CN107753428A - 阿达帕林囊泡及其制剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿达帕林囊泡及其制备方法、含有阿达帕林囊泡的制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。该阿达帕林囊泡由阿达帕林、非离子表面活性剂、附加剂制成。该阿达帕林囊泡优选制备成外用凝胶剂型。阿达帕林经皮给药外用制剂对该药物具有独特的优势，应用新型囊泡给药系统，增加药物的透皮吸收，增强临床疗效，避免口服时的毒副作用。可用于治疗粉刺、丘疹、脓疱等寻常型痤疮。

Description

阿达帕林囊泡及其制剂及制备方法
技术领域
本发明涉及阿达帕林囊泡及其制备方法、含有阿达帕林囊泡的制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
阿达帕林，其化学名称为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，为纯白色粉末状固体，熔点为319-322℃。属于第三代维A酸类药物，具有较好的抗炎作用，对痤疮的治疗有良好的疗效。
非离子表面活性剂囊泡(也有人称为非离子性表面活性剂脂质体)英文名为Non-ionic surfactant based vesicles，简称niosomes。它是以各种非离子表面活性剂为载体材料，通过自身闭合形成的双分子层微型或多室囊泡状载体。利用非离子表面活性剂囊泡包裹药物可以减少药物在达到有效部位前被破坏、延长药物的半衰期、从而延长药物的作用时间以及降低毒副作用，改变药物在体内的分布，达到被动靶向作用等，在加入适当特殊辅料后也可以达到主动靶向的作用。与脂质体相比，非离子表面活性剂囊泡的载体材料不含磷脂，避免了磷脂的氧化降解，生产和贮存皆不需特殊条件，可使工艺简化，成本降低，是一种极有希望的新型药物载体。由于非离子表面活性剂毒性较小，具有生物相容性和可降解性，不解离，不发生氧化水解，易大量生产，且可根据用途设计其结构，因此近年来对其研究的人越来越多。囊泡技术已经成为化学、药学和生命科学研究领域中的热点之一。阿达帕林几乎不溶于水，上市凝胶剂药物以结晶状态分散在基质中，透皮效果差，常有不良反应发生，主要不良反应为皮肤干燥、红斑、皮肤过敏和皮肤不适。应用新型囊泡给药系统制备成阿达帕林囊泡凝胶，可增加药物在角质层的透过，达到局部靶向作用，富集于皮下组织而不被毛细血管吸收，同时由于药物被包载于囊泡内，可减少药物对皮肤的刺激性，降低不良反应发生率，且所用囊材与皮肤有较好的相容性，可增加药物在皮肤内的蓄积，提高生物利用度,将具有广阔的应用前景，会产生良好的社会效益和可观的经济效益。
发明内容
本发明目的是提供阿达帕林囊泡及其制备方法、还有阿达帕林囊泡的制剂及其制备方法。
本发明所解决的技术问题，本发明的优点和技术优势为：
阿达帕林是人工合成的第三代维A酸类药物，其外用具有较好的抗炎，改善表皮角质形成细胞(角朊细胞)的分化能力，临床显示对痤疮有良好疗效，较其他维A酸有更好的耐受性和更低的毒副作用。阿达帕林的透皮吸收率很低，需要适当的药剂学方法增加药物的皮肤透过，从而达到治疗效果。
靶向制剂是继一代普通制剂、二代缓释制剂和前体制剂、三代控释制剂之后的第四代制剂。脂质体是研究的最多靶向药物载体，但脂质体的性能存在如下缺点：①由于其化学不稳定性，制备及贮藏困难，药物包裹率不高且易发生渗漏而失去靶向性；②所用原料磷脂难以纯化，且易氧化变质而降低膜流动性导致被包裹药物的渗漏；③纯化的磷脂价格昂贵；④生产中常需通惰性气体，制备贮藏难度较大。因此，人们广泛地研究了化学组成确定、性质较稳定、能构成脂质体样囊泡的载体。
