生物利用度非常低，因此难于口服给药。虽然提高肽和蛋白穿过上皮细胞膜的通透性是可能的，不过口服给药的生物利用度仍然低至百分之几，这阻碍了这些活性成分的口服剂型的发展。开发稳定、有效和易被患者接受的剂型仍是艰巨的挑战，注射或胃肠外途径给药仍是多肽和蛋白等活性成分的优选给药途径。可通过静脉、肌肉或皮下途径注射的肽和蛋白的很多制剂已经上市或在研发当中，如亮丙瑞林缓释微粒、戈舍瑞林缓释植入剂、曲普瑞林缓释微粒等。
对于许多肽试剂，特别是激素，需要以受控的速率长期连续给药，这些活性成分在靶组织或器官上产生期望的效果所需的全身浓度很高，因而需要通过频繁地注射高剂量获得治疗效用窗中所需的浓度，这常常造成对患者有损害的全身毒性。同时，注射给药是疼痛的，造成患者的依从低，疗效差，副作用大。这些问题可以通过基于聚合物的活性成分的长效传递系统(Drug DeliverySystem，DDS)得以解决，该系统通过将活性成分包封入生物可降解和生物相容的聚合物基质中，制成微胶囊、微颗粒或植入剂的形式，使活性成分长期稳定地释放出来，从而达到缓释控释的目的。
现有肽或蛋白的植入剂或缓释微粒，大多存在突释或迟释现象，而且缓释效果不好，主要是其中的活性成分分散不均，因此，如何控制活性成分的突释、迟释、提高载药量和缓释效果，是目前亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于针对上述现有技术的不足之处而提供一种具备稳定性高的固体分散体，所述固体分散体可用于制备具有缓释效果优异、突释小、迟释期短等优点的固体植入剂、原位凝胶植入剂和缓释微粒；同时，本发明还公开了所述固体分散体的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种固体分散体，所述固体分散体含有水溶性药物和水难溶性聚合物，且所述水溶性药物在所述固体分散体中的质量百分含量为3.8～50％，所述水溶性药物与所述水难溶性聚合物的质量比为1：(1～25)。
作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述水溶性药物在所述固体分散体中的质量百分含量为6.25～45％；作为本发明所述固体分散体的更优选实施方式，所述水溶性药物在所述固体分散体中的质量百分含量为10～40％。
作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述水溶性药物与所述水难溶性聚合物的质量比为1：(1～20)。作为本发明所述固体分散体的更优选实施方式，所述水溶性药物与所述水难溶性聚合物的质量比为1：(1～15)。作为本发明所述固体分散体的更优选实施方式，所述水溶性药物与所述水难溶性聚合物的质量比为1：(1～12)。作为本发明所述固体分散体的更优选实施方式，所述水溶性药物与所述水难溶性聚合物的质量比为1：(1～9)。
本发明所述固体分散体，上述所述固体分散体可采用以下方法制备而成：将水难溶性聚合物、水溶性药物依次或同时完全溶解于有机溶剂A中；将上述溶液注入有机溶剂B中或将有机溶液B注入上述溶液中使得产生均匀的细微沉淀物，收集沉淀物，并用有机溶剂B洗涤，最后去除有机溶剂，得固体分散体；其中，所述有机溶剂A为能同时溶解水难溶性聚合物和水溶性药物；所述溶剂B不能溶解水难溶性聚合物和水溶性药物。
本发明的固体分散体比纯水难溶性聚合物或水溶性药物活性成分具有更低的玻璃化温度(Tg)和粘流态温度(Tf)，因此在用于制备植入剂时所需的温度明显降低，不加入增塑剂就可以降低操作温度。水难溶性聚合物受热，温度升高到一定后(即T>Tf)，这时高聚物在外力作用下发生粘性流动，是不可逆的变形，外力除去后，变形不会自发恢复。
本发明上述所述固体分散体，活性成分均匀分散于聚合物中，能够用于快速通过热熔挤出或热压成型方法制备得到固体植入剂，可降低热熔挤出或热压成型的温度及时间，而且所述固体分散体稳定性高，缓释效果优异。
所述的水溶性药物包括分子量小于3350Da的碱性物质或含有碱性基团的物质(如生物碱、短肽、拮抗剂、抗生素)及其盐，以及分子量大于3350Da的碱性物质或含有碱性基团的物质(如多肽、蛋白、核酸、抗体、抗原、抗生素等)及其盐。
作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述水溶性药物为蛋白类药物、肽类药物、核酸类药物中的至少一种。
作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述蛋白包含天然的、合成的、半合成的或重组的化合物或蛋白质，或含有通过肽键共价连接的α氨基酸的基本组成结构，或功能上相关。所述蛋白类药物包含球状蛋白(如白蛋白、球蛋白、组蛋白)、纤维蛋白(如胶原、弹性蛋白、角蛋白)、化合物蛋白(可含有一个或多个非肽组分，如糖蛋白、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、金属蛋白)、治疗性蛋白、融合蛋白、受体、抗原(如合成的或重组的抗原)、病毒表面蛋白、激素、激素类似物、抗体(如单克隆或多克隆抗体)、酶、Fab片段、白介素及其衍生物、干扰素及其衍生物中的至少一种；
所述肽类药物包含促肾上腺皮质激素(ACTH)及其衍生物、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(TOGF)、促性腺素释放激素(LHRH)及其衍生物或类似物、降钙素、胰岛素样生长因子(IGF-I、IGF-II)、细胞生长因子(例如EGF、TGF-α、TGF-β、PDGF、盐酸FGF、碱性FGF等)、胰高血糖素样肽(如GLP-1、GLP-2)及其衍生物或类似物、神经营养因子(例如NT-3、NT-4、CNTF、GDNF、BDNF等)、集落刺激因子(例如CSF、GCSF、GMCSF、MCSF等)以及它们的合成类似物、修饰物和药物活性片段中的至少一种；所述GLP-1的衍生物或类似物包括但不限于exendin-3和exendin-4。
所述核酸是指天然的、合成的、半合成的，或由两个或更多个相同或不同的核苷酸形成的至少部分重组的化合物，并且可以是单链或双链。所述核酸类药物为寡核苷酸、反义寡核苷酸、适体、多核苷酸、脱氧核糖核酸、siRNA、核苷酸的构建体、单链或双链区段物以及前体及其衍生物(如糖基化、超糖基化、PEG化、FITC标记、核苷，以及它们的盐)中的至少一种。具体的，所述核酸包括但不限于Mipomersen、Alicaforsen、Nusinersen、Volanesorsen、Custirsen、Apatorsen、Plazomicin、RG-012、RG-101、ATL1102、ATL1103、IONIS-HBVRx、IONIS-HBV-LRx、IONIS-GCGRRx、IONIS-GCCRRx、IONIS-HTTRx、IONIS-TTRRx、IONIS-PKKRx、IONIS-FXIRx、IONIS-APO(a)-LRx、IONIS-ANGPTL3-LRx、IONIS-AR-2.5Rx、IONIS-DMPK-2.5Rx、IONIS-STAT3-2.5Rx、IONIS-SOD1Rx、IONIS-GSK4-LRx、IONIS-PTP1BRx、IONIS-FGFR4Rx、IONIS-DGAT2Rx中的至少一种。上述名词为核酸药物的名称或代号。
