CN1555804A - 非那甾胺醇质体凝胶制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种非那甾胺醇质体凝胶制剂，主要组成为非那甾胺、磷脂、低分子量醇、甘油、卡波姆、抗氧剂、三乙醇胺、溶剂。本发明利用醇质体这种新型的经皮给药载体，改善非那甾胺的经皮转运，以达到增加药物的靶向性，延长药物作用时间，维持稳定的血药浓度，从而提高药物疗效的目的。本发明制剂制备工艺简单、包封率高、稳定性能好、副作用小，可与多种药物成分配伍，用于经皮途径给药时能够改善药物的经皮转运，提高药物疗效。

Description

非那甾胺醇质体凝胶制剂

所属技术领域

本发明属于药物制剂，涉及药物的经皮给药凝胶制剂，主要涉及非那甾胺醇质体凝胶制剂，可改善非那甾胺的经皮转运，提高药物在皮肤中的滞留量，改善药物的经皮吸收，提高疗效。

背景技术

自上个世纪80年代初第一个上市的经皮给药制剂-东莨菪碱问世以来，经皮给药系统(TDDSs)就一直是药剂学研究中的一个热点。不管经皮吸收产生的是全身作用还是局部疗效，药物均需通过皮肤的角质层。然而，由于角质层良好的天然屏障作用，使许多药物的疗效不能很好发挥。

醇质体(ethosomes)是由磷脂、乙醇和水所组成的一种新型的具有脂质双分子层结构的囊泡给药载体，它与普通脂质体相比系统中含有较高浓度的乙醇。乙醇本身是一种良好的经皮吸收促进剂，当它被包裹到磷脂双分子层中后，能改变脂质膜对皮肤的穿透性能，更好地促进药物的经皮转运。此外，醇质体具有制备工艺简单、包封率高、稳定性能好等特点，能改善药物的经皮转运，提高药物疗效。

非那甾胺(finasteride)是一种合成的甾体类化合物，具有特异性、竞争性的5α还原酶抑制剂，是第一个上市的5α还原酶抑制剂药物。二氢睾丸酮是导致良性前列腺增生(BPH)及男性型脱发的主要原因之一，非那甾胺能抑制人体内睾丸酮转化成雄性激素样作用更强的二氢睾丸酮(参见图1)，主要用于良性前列腺增生及男性型脱发的治疗。非那甾胺能使血清中二氢睾丸酮浓度迅速下降，在给药24小时内使之显著减少，而且它对雄激素受体没有亲和力，也没有雄激素样、抗雄激素样、雌激素样、抗雌激素样或促孕作用。毛囊内含有较高浓度的5α还原酶，在男性脱发患者的脱发区头皮内毛囊变少，并且二氢睾丸酮增加，给予非那甾胺可使这些患者头皮及血清中的二氢睾丸酮浓度下降。目前市场上除了非那甾胺的口服片剂外，并没有其它的剂型上市。非那甾胺分子量为372.55，脂溶性，日给药计量不超过5mg，是一种较为理想的经皮给药候选药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种非那甾胺醇质体凝胶制剂，利用醇质体这种新型的经皮给药载体，改善非那甾胺的经皮转运，提高其治疗效果。

本发明提供的非那甾胺醇质体凝胶制剂组成主要为：

非那甾胺      0.05～1％

磷脂          0.5～4％

低分子量醇    10～45％

甘油          1～5％

卡波姆        0.25～1.5％

抗氧剂        0～3％

三乙醇胺      0.1～0.3％

溶剂          40.2～88.1％

本发明制剂的醇质体粒径在50～800nm，优选50～400nm，外观呈规则的圆形或椭圆形。

本发明制剂中磷脂为药用磷脂，主要为大豆磷脂、二棕榈酰磷脂、卵磷脂。

本发明制剂所用低分子量醇，主要为乙醇、丙二醇，优选乙醇。

本发明制剂的一种制备方法是：通过注入法制备得到醇质体，并通过超声、过微孔滤膜等方法控制其粒子大小。另外将卡波姆用水溶胀，加入一定量甘油、低分子量醇及抗氧剂，再用三乙醇胺调节pH至中性，然后加入先前制备的醇质体成品，得到非那甾胺醇质体凝胶制剂。

本发明的特点主要是：

(1)将非那甾胺制备成醇质体通过经皮渗透途径给药，以达到增加药物的靶向性，延长药物作用时间，维持稳定的血药浓度，从而提高药物疗效的目的。

(2)本发明醇质体中含有较高浓度的低分子量醇，它是一种良好的经皮吸收促进剂，当它被包裹到磷脂双分子层中后，能改变脂质膜对皮肤的穿透性能，促进药物的经皮转运。

(3)低分子量醇能够提高脂溶性药物大的溶解度，能够提高醇质体的载药量和包封率。

(4)本发明的醇质体制备工艺简单、包封率高、稳定性能好、副作用小，可与多种药物成分配伍，用于经皮途径给药时能够改善药物的经皮转运，提高药物疗效。

(5)所制得的醇质体可以通过调节不同的处方成分及配比配制成搽剂、凝胶剂、软膏剂以及贴片等经皮给药制剂。

附图说明

图1为非那甾胺的结构与作用机制。

图2为各组样品的经皮渗透速率对比图。

图3为24小时药物累计渗透量对比图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1  本发明制剂的几种组成

