JP5696165B2 - 放射線不透過性、非生分解性、水不溶性の、ポリ(ビニルアルコール)のヨウ素化ベンジルエーテル、その製造方法、それを含む注射可能な塞栓組成物、およびその使用方法 - Google Patents
放射線不透過性、非生分解性、水不溶性の、ポリ(ビニルアルコール)のヨウ素化ベンジルエーテル、その製造方法、それを含む注射可能な塞栓組成物、およびその使用方法 Download PDFInfo
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Description
DS=x/(x+y)
[式中、xはグラフト化した繰り返し単位の数を表し、(x+y)は繰り返し単位の合計数を表す(グラフト化した繰り返し単位および非グラフト化繰り返し単位)。]
として定義され、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAのNMR線の積分から計算する。
によって表すことができ、非グラフト化繰り返し単位は、以下の式:
によって表すことができる。
[式中、
M(iodone)はヨウ素原子の原子質量(即ち、〜27)を表し、
nはベンジル基1つ当たりのヨウ素原子数(即ち、1〜4個)を表し、
M(non−grafted)は非グラフト化繰り返し単位のモル質量(即ち、〜44)を表し、
M(grafted)はグラフト化繰り返し単位のモル質量(例えば、
上記ベンジル基が置換基として1つのヨウ素のみを有する場合、〜260であり、
上記ベンジル基が置換基として2つのヨウ素のみを有する場合、〜386であり、
上記ベンジル基が置換基として3つのヨウ素のみを有する場合、〜512であり、
上記ベンジル基が置換基として4つのヨウ素のみを有する場合、〜638である)を表す。]
のように置換度(DS)から計算することができる。
注射可能であり、即ち、注入するために粘度が高すぎず、更に、体液などの水性媒体と接触して、ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの堆積によって、固体または半固体の凝集塊を形成することができる、塞栓組成物を得ることができるものでなければならない。
BH3−テトラヒドロフラン(75mL、75ミリモル)の溶液(1M)を、乾燥窒素ガス流の下で反応器内の温度を2℃以下に維持しながら、乾燥テトラヒドロ フラン(10mL)中の2,3,5−トリヨード安息香酸 (5g、10ミリモル)の溶液に滴下して追加した。上記反応混合物を、0℃で1時間15分間撹拌し、次いで室温(18℃)で1時間撹拌し、白色沈殿物を得た。過剰のボランを加水分解するため、13:2のテトラヒドロフラン/H20冷溶液(26mL)を(反応器を冷却することで温度を監視した)そのままの上記混合物に徐々に加え、上記混合物をNaHCO3の冷溶液(〜100mL)による希釈により中和した。白色沈殿物は、撹拌1時間後に現れた。固体を濾過によって回収し、H2Oと無水の冷エタノールで洗浄した。蒸発後のエタノールの痕跡を排除するためには、上記白色固体をCH2Cl2中に溶解し、次いで蒸発し、次いで真空下で乾燥した。白色透明固体の形の2,3,5−トリヨードベンジルアルコールを、収量(4.8g)で得た。
融点(Mp):156〜159℃
IR:3186、2904、1524、1400、1368、1235、1144、1047、997、859、719、675cm−1
1H−NMR(DMSO−d6):8.16(d、1H、J=2.0Hz)、7.70(d、1H、J=2.0Hz)、5.69(s、1H、OH)、4.34(s、2H、CH2)
13C−NMR(DMSO d6):69.83(CH2)、95.77(Cq)、109.84(Cq)、112.99(Cq)、134.56(CH)、144.13(Cq)、149.27(CH)
塩化メシル(0.6mL、8ミリモル)を、0℃、乾燥窒素ガス流下で、ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、8ミリモル)を含む乾燥ジクロロメタン(30mL)中の2,3,5−トリヨードベンジルアルコール1(1.94g、4ミリモル)の懸濁液に滴下して加えた。上記反応混合物を0℃で1時間15分間撹拌し、次いで冷H2O(40mL)を加えた。得られた水性相をジクロロメタン(10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をH2O(8mL)で洗浄し、次いで乾燥し(Na2S04)、濾過し、濃縮した。上記淡黄色の固体を更に、冷メタノール(35mL)で洗浄した。白色透明固体の形の1.894gの2,3,5−トリヨードベンジルメシレートを、収率84%で得た。
融点(Mp):130〜133℃
IR:3026、1525、1342、1330、1176、1168、1008、975、862、836cm−1
1H−NMR(CDCl3):8.23(d,1H,J=1.5Hz)、7.69(d,1H,J=1.5Hz)、5.23(s,2H,CH2)、3.11(s,3H,Me)