作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述肽类药物包括肽及肽的衍生物；其中，所述肽包括但不限于胰高血糖素(29肽)、舍莫瑞林(29肽)、阿肽地尔(28肽)、胰泌素(27肽)、齐考诺肽(25肽)、替可克肽(24肽)、比伐芦定(20肽)、生长抑素(14肽)、特利加压素(12肽)、戈舍瑞林(10肽)、曲普瑞林(10肽)、那法瑞林(10肽)、戈那瑞林(10肽)、西曲瑞克(10肽)、地加瑞克(10肽)、安替肽(10肽)、血管紧张素(6-10肽)、亮丙瑞林(9肽)、阿拉瑞林(9肽)、布舍瑞林(9肽)、德舍瑞林(9肽)、奥曲肽(8肽)、兰瑞肽(8肽)、布雷默浪丹(7肽)、埃替非巴肽(7肽)、海沙瑞林(6肽)、脾脏五肽(5肽)、胸腺五肽(5肽)、依降钙素(31肽)、索玛鲁肽(31肽)、胰高血糖素样肽-1(31肽)、利拉鲁肽(34肽)、特立帕肽(34肽)、普兰林肽(37肽)、恩夫韦地(38肽)、艾塞那肽(39肽)、促肾上腺皮质激素(39肽)、促肾上腺皮质激素释放激素(41肽)、替莫瑞林(44肽)、利西拉来(44肽)、促卵泡生成素(118肽)、杜拉鲁肽(274肽)、阿必鲁肽(645肽)中的至少一种；
所述肽的衍生物为肽或其变体、类似物经水溶性或水难溶性的基团或物质修饰的产物。
所述肽类药物的衍生物是指这些肽或其变体、类似物经水溶性或水难溶性物质适当修饰的产物，其具有更高的生物及药理活性、稳定性，或具有新的功能或属性。
所述肽类药物的衍生物包括胰高血糖素样肽(如GLP-1、GLP-2)及其衍生物或类似物的衍生物，包括但不限于exendin-3和exendin-4或它们的变体的衍生物。
所述变体、类似物是指氨基酸序列的一个或多个氨基酸残基被取代(或替换)、缺失、插入、融合、截短或其任意组合而不同的肽，变体多肽可以是完全功能性的或者可缺乏一种或多种功能。如胰高血糖素肽-1(GLP-1)的类似物exendin-4的第2位为甘氨酸，而GLP-1的第2位为丙氨酸，而且exendin-4能与GLP-1受体结合、并产生细胞信号级联传导。
所述肽的衍生物中，所述水溶性或水难溶性的基团或物质包含聚乙二醇及其衍生物、环糊精、透明质酸、短肽、白蛋白、氨基酸序列、核酸、基因、抗体、磷酸、磺酸、荧光染料、KLH、OVA、PVP、PEO、PVA、烷烃、芳烃、生物素、免疫球蛋白、清蛋白、聚氨基酸、明胶、琥珀酰明胶、丙烯酰胺衍生物、脂肪酸、多糖、脂质氨基酸、壳聚糖和葡聚糖。优选聚乙二醇及其衍生物，所述聚乙二醇及其衍生物的结构可以是支链的、直链的、分叉的或哑铃状的。所述聚乙二醇的衍生物包括但不限于单甲氧基聚乙二醇、丙酸甲氧基聚乙二醇。所述聚乙二醇及其衍生物为市售的，或通过本领域技术人员熟知的技术自行制备的。
所述肽的衍生物中，所述水溶性或水难溶性的物质经修饰为带有活化基团的修饰剂后与所述肽类物质衍生物相偶联，所述活化基团选自马来酰亚胺、卤素、乙烯基砜、二硫键、巯基、醛基、羰基、O-取代羟氨、活性酯、烯基、炔基、叠氮基或其他具有高化学反应活性的基团；优选地，所述活化基团选自马来酰亚胺、卤素、乙烯基砜和二硫键；更优选为马来酰亚胺和二硫键。聚合物上所带有的活化基团个数为一个或多个，且当活化基团个数大于等于2时，所述活化基团可为1种或多种。
一个或多个所述水溶性或水难溶性物质的分子量为1-60kDa，优选2-50kDa，更优选5-40kDa。
带有活化基团的修饰剂可以通过氨基酸序列上的氨基、羧基、羟基和/或巯基等与肽或其变体、类似物相偶联。这样的基团通常位于氨基酸残基如Lys(赖氨酸)、Asp(天冬氨酸)、Glu(谷氨酸)、Cys(半胱氨酸)、His(组氨酸)、4-巯基脯氨酸、Trp(色氨酸)、Arg(精氨酸)、Ala(丙氨酸)、Gly(甘氨酸)、Ser(丝氨酸)或Thr(苏氨酸)中的任何一个氨基酸或它们的衍生物的N端、C端、侧链或任意位点，优选为含有巯基的位点。如Exendin-4及其类似物中，位于2、14、21、25、28、35、38或任意位的任一个半胱氨酸残基位点或其他氨基酸残基被替换为半胱氨酸残基的位点。
所述肽类似物的修饰为随机修饰、定位修饰物(特异性修饰)、单点修饰或多点修饰，优选单点定位修饰。
所述肽及其变体、类似物采用常规的多肽合成方法制备，包括固相多肽合成方法、液相多肽合成方法、固相-液相多肽合成方法以及重组方法；肽与修饰剂的反应在水溶液或缓冲盐溶液中进行，适当控制反应体系的pH值，以HPLC、GPC等对修饰产物进行监测，并通过离子交换、凝胶色谱分离纯化，浓缩并冷冻干燥获得目标产物。
上述所述的蛋白、肽、核酸类药物可以是游离形式或是药学可接受的盐的形式，其成盐的酸可选用无机酸或有机酸。所述无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸，有机酸包括醋酸、甲酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、枸橼酸、富马酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、门冬氨酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、碳酸；优选盐酸、醋酸、富马酸、马来酸；更优选醋酸。
作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为可生物降解、生物相容的水难溶性聚合物。所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物及它们与聚己内酯或聚乙二醇的共聚物、聚己内酯及其与聚乙二醇的共聚物、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、聚对二氧环己酮、壳聚糖、海藻酸及其盐、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯、以及它们的共聚物和/或混合物中的至少一种。
作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物或它们与聚己内酯或聚乙二醇的共聚物中的至少一种。作为本发明所述固体分散体的更优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)及它们与聚己内酯(PCL)或聚乙二醇(PEG)的共聚物(如PLA-PEG、PLGA-PEG、PLGA-PEG-PLGA、PLA-PEG-PLA、PEG-PCL、PCL-PLA-PCL、PCL-PLGA-PCL、PEG-PLA-PEG、PEG-PLGA-PEG)、聚己内酯及其与聚乙二醇的共聚物、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、聚对二氧环己酮(PPDO)、壳聚糖、海藻酸及其盐、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯，以及它们的共聚物和/或混合物；优选PLA、PLGA，或它们与PCL或PEG的共聚物，以及它们混合物；更优选PLA、PLGA或它们的混合物。
