TW201731507A - 一種含有吡咯并六員雜環化合物或其可藥用鹽的藥物組成物的製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一種含有吡咯并六員雜環化合物或其可藥用鹽的藥物組成物的製備方法。具體而言，本發明提供了一種藥物組成物的製備方法，包括將5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-酮基-1,2-二氫-吲哚-3-亞基-甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮或其藥理學上可接受的鹽與至少一種填充劑混合後進行製粒的步驟。本發明的藥物組成物具有溶出迅速、穩定性良好的特點。

Description

一種含有吡咯并六員雜環化合物或其可藥用鹽的藥物組成物的製備方法
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種含有5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-酮基-1,2-二氫-吲哚-3-亞基-甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮或其藥理學上可接受的鹽的藥物組成物的製備方法。
隨著分子生物學技術的進展和從細胞受體與增殖調控的分子水準對腫瘤發病機制認識的進一步深入，針對細胞受體、關鍵基因和調控分子為靶點的治療開始進入臨床，人們稱之為“分子靶向治療”。這些領域包括具有靶向性的表皮生長因子受體(EGFR)阻滯劑、針對某些特定細胞標誌物的單株抗體、針對某些癌基因和癌的細胞遺傳學標誌的藥物、抗腫瘤血管生成的藥物、抗腫瘤疫苗和基因治療等。
首先進入臨床的酪胺酸激酶抑制劑(TKIs)的抗腫瘤 作用機制可能藉由以下途徑實現：抑制腫瘤細胞的損傷修復、使細胞分裂阻滯在G1期、誘導和維持細胞凋亡、抗新生血管形成等。EGFR過度表現常預示病人預後差、轉移快、對化療藥物抗拒、激素耐藥、生存期較短等。TKIs還可藉由下調腫瘤細胞的血管生成因子以及抑制EGFR對腫瘤血管內皮細胞的信號傳導，EGFR和血管內皮生長因子受體(VEGFR)兩種信號傳導路徑的“交叉對話”，為臨床同時抑制這兩種傳導路徑提供了合理的依據。臨床試驗結果顯示，多靶點抑制劑在治療方面優於單靶點抑制劑，多靶點聯合阻斷信號傳導是腫瘤治療和藥物開發新的發展方向。
到目前為止，美國FDA批准多種多靶點TKIs上市，如：索拉非尼(sorafenib)、凡德他尼(vandetanib)和Sunitinib(Sutent，SU-11248)，其中Sunitinib於2006年1月份批准上市，治療GIST和晚期腎癌。由於目前臨床上除了伊馬替尼外，沒有治療晚期GIST的藥物，治療腎癌的藥物也很少，所以Sunitinib的結果令人鼓舞。WO2007085188公開了一種與Sunitinib類似的化合物，如下式(I)所示，其可能更好地應用於上述腫瘤的治療。該化合物化學名為5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-酮基-1,2-二氫-吲哚-3-亞基-甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，已知其具有抑制參與腫瘤增殖和血管生成，能夠選擇性抑制血管內皮生長因子(VEGF)受體的激酶活性，臨床上可用於腎癌、胃腸間質瘤、結直腸癌和胰腺神經內分泌瘤等多種腫 瘤的治療。
由於式(I)化合物或其可藥用鹽水溶性差，且在水分存在的情況下不穩定，不能使用水作為溶劑進行濕法製粒，而在使用一般的製備方法將式(I)化合物或其可藥用鹽製備成藥物組成物時，組成物又難以迅速溶出並且保持品質穩定，需要研究合適的方法獲得穩定且溶出迅速的組成物。
本發明的目的在於提供一種製備穩定性良好同時溶出迅速的藥物組成物的方法，並且該製備方法技術簡單，適合技術化大生產。
本發明提供的藥物組成物的製備方法包括將活性藥物成分和至少一種填充劑混合後製粒。活性藥物成分為5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-酮基-1,2-二氫-吲哚-3-亞基-甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮或其藥學上可接受的鹽。其中所述的製粒方法可以選自高速剪切濕法製粒、濕法一步製粒、乾法製粒，較佳係乾法製粒。所述填充劑的含量範圍可以是基於組成物總重量計20%-95%；較佳係30%-90%；更佳係40%-85%；最佳係50%-80%
本發明驚奇地發現，當將活性成分與填充劑混合後製粒得到的組成物溶出遠遠優於直接將活性成分與填充劑直接混合灌裝或壓片得到的組成物；不經過製粒的組成物溶出無法滿足要求。
本發明的藥物組成物由於採用與填充劑混合後製粒的技術，藥物溶出度良好，按照中國藥典2015年版四部通則0931第二法，使用純化水(較佳係900ml)作為溶出介質，在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出度測定，45分鐘內溶出度大於等於80%。
所述水溶性填充劑可以為糖醇類，較佳係乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種。
