JP2022541524A - 放射線不透過性ポリマー - Google Patents
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Abstract
Description
このように、上記ポリマーにおいて、PVA骨格は2種類のペンダント基を含む。第2のペンダント基上におけるヨウ素の数及びW基の数の合計は5以下であり、いくつかの実施形態では4以下である。各ペンダント基は、典型的には、PVAポリマー骨格の1つ以上のヒドロキシル基を介して結合されている。各ペンダント基は、典型的には、単一の結合基を介してPVAに結合されている。
R1はH又はC1~4アルキルであり、典型的にはH又はメチルであり、特にメチルであり、
R2は-COOH、又は-SO3Hであり、典型的には-SO3Hであり、qは1~4の整数である。
Xは独立して、結合である(従ってフェニルが結合基に直接結合される)か、又は連結基であるかのいずれかである。典型的には、連結基は、フェニル基と結合基との間に直接、C、N、S及びOから選択される1~6原子の鎖を有するが、但し、上記鎖はN、S及びOから選択される1つ以下の原子を含み、Cは、C1~4アルキルから選択される基によって任意選択で置換されており、NはR3で置換されており、ここでR3はH及びC1~4アルキルから選択され、Sは-S(O)-基又は-S(O)2-基のいずれかである。
式中、
W、X及びGは本明細書で定義した通りであり、
n2は、それぞれの場合において独立して、0~4であり、
pは、それぞれの場合において独立して、1~3の整数であり、典型的には1又は2であり、より典型的には1であり、
n2+pは、それぞれの場合において独立して、1~5の整数である。
(a)第1のペンダント基が式4Aのものであり、且つ第2のペンダント基が式4Bのものである組み合わせであって、
(b)第1のペンダント基が式4Aのものであり、且つ第2のペンダント基が式4Cのものである組み合わせであって、
(c)第1のペンダント基が式4Aのものであり、且つ第2のペンダント基が式4Dのものである組み合わせである。
一実施形態において、ポリマーは、体内の標的部位において、組成物から沈殿するか、又はゲル若しくはゲル状の塞栓を形成する。20℃のリン酸緩衝食塩水(PBS: NaCl 136.7mM、KCl 2.7mM、Na2HPO4 10.1mM、KH2PO4 1.7mM、 pH7.4)における組成物からの上記ポリマーの沈殿又はゲル化が、この特性のガイドとして用いられてもよく、従って、これらの条件下(500倍体積過剰のPBS中など)でポリマーが沈殿又はゲル化する液体(溶液)組成物が本開示のさらなる実施形態を提供する。これらの沈澱物/ゲルの放射線不透過度及びヨウ素含有量は、本開示の他の実施形態について記載した範囲内であるが、典型的には液体塞栓について上述した通りである。しかしながら、形成された塞栓は空隙を含む可能性があることに注意すべきである。放射線不透過度について提供した数値は、ポリマーに対するものであり、塞栓全体の平均に対するものではない。
典型的には、これらの有機溶媒は生体適合性である。より典型的には、溶媒は、DMSO、DMF、DMPU(N,N’-ジメチルプロピレン尿素)、DMI(1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン)、グリセリン、乳酸エチル、NMP、及びグリコフロール(2-(オキソラン-2-イルメトキシ)エタノール)などの生体適合性極性非プロトン性溶媒である。溶媒は、更により典型的には、DMSO及びNMP、特にDMSOから選択される。一実施形態において、溶媒は、最高25%w/v、有益には最高10%w/vの水を含むことがある。しかしながら、別の実施形態では、溶媒は水を含有しない。
液体塞栓に使用されるポリマーは、典型的にはポリビニルアルコールホモポリマー又はポリビニルアルコールコポリマーである。液体塞栓として使用されるPVAポリマーは、典型的には共有結合的に架橋されていない。従って、PVAポリマーは、典型的にはPVAホモポリマー又はPVAコポリマーであり、より典型的には共有結合的に架橋されていないPVAホモポリマーである。
さらなる実施形態において、本開示はまた、医学的処置の方法で使用するための、本明細書に記載するような医薬活性成分を提供し、そのような処置は本明細書に記載するような医薬活性物質を含む塞栓組成物の形態で医薬活性物質を患者に送達することを含み、塞栓組成物から処置中に医薬活性物質が溶出される。組成物は、例えば、医薬活性物質を含むミクロスフェア、又は場合によっては医薬活性物質を含む液体塞栓を含み得る。