作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为PLA、PLGA及它们与PCL或PEG的共聚物时，所述PLA、PLGA及其与PCL或PEG的共聚物的重均分子量为25000-150000Da，优选重均分子量为30000-130000Da，更优选重均分子量为35000-110000Da。上述所述的重均分子量是通过凝胶渗透色谱(GPC)测量所获得的值。
作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为PLA、PLGA及它们与PCL或PEG的共聚物时，所述的PLA、PLGA及其与PCL或PEG的共聚物的粘度(测试条件为～0.5％(w/v)，CHCl3，25℃)为0.22-1.1dL/g，优选粘度为0.27-1.0dL/g，更优选粘度为0.31-0.9dL/g。
所述水难溶性聚合物分子链都可以携带阴离子或阳离子基团，或者不携带这些基团。优选的，所述水难溶性聚合物具有端羟基、端羧基或端酯基，更优选的，所述水难溶性聚合物为具有端羧基的聚合物。
所述PLA、PLGA及它们与PCL或PEG的共聚物，其中丙交脂与乙交脂的比率从100:0到50:50，优选从大约90:10到50:50，更优选为85:15到50:50。
本发明中所述的水难溶性聚合物，可以为单一的聚合物，也可以为多种聚合物的混合物，如丙交脂与乙交脂的比率及分子量相同但携带基团不同的PLGA的组合、丙交脂与乙交脂的比率及携带基团相同但分子量不同的PLGA的组合、分子量及携带基团相同但丙交脂与乙交脂的比率不同的PLGA的组合、分子量、携带基团及丙交脂与乙交脂的比率均不同的PLGA的组合、PLGA与PLA的组合等。
作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述固体分散体还含有助剂，所述助剂为氨基酸、抗氧化剂、缓冲剂、糖类、脂肪酸、醇类中的至少一种；所述助剂在所述固体分散体中的质量百分含量为0.5～10％。
本发明的固体分散体中可以包含一种或多种助剂。所述助剂可以赋予活性药物或组合物其它的特征，例如增加微粒、活性药物或载体的稳定性，促进活性药物从微粒中的可控释放，或调节活性药物的生物学组织渗透性。对于一些对温度特别敏感药物，适量的助剂可以进一步降低固体分散体的玻璃化温度(Tg)和粘流态温度(Tf)，合适的助剂包括但不局限于氨基酸、抗氧化剂、缓冲剂、糖类、脂肪酸和醇类。这些助剂在固体分散体中的质量百分含量为0.01-10％，优选为0.1-8.5％，更优选为0.5-7.5％。
所述糖类包括单糖、寡糖、多糖、糖醇和它们的衍生物。具体的，包括但不限于海藻糖、葡萄糖、蔗糖、甘油、赤藓醇、阿糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、葡萄糖醛酸、艾杜糖醛酸、神经氨糖酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酮酸、甘露糖醛酸、透明质酸及其盐、泊洛沙姆、硫酸软骨素及其盐、肝素、菊粉、几丁质及其衍生物、糊精、葡聚糖和海藻酸及其盐，或它们的任意组合。优选蔗糖、甘露糖醇、木糖醇及它们的任意组合。所述糖类助剂占固体分散体质量的0.1-8.5％，优选0.5-8.5％，更优选1-7.5％。
所述脂肪酸包括C12～C24烷酸及其衍生物，包括且不限于油酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、花生酸、山俞酸、木质素酸及它们的任意组合，优选硬脂酸、山俞酸、棕榈酸及它们任意组合。所述脂肪酸助剂占固体分散体质量的0-5％，优选0.01-3％，更优选0.05-2％。
所述醇类包括但不限于聚乙二醇(PEG)，如PEG400、PEG600、PEG2000、PEG4000、PEG6000。优选分子量400-3000Da的PEG。所述醇类助剂占固体分散体质量的0-4％，优选0.01-3％，更优选0.05-2％。
所述缓冲剂包括无机酸或有机酸的盐，如碳酸、乙酸、草酸、柠檬酸、磷酸、盐酸的盐。具体的，包括但不限于碳酸钙、氢氧化钙、肉豆蘧酸钙、油酸钙、棕榈酸钙、硬脂酸钙、磷酸钙、醋酸钙、醋酸镁、碳酸镁、氢氧化镁、磷酸镁、肉豆蔻酸镁、油酸镁、棕榈酸镁、硬脂酸镁、碳酸锌、氢氧化锌、氧化锌、肉豆蘧酸锌、油酸锌、醋酸锌、氯化锌、硫酸锌、硫酸氢锌、硝酸锌、葡萄糖酸锌、棕榈酸锌、硬脂酸锌、磷酸锌、碳酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠，及它们的任意组合。优选无机酸或有机酸的锌盐，更优选氯化锌。所述缓冲剂助剂占固体分散体质量的0-4％，优选0.01-3％，更优选0.01-2％。
所述抗氧化剂包括但不限于叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、生育酚、肉豆蘧酸异丙酯、d-a乙酸生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基醌、羟基香豆素、丁基化羟基甲苯、丙羟基苯甲酸酯、三羟基苯丁酮、维生素E、维生素E-TPGS、ρ-羟基苯甲酸酯(如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯)，或它们的任意组合。抗氧化剂可以有效地除去组合物中的自由基或过氧化物。所述抗氧化剂助剂占固体分散体质量的0-1％，优选0-0.5％，更优选0-0.1％。
所述氨基酸类包括甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等以及它们的衍生物中的至少一种，优选碱性氨基酸，如精氨酸、组氨酸、赖氨酸，或它们的任意组合。所述氨基酸类助剂占固体分散体质量的0-3％，优选0-2％，更优选0.01-1％。
本发明还提供一种如上所述固体分散体的制备方法，所述方法包括以下步骤：将水难溶性聚合物、固体分散体中含有的其他物质依次或同时完全溶解或分散于有机溶剂A中；将上述溶液注入有机溶剂B中或将有机溶液B注入上述溶液中使得产生均匀的细微沉淀物，收集沉淀物，并用有机溶剂B洗涤，最后去除有机溶剂，得固体分散体；其中，所述有机溶剂A能同时溶解水难溶性聚合物和水溶性药物，所述溶剂B不能溶解水难溶性聚合物和水溶性药物。采用所述方法制备得到的固体分散体，活性成分均匀分散在聚合物中，能够用于制备缓释微粒，或者通过热熔挤出或热压成型方法制备植入剂，可降低热熔挤出或热压成型的温度，而且所述缓释微粒和植入剂稳定性高，缓释效果优异。
作为本发明所述固体分散体的制备方法的优选实施方式，所述有机溶剂A为冰醋酸、乙腈、三氟乙酸、二甲基亚砜中的至少一种；所述有机溶剂B为无水乙醚、己烷、正庚烷中的至少一种。