13C−NMR(CDCl3):38.29(Me)、76.32(CH2)、94.72(Cq)、110.98(Cq)、112.29(Cq)、136.96(CH)、140.69(Cq)、147.48(CH)
三臭化リンの溶液(3.8mL、40ミリモル)を、0℃、乾燥窒素ガス流下で、乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の2,3,5−トリヨードベンジルアルコール1(9.72g、20ミリモル)の溶液に滴下して加えた。上記反応混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで室温(18℃)で20分間撹拌し、次いで冷H2O/DCM(60/60mL)を加えた。得られた水性相をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をNaHCO3水溶液(20mL)およびH2O(20mL)で洗浄し、次いで乾燥し(Na2S04)、濾過し、濃縮した。上記白色固体を更に、冷メタノール(45mL)で洗浄した。白色透明固体の形の9.35gの2,3,5‐トリヨードベンジルブロミドを、収率85%で得た。
融点(Mp):120〜121℃
IR:710、866、980、1157、1212、1398、1515、3026cm−1
1H−NMR(DMSO−d6):4.81(s,2H,CH2)、7.95(d,1H,J=2.1Hz)、8.18(d,1H,J=2.1Hz)
13C−NMR(DMSO d6):42.33(CH2)、95.77(Cq)、113.95(Cq)、114.97(Cq)、137.69(CH)、144.87(Cq)、145.92(CH)
塩化メシル(4.24mL、56ミリモル)を、0℃、乾燥窒素ガス流下で、ジイソプロピルエチルアミン(11mL、64ミリモル)および塩化リチウム(4.24g、100ミリモル)を含む乾燥ジクロロメタン(140mL)中の2,3,5−トリヨードベンジルアルコール1(9.72g、20ミリモル)の懸濁液に滴下して加えた。上記反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで冷H2O(100mL)を加えた。得られた水性相をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をNaHCO3水溶液(20mL)およびH2O(20mL)で洗浄し、次いで乾燥し(Na2S04)、濾過し、濃縮した。上記淡黄色の固体を更に、無水の冷エタノール(25mL)で洗浄した。白色透明固体の形の9.05gの2,3,5−トリヨードベンジルクロリドを、収率90%で得た。
融点(Mp):97〜98℃
IR:680、731、859、867、1007、1133、1267、1371、1439、1520cm−1
1H−NMR(DMSO−d6):4.87(s,2H,CH2)、7.92(d,1H,J=1.9Hz)、8.21(d,1H,J=1.9Hz)
13C−NMR(DMSO d6):53.58(CH2)、95.78(Cq)、113.89(Cq)、114.65(Cq)、137.74(CH)、144.48(Cq)、146.08(CH)
グラフト化反応は、D. Mawad、H. Mouaziz、 A. Penciu、 H. Me'hier、B. Fenet、 H. Fessi, Y.Chevalierの「局所的薬剤送達の生体内での制御用の放射線不透過性ヨウ素化ナノ粒子の作製(Elaboration of radiopaque iodinated nanoparticles for in situ control of local drug delivery)」、バイオマテリアルズ(Biomaterials)2009年、30、5667-5674頁に報告された研究を採用した。
1H−NMR(DMSO−d6):1.35〜1.95ppm (m、5.81au、CH2PVA鎖、2(x+y))、3.81ppm (s、2.09au、CHbPVA鎖、、y)、4.21〜4.67ppm (m、2.69au、OH)、5.37(s、0.78au、CHaPVA鎖、x)、7.71ppm(s、1.0au、H芳香族、x)、8.34ppm(s、1.0au、H芳香族、x)
NMRスペクトルをベースとして、DS34%を有するTIB/Ester-PVA 13kDaを得た。
反応条件は、製造例5における2,3,5-トリ-ヨードベンゾエート-PVA 13kDaに用いたのと同様であった。上記PVAをNMPに溶解し、4―モノ―ヨードベンゾエートクロリドの溶液を加えた。次いで、乾燥ピリジンとDMAPを加えた。6時間後、冷水を加え、沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄した。精製工程用に、上記未処理のペースト材料をNMP中に溶解し(濃度:14重量%;上記混合物は黄色であったが不透明であり、上記粒子のすべてを溶解した)、NaHCO3の溶液100mLを加えた。沈殿した固形分を濾過し、メタノールで洗浄した。上記4―モノ―ヨードベンゾエートクロリドが除去されるまで、この工程を繰り返した。次いで、上記固形分をNMP中に溶解し(濃度:19重量%)、冷水を加えた。沈殿した固形分を濾過し、メタノールで洗浄した。上記固形分をNMRスペクトルによって分析した。