在本發明較佳的實施方案中，所述水溶性填充劑為甘露醇。
上述水溶性填充劑藉由製粒過程與活性成分緊密接觸，能夠促進活性成分的溶出，並保持穩定。本發明的水溶性填充劑含量沒有特別限制，在本發明較佳的實施方案中，所述水溶性填充劑的含量範圍可以是基於組成物總重量計20%-95%；較佳係30%-90%；更佳係40%-85%；最佳係50%-80%。
本發明的藥物組成物具有良好的穩定性，溫度25℃、相對濕度75%的條件下放置10天降解產物小等於0.5%，或在溫度25℃、相對濕度90%的條件下放置10天降解物小等於1%。當採用上述水溶性填充劑時，所述藥物組成物穩定性良好，而使用其他填充劑時，則可能造成穩定性不 佳。
本發明的藥物組成物中，所述活性成分的藥理學上可接受的鹽可以選自鹽酸鹽、蘋果酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽或乙磺酸鹽，本發明較佳係蘋果酸鹽。基於組成物的總重量，所述活性成分的含量範圍可以是基於組成物總重量計3%-40%；較佳係5%-30%；最佳係10-20%。
本發明提供的藥物組成物中可以含有其他填充劑，例如澱粉、預膠化澱粉、糊精、微晶纖維素等一種或多種。基於組成物的總重量，其他填充劑的含量為約5-50wt%。
本發明提供的藥物組成物中可以含有崩解劑，所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯聚維酮中的一種或幾種。基於組成物的總重量，所述崩解劑含量較佳為約1%~20%。
本發明提供的藥物組成物中還可包含一種或多種潤滑劑，有助於灌裝膠囊或壓片。潤滑劑可選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、膠體二氧化矽等。基於組成物的總重量計，潤滑劑的含量較佳為約0.5%~5%。
在本發明特別佳的實施方案中，所述藥物組成物的製備方法，包含如下步驟： 將10-20wt%的5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-酮基-1,2-二氫-吲哚-3-亞基-甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮或其藥理學上可接受的鹽與30-80wt%的乳 糖或甘露醇混合後進行乾法製粒，壓片製成片劑或灌裝製成膠囊；其中活性物質的粒徑分佈範圍d(0.9)較佳係小於60μm，最佳係小於40μm；所述組成物還包括：1)視需要地5-50wt%的預膠化澱粉；2)1-30wt%的崩解劑，所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯聚維酮中的一種或多種；3)0.5-5wt%的潤滑劑，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、膠體二氧化矽和滑石粉的一種或多種。
本發明的藥物組成物的製備方法還包括將乾顆粒壓片製成片劑或灌裝製成膠囊的步驟。本發明較佳係製備成硬膠囊劑。
本發明的藥物組成物中所含活性成分的粒徑分佈符合一定要求時，可促使組成物更加快速地溶出。採用鐳射粒度儀測定活性成分的粒徑，d0.9需小於100μm，較佳係小於80μm，更佳係小於60μm，最佳係小於40μm。
第1圖顯示實施例1至4以及比較例3至4的膠囊在純化水中的溶出曲線。
第2圖顯示實施例5至8以及比較例6至8的膠囊在純化水中的溶出曲線。
第3圖顯示實施例9至11以及比較例9的膠囊在純化水中的溶出曲線。
藉由以下實施例和實驗例進一步詳細說明本發明。這些實施例和實驗例僅用於說明性目的，而並不用於限制本發明的範圍。
實施例1~4、比較例1~4
將5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-酮基-1,2-二氫-吲哚-3-亞基-甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮的蘋果酸鹽(以下簡稱為化合物A)、預膠化澱粉、乳糖、交聯聚維酮、二氧化矽，按表1中實施例1~4的處方比例，混合均勻，採用乾法製粒機進行乾法製粒後，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，將得到的總混顆粒灌裝膠囊，製備膠囊劑。
將化合物A、微晶纖維素、交聯聚維酮、二氧化矽與磷酸氫鈣或預膠化澱粉，按表1中比較例1和2的處方比例混合均勻，採用乾法製粒機進行乾法製粒後，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，將得到的總混顆粒灌裝膠囊，製備膠囊劑。
將化合物A、預膠化澱粉、乳糖、交聯聚維酮、二氧化矽和硬脂酸鎂，按表1中比較例3的處方比例，混合均勻，將得到的混合粉末灌裝膠囊，製備膠囊劑。
將化合物A、乳糖、交聯聚維酮、二氧化矽和硬脂酸鎂，按表1中比較例4的處方比例，混合均勻，將得到的混合粉末灌裝膠囊，製備膠囊劑。
實施例5~8、比較例5~8
將化合物A、預膠化澱粉、甘露醇、交聯聚維酮、二氧化矽，按表2中實施例5~8的處方比例，混合均勻，採用乾法製粒機進行乾法製粒後，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，將得到的總混顆粒灌裝膠囊，製備膠囊劑，製備實施例5~8的膠囊劑。