所述有机溶剂A，能同时溶解水溶性药物和可生物降解、生物相容的水难溶性聚合物。所述有机溶剂A可为单一的有机溶剂，也可以为混溶的两种及以上的有机溶剂。所述有机溶剂A选自冰醋酸、乙腈、三氟乙酸、二甲基亚砜，或其中两种或以上的混合物，优选冰醋酸、乙腈，更优选冰醋酸。所述混合物中有机溶剂的比例按不同药物有所不同，可根据实际情况调配。所述有机溶剂B，同时不能溶解水溶性药物和可生物降解、生物相容的水难溶性聚合物。所述有机溶剂B可为单一的有机溶剂，也可以为可以混溶的两种及以上的有机溶剂。所述有机溶剂B选自无水乙醚、己烷(包括环己烷、正己烷)、正庚烷，或其中的两种或以上的混合物，优选无水乙醚、己烷(包括环己烷、正己烷)，更优选无水乙醚。所述混合物中有机溶剂的比例按不同药物有所不同，可根据实际情况调配。
所述有机溶剂A控制为常温以下或低温，所述常温通常可以理解为20℃，优选10-15℃；所述低温通常可以理解为10℃以下，优选为4-6℃或以下；所述有机溶剂B控制为常温以下或低温，所述常温通常可以理解为15℃，优选10℃；所述低温通常可以理解为10℃以下，优选为4℃或以下；有机溶剂A比有机溶剂B的温度高0-10℃，优选3-8℃。
所述水难溶性聚合物于有机溶剂A中的浓度依据水难溶性聚合物的类型、重均分子量以及有机溶剂的类型而变化。通常，其质量浓度(水难溶性聚合物质量/有机溶剂质量*100％)为1-15％(w/w)，优选为2-12％(w/w)，更优选为3-10％(w/w)。
最后，本发明还提供了上述所述固体分散体在固体植入剂、原位凝胶植入剂和缓释微粒中的应用。本发明的固体分散体可直接用于制备固体植入剂、原位凝胶植入剂和缓释微粒，所制备得到的固体植入剂、原位凝胶植入剂和缓释微粒具有较好的稳定性和优异的缓释效果。
本发明所述固体分散体活性成分均匀分散，为制备稳定性高、缓释效果优异的固体植入剂、原位凝胶植入剂和缓释微粒提供了新的选择。本发明所述固体分散体的制备方法，工艺简单，易于实现工业化规模生产。
附图说明
图1为实施例25制备的亮丙瑞林缓释微粒或曲普瑞林缓释微粒给药的大鼠的血清睾酮浓度-时间曲线图。
图2为实施例25制备的艾塞那肽缓释微粒或利拉鲁肽缓释微粒给药的糖尿病模型小鼠的平均HbA1c值-时间曲线图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体植入剂含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：醋酸海沙瑞林50％、水难溶性聚合物：PLGA 50％。
其中所述PLGA的分子量为150kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为50/50，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)将水难溶性聚合物、水溶性药物完全溶解于冰乙酸中；其中水难溶性聚合物为冰乙酸质量的3％；
(2)注入无水乙醚(8℃)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例2
本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：布雷默浪丹45％、水难溶性聚合物：PLGA 49.49％、助剂：蔗糖0.5％、PEG3000 0.01％、碳酸镁3％、赖氨酸2％。
其中所述PLGA的分子量为130kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为50/50，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)将水难溶性聚合物、水溶性药物和助剂完全溶解于冰乙酸中；其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的3.5％；
(2)将步骤(1)的溶液注入无水乙醚(6℃)中使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例3
本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：醋酸奥曲肽40％、水难溶性聚合物：PLGA 55.8％、助剂：甘露糖醇3％、山俞酸0.1％、氯化锌2％、维生素E-TPGS 0.1％。
其中所述PLGA的分子量为110kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为60/40，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的4％；
(2)注入己烷(6℃)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用己烷萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例4
本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：醋酸曲普瑞林35％、水难溶性聚合物：PLGA55.9％、助剂：木糖醇8.5％、PEG2000 0.1％、氯化锌0.5％。
其中所述PLGA的分子量为90kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为65/35，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)将水难溶性聚合物完全溶解于乙腈中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为乙腈的质量的4.5％；
(2)将步骤(1)的溶液注入无水乙醚(8℃)中使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例5
本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：醋酸亮丙瑞林30％、水难溶性聚合物：PLGA 67％、助剂：木糖醇1％、硬脂酸2％。
其中所述PLGA的分子量为70kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为70/30，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的5％；
(2)将步骤(1)的溶液注入无水乙醚(8℃)中使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例6
本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：醋酸替可克肽25％、水难溶性聚合物：PLGA74.4％、助剂：山梨醇0.05％、PEG1000 0.5％、氯化锌0.05％。
其中所述PLGA的分子量为65kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为75/25，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的5.5％；