随着脂膜模拟化学的发展，人们在研究中发现，表面活性剂在水溶液可自组装成双层封闭结构，和脂质体结构类似的囊泡，壳层内外均是亲水基团，空的中心可容纳水性介质，夹在两层亲水基团中间的是疏水基团。许多表面活性剂都具有自我组装形成囊泡结构的能力，但由于非离子型表面活性剂毒性较小，具有生物相容性和可降解性，不解离，不发生氧化水解，易大量生产，且可根据用途设计其结构，因此对其研究较为深入。
非离子型表面活性剂囊泡(niosomes)也可称为非离子型表面活性剂脂质体(因为磷脂也是一种表面活性剂，且一直将 liposomes译为脂质体)，它是非离子表面活性剂自身闭合形成的双分子层微型或多室囊泡载体，与脂质体相比，非离子型表面活性剂囊泡的载体材料不含磷脂，避免了磷脂的氧化降解，生产和贮存皆不需特殊条件，可使工艺简化、成本降低，是一种极有希望的新型药物载体。
囊泡所具有的双层膜结构使其成为潜在的理想的体内药物载体, 既可以携带水溶性药物(如氨基酸、多肽、蛋白类药物), 将药物包封在微水相内, 也可以携带油溶性药物, 将药物增溶在双层膜中，与胶束、微乳液相比, 囊泡体系作为药物载体有如下特点：(1)比表面大，更大的增溶量；(2)双层膜具有更强的牢固性和稳定性；(3)可通过组成、pH、盐来调节粒径的大小和药物分子的渗透率。由于组成囊泡的表面活性剂的高度化学稳定性，囊泡比脂质体的稳定性要高很多，且表面活性剂又具有很好的促渗透作用，因此在经皮给药系统中具有特殊的优势。
目前，提高药物透过皮肤角质层的方法包括微粒载体(泡囊、类脂毫微囊等)，化学促进剂(氮酮、挥发油等)，物理促渗技术(离子导入、电穿孔、超声波等)。脂质体经皮给药研究已较多，但传统脂质体透皮效率并不理想，它们倾向于在皮肤角质层表层，与皮肤发生融合而产生蓄积作用，无法穿透进入皮肤深层，而泡囊载体以其毒性小、刺激性小、不对皮肤造成伤害，促进各种性质药物(脂溶性、水溶性、大分子)穿透皮肤角质层、可达到循环系统而备受注目。
囊泡比脂质体更稳定，具有增加药效，减少毒副作用的优点，提供了一种可与脂质体选择使用的新型药物载体。
阿达帕林适用于以粉刺、丘疹和脓疱为主要表现的寻常型痤疮的皮肤治疗。亦可用于治疗面部、胸和背部的痤疮。阿达帕林用囊泡包封后，通过脂质双分子层结构，增加角质层的透过量，能在病灶部位蓄积，有较好的靶向性，对于临床应用具有重大的意义。
本发明是通过如下技术方案完成的：
本发明阿达帕林囊泡，包括下列重量份组分：
阿达帕林 0.5-40份
非离子表面活性剂 100-800份
附加剂 50-600份。
进一步优选为：
阿达帕林 1-30份
非离子表面活性剂 200-600份
附加剂 100-450份。
更进一步优选为：
阿达帕林 5-10份
非离子表面活性剂 200-400份
附加剂 100-250份。
所述非离子表面活性剂为司盘、吐温、聚乙二醇酸酯、聚乙二醇单脂肪醇醚、聚甘油烷基醚、葡萄糖烷基醚、聚乙二醇单烷基醚、泊洛沙姆、蔗糖酯、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇单聚氧丙烯共聚物中的一种或一种以上。
其中司盘包括司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘85等；优选司盘20、司盘40、司盘60、司盘80。
吐温包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85等；优选吐温20、吐温80。
聚乙二醇酸酯包括聚乙二醇单硬脂酸酯和聚乙二醇单油酸酯；优选聚乙二醇单硬脂酸酯。
