CN1989956A - 一种阿达帕林凝胶组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿达帕林凝胶组合物及其制备方法。本发明公开的阿达帕林凝胶剂粒径小，范围在100μm以下，与普通制剂相比具有更好的稳定性。制备方法包括将主药粉碎或主药与固体表面活性剂一起粉碎过筛，加入助溶剂的溶液中，最后将制得的凝胶再经过加压过筛后制得。

Description

一种阿达帕林凝胶组合物及其制备方法

技术领域

本发明公开了一种阿达帕林凝胶组合物及其制备方法。阿达帕林为人工合成的第三代维A酸类药物，其制得的阿达帕林凝胶用于治疗痤疮和其它角化异常性皮肤病的外用产品，具有高度的化学稳定性。

技术背景

阿达帕林是人工合成的第三代维A酸类药物，具有维A酸的活性和抗炎特性，同时又具有独特的化学稳定性、光稳定性、氧稳定性、更低的毒副作用及高亲脂性，能选择性地与细胞核内视黄酸受体或维A酸受体(RARβ和RARγ)结合而发挥药理作用，调节毛囊、皮脂腺上皮细胞的分化，减少粉刺的形成，近年来广泛用于12岁以上成人和儿童寻常性痤疮治疗，如粉刺、丘疹较多或有脓疮的轻、中度痤疮患者。

阿达帕林难溶于水，一般将其制备成为乳膏剂进行使用，但乳膏剂的皮肤涂附舒适性差，而凝胶剂具有更易于涂展和洗除、无油腻感、同时能够吸收组织渗出液，不妨碍皮肤正常功能。但因阿达帕林在水中难溶，导致药物在基质中溶解量低、不易分散均匀，凝胶粒径分布不均且粒径较大，稳定性不好，在储存过程和/或稳定性试验中易出现粒径不合格且超过180μm的现象。因此改善阿达帕林在凝胶基质中的溶解特征和分散均匀性是必要的。

发明内容

本发明提供了一种用于治疗痤疮和其它角化异常性皮肤病的阿达帕林凝胶剂，含有凝胶基质、生理活性量的药学上可接受形式的阿达帕林、助溶剂和表面活性剂，组合物中阿达帕林占凝胶总重量的0.01％-5％，优选0.05％-3％。

本发明中凝胶的基质为选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、交联聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶中的一种或多种，优选卡波姆，用量占凝胶总重的0.5％-10％，最优选0.5％-2％。凝胶的粘度可通过调整基质组成成分的浓度和/或调节pH等方法实现。

本发明中作为助溶的亲水性物质为选自丙二醇、异丙醇、甘油、乙醇中的一种或多种，优选丙二醇，并占凝胶总重的的1％-30％，优选5％-20％。

本发明中为了改善难溶性药物在基质中的分散性，在凝胶组合物中加入了表面活性剂，

可以为泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或多种。表面活性剂占凝胶总重的0.1％-3％，优选0.3％-1.5％。其中固体表面活性剂可以为泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠和/或其混合物，用量为0.1％-3％(重量)，优选0.3％-1.5％(重量)。

本发明的组合物除含有助溶剂和表面活性剂等物质外，还可以含有络合剂乙二胺四乙酸二钠、pH调节剂氢氧化钠或三乙醇胺、防腐剂对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯等。

本发明的药物组合物，凝胶平均粒径范围小于100μm，最优选5μm～100μm。

本发明提供一种阿达帕林凝胶组合物的制备方法。将阿达帕林粉碎或主药与固体表面活性剂一起粉碎过过≥160目筛后，加入助溶剂的溶液中，最后将制得的凝胶再经过加压过≥200目筛，制备成小粒径且分散均匀、涂抹性好、稳定性好的凝胶。

用上述制剂制备方法制备的难溶性阿达帕林凝胶剂凝胶细腻，稠度适宜，易于涂展，生理活性物质分布均匀，稳定性好，以及美观，容易洗除。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。

结合实施例具体说明本发明，但并不局限于下述的实施例。其中“％”是指“重量％”。

实施例1

阿达帕林                       0.1％

卡波姆934                      1.0％

泊洛沙姆188                    0.53％

丙二醇                         10.33％

乙二胺四乙酸二钠               0.07％

对羟基苯甲酸甲酯               0.10％

氢氧化钠                       0.40％

水                             87.47％

合                             100％

制备工艺

卡波姆934在搅拌状态下加入对羟基苯甲酸甲酯和乙二胺四乙酸二钠的水溶液中，待完全溶解后，在快速搅拌的情况下，加入一起粉碎过160目的阿达帕林和泊洛沙姆188、氢氧化钠溶液、丙二醇和水的混悬液，混匀，加压过200目筛，得阿达帕林凝胶。

实施例2

阿达帕林                  3％

卡波姆940                 1.50％

泊洛沙姆188               0.53％

丙二醇                    10.33％

己二胺四乙酸二钠          0.07％

对羟基苯甲酸甲酯          0.10％

氢氧化钠                  0.40％

水                        84.07％

合                        100％

制备工艺：

卡波姆940搅拌加入对羟基苯甲酸甲酯和乙二胺四乙酸二钠的水溶液中，待完全溶解后，在快速搅拌的情况下，加入一起粉碎过160目的阿达帕林和泊洛沙姆188、氢氧化钠溶液、丙二醇和水的混悬液，混匀，加压过200目筛，得阿达帕林凝胶。