(2)注入正庚烷(6℃)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用正庚烷萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例7
本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：醋酸索玛鲁肽6.25％、水难溶性聚合物：PLGA88.75％、助剂：蔗糖2％、木质素酸3％。
其中所述PLGA的分子量为60kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为50/50，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的6％；
(2)注入无水乙醚(6℃)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例8
本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：醋酸利拉鲁肽20％、水难溶性聚合物：PLGA79.5％、助剂：木糖醇0.5％。
其中所述PLGA的分子量为55kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为50/50，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)将水难溶性聚合物完全溶解于三氟乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为三氟乙酸的质量的6.5％；
(2)将步骤(1)的溶液注入无水乙醚(8℃)中使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例9
本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：醋酸艾塞那肽15％、水难溶性聚合物：PLGA84％、助剂：木糖醇1％。
其中所述PLGA的分子量为50kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为50/50，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的7％；
(2)将步骤(1)的溶液注入无水乙醚(6℃)中使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例10
本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：醋酸利西拉来20％、水难溶性聚合物：PLGA 76％、助剂：木糖醇4％。
其中所述PLGA的分子量为40kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为50/50，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的8％；
(2)注入无水乙醚(6℃)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例11
本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：醋酸杜拉鲁肽15％、水难溶性聚合物：PLGA80％、助剂：木糖醇5％。
其中所述PLGA的分子量为35kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为50/50，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的为9％；
(2)注入无水乙醚(8℃)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例12
本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：醋酸阿必鲁肽10％、水难溶性聚合物：PLGA82.5％、助剂：木糖醇7.5％。
其中所述PLGA的分子量为25kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为50/50，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的10％；
(2)注入无水乙醚(6℃)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例13
本发明固体分散体的一种实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：醋酸兰瑞肽40％、水难溶性聚合物：PLGA 50％、助剂：甘露糖醇3.5％、山俞酸5％、氢氧化镁1％、生育酚0.5％。
其中所述PLGA的分子量为65kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为90/10，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)将水难溶性聚合物完全溶解于二甲基亚砜中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为二甲基亚砜的质量的7.5％；
(2)注入无水乙醚(6℃)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例14
本发明固体分散体的一种实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：醋酸布舍瑞林35％、水难溶性聚合物：PLGA56.5％、助剂：木糖醇2.5％、PEG600 3％、组氨酸3％；
其中所述PLGA的分子量为80kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为85/15，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)将水难溶性聚合物完全溶解于乙腈中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为乙腈的质量的6.5％；
(2)注入无水乙醚(8℃)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例15
本发明固体分散体的一种实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：醋酸齐考诺肽3.8％、水难溶性聚合物：PLGA95.6％、助剂：山梨醇0.1％、PEG400 0.05％、磷酸锌0.01％、精氨酸1％；
其中所述PLA的分子量为25kDa，且所述PLA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)将水难溶性聚合物完全溶解于三氟乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为三氟乙酸的质量的12％；