聚乙二醇单脂肪醇醚，别名苄泽，包括Brij30、Brij35、Brij72、Brij721、西土马哥、平平加O 、埃莫尔弗。
蔗糖酯包括蔗糖硬脂酸酯S-3、蔗糖硬脂酸酯S-7、蔗糖硬脂酸酯S-11、蔗糖硬脂酸酯S-15等。
附加剂可为胆固醇、硬脂酸钠、硬脂酰胺、二鲸蜡磷酸酯、十八胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基倍它环糊精、聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、N-十六酰-L-高半胱胺酸中的一种或一种以上；其中聚乙二醇种类包括4000、6000、2000、400、300。
附加剂优选为胆固醇与十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、硬脂酸钠中的一种或两种的混合物。
本发明阿达帕林囊泡可采取注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、水化法、挤出法、机械法、pH梯度法等方法，优选以下制备方法：
取非离子表面活性剂、附加剂、阿达帕林加入有机溶剂中，至30-100℃水浴热溶，待阿达帕林及囊材全部溶解，注入到水相中，在30-100℃恒温搅拌10-60min，将温度降至25-80℃继续搅拌水合，至有机溶剂挥尽，加水至处方量，摇匀，即得。
本发明阿达帕林囊泡制备方法也可以为：取非离子表面活性剂、附加剂、阿达帕林加入到有机溶剂中，至30-100℃水浴热溶，待阿达帕林及囊材全部溶解，将水相注入其中，在30-100℃恒温搅拌10-60min，将温度降至25-80℃继续搅拌水合，至有机溶剂挥尽，加水至处方量，摇匀，即得。
本发明阿达帕林囊泡制备方法还可以为：取非离子表面活性剂、附加剂、阿达帕林溶于适量有机溶剂，减压蒸发至干燥薄膜，然后加入磷酸盐缓冲液，25-90℃恒温水浴振荡水合，水合时间10-60分钟，水合后超声处理，即得。
本发明阿达帕林囊泡制备方法还可以为：取适量磷酸盐缓冲液，加入到已经熔融的非离子表面活性剂、附加剂、阿达帕林中，高速剪切，混匀后，倒入25-85℃的磷酸盐缓冲液，水浴搅拌50-100分钟，即得。
本发明阿达帕林囊泡制备方法还可以为：取非离子表面活性剂、附加剂、阿达帕林溶于适量有机溶剂，加热或超声溶解，溶液备用；在15-80℃恒温搅拌下，取上述溶液匀速注入磷酸盐缓冲液，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，加磷酸盐缓冲液至全量，超声或过高压乳匀机1-3次，过滤，灌装或冷冻干燥，即得。
通过以上方法，制备得到粒径为30nm-500nm的阿达帕林囊泡。
本发明阿达帕林囊泡制备方法中有机溶剂是指无水乙醇、95%乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异戊醇、乙酸乙酯中的一种；水相是指水、1%-10%丙二醇水溶液、磷酸盐缓冲液、硫酸铵缓冲液、三羟甲基氨基缓冲液、柠檬酸缓冲液、酒石酸缓冲液中的一种。
磷酸盐缓冲液也可以为水、1%-10%丙二醇水溶液、硫酸铵缓冲液、三羟甲基氨基缓冲液、柠檬酸缓冲液、酒石酸缓冲液。
阿达帕林囊泡可以制备为注射剂、口服液、液体胶囊等口服制剂，或外用制剂等，优选外用制剂，进一步优选凝胶、软膏剂、贴剂、喷雾剂等，进一步优选为凝胶剂。
阿达帕林囊泡凝胶由以下重量份组分组成：阿达帕林0.5-40、非离子表面活性剂100-800、附加剂50-600、增稠剂10-400、抗氧化剂10-200、抑菌剂0-100、保湿剂500-3000、pH调节剂0-200。