1H−NMR(DMSO−d6):1.05−2.4ppm(m、5.49au、CH2PVA鎖、2(x+y))、3.81ppm(s、1.28au、CHbPVA鎖、y)、4.21−4.67ppm(m、0.77au、OH)、5.37ppm(s、1.0au、CHaPVA鎖、x)、7.10−7.90ppm(m、4.35au、H芳香族、4x)
NMRスペクトルをベースとして、MIB/Ester-PVA 47kDaがDS40%で得られた。
294mgのPVA 13kDa(6ミリモル)を、窒素ガス流下で20mLの乾燥NMP(PVA濃度:0.3M)中に溶解した。上記反応混合物を130℃で5分間撹拌し、次いで上記温度を50℃に下げた。4.94gの2,3,5‐トリヨードベンジルブロミド3(9ミリモル)を加え、上記反応混合物を10分間撹拌した。480mgの粉末にした乾燥NaOH(12ミリモル)を10分間かけて加えた。5時間後、上記混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら冷水20mLを加えた。析出した固形沈殿物を濾過し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。3.15gの未処理の固形分を得、1H−NMRによって分析して、56%の非グラフト化トリヨードベンジルブロミドおよび30%のグラフト化PVAを含有する未処理生成物を同定した。上記グラフト化PVAを単離するため、上記未処理固形分をNMP中に溶解し(濃度:7重量%) 、同体積の冷メタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、1H−NMRによって分析した。グラフト化PVAの純度は86%であった。このペースト材料をNMP中に溶解し(濃度:17重量%) 、同体積の冷メタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、1H−NMRによって分析した。グラフト化PVAの純度は97%であった。100%の純度を得るために、上記ペースト材料をNMP中に溶解し(濃度:17重量%) 、同体積の冷水を加えた。上記固形沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して、純度100%のベージュ色の固体の形で、NMR分析による全収率19%のグラフト化PVAを得た。
1H−NMR(DMSO−d6):1.51−1.85(m、3.8au、CH2 PVA鎖(2(x+y))、3.4−4.05(m、1.5au、CHPVA鎖(x+y))、4.16−4.52(m、2.4au、CH2ベンジルおよび残留OH、(2x+y))、7.60(s、1.0au、H芳香族(x))、8.04(s、1.0、H芳香族、(x))
589mgのPVA 13kDa(12ミリモル)を、窒素ガス流下で40mLの乾燥NMP中に溶解した。上記反応混合物を130℃で5分間撹拌し、次いで上記温度を50℃に下げた。5.3gの4−ヨードベンジルブロミド(18ミリモル)を加え、上記反応混合物を10分間撹拌した。次いで、960mgの粉末にした乾燥NaOH(24ミリモル)を10分間かけて加えた。4時間後、上記混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら冷水40mLを加えた。析出したペースト材料を濾過し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。3.9gの未処理のペースト材料を得、1H−NMRによって分析して、44%の非グラフト化4−ヨードベンジルブロミドおよび56%のグラフト化PVAを含有するペースト材料を同定した。上記グラフト化PVAを単離するため、上記ペースト材料をDMF中に溶解し(濃度:50重量%) 、2倍体積の冷メタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、1H−NMRによって分析した。グラフト化PVAの純度は80%であった。このペースト材料をTHF中に溶解し(濃度:50重量%) 、3倍体積の冷メタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、1H−NMRによって分析した。グラフト化PVAの純度は95%であった。上記ペースト材料をTHF中に溶解し(濃度:28重量%) 、2倍体積の冷メタノールを加えた。析出したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄した。純度は98%であった。100%の純度を得るために、上記グラフト化PVAをTHF中に溶解し(濃度:29重量%) 、3倍体積の冷水を加えた。析出したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄した。乾燥後、上記グラフト化PVA(MIB-PVA 13kDa)を、オレンジ色の固体の形で、全収率24%で得た。によって分析した。上記MIB-PVA 13kDaの1H−NMRスペクトルを図2に示す。