(2)注入无水乙醚(6℃)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例16
本发明固体分散体的一种实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：Exendin-4衍生物20％、水难溶性聚合物：PLGA78％、助剂：木糖醇2％；其中所述PLGA的分子量为50kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为50/50，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)制备10kDa PEG-NHS酯，然后在PBS缓冲液中与Exendin-4中28位的天冬酰胺反应，通过离子交换、凝胶色谱分离纯化，浓缩并冷冻干燥获得Exendin-4衍生物。
(2)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的6.5％；
(3)注入无水乙醚(6℃)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例17
本发明固体分散体的一种实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：Exendin-4衍生物15％、水难溶性聚合物：PLGA82％、助剂：木糖醇3％；其中所述PLGA的分子量为50kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为50/50，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)通过固相多肽合成方法制备Exendin-4中28位的天冬酰胺替换为半胱氨酸的Exendin-4变体，然后在PBS缓冲液中与10kDa Y型单甲氧基聚乙二醇-马来酰亚胺反应，通过离子交换、凝胶色谱分离纯化，浓缩并冷冻干燥获得Exendin-4衍生物。
(2)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的6.5％；
(3)注入无水乙醚(6℃)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例18
本发明固体分散体的一种实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：Exendin-4衍生物20％、水难溶性聚合物：PLGA76％、助剂：山梨醇4％；其中所述PLGA的分子量为55kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为50/50，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)通过固相多肽合成方法制备Exendin-4中20位的精氨酸替换为半胱氨酸的Exendin-4变体，然后在PBS缓冲液中与5kDa单甲氧基聚乙二醇-马来酰亚胺反应，通过离子交换、凝胶色谱分离纯化，浓缩并冷冻干燥获得Exendin-4衍生物。
(2)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的6％；
(3)注入无水乙醚(6℃)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例19
本发明固体分散体的一种实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：Exendin-4衍生物16％、水难溶性聚合物：PLGA81％、助剂：木糖醇3％；其中所述PLGA的分子量为45kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为50/50，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)通过固相多肽合成方法制备Exendin-4中14位的甲硫氨酸替换为半胱氨酸的Exendin-4变体，然后在PBS缓冲液中与20kDa单甲氧基聚乙二醇-马来酰亚胺反应，通过离子交换、凝胶色谱分离纯化，浓缩并冷冻干燥获得Exendin-4衍生物。
(2)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的7％；
(3)注入无水乙醚(6℃)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例20
本发明固体分散体的一种实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：Exendin-4衍生物12％、水难溶性聚合物：PLGA82％、助剂：木糖醇6％；其中所述PLGA的分子量为40kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为50/50，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)通过固相多肽合成方法制备Exendin-4中2位的甘氨酸替换为半胱氨酸的Exendin-4变体，然后在PBS缓冲液中与40kDa单甲氧基聚乙二醇-马来酰亚胺反应，通过离子交换、凝胶色谱分离纯化，浓缩并冷冻干燥获得Exendin-4衍生物。
(2)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的7％；
(3)注入无水乙醚(6℃)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例21
本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：Mipomersen sodium20％、水难溶性聚合物：PLGA76％、助剂：木糖醇4％。
其中所述PLGA的分子量为30kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为50/50，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的为9％；
(2)注入无水乙醚(8℃)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例22
本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有以下质量百分含量的成分：水溶性药物：白介素18％、水难溶性聚合物：PLGA77％、助剂：木糖醇5％。
其中所述PLGA的分子量为30kDa，其中丙交酯和乙交酯的比例为50/50，且所述PLGA具有端羧基。
本实施例所述固体分散体采用以下方法制备而成：
(1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全溶解；其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的为9％；