可优选为：阿达帕林1-30、非离子表面活性剂200-600、附加剂100-450、增稠剂60-200、抗氧化剂10-120、抑菌剂0-40、保湿剂800-2000、pH调节剂50-150。
增稠剂可为交联聚丙烯树脂类，包括卡波姆941、974、934P、980、971，及交联聚丙烯树脂不同种类盐及衍生物，还可为羟丙甲基纤维素、黄原胶。
抗氧化剂为无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚中的一种或一种以上。
抑菌剂为三氯叔丁醇、尼泊金乙酯、苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丁酯、山梨酸及其钾盐、苯甲酸及其钠盐中的一种或一种以上。
保湿剂可为甘油、丙二醇、异丙醇、透明质酸中的一种或一种以上；优选甘油。
pH调节剂可为有机胺类如三乙醇胺、三乙胺、二乙胺、月桂胺，也可为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠。
阿达帕林囊泡凝胶的制备方法为：
取增稠剂、抗氧化剂、抑菌剂、保湿剂，pH调节剂，加入水，制成凝胶基质，和所制得的阿达帕林囊泡混悬液混合，搅拌均匀，即得囊泡凝胶。
阿达帕林囊泡凝胶的具体制备方法为：
增稠剂加水溶胀，抑菌剂用保湿剂分散，抗氧化剂加水溶解后，均加入到增稠剂中，共同溶胀过夜，加适量的pH调节剂，调节pH至6.5-7.5，得凝胶基质；
将所制得的阿达帕林囊泡混悬液与凝胶基质混合，搅拌均匀，即得囊泡凝胶。
附图说明
图1为实施例1的阿达帕林囊泡的粒径分布图
图2为实施例1的阿达帕林囊泡的Zeta电位图
图3为实施例1的阿达帕林囊泡的透射电镜图
图4为囊泡凝胶与达芙文累积透皮释放曲线图(n＝6)。
具体实施方式
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述组合物的有益效果。
一、工艺试验：
包封率和载药量是囊泡制备工艺重要的评价指标。只有将药物包载在囊泡的双分子层结构中才能借助囊泡的优势发挥药物的作用，如果包封率过低则制备囊泡的意义不大，与游离药物的水介质溶液在透皮、缓释等各方面基本相同。适宜的非离子表面活性剂和附加剂可以提高其包封率。本发明从囊泡处方组成及工艺条件进行了试验研究，具体如下：
1.囊材处方
1.1.采用不同非离子表面活性剂与胆固醇作为囊材制备空白囊泡，观察成囊后性状及静置后的性状，初步筛选非离子表面活性剂种类，结果见表1：
表1 不同非离子表面活性剂制备的囊泡的性状比较
非离子表面活性剂 附加剂 囊泡性状
司盘类 胆固醇 白色均一液体
吐温类 胆固醇 白色均一液体
聚乙二醇单硬脂酸酯 胆固醇 白色均一液体
聚乙二醇单脂肪醇醚 胆固醇 白色均一液体
聚甘油烷基醚 胆固醇 有白色絮状物漂浮
葡萄糖烷基醚 胆固醇 白色液体，静置有沉淀
聚乙二醇单烷基醚 胆固醇 有白色颗粒状析出
泊洛沙姆 胆固醇 白色均一液体，静置有白色絮状物
蔗糖酯 胆固醇 白色均一液体
脂肪酸甘油酯 胆固醇 囊材注入出现结块
聚乙二醇单聚氧丙烯共聚物 胆固醇 白色均一液体，静置有白色絮状物
由表1可知，不同的非离子表面活性剂作为囊材制备囊泡时的性状不同，其中司盘类、吐温类、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇单脂肪醇醚、蔗糖酯能够制备出效果较好的囊泡。
1.2.对非离子表面活性剂进一步筛选
对空白囊泡成囊较好的非离子表面活性剂，进一步考察其包载药物的能力及载药囊泡的稳定性，本试验中，保持囊材浓度一致，结果见表2：
表2 不同非离子表面活性剂制备的阿达帕林囊泡的包封率比较
非离子表面活性剂 附加剂 包封率 囊泡性状