1H−NMR(DMSO−d6):1.34−1.90(m、3.8au、CH2 PVA鎖(2(x+y))、3.58−3.78(m、1.5 au、CH PVA鎖 (x+y))、4.23−4.48(m、2.4 au、CH2ベンジル、残留OH、(2x+y))、7.00(s、2.0 au、H芳香族 (2x))、7.54(s、2.0、H芳香族 (2x))
実施例1で得られたTIB-PVA 13kDaをNMP中に濃度10重量%および33重量%で溶解し、これら2つの注射可能な組成物を、直径0.8mmの針を有する注射器を使用して水中に沈殿させた。得られた結果を、図3aおよび図3bに示す。
粘度は、塞栓術用の注射可能な組成物中の上記ヨード‐ベンジルエーテル‐PVA濃度を選択するための重要なパラメータであるため、以下の実験を行った。
実施例2で得られたMIB-PVA 13kDaおよび実施例1で得られたTIB-PVA 13kDaの、NMP中濃度33重量%の溶液を、放射線透過性の1mLのエッペンドルフ(マイクロチューブ;Eppendorf)に注入した。0.5mmアルミニウムウィンドウを用いるコンピュータ断層撮影走査[CTスキャン;ベルギーのスカイスキャン(Skyscan)のスカイスキャン(Skyscan)1076]により、50kVおよび200μAでX線吸収を測定した。180度の断層撮影を行い、再現し(ベルギーのスカイスキャン(Skyscan)のNrecon 1.5.1.4)、画素濃度レベルを塞栓画像の全体にわたって平均化した[(イメージJ(Image−J)プログラム、NIH(米国国立衛生研究所)]。ハウンズフィールド単位(HU)における校正は、水(HU=0)および空気(HU=1000)を用いた。
本発明の2種の注射可能な塞栓組成物と市販の「オニキス(OnyxTM)34」組成物を、ガラス管に動脈瘤モデルを充填する能力に関して試験した。
商業組成動脈瘤モデルを記入する能力でテストされました。ガラス管に貼り付けた直径10mmの球体をモデルとして使用した。上記モデルを、ロータリーポンプを用いて血流を模擬する流速30cm/秒下での生理食塩水で洗い流した。上記注射可能な塞栓組成物を、22G針を用いて、上記動脈瘤モデルに注入した。
447mgのPVA 13kDa(9ミリモル)を、窒素ガス流下で30mLの乾燥NMP(PVA濃度:0.3M)中に溶解した。上記反応混合物を130℃で5分間撹拌し、次いで上記温度を50℃に下げた。727mgの粉末にした乾燥NaOH(18ミリモル、2当量)を加え、上記混合物を10分間撹拌した。次いで、5gの2,3,5‐トリヨードベンジルブロミド(9ミリモル、1当量)を加えた。30分後、上記混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら冷水30mLを加えた。析出した固形沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄した。従来の精製工程を行った後、26%の残留NMPを含む800mgのTIB-PVA 13kDaを得た(208mgのNMPおよび592mgのTIB-PVA 13kDaで表される)。
1H−NMR(DMSO−d6):1.35−1.76ppm(m,3.74au,CH2 PVA鎖(2(x+y)),1.9ppm(q,4.65au,CH2)*,2.1ppm(t,3.82au,CH2)*,2.6ppm(s, 5.63au,CH3)*、3.6−4.0ppm(m,1.79au,CH PVA鎖(x+y))、4.1−4.6ppm(m,2.71au,CH2 ベンジルおよび残留OH (2x+y)),7.6ppm(s,1.04 au,H 芳香族(x))、8.06ppm(s,1.0 au,H芳香族(x))
*残留NMP
実施例1の方法に従ってNMR線から計算したDSは53%であった。
PVA 47kDaで2,3,5‐トリヨードベンジルブロミドをグラフト化するために、実施例7と同様の合成方法を用いた。従来の精製工程を行った後、残留NMPを含むTIB-PVA 47kDaを得た。
1H−NMR(DMSO−d6):1.35−1.76ppm(m,3.42 au,CH2 PVA鎖(2(x+y)),2.1ppm(t,3.07 au,CH2)*,3.6−4.0ppm(m,1.81 au,CH PVA鎖(x+y)),4.1−4.6ppm(m,2.72 au,CH2 ベンジルおよび残留OH (2x+y)),7.59ppm(s,1.0 au,H芳香族(x)),8.04ppm(s,1.0 au,H芳香族(x))
*残留NMP
実施例1の方法に従ってNMR線から計算したDSは58%であった。