ペンダント基がエステル結合を介して結合される放射線不透過性ポリマーは、PVAポリマーを式5a、式5b、及び式5cの化合物と反応させることによって調製することができ、
1,3ジオキサンを介したペンダント基の結合は、ポリヒドロキシル化ポリマーを式VIの化合物と反応させることによって調製することができ、式中、Qは、有益には酸性条件下で、1,3-ジオール基と環状アセタールを形成することができる基から選択される基である。この場合、Qは、有益にはアルデヒド、アセタール及びヘミアセタールからなる群から選択される。このようにヨウ素化基をPVAに結合することは、国際公開第2015/033092号に記載されている。
PYRはピリジル基であり、
Xは本明細書の他の箇所に記載した通りである。
この化合物は、国際公開第2015/033092号の実施例2(b)に従って調製され得る。
(15.2909g、収率86.4%);δH(CDCl3、500.1MHz)/ppm;10.31(1H、s)、8.31(1H、d、2.2Hz)、8.09(1H、d、2.2Hz)、4.26(2H、app.t、4.5Hz)、3.89(2H、app. t、4.5Hz)、3.67(2H、app. t、4.6Hz)、3.55(2H、app.t、4.6Hz)、3.38(3H、s);δC NMR(CDCl3、125.8MHz)/ppm;188.71(CH)、161.55(q)、152.43(CH)、137.57(CH)、131.75(q)、94.07(q)、89.19(q)、75、56(CH2)、71.90(CH2)、70.79(CH2)、70.06(CH2)、59.13(CH3)。
(7.556g、40.1%);δH(CDCl3、500.1MHz)/ppm;9.65(1H、s)、8.44(1H、s)、4.20(2H、t、6.4Hz)、4.01(2H、t、6.4Hz)、3.79(2H、app.t、5.8Hz)、3.60(2H、app.t、5.8H)、3.41(3H、s);δC NMR(CDCl3、125.8MHz)/ppm;194.97(CH)、159.10(q)、150.83(CH)、138.27(q)、97.06(q)、95.70(q)、90.40(q)、72.47(CH2)、72.04(CH2)、70.89(CH2)、68.89(CH2)、59.19(CH3)。
窒素ブランケット下にある予め乾燥させた反応器にPVA(典型的には5~10g)及び無水溶媒(典型的にはDMSO又はNMP、PVA質量に対して(w.r.t.)40容量(vol))、並びに触媒(典型的にはPVA質量に対して2.2容量)を加えた。撹拌した懸濁液を高温(約90℃)に加熱してPVAを溶解する。均一溶液が得られたら、混合物を望ましい反応温度(典型的には50~80℃)に冷却し、第1及び第2のペンダント基に望ましいアルデヒド基質(典型的にはPVAジオール官能基に対して0.01~0.6当量)を加える。PVAの1,3-ジオール基に対する第1及び第2のペンダント基アルデヒド基質の実際の比率、及び第2のペンダント基に対する第1のペンダント基の比率は、必要とされるポリマーの疎水性に対する親水性の調整に依存するが、典型的には第1のペンダント基は第2のペンダント基より高い比率になる。
以下のポリマーを調製した:
第1のペンダント基:
(a)2-スルホベンズアルデヒドナトリウム塩(シグマ アルドリッチ UK(Sigma Aldrich UK))(FSAS)、
(b)4-ホルミルベンゼン1,3ジスルホン酸二ナトリウム塩)(シグマ アルドリッチ UK)(D-FSAS)、
(c)4-ホルミル安息香酸(シグマ アルドリッチ UK)(FBAS)、又は
(d)4-ピリジンカルボキシアルデヒド(シグマ アルドリッチ UK)(Pyr)。
第1のペンダント基:
a.3-(3-ホルミル-2,4,6-トリヨードフェノキシ)プロパン-1-スルホナート、ナトリウム塩;又は
b.3-(1-ホルミル-3,4,5-トリヨードフェノキシ)プロパン-1-スルホナート、ナトリウム塩
のいずれかを(PVA-1,3-ジオール単位に対して0.1当量)で加えた。完全に溶解させた後、メタンスルホン酸(2.2mL)を滴加し、反応物を65℃で一晩撹拌した。オレンジ色の溶液を室温に冷却し、アセトン200mLを入れた500mLのガラスブレーカーに滴下して注いだ。白色の固体を回収し、DMSO50mLに再溶解し、アセトン500mL中で再び沈殿させた。固体をブフナー漏斗上で集めて、過剰な酸を0.1NのNaOH溶液(約100mL)で中和し、中性のpHが得られるまで脱イオン水で洗浄した。次に、この固体を28~32℃の高真空オーブン内で一晩乾燥させて、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た(3.0g、収率 約70%w/w)。各ポリマーのDMSO中20%(w/w)溶液を調製した。