將化合物A、預膠化澱粉、磷酸氫鈣、交聯聚維酮、二氧化矽，按表2中比較例5的處方比例，混合均勻，採用乾法製粒機進行乾法製粒後，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，將得到的總混顆粒灌裝膠囊，製備膠囊劑，製 備比較例5的膠囊劑。
將化合物A、預膠化澱粉、甘露醇、交聯聚維酮、二氧化矽和硬脂酸鎂，按表2中比較例6的處方比例，混合均勻，將得到的混合粉末灌裝膠囊，製備比較例6的膠囊劑。
將化合物A、甘露醇、交聯聚維酮、二氧化矽和硬脂酸鎂，按表2中比較例7的處方比例，混合均勻，將得到的混合粉末灌裝膠囊，製備比較例7的膠囊劑。按表2中比較例8的處方比例，將化合物A、預膠化澱粉、甘露醇、交聯聚維酮混合均勻後，加入無水乙醇進行濕法製粒，乾燥後整粒，加入二氧化矽和硬脂酸鎂，混合均勻，將得到的混合物灌裝膠囊，製備比較例8的膠囊劑。
實驗例1：溶出實驗
根據溶出度與釋放度測定法(中國藥典2015年版四部通則0931第二法)，對實施例1~8和比較例3、4、6、7、8的膠囊劑進行溶出度測定。使用900ml的純化水作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，採用乾法製粒技術製備的處方中實施例1~8的膠囊劑中，化合物A溶出迅速，未採用乾法製粒技術製備的比較例3~4和比較例6~8的膠囊劑中，化合物A溶出緩慢且不完全。
溶出曲線圖見第1圖和第2圖。
實施例9~11、比較例9
以2中實施例6的處方比例，分別將表3中實施例9~11及比較例9的不同粒徑水準的化合物A與預膠化澱粉、甘露醇、交聯聚維酮、二氧化矽混合均勻，採用乾法製粒機進行乾法製粒後，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，將得到的總混顆粒灌裝膠囊，製備膠囊劑，製備實施例9~11及比較例9的膠囊劑。
粒度測定儀Mastersizer2000測定，顆粒折射率為1.520，進樣器為Scirocco2000(A)，分析模式為通用(細粉)，靈敏度為正常。
實驗例2：溶出實驗
根據溶出度與釋放度測定法(中國藥典2015年版四部通則0931第二法)，對實施例9~11和比較例9的膠囊劑進行溶出度測定。使用900ml的純化水作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，實施例9~11中，隨著粒徑分佈d0.9小於100μm的化合物A的粒徑分佈d0.9變小，膠囊劑的溶出速度逐步加快，說明化合物A的粒徑分佈d0.9越小，膠囊劑溶出越迅速。而比較例9的化合物A粒徑大於100μm，溶出比較遲緩。
溶出曲線圖見第3圖。
實驗例3：穩定性研究
將實施例4、實施例6的膠囊劑和比較例1、比較例2、比較例5的膠囊劑，分別置於溫度25℃、相對濕度75%和溫度25℃、相對濕度90%的環境下，在開放條件中放置5天、10天，然後採用HPLC法測定降解物的生成。結果表明含有乳糖或甘露醇的實施4、實施例6，相比不含乳糖和甘露醇的比較例1、比較例2和比較例5，在高濕環境中，降解物生成的速度明顯更低，說明當膠囊劑中含有乳糖或甘露醇時，在高濕環境中更加的穩定。試驗結果見表4。
本案的圖為實驗數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (29)

  1. 一種藥物組成物的製備方法，包括將作為活性物質的5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-酮基-1,2-二氫-吲哚-3-亞基-甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮或其藥理學上可接受的鹽與至少一種填充劑混合後進行製粒的步驟。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物的製備方法，其中該製粒方法選自高速剪切濕法製粒、濕法一步製粒、乾法製粒。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的藥物組成物的製備方法，其中該製粒方法係乾法製粒。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物的製備方法，其中，還包括將乾顆粒壓片製成片劑或灌裝製成膠囊的步驟。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物的製備方法，其中該填充劑為水溶性填充劑。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的藥物組成物的製備方法，其中該水溶性填充劑為糖醇類。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的藥物組成物的製備方法，其中該水溶性填充劑為乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物的製備方法，其中該填充劑的含量為基於組成物總重量計20%至95%。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的藥物組成物的製備方法，其中該填充劑的含量為基於組成物總重量計30%至90%。