PVA 61kDaで2,3,5‐トリヨードベンジルブロミドをグラフト化するために、実施例7と同様の合成方法を用いた。従来の精製工程を行った後、残留NMPを含むTIB-PVA 61kDaを得た。
1H−NMR(DMSO−d6):1.35−1.76ppm(m,4.33 au,CH2 PVA鎖(2(x+y)),2.1ppm(t,6.36 au,CH2)*,3.6−4.0ppm(m,2.23 au, CH PVA鎖 (x+y)),4.1−4.6ppm(m,2.97 au,CH2 ベンジルおよび残留OH (2x+y)),7.59ppm(s,1.0 au,H 芳香族(x)),8.05ppm(s,1.0 au,H 芳香族(x))
*残留NMP
実施例1の方法に従ってNMR線から計算したDSは46%であった。
825mgのPVA 13kDaを、窒素ガス流下130℃で55mLの乾燥NMP中に溶解した。次いで上記温度を50℃に下げ、5gの4−ヨードベンジルブロミド(18ミリモル)を加えた。10分後、1.35gの乾燥水酸化ナトリウムNaOHを加えた。反応5時間後、冷水を加え、ペースト材料が析出した。上記ペーストは粘着性が高くて濾過できなかった。上記材料はフラスコ壁に付着していたので、水を容易に除去した。水を流出させた後、ペースト残留物をメタノールで洗浄し、乾燥した。従来の精製工程を行った後、残留NMPを含むMIB-PVA 13kDaを得た。
1H−NMR(DMSO−d6):1.35−1.76ppm(m,2.9 au, CH2 PVA鎖(2(x+y)),1.9ppm(q,1.02 au,CH2)*,2.1ppm(t,1 au,CH2)*,2.7ppm(s,1.5 au, CH3)*,3.6−3.79ppm(m,1.6 au,CH PVA鎖(x+y)),4.38−4.48ppm(m,2.6 au,CH2 ベンジルおよび残留OH(2x+y)),7.03ppm(s,2.0 au,H 芳香族(2x)),7.55ppm(s,2.0 au,H 芳香族(2x))
*残留NMP
実施例2の方法に従ってNMR線から計算したDSは69%であった。
PVA 47kDaで4‐モノヨードベンジルブロミドをグラフト化するために、実施例10と同様の合成方法を用いた。従来の精製工程を行った後、残留NMPを含むMIB-PVA 47kDaを得た。
1H−NMR(DMSO−d6):1.35−1.76ppm(m,4.1 au,CH2 PVA鎖(2(x+y)),1.9ppm(q,0.9 au,CH2)*,2.1ppm(t,0.9 au,CH2)*,2.7ppm(s,1.3 au,CH3)*,3.3ppm(t,0.98 au,CH2)*,3.6−3.79ppm(m,1.9 au,CH PVA鎖(x+y)),4.38−4.48ppm(m,2.9 au,CH2 ベンジルおよび残留OH(2x+y)),7.03ppm(s,2.0 au,H 芳香族(2x)),7.55ppm(s,2.0 au,H 芳香族(2x))
*残留NMP
実施例2の方法に従ってNMR線から計算したDSは49%であった。
PVA 61kDaで4‐モノヨードベンジルブロミドをグラフト化するために、実施例10と同様の合成方法を用いた。従来の精製工程を行った後、残留NMPを含むMIB-PVA 61kDaを得た。
1H−NMR(DMSO−d6):1.35−1.76ppm(m,3.9 au,CH2 PVA鎖(2(x+y)),1.9ppm(q,2.4 au,CH2)*,2.1ppm(t,2.2 au,CH2)*,2.7ppm(s,3.3 au,CH3)*,3.6−3.79ppm(m,1.4 au,CH PVA鎖(x+y)),4.38−4.48ppm(m,2.7 au,CH2 ベンジルおよび残留OH(2x+y)),7.00ppm(s,1.9 au,H 芳香族(2x)),7.54ppm(s,2.0 au,H 芳香族(2x))
*残留NMP
実施例2の方法に従ってNMR線から計算したDSは51%であった。
火炎乾燥した3口フラスコ中でN2雰囲気下で合成を行った。ポリ(ビニルアルコール)(MW=47000、80ミリモルのモノマー単位、3.52g)を、上記反応フラスコ中に入れ、次いで、N2真空パージを行った。無水NMP(280mL)を、密封されたボトルから、カニューレを使用して反応フラスコに移動させた。上記ポリマーのすべてを溶解するために、上記混合物を130℃で30分間撹拌した。続いて、上記混合物を冷却し、50℃で撹拌した。ペレット微粉末に粉砕したばかりのNaOH(2当量、160ミリモル、6.4g)を、一気に加えた。上記混合物を50℃で30分間撹拌し、その結果として、黄色から褐色への色の変化が生じた。ビーカー中でスパチュラを用いて2つの固形物を混合することによって得られた、4‐モノヨードベンジルブロミド(0.5当量、40ミリモル、11.9g)および2,3,5‐トリヨードベンジルブロミド(0.5当量、40ミリモル、22.0g)の混合物を粉末として一気に加えた。この結果として、褐色から黄色に戻る急速な色の変化が生じた。