サンプルプロトタイプは、以下の方法で調製する:上記の実施例に従って調製したヨウ素化PVAを10mLバイアルに量り取り、総量が10mL未満で、全体濃度が4~20重量%となるように、望ましい溶媒(典型的にはDMSO又はNMP)をバイアルに加える。次に、濃厚な懸濁液の入ったバイアルを密封し、超音波処理装置に入れて、完全に溶解するまで(典型的には約4時間)超音波処理する。
透明で取り外し可能なチューブを流動系に取り付け、この流動系を通ってPBS(バイオサイエンシス(Biosciences)、英国)が蠕動ポンプを用いて送られ、血流状態を模倣した。2.4Frカテーテルを用いて、液体塞栓調製物を取り外し可能なチューブ内に送達した。液体塞栓は、カテーテルを出てPBSと接触すると、取り外し可能なチューブの内部で沈殿又はゲル化する。次に沈殿又はゲル化したポリマーの長さ、及び他の特性についての観測を記録した。流量及び速度低下についても記録する。「前進の最長の長さ」を記録する。塞栓の逆流が起こった場合には、その長さも「逆流の最長の長さ」(cm)として記録する。
材料の放射線不透過性測定値を得るために、沈殿した配合物の1cm切片を切り取って、ポリプロピレンキャップ付きチューブ(Nunc cryotube バイアル、シグマ-アルドリッチ製品コードV7634、48mm×12.5mm)に入れた温かい(55℃)1%アガロース中に埋め込み、以下の試験計画書に従ってマイクロ-CTを使用してスキャンした。
上記の実施例に従って調製した液体塞栓組成物の粘度は、60mmコーン形状を有したアントンパール(Anton-Paar) MCR 302レオメーターを使用して測定した。温度掃引は20~40℃の範囲であり、5.0s-1の一定せん断速度を適用した。24℃でのサンプルの結果を下記の表5に示す。
ポリマーの水分量は、ポリマーのDMSO溶液1mLをPBS中に滴下して、直径約3~5mmの大きさの粗い球体を形成することによって測定した。500mLの新鮮なPBS中で24時間平衡化した後、表面の水を除去するために球体をティッシュで拭いて乾かし、重量を測定した。次に球体を50℃の真空オーブン内で一晩乾燥させた。水分量は、水の重量百分率として表される。表5を参照されたい。
Claims (39)
- ポリビニルアルコール(PVA)を含むポリマーにおいて、前記ポリビニルアルコールは、第1のペンダント基及び第2のペンダント基を有し、
第1のペンダント基は、第1のフェニル基の1つ以上の単独の置換基として1~5個のヨウ素を有する第1のフェニル基を含み、
第2のペンダント基は、
(a)W基及び任意選択で1~4個のヨウ素置換基のうちから選択される1~3個の置換基を有する第2のフェニル基であって、1つ以上の前記W基及び前記任意選択のヨウ素は第2のフェニル基の単独の置換基であり、
各Wは、-OH、-COOH、-SO3H、-OPO3H2、-O-(C1~4アルキル)、-O-(C1~4アルキル)OH、-O-(C1~4アルキル)R2、-O-(C2H5O)qR1、-(C=O)-O-C1~4アルキル及び-O-(C=O)C1~4アルキルから独立して選択され、前記式中、R1はH又はC1~4アルキルであり、R2は-COOH、-SO3H、又は-OPO3H2であり、qは1~4の整数であり、前記W基は薬学的に許容される塩の形態にあってもよい、第2のフェニル基と、
(b)任意選択でピリジニウムイオンの形態にあるピリジル基とのうちから選択される基を含む、ポリマー。 - 第1のペンダント基が、エーテル基、エステル基、アミド基、又は1,3ジオキサン基を介して前記ポリビニルアルコールに結合されている、請求項1に記載のポリマー。
- 第2のペンダント基が、エーテル基、エステル基、アミド基、又は1,3ジオキサン基を介して前記ポリビニルアルコールに結合されている、請求項1又は2に記載のポリマー。
- 第1のペンダント基は、式1A又は式1Bによる基であり、
Xは、独立して、結合であるか、又は連結基であるかのいずれかであり、前記連結基は、フェニル基と結合基との間に直接、C、N、S及びOから選択される1~6原子の鎖を有するが、但し、前記鎖はN、S及びOから選択される1つ以下の原子を含み、Cは、C1~4アルキルから選択される基によって任意選択で置換されており、NはR3で置換されており、ここでR3はH及びC1~4アルキルから選択され、Sは-S(O)-基又は-S(O)2-基のいずれかであり、