  10. 如申請專利範圍第8項所述的藥物組成物的製備方法，其中該填充劑的含量為基於組成物總重量計40%至85%。
  11. 如申請專利範圍第8項所述的藥物組成物的製備方法，其中該填充劑的含量為基於組成物總重量計50%至80%。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物的製備方法，該組成物按照中國藥典2015年版四部通則0931第二法，使用純化水作為溶出介質，在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出度測定，45分鐘內溶出度大於等於80%。
  13. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的藥物組成物的製備方法，其中該活性物質的粒徑，採用鐳射粒度儀測定，d0.9小於100μm。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的藥物組成物的製備方法，其中該活性物質的粒徑，採用鐳射粒度儀測定，d0.9小於80μm，。
  15. 如申請專利範圍第13項所述的藥物組成物的製備方法，其中該活性物質的粒徑，採用鐳射粒度儀測定，d0.9小於60μm。
  16. 如申請專利範圍第13項所述的藥物組成物的製備方 法，其中該活性物質的粒徑，採用鐳射粒度儀測定，d0.9小於40μm。
  17. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物的製備方法，其中該組成物還含有崩解劑，該崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯聚維酮中的一種或幾種。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的藥物組成物的製備方法，其中該崩解劑的含量為基於組成物總重量計的1至20%。
  19. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物的製備方法，其中該組成物還含有潤滑劑，選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、月桂醇硫酸鈉、氫化植物油和膠體二氧化矽中的一種或幾種。
  20. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物的製備方法，其中該潤滑劑的含量為基於組成物總重量計的0.5至5%。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述的藥物組成物的製備方法，其中該藥理學上可接受的鹽選自鹽酸鹽、蘋果酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽或乙磺酸鹽。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的藥物組成物的製備方法，其中該藥理學上可接受的鹽係蘋果酸鹽。
  23. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物的製備方法，該活性物質含量為基於組成物總量計3%至40%。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的藥物組成物的製備方法，該活性物質含量為基於組成物總量計5%至30%。
  25. 如申請專利範圍第23項所述的藥物組成物的製備方法，該活性物質含量為基於組成物總量計10至20%。
  26. 一種藥物組成物的製備方法，包含如下步驟：將10至20wt%的5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-酮基-1,2-二氫-吲哚-3-亞基-甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮或其藥理學上可接受的鹽與30至80wt%的乳糖或甘露醇混合後進行乾法製粒，壓片製成片劑或灌裝製成膠囊；該組成物還包括：1)視需要地5至50wt%的預膠化澱粉；2)1至30wt%的崩解劑，該崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯聚維酮中的一種或多種；3)0.5至5wt%的潤滑劑，該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、膠體二氧化矽和滑石粉的一種或多種。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的藥物組成物的製備方法，其中該活性物質的粒徑分佈範圍d(0.9)係小於60μm。
  28. 如申請專利範圍第26項所述的藥物組成物的製備方法，其中該活性物質的粒徑分佈範圍d(0.9)係小於40μm。
  29. 如申請專利範圍第1至28項中任一項所述的藥物組成物的製備方法，該藥物組成物為片劑或膠囊。
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