上記混合物を1時間撹拌した。室温まで冷却後、十分撹拌した脱イオン水(2.8L)に上記溶液を滴下して加えることによって、上記ポリマーを沈殿させ、結果として、白色の固形フレークが分離した。上記混合物を、次いで、P1ガラスフィルターによって濾過し、上記白色の未処理材料を、別の脱イオン水500mL、次いで500mLのアセトンで2回洗浄した。上記未処理の生成物を真空下で一晩乾燥し、THF(200mL)中に再溶解した。上記ポリマーを、次いで、非溶媒としてのトルエンを用いる沈殿によって精製した。上記THF溶液を滴下して十分撹拌したトルエン(2L)に移動して、P4ガラスフィルターで濾過した乳白色混合物を得た。上記白色固形材料を、次いで、500mLのアセトンで洗浄し、100℃で真空下(〜10−2ミリバール)で一晩乾燥し、淡褐色固形材料としての生成物11.5gを得た。
DSMIB=S3/S8
DSTIB=2S1/S8
全体的な置換度(DS)は、DS=DSMIB+DSTIBである。
NMRデータから計算されるDSは、DSMIB=0.3(30%)およびDSTIB=0.3(30%)である。%I(ヨウ素含有量)は、以下の式:
(式中、
n1:ヨードベンジル単位#1の芳香環のヨウ素原子数
n2:ヨードベンジル単位#2の芳香環のヨウ素原子数
Mgrafted−1:ヨードベンジル単位#1のモル質量
Mgrafted−2:ヨードベンジル単位#2のモル質量
p:ヨードベンジル単位#1のモルフラクション;p=DS1/(DS1+DS2)
である)
によって決定される。
4‐モノ‐ヨードベンジル‐PVA(MIB)および2,3,5‐トリ‐ヨードベンジル‐PVA(TIB)の溶液をベースとする本発明の塞栓配合物を、種々のモル質量のPVA(13kDa PVA、47kDa PVA、61kDa PVAおよび125kDa PVAと略記される13,000〜23,000、47,000、61,000および125,000g/モル)から合成した。
混合モノ‐ヨードベンジル基およびトリ‐ヨードベンジル基でグラフト化したPVAポリマーの塞栓能力
MIB:TIBの比が38:62重量%に相当する、合成用の等モル比の4‐モノ‐ヨードベンジルブロミドおよび2,3,5‐トリヨードベンジルブロミドを用いて、実施例13からMTIB−PVA 47kDaを得た。PVA 47kDa出発物質は、DS=60%に置換することができた。上記MTIB−PVA 47kDaをNMP中に最終濃度33重量%で溶解することによって、液状塞栓配合物を作製した。溶解を促進するために、90℃での加熱を用いた。上記液状配合物を、実施例14に示したように、ポリビニルアルコール製ハイドロゲルのモデルにおいて試験した。約0.1mLの注入によって、上記NMP中のポリマー溶液は、ハイドロゲル毛細血管の管腔を塞栓することができた。閉塞および流れの阻止を引き起こす、ポリマープラグを形成することができた。上記カテーテルは容易に引き出すことができた。これらの結果により、ポリマーのモル質量、濃度並びに4‐モノ‐ヨードベンジルブロミドおよび2,3,5‐トリヨードベンジルブロミドのモル比を適合させることによって特性を調整する、MTIB−PVAポリマーを用いることによって、同系の配合物を得ることができることが指摘されている。
DS56%を有するMIB−PVA 47kDaの溶液を、33重量%でNMP中に溶解した。超常磁性酸化鉄ナノ粒子[デグサマグシリカ(Degussa MagSilica)50−80]を充填したシリカビーズをこの溶液に濃度20w/v%で加えた。得られた粘性液体を21G針によって注入し、半固体の平滑な褐色ポリマーボールを3分以内に形成した(図11aおよび11b参照)。直径3mmの真っ直ぐな管のハイドロゲルモデル(実施例14と同様)中への注入により、この配合物の、本来の血管の塞栓を模擬する10mL/分の流れを止める能力を説明した。
塩酸ドキソルビシンをN−メチルピロリドン(NMP、25mg/mL)中に溶解した。DS58%を有するTIB−PVA 47kDaを最終濃度33重量%で加えた。上記溶液を円筒形アルジネート成形型に注入して、直径6mmのプラグ(それぞれ約0.3g)を作製した。上記ドキソルビシン充填試料を、撹拌下で37℃で100mLの生理食塩水中で静置した。上記上澄液の波長479nmでの光吸収の測定によってドキソルビシンの量を測定した。図13には、3日間にわたる抗癌剤の徐放を示している。
放射線不透過性コーティングを、浸漬および溶媒の蒸発によって、カテーテル先端上に被覆した。簡単に言えば、DS58%を有するTIB−PVA 47kDaを最終濃度33重量%で40℃でNMP中に溶解した。均一なコーティングを得るためにカテーテルを軸回転させながら、カテーテル[コーディス・エンボイ(Cordis Envoy GC)]の先端を上記放射線不透過性ポリマー溶液中に5秒間浸漬し、引き上げ、室温で乾燥した。TIB−PVA 47kDaで被覆した先端を、図14aおよび図14bに示した。放射線不透過性ポリマーとカテーテルは、溶媒の蒸発によって、共に結合された。同様の放射線不透過性コーティングを得るため、DMSOなどの他の溶媒を評価した。