(2)注入无水乙醚(8℃)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙醚萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(10℃)，得固体分散体。
实施例23
本发明固体分散体用于制备固体植入剂的试验
本实施例共设置22个试验组，分别为试验组1～22，所述试验组1～22分别采用实施例1～22制备得到的固体分散体制备固体植入剂，固体植入剂的制备方法如下：
将固体分散体通过热熔挤出或热压成型制备得到固体植入剂；
所述热熔挤出的具体操作步骤为：将固体分散体置于热熔挤出机中，调节腔体温度，挤出熔体成条状物或带状物；然后切割成棒状物，得所述固体植入剂；
所述热压成型的具体操作步骤为：将固体分散体置于模具中，然后加热模具，并以一定的压力将模具内的物料压制成形，控制温度、压力及保压时间，然后在外部冷却模具，取出模具中的模型，得所述固体植入剂。
试验组1～22所述固体植入剂的制备方法为热熔挤出或热压成型。
分别测试试验组1～22所述固体植入剂的体外释放效果，测试方法为：精密称取固体植入剂10mg置于15ml离心管中，以pH为7.4的磷酸盐缓冲液(含0.02％叠氮化钠作为抑菌剂)为释放介质，置于恒温气浴摇床中，在振荡速度100rpm、温度37℃±0.5℃条件下进行固体植入剂的体外释放度测定。分别在l天、2天、7天、14天、21天、28天、40天、50天和60天取出全部释放介质并补充等量的新释放介质，高效液相色谱法测定药物释放量，测定方法为：
液相色谱仪：安捷伦1260；
色谱条件：色谱柱：Phenomenex Gemini NX 5u C18 4.6×150mm；
流动相：三乙胺溶液-乙腈-丙醇；
流速：1mL/min；
检测波长：280nm。
测试结果如表1所示。
表1 固体植入剂体外释放累计释放度结果
由表1的体外释放结果可以看出，采用本发明所述固体分散体制备得到的固体植入剂，没有突释现象或明显的迟释现象，整个释放趋势接近零级释放。其中，有的样品体外释放周期长达50-60天，大多数的样品体外释放周期超过60天，具有优异的缓释效果。
实施例24
本发明固体分散体用于原位凝胶植入剂的应用
本实施例共设置22个试验组，分别为试验组1～22，所述试验组1～22分别采用实施例1～22制备得到的固体分散体用于原位凝胶植入剂应用时，将固体分散体溶解于有机溶剂中，即得原位凝胶植入剂。所述有机溶剂为不溶于水或低水溶性的有机溶剂和/或水溶性较好的有机溶剂中的至少一种。
所述不溶于水或低水溶性的有机溶剂，选自芳香醇，如苯甲醇；苯甲酸的低级烷基酯和芳烷基酯，如苯甲酸已酯、邻苯二甲酸烷基苄酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯；单、二和三羧酸的(C3-C15)酯和短链烷基酯，比如乙酸甲酯、乙酸乙酯、柠檬酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、枸橼酸乙酰基三丁酯；内酯，比如己内酯和丁内酯，或者它们的混合物。优选苯甲醇、苯甲酸苄酯、邻苯二甲酸酯及短链烷基羧酸酯中的至少一种；更优选短链烷基羧酸酯中的至少一种。
所述水溶性较好的有机溶剂，选自二甲亚砜，N-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，四氢呋喃；(C1-C15)醇、二醇、三醇和四醇，比如乙醇、甘油和丙二醇；(C3-C15)烷基酮，比如丙酮、二乙基酮和甲基乙基酮；(C1-C15)酰胺，比如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、己内酰胺、乙酸胺、丙酸胺和丁酰胺，或者它们的混合物。优选乙醇、丙酮、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的至少一种；更优选乙醇、丙酮、二甲亚砜中的至少一种。
分别测试试验组1～22所述原位凝胶植入剂的体外释放效果，测试方法为：以移液枪取原位凝胶植入剂2mL于5mL的透析管中，然后将透析管置于50mLpH为7.4的磷酸盐缓冲液(含0.02％叠氮化钠作为抑菌剂)中，置于恒温气浴摇床中，在振荡速度100rpm、温度37℃±0.5℃条件下进行原位凝胶植入剂的体外释放度测定。分别在l天、2天、7天、14天、21天、28天、40天、50天和60天取出全部释放介质并补充等量的新释放介质，高效液相色谱法测定药物释放量，测定方法为：
液相色谱仪：安捷伦1260；
色谱条件：色谱柱：Phenomenex Gemini NX 5u C18 4.6×150mm；
流动相：三乙胺溶液-乙腈-丙醇；
流速：1mL/min；
检测波长：280nm。
测试结果如表2所示。
表2 原位凝胶植入剂体外释放累计释放度结果
由表2的体外释放结果可以看出，采用本发明所述固体分散体制备得到的原位凝胶植入剂，没有突释现象或明显的迟释现象，整个释放趋势接近零级释放。其中，有的样品体外释放周期长达50-60天，有的样品体外释放周期超过60天，具有优异的缓释效果。
实施例25
本发明固体分散体用于制备缓释微粒的试验
本实施例共设置22个试验组，分别为试验组1～22，所述试验组1～22分别采用实施例1～22制备得到的固体分散体制备缓释微粒，所述缓释微粒采用现有技术常用的乳化-溶剂挥发法(S/O/W)制备而成。
分别测试试验组1～22所述缓释微粒的体外释放效果，测试方法为：精密称取缓释微粒20mg置于15ml离心管中，以pH为7.4的磷酸盐缓冲液(含0.02％叠氮化钠作为抑菌剂)为释放介质，置于恒温气浴摇床中，在振荡速度100rpm、温度37℃±0.5℃条件下进行微粒的体外释放度测定。分别在l天、2天、7天、14天、21天、28天、40天、50天和60天取出全部释放介质并补充等量的新释放介质，高效液相色谱法测定药物释放量，测定方法为：
液相色谱仪：安捷伦1260；
色谱条件：色谱柱：Phenomenex Gemini NX 5u C18 4.6×150mm；
流动相：三乙胺溶液-乙腈-丙醇；
流速：1mL/min；
检测波长：280nm。
测试结果如表3所示。
表3 缓释微粒体外释放累计释放度结果
由表3的体外释放结果可以看出，采用本发明所述固体分散体制备得到的缓释微粒，没有突释现象或明显的迟释现象，整个释放趋势接近零级释放。其中，有的样品体外释放周期长达40-50天，有的样品体外释放周期长达50-60天，有的样品体外释放周期超过60天，具有优异的缓释效果。
实施例26
本发明实施例1-22制备的固体分散体及所制备的固体植入剂、缓释微粒中有机溶剂A和有机溶剂B的残留量测定，测定方法为众所周知的测定方法。测定结果如表4所示。
表4 有机溶剂残留量测定结果
注：-表示没有检测到或含量低于检测限。
由表4的有机溶剂残留结果可以看出，本发明制备的固体分散体有机溶剂A或B残留量很低，或者没有检测到，或残留量低于可检测范围，而且以所述固体分散体制备得到的固体植入剂、缓释微粒没有有机溶剂A或B残留或有机溶剂A或B的残留量低于可检测范围，给药后对病人无因有机溶剂产生的副作用，也有利于保持微粒的稳定性，延长货架期。