实施例3

阿达帕林                   2％

羧甲基纤维素钠             4％

乙醇                       15％

对羟基苯甲酸丙酯           0.10％

三乙醇胺                   1％

水                         77.90％

合                         100％

制备方法

羧甲基纤维素钠在搅拌状态下加入对羟基苯甲酸丙酯的水溶液中，待完全溶解后，在快速搅拌的情况下，加入粉碎过160目的阿达帕林、乙醇、三乙醇胺和水的混悬液，混匀，加压过200目筛，得阿达帕林凝胶。

对比实施例1

阿达帕林               1％

卡波姆934              1％

氢氧化钠               0.38％

水                     97.62％

合                     100％

制备工艺：

卡波姆934搅拌加入阿达帕林和水的混悬液。在快速搅拌的情况下，加入氢氧化钠溶液，混匀，得阿达帕林凝胶。

对比实施例2

阿达帕林               0.1％

卡波姆934              1.0％

泊洛沙姆188            0.53％

丙二醇                 10.33％

乙二胺四乙酸二钠       0.07％

对羟基苯甲酸甲酯       0.10％

氢氧化钠               0.40％

水                     87.47％

合                     100％

制备工艺：

卡波姆934在搅拌状态下加入对羟基苯甲酸甲酯和乙二胺四乙酸二钠的水溶液中，待完全溶解后，在快速搅拌的情况下，加入阿达帕林、泊洛沙姆188、氢氧化钠溶液、丙二醇和水的混悬液，混匀，得阿达帕林凝胶。

将各实施例及对比实施例的常规检测项进行考察，结果如下表所示：

                       表1各实施例常规检测项考察结果

	对比实施例1	对比实施例2	实施例1	实施例2	实施例3
						主药在基质中的溶解度	小	较大	较大	较大	较大
主药在基质中的分散均匀性	分散不均匀	分散均匀	分散均匀	分散均匀	分散均匀
						粒径	部分＞180μm	5～25μm	5～25μm	5～25μm	5～25μm
稳定性	不好，放置后有主药析出现象	不好，加速试验3个月后，粒径部分＞180μm	好，无酸败、变质、分层现象	好，无酸败、变质、分层现象	好，无酸败、变质、分层现象
						释放、穿透性	/	良好	良好	良好	良好

如上述对比实施例1制备的凝胶，阿达帕林在基质中溶解度小，分散不均匀，观察粒径部分大于180μm，不符合药典附录要求；且稳定性不好，放置后有分层现象。如上述对比实施例2制备的凝胶，含有亲水性物质助溶剂，阿达帕林在基质中溶解度较大，有良好的释放、穿透性，能保证药物疗效的发挥；阿达帕林经表面活性剂乳化，阿达帕林在基质中分散均匀。但稳定性不好，加速试验3个月后，粒径部分大于180μm，不符合药典附录要求。

按照本发明，实施例中把阿达帕林粉碎过≥160目筛或主药与固体表面活性剂一起粉碎过≥160目筛后，再加入助溶剂的溶液中，最后将制得的凝胶再经过加压过≥200目筛，阿达帕林在基质中溶解度较大，有良好的释放、穿透性，能保证药物疗效的发挥；阿达帕林在基质中分散均匀，稳定性好，贮存时无酸败、变质、分层等现象且经加速6个月后粒径均小于100μm，符合药典附录要求。

Claims (9)

1.一种用于治疗痤疮和其它角化异常性皮肤病的药物组合物，其特征在于含有凝胶基质、生理活性量的药学上可接受形式的阿达帕林、助溶剂和表面活性剂。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于凝胶基质为选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、交联聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶中的一种或多种，优选卡波姆，并占凝胶总重的0.5％-10％，最优选0.5％-2％。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于助溶剂为选自丙二醇、异丙醇、甘油、乙醇的一种或多种，优选丙二醇，并占凝胶总重的1％-30％。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于表面活性剂为选自泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或多种，优选泊洛沙姆，并占凝胶总重的0.1％-3％。

5.如权利要求1～4任一项所述的药物组合物，其特征在于还可含有药学上可接受形式的络合剂、pH调节剂和防腐剂。

6.权力要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征为组合物中阿达帕林占凝胶总重的0.01％-5％，优选0.05％-3％。

7.如权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其特征在于凝胶平均粒径小于100μm，最优选小于25μm。

8.如权利要求1～7任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于将阿达帕林粉碎或阿达帕林与表面活性剂一起粉碎后过≥160目筛，再加入助溶剂中，最后将制得的凝胶加压过≥200目筛。

9.如权利要求1～7任一项所述的药物组合物，其特征为组合物中阿达帕林占凝胶总重的0.1％，卡波姆934占凝胶总重的1.0％，泊洛沙姆188占凝胶总重的0.53％，丙二醇占凝胶总重的10.33％，乙二胺四乙酸二钠占凝胶总重的0.07％，对羟基苯甲酸甲酯占凝胶总重的0.10％，氢氧化钠占凝胶总重的0.40％，水占凝胶总重的87.47％。