ナノ沈殿法による本発明の放射線不透過性ヨード‐ベンジルエーテルからのナノ粒子の作製
以下のように、放射線不透過性ナノ粒子をナノ沈殿法によって作製した。100mgのDS49%を有するMIB−PVA 47kDaを室温でTHF(20mL)中に溶解して、拡散相を形成した。次いで、注射器によって上記拡散相を、0.25%の界面活性剤「プルロニック(PluronicTM)F68」を含有するリン酸緩衝生理食塩水(PBS、40mL)から成る分散相に撹拌しながら加えた。最終的に均一な乳白色分散液とするために、有機相としての乳白色に変化した上記水性相を注入した。減圧下でTHFを蒸発させた。マルバーン・ナノ(Malvern Nano)ZS装置を用いて測定した、ナノ粒子の平均直径は、単一モード分散で170nmであった。
放射線不透過性ヨード‐ベンジルエーテル‐PVA(エーテル)ナノ粒子と放射線不透過性ヨード‐ベンゾエート‐PVA(エステル)ナノ粒子との分解の比較
1.MIB−PVA 47kDa系ナノ粒子の分解
予想される分解生成物、4−モノ−ヨード安息香酸の吸光度によって、ポリマーの分解をモニターした。ポリマーナノ粒子は、その高い表面積のために使用された。エーテルとの比較のため、放射線不透過性ポリマーのエステルを、製造例5および6において調製した(D. Mawad、H. Mouaziz、 A. Penciu、 H. Me'hier、B. Fenet、 H. Fessi, Y.Chevalierの「局所的薬剤送達の生体内での制御用の放射線不透過性ヨウ素化ナノ粒子の作製(Elaboration of radiopaque iodinated nanoparticles for in situ control of local drug delivery)」、バイオマテリアルズ(Biomaterials)2009年、30、5667-5674頁)。実施例11で作製されたMIB−PVA 47kDaおよび製造例6で作製されたMIB/エステル‐PVA 13kDa(それぞれDS=49%および40%)のナノ粒子を、実施例19に記載されているように、PBS中のナノ沈殿法によって製造し、両者ともに平均直径約170nmを有した。
実施例7で得られたTIB−PVA 13kDaおよび製造例5で得られたTIB/エステル−PVA 13kDa(それぞれDS=53%および34%)を用いて、同様の方法によってナノ粒子分解試験を繰り返した。両方のポリマーに対して、直径約170nmのナノ粒子をPBS中で作製した。上記吸光度波長を、予想される分解生成物、2,3,5‐トリ‐ヨード安息香酸のピーク吸収に対応する、229nmに固定した。図16に記載されているように、上記エステル上澄液の吸光度は、1ヶ月後、上記ヨウ素化基の8%の放出に相当する、0.16まで徐々に増加した。上記エーテルポリマーに関しては、測定可能な放出は観察されなかった。これらの結果は、上記エステル系ナノ粒子はそうでないのに対して、上記エーテル系ナノ粒子は1ヶ月後であってもPBS中で安定であることを示している。
Claims (27)
- ベンジル基1つ当たりヨウ素原子1〜4個を含有する共有結合グラフト化したヨウ素化ベンジル基を有するポリ(ビニルアルコール)から成ることを特徴とする放射線不透過性、非生分解性、水不溶性である、ポリ(ビニルアルコール)のヨウ素化ベンジルエーテル(ヨード‐ベンジルエーテル‐PVA)。
- 置換度(DS)少なくとも0.2を有する請求項1記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVA。
- ヨウ素含有量少なくとも40重量%を有する請求項1または2記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVA。
- 前記グラフト化したヨウ素化ベンジル基のすべてが、同一のヨウ素化ベンジル基である、請求項1〜3のいずれか1項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVA。
- 各ベンジル基が、4位に1つのヨウ素原子を含有する、請求項4記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVA。
- 各ベンジル基が、2位、3位および5位に3つのヨウ素原子を含有する、請求項4記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVA。
- 前記グラフト化したヨウ素化ベンジル基が、異なるヨウ素原子数を有する2以上の異なるヨウ素化ベンジル基である、請求項1〜3のいずれか1項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVA。