Gは結合基であり、該結合基を介して式1Aの基が前記ポリビニルアルコールに結合されており、前記Gはエーテル、エステル及びアミドから選択され、
nは1~5の整数である、請求項1から3のいずれか一項に記載のポリマー。 - 第2のペンダント基は、式2A、式2B、式2C又は式2Dのものであり、
Xは、独立して、結合であるか、又は連結基であるかのいずれかであり、前記連結基は、フェニル基と結合基との間に直接、C、N、S及びOから選択される1~6原子の鎖を有するが、但し、前記鎖はN、S及びOから選択される1つ以下の原子を含み、Cは、C1~4アルキルから選択される基によって任意選択で置換されており、NはR3で置換されており、ここでR3はH及びC1~4アルキルから選択され、Sは-S(O)-基又は-S(O)2-基のいずれかであり、
Gは結合基であり、該結合基を介して式2A又は式2Cの基が前記ポリビニルアルコールに結合されており、前記Gはエーテル、エステル及びアミドから選択され、
Wは、-OH、-COOH、-SO3H、-OPO3H2、-O-(C1~4アルキル)、-O-(C1~4アルキル)OH、-O-(C1~4アルキル)R2、-O-(C2H5O)qR1、-(C=O)-O-C1~4アルキル及び-O-(C=O)C1~4アルキルから独立して選択され、ここで、R1はH又はC1~4アルキルであり、R2は-COOH、-SO3H、又は-OPO3H2であり、qは1~4の整数であり、前記W基は薬学的に許容される塩の形態にあってもよく、
PYRはピリジル基であり、
n2は0~4の整数であり、
pは1~3の整数であり、
qは1~4の整数であり、
n2+pは1~5の整数である、請求項1から4のいずれか一項に記載のポリマー。 - 前記式中、Xは、結合、C1~6アルキレン基、C1~5アルコキシレン基、式-(CH2)y-O-(CH2)z-の基(ここで、y及びzは独立して1、2又は3であり、y+zは2~5の整数である)、及び式-N(R3)(CH2)n3-の基(ここで、R3はH又はC1~4アルキルである)からなる群から選択される、請求項4又は5に記載のポリマー。
- 前記式中、Xは、結合、メチレン、エチレン、オキシメチレン及びオキシエチレン、-CH2O-CH2-、並びに-NH(CH2)-からなる群から選択される、請求項4又は5に記載のポリマー。
- 前記式中、Wは、それぞれの場合において独立して、-OH、-COOH、-SO3H、-O-(C1~4アルキル)、-O-(C1~4アルキル)OH、-O-(C1~4アルキル)R2、-O-(C2H5O)qR1、-(C=O)-O-C1~4アルキル及び-O-(C=O)C1~4アルキルから選択され、ここで、R1はH又はC1~4アルキルであり、R2は-COOH、又は-SO3Hであり、qは1~4の整数である、請求項1から7のいずれか一項に記載のポリマー。
- 前記式中、Wは、それぞれの場合において独立して、-OH、-COOH、-SO3H、-O-(C1~4アルキル)R2、及び-O-(C2H5O)qR1から選択され、ここで、R1はH又はC1~4アルキルであり、R2は-COOH又は-SO3Hであり、qは1~4の整数である、請求項1から8のいずれか一項に記載のポリマー。
- 前記式中、Wは、それぞれの場合において独立して、-SO3H及び-O-(C1~4アルキル)R2から選択され、ここで、R2は-SO3Hである、請求項1から9のいずれか一項に記載のポリマー。
- 第1のペンダント基がエーテル結合を介して前記ポリビニルアルコールに結合されており、且つ第2のペンダント基が1,3ジオキサン基を介して前記ポリビニルアルコールに結合されているか、又は第1のペンダント基及び第2のペンダント基の双方が1,3ジオキサン基を介して前記ポリビニルアルコールに結合されているかのいずれかである、請求項1から10のいずれか一項に記載のポリマー。
- 前記式中、nは2又は3である、請求項4から14のいずれか一項に記載のポリマー。
- 前記式中、pは1である、請求項5から15のいずれか一項に記載のポリマー。
- 第1のペンダント基及び第2のペンダント基のない前記ポリビニルアルコールは、1kDa~250kDaの重量平均分子量を有する、請求項1から16のいずれか一項に記載のポリマー。
- 第1のペンダント基及び第2のペンダント基のない前記ポリビニルアルコールは、10kDa~100kDaの重量平均分子量を有する、請求項1から17のいずれか一項に記載のポリマー。
- 少なくとも10乾燥重量%のヨウ素含有量を有する、請求項1から18のいずれか一項に記載のポリマー。