                   处方1    处方2    处方3     处方4     处方5

非那甾胺           0.010    0.020    0.020     0.040     0.040

磷脂               0.15     0.15     0.30      0.50      0.60

低分子量醇         3.0      6.0      6.0       6.0       9.0

卡波姆             0.10     0.20     0.24      0.24      0.24

甘油               0.20     0.50     0.50      0.50      0.50

抗氧剂(维生素E)    0        0.10     0.20      0.20      0.20

三乙醇胺           0.025    0.050    0.050     0.050     0.050

水                 16.0     13.0     13.0      13.0      10.0

以上为20g凝胶处方配比，单位均为克。其中处方1、2、3的低分子量醇为乙醇，处方4、5的低分子量醇为丙二醇。

实施例2  本发明制剂的另几种组成

                   处方6     处方7     处方8     处方9     处方10

非那甾胺           0.080     0.08      0.080     0.1       0.2

磷脂               0.15      0.15      0.30      0.50      0.60

低分子量醇         3.0       6.0       6.0       6.0       9.0

卡波姆             0.10      0.20      0.24      0.24      0.24

甘油               0.50      0.50      0.50      0.50      0.8

抗氧剂(维生素E)    0.20      0.20      0.20      0.20      0.50

三乙醇胺           0.050     0.050     0.050     0.050     0.10

水                 16.0      13.0      13.0      13.0      10.0

以上为20g凝胶处方配比，单位均为克。其中处方6、7、8的低分子量醇为乙醇，处方9、10的低分子量醇为丙二醇。

实施例3  本发明的一种制备方法

取大豆磷脂300mg、非那甾胺25mg、乙醇3.8ml，溶剂6.8ml，将非那甾胺和大豆磷脂溶解于的乙醇，在室温密闭条件下细流注入缓冲液或水至10g，得到非那甾胺醇质体悬浮液，通过探头式超声(400～500w，30～60次)、过微孔滤膜(0.1微米或0.22微米)等方法控制醇质体粒径，得到非那甾胺醇质体的成品，通过透射电子显微镜观察非那甾胺醇质体样品形态，醇质体粒径大小在150nm左右，外观呈规则的圆形或椭圆形。

将通过上述方法制备得到的非那甾胺醇质体制备成凝胶剂，其方法是：另外将卡波姆(0.5～1.5％)用适量水溶胀，加入1～5％甘油、15％～45％低分子量醇及0～3％抗氧剂，再用三乙醇胺调节pH至中性，然后加入先前制备的非那甾胺醇质体成品，得到非那甾胺醇质体凝胶制剂。

实施例4

以非那甾胺的水饱和溶液、30％乙醇溶液、脂质体为对照，研究醇质体凝胶的经皮渗透特性。取去除皮下组织的人体皮肤，用生理盐水洗净后，将皮肤固定在改良的Franz扩散池上，用20％的PEG生理盐水为接受液，在供给室加入适量先前制备的样品，并密封。于设定的时间点取样，并补充等量新鲜接受液。24小时后，取下皮肤，用水清洗擦干，并用酒精棉球擦拭皮肤表面数次，热板法分离皮肤的表皮层和真皮层，分别捣碎，用30％甲醇提取24hr，测定其中的药物含量。研究结果表明，不论是药物在皮肤中的滞留量还是药物的稳态透皮速率，非那甾胺醇质体系统都要明显地优于对照组，结果参见图2、图3，其中A.药物饱和水溶液，B.药物30％乙醇溶液，C.醇质体溶液，D.醇质体凝胶，E.醇质体凝胶。

本发明涉及的部分参考文献

[1]Gormley GJ.Finasteride：a clinical review[J].Biomed & Pharmacother，1995，49：319.

[2]Kirjavainen M，Urtti A，Valjakka-Koskela R，et al.Liposome-skininteractions and their effects on the skin permeation of drugs[J].Euro J Pharma Sci，1999，7：279.

[3]Bouwstra JA，Honeywell-Nguyen PL.Skin structure and mode of action ofvesicles[J].Adv Drug Del Rev，54 Suppl.2002，1：S41.

[4]Touitou E，Dayan N，Bergelson L，et al.Ethosomes-novel vesicularcarriers for enhanced delivery：characterization and skin penetration properties[J].JControlled Release，2000，65：403.

[5]Dayan N，Touitou E.Carriers for skin delivery of trihexyphenidyl HCl：ethosomes vs.liposomes[J].Biomaterials，2000，21：1879.

[6]Keith D，Kaufman.Androgens and alopecia[J].Molecular and CellularEndocrinology，2002，198：89.

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。此外，前面的优选具体实施方案应被理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。

Claims (5)

1.非那甾胺醇质体凝胶制剂，醇质体主要由药物、磷脂、乙醇组成，其特征是：药物为非那甾胺，制剂组成主要为：

    非那甾胺        0.05～1％

    磷脂            0.5～4％

    低分子量醇      10～45％

    甘油            1～5％

    卡波姆          0.25～1.5％

    抗氧剂          0～3％

    三乙醇胺        0.1～0.3％

    溶剂            40.2～88.1％

2.根据权利要求1所述的非那甾胺醇质体凝胶制剂，其特征是：醇质体粒径在50～800nm，优选50～400nm，外观呈规则的圆形或椭圆形。

3.根据权利要求1所述的非那甾胺醇质体凝胶制剂，其特征是：制剂中磷脂为常见药用磷脂，主要为大豆磷脂、二棕榈酰磷脂、卵磷脂。

4.根据权利要求1所述的非那甾胺醇质体凝胶制剂，其特征是：制剂所用低分子量醇主要为乙醇、丙二醇，优选乙醇。

5.如权利要求1所述的非那甾胺醇质体凝胶制剂，其特征在于：所得到的非那甾胺醇质体的制剂形式为外用经皮给药制剂，包括凝胶制剂、搽剂、软膏剂、贴片，优选凝胶制剂。

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