- 出発材料のPVAとしての0〜100%加水分解のポリ(ビニルアルコール)を、ベンジル基1つ当たりヨウ素原子1〜4個を含有するヨウ素化ベンジル誘導体と、無水条件で塩基存在下、極性非プロトン溶媒中で反応させる工程を含む、請求項1〜7のいずれか1項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの製造方法。
- 出発材料のPVAとしての75〜100%加水分解のポリ(ビニルアルコール)を、前記ヨウ素化ベンジル誘導体と、反応させる工程を含む、請求項8記載の方法。
- 前記出発材料のPVAが、重量平均モル質量(M)5,000〜200,000ダルトンを有する、請求項8または9記載の方法。
- 前記ヨウ素化ベンジル誘導体が、異なるヨウ素原子数を有する2以上の異なるヨウ素化ベンジル誘導体の混合物である、請求項8〜10のいずれか1項記載の方法。
- 前記ヨウ素化ベンジル誘導体が、4‐ヨードベンジルブロミドおよび2,3,5‐トリヨードベンジルブロミド、またはそれらの混合物から成る群から選択される、請求項8〜11のいずれか1項記載の方法。
- 前記極性非プロトン溶媒がN‐メチルピロリドン(NMP)であり、前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項8〜12のいずれか1項記載の方法。
- 注射可能な塞栓組成物中の塞栓剤としての、請求項1〜7のいずれか1項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの使用方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAおよび該ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを可溶化する水混和性の、生体適合性溶媒を含む注射可能な塞栓組成物であって、該組成物中の該ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの濃度が5〜65重量%の範囲内から選択され、該組成物が、該ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの沈降によって体液と接触することによって凝集塊を形成することができる、注射可能な塞栓組成物。
- 前記組成物中の前記ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの濃度が20〜50重量%の範囲内から選択される、請求項15記載の注射可能な塞栓組成物。
- 前記溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N‐メチルピロリドン(NMP)およびグリコフロールから成る群から選択される、請求項15または16記載の注射可能な塞栓組成物。
- 請求項4〜6のいずれか1項記載の2以上の異なるヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを含有する、請求項15〜17のいずれか1項記載の注射可能な塞栓組成物。
- 更に薬剤または生物製剤を含有する、請求項15〜18のいずれか1項記載の注射可能な塞栓組成物。
- 更に超常磁性酸化鉄ナノ粒子(SPION)を含有する、請求項15〜19のいずれか1項記載の注射可能な塞栓組成物。
- 生体内で血管中に凝集塊を形成するための製剤の調製における、請求項15〜19のいずれか1項記載の注射可能な塞栓組成物の使用方法。
- 生体内で腫瘍中に凝集塊を形成するための製剤の調製における、請求項15〜20のいずれか1項記載の注射可能な塞栓組成物の使用方法。
- ハイパーサーミアによって前記腫瘍を治療するために、生体内で温熱療法用の固体または半固体のインプラントを腫瘍内に形成するための製剤の調製における、請求項20記載の注射可能な塞栓組成物の使用方法。
- 尿失禁を治療するため、生体内で温熱療法用の半固体インプラントを形成するための製剤の調製における、請求項20記載の注射可能な塞栓組成物の使用方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAおよび該ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを可溶化する溶媒を含む医療用具上にコーティングを形成するためのコーティング組成物であって、該組成物中の該ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの濃度が5〜65重量%の範囲内から選択され、医療用具上への被覆および溶媒蒸発の後、該組成物が放射線不透過性コーティングを形成することができる、コーティング組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAから形成されたナノ粒子およびミクロ粒子から成る群から選択される放射線不透過性粒子。
- 更に薬剤または生物製剤を含有する、請求項26記載の放射線不透過性粒子。
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