- 少なくとも10mg/mLのヨウ素含有量を有する、請求項1から18のいずれか一項に記載のポリマー。
- 少なくとも500HUの放射線不透過度を有する、請求項1から18のいずれか一項に記載のポリマー。
- 請求項1から21に記載のポリマーを含む埋め込み型医療デバイス。
- 前記埋め込み型医療デバイスは、活性薬剤を含む、ミクロスフェア、液体塞栓組成物、標準マーカー、組織間隔保持材料、注入可能な充填剤、シーラント、デポー剤から選択され、これらの埋め込み型医療デバイスから前記活性薬剤が、活性成分を送達するための周囲組織中、創傷被覆材中、及び医療デバイスのコーティング中に溶出する、請求項22に記載の埋め込み型医療デバイス。
- 溶媒に溶解された請求項1から21のいずれか一項に記載のポリマーを含む組成物。
- 前記溶媒は水混和性有機溶媒を含む、請求項24に記載の組成物。
- 前記ポリマーは、20℃で500倍過剰のPBS中において沈殿するか、又はゲルを形成する、請求項24又25に記載の組成物。
- 前記有機溶媒はDMSOである、請求項25又26に記載の組成物。
- 前記ポリマーは、少なくとも35乾燥重量%のヨウ素含有量を有する、請求項24から27のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリマーは、完全に水和したポリマー1mLあたり、少なくとも100mgのヨウ素含有量を有する、請求項24から27のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリマーは、少なくとも4500HUの放射線不透過度を有する、請求項24から29のいずれか一項に記載の組成物。
- 24℃で600cP未満の粘度を有する、請求項24から30のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から21のいずれか一項に記載のポリマー又は請求項24から31のいずれか一項に記載の組成物を、前記ポリマー又は組成物を必要とする対象の血管に送達して、例えば前記血管内に塞栓を形成することを含む処置の方法。
- 前記ポリマーは、ミクロスフェアの集団の形態にあるか、又は液体塞栓組成物である、請求項32に記載の方法。
- 前記ポリマーは、前記ポリマーが溶解される溶媒を含む液体塞栓組成物の形態にあり、前記溶媒が血液中に放散することによって、前記ポリマーを塞栓として血管内に沈積させる、請求項32に記載の方法。
- 沈積した前記ポリマーは、沈澱物又はゲルの形態にある、請求項34に記載の方法。
- 沈積した前記ポリマーは、ヒドロゲルの形態にある、請求項34に記載の方法。
- ポリビニルアルコールを含むポリマーを式5aの化合物と、
Xは、独立して、結合であるか、又は連結基であるかのいずれかであり、前記連結基は、フェニル基と結合基との間に直接、C、N、S及びOから選択される1~6原子の鎖を有するが、但し、前記鎖はN、S及びOから選択される1つ以下の原子を含み、Cは、C1~4アルキルから選択される基によって任意選択で置換されており、NはR3で置換されており、ここでR3はH及びC1~4アルキルから選択され、Sは-S(O)-基又は-S(O)2-基のいずれかであり、
Wは、-OH、-COOH、-SO3H、-OPO3H2、-O-(C1~4アルキル)、-O-(C1~4アルキル)OH、-O-(C1~4アルキル)R2、-O-(C2H5O)qR1、-(C=O)-O-C1~4アルキル及び-O-(C=O)C1~4アルキルから独立して選択され、ここで、R1はH又はC1~4アルキルであり、R2は-COOH、-SO3H、又は-OPO3H2であり、qは1~4の整数であり、前記W基は薬学的に許容される塩の形態にあってもよく、
PYRはピリジル基であり、
n2は0~4の整数であり、
pは1~3の整数であり、
qは1~4の整数であり、
n2+pは1~5の整数であり、
W基は、可能な場合には、薬学的に許容される塩の形態にあってもよい、方法。 - 前記式中、Qは、それぞれの場合において独立して、アルデヒド基、アセタール基、及びヘミアセタール基からなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- 前記式中、Qは、それぞれの場合において独立して、-CHO、CHOR11OR12-CHOR13OHからなる群から選択され、ここで、R11、R12及びR13は、それぞれの場合において独立して、C1~4アルキルから選択される、請求項37又は38に記載の方法。
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