实施例27
本发明固体分散体制备的缓释微粒的动物实验
(1)选取健康雄性SD大鼠24只，体重250±20g，随机每组8只分成给药组(2组)和空白组(1组)，给药组大鼠分别皮下注射实施例25制备的亮丙瑞林缓释微粒和曲普瑞林缓释微粒，微粒用含有3％羧甲基纤维素、0.9％NaCl的稀释剂混悬。给药组每只大鼠注射药物剂量为200μg/kg，空白组皮下注射同体积的生理盐水。在给药的第0d、0.5d、1d、2d、3d、4d、5d、6d、7d、14d、21d、28d、35d、42d、49d、56d、63d、70d的同一时间从尾静脉取血，采用放射免疫分析法测定血清中睾酮浓度，然后制作血清睾酮浓度-时间的曲线图，结果如图1所示。
由图1曲线图可知，本发明制备的亮丙瑞林缓释微粒和曲普瑞林缓释微粒在给药后的70天内能够很好地控制血清睾酮浓度，且在给药后的第4-63天内的血清睾酮浓度小于5ng/mL，7-50天内的血清睾酮浓度小于约4ng/mL，明显比空白组低，说明本发明的亮丙瑞林缓释微粒和曲普瑞林缓释微粒给药后能够长时间释放其中的活性药物，并达到理想的治疗效果，能够降低给药频率，有利于提高病人的依从性。
(2)选取糖尿病模型小鼠24只，体重20±5g，雌雄各半，随机每组8只分成给药组(2组)和空白组(1组)，给药组小鼠颈背部皮下注射实施例25制备的艾塞那肽缓释微粒和利拉鲁肽缓释微粒，微粒用含有3％羧甲基纤维素和0.9％NaCl的稀释剂混悬，给药组每只小鼠注射剂量为艾塞那肽2mg/kg或利拉鲁肽10mg/kg，空白组皮下注射同体积的生理盐水。在给药的第0d、0.5d、1d、3d、7d、14d、21d、28d、35d、42d、49d、56d、63d、70d的同一时间从尾静脉取血进行血糖测定，然后制作平均HbA1c值(糖化血红蛋白占总血红蛋白的百分比，％)和时间(d)的曲线图，结果如图2所示。
由图2曲线图可知，本发明制备的艾塞那肽缓释微粒或利拉鲁肽缓释微粒在给药后的70天内能够很好地控制HbA1c值，且在给药后的第7-70天内的HbA1c值处于5-6.5之间，明显比空白组低，说明本发明的艾塞那肽缓释微粒或利拉鲁肽缓释微粒给药后能够长时间释放其中的活性药物，并达到理想的治疗效果，能够降低给药频率，有利于提高病人的依从性。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (11)

1.一种固体分散体，其特征在于，所述固体分散体含有水溶性药物和水难溶性聚合物，且所述水溶性药物在所述固体分散体中的质量百分含量为3.8～50％，所述水溶性药物与所述水难溶性聚合物的质量比为1：(1～25)。
2.如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述水溶性药物为蛋白类药物、肽类药物、核酸类药物中的至少一种。
3.如权利要求2所述的固体分散体，其特征在于，所述蛋白类药物包含球状蛋白、纤维蛋白、化合物蛋白、治疗性蛋白、融合蛋白、受体、抗原、病毒表面蛋白、激素、激素类似物、抗体、酶、Fab片段、白介素及其衍生物、干扰素及其衍生物中的至少一种；
所述肽类药物包含促肾上腺皮质激素(ACTH)及其衍生物、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(TOGF)、促性腺素释放激素(LHRH)及其衍生物或类似物、降钙素、胰岛素样生长因子、细胞生长因子、胰高血糖素样肽及其衍生物或类似物、神经营养因子、集落刺激因子以及它们的合成类似物、修饰物和药物活性片段中的至少一种；
所述核酸类药物包含寡核苷酸、反义寡核苷酸、适体、多核苷酸、脱氧核糖核酸、siRNA、核苷酸的构建体、单链或双链区段物以及前体及其衍生物中的至少一种。
4.如权利要求3所述的固体分散体，其特征在于，所述肽类药物包括肽及肽的衍生物；其中，所述肽包括胰高血糖素、舍莫瑞林、阿肽地尔、胰泌素、齐考诺肽、替可克肽、生长抑素、特利加压素、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、那法瑞林、戈那瑞林、西曲瑞克、地加瑞克、安替肽、比伐芦定、血管紧张素、阿拉瑞林、布舍瑞林、德舍瑞林、奥曲肽、兰瑞肽、布雷默浪丹、依替非巴肽、海沙瑞林、脾脏五肽、胸腺五肽、依降钙素、索玛鲁肽、胰高血糖素样肽-1、利拉鲁肽、特立帕肽、普兰林肽、恩夫韦地、艾塞那肽、促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素释放激素、替莫瑞林、利西拉来、促卵泡生成素、杜拉鲁肽、阿必鲁肽中的至少一种；
所述肽的衍生物为肽或其变体、类似物经水溶性或水难溶性的基团或物质修饰的产物。
5.如权利要求4所述固体分散体，其特征在于，所述肽的衍生物中，所述水溶性或水难溶性的基团或物质为聚乙二醇及其衍生物。
6.如权利要求1～5任一项所述的固体分散体，其特征在于，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物及它们与聚己内酯或聚乙二醇的共聚物、聚己内酯及其与聚乙二醇的共聚物、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、聚对二氧环己酮、壳聚糖、海藻酸及其盐、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯、以及它们的共聚物和/或混合物中的至少一种。
7.如权利要求6所述的固体分散体，其特征在于，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物或它们与聚己内酯或聚乙二醇的共聚物中的至少一种。
8.如权利要求1～7任一项所述的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体还含有助剂，所述助剂包括氨基酸、抗氧化剂、缓冲剂、糖类、脂肪酸、醇类中的至少一种；所述助剂在所述固体分散体中的质量百分含量为0.01～10％。
9.一种如权利要求1～8任一项所述固体分散体的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：将水难溶性聚合物、固体分散体中含有的其他物质依次或同时完全溶解或分散于有机溶剂A中；将上述溶液注入有机溶剂B中或将有机溶液B注入上述溶液中使得产生均匀的细微沉淀物，收集沉淀物，并用有机溶剂B洗涤，最后去除有机溶剂，得固体分散体；
其中，所述有机溶剂A能同时溶解水难溶性聚合物和水溶性药物；所述溶剂B不能溶解水难溶性聚合物和水溶性药物。
10.如权利要求9所述固体分散体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A为冰醋酸、乙腈、三氟乙酸、二甲基亚砜中的至少一种；所述有机溶剂B为无水乙醚、己烷、正庚烷中的至少一种。
11.如权利要求1～8任一项所述固体分散体在固体植入剂、原位凝胶植入剂和缓释微粒中的应用。
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