吐温20 胆固醇 35% 白色均一液体
吐温40 胆固醇 20% 白色均一液体
吐温60 胆固醇 5% 白色均一液体
吐温80 胆固醇 38% 白色均一液体
吐温85 胆固醇 5% 白色均一液体
司盘20 胆固醇 39% 白色均一液体
司盘40 胆固醇 57% 白色均一液体
司盘60 胆固醇 60% 白色均一液体
司盘65 胆固醇 30% 白色均一液体
司盘80 胆固醇 36% 白色均一液体
司盘85 胆固醇 6% 白色均一液体
司盘60和吐温20混合物 胆固醇 38% 白色均一液体
司盘20和吐温80混合物 胆固醇 31% 白色均一液体
聚乙二醇单硬脂酸酯 胆固醇 51% 白色均一液体
聚乙二醇单硬脂酸酯和司盘60混合物 胆固醇 62% 白色均一液体
聚乙二醇单硬脂酸酯和司盘40混合物 胆固醇 60% 白色均一液体
Brij721和吐温40混合物 胆固醇 37% 白色均一液体
Brij721 胆固醇 25% 白色均一液体
Brij35 胆固醇 23% 白色均一液体
由表2可知，选用吐温20、吐温80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘60和吐温20混合物、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯和司盘60混合物、聚乙二醇单硬脂酸酯和司盘40混合物、Brij721和吐温40混合物能够制备出包封率相对较高的囊泡。
1.3.附加剂筛选
采用不同附加剂与聚乙二醇单硬脂酸酯作为囊材制备囊泡，观察囊泡的性状，结果见表3：
表3 不同附加剂制备的囊泡的性状比较
非离子表面活性剂 附加剂 囊泡性状 包封率
聚乙二醇单硬脂酸酯 胆固醇和十二烷基硫酸钠混合物 白色均一液体 68%
聚乙二醇单硬脂酸酯 胆固醇和十二烷基磺酸钠混合物 白色均一液体 55%
聚乙二醇单硬脂酸酯 胆固醇和硬脂酸钠混合物 白色均一液体 69%
聚乙二醇单硬脂酸酯 胆固醇 白色均一液体 50%
司盘40 胆固醇和十二烷基硫酸钠混合物 白色均一液体 62%
司盘40 胆固醇和十二烷基磺酸钠混合物 白色均一液体 53%
司盘40 胆固醇和硬脂酸钠混合物 白色均一液体 65%
司盘40 胆固醇 白色均一液体 25%
司盘60 胆固醇和十二烷基硫酸钠混合物 白色均一液体 52%
司盘60 胆固醇和十二烷基磺酸钠混合物 白色均一液体 66%
司盘60 胆固醇和硬脂酸钠混合物 白色均一液体 63%
司盘60 胆固醇 白色均一液体 27%
由表3可知，不同的附加剂作为囊材制备囊泡时的包封率不同，附加剂优选胆固醇和十二烷基硫酸钠混合物、胆固醇和十二烷基磺酸钠混合物、胆固醇和硬脂酸钠混合物。
2. 非离子表面活性剂与胆固醇的比例
胆固醇是两亲性物质，胆固醇具有调节膜流动性的作用，故可称为囊泡的“流动性缓冲剂”。不同用量的胆固醇对囊泡的稳定性和性状有一定的影响，考察非离子表面活性剂与胆固醇的比例。结果见表4：
表4 不同比例的非离子表面活性剂与胆固醇对囊泡的包封率、性状的影响
非离子表面活性剂与胆固醇比例 性状 包封率
1:1 均一乳光液体 50.9%
2:1 均一乳光液体 83.6%
5:1 均一乳光液体 57.7%
10:1 白色均一液体 47.6%
20:1 白色均一液体 51.7%
30:1 白色均一液体 50.3%
50:1 白色均一液体 49.8%
由表4可知，非离子表面活性剂:胆固醇=2：1时，囊泡的包封率较高，说明两者2：1时，胆固醇恰好起到了很好的稳定双层膜的作用。优选处方中非离子表面活性剂与胆固醇比例2：1。
3.囊材与药物比例
囊材为非离子表面活性剂及附加剂，药脂比为药物：囊材，分别考察本发明实施例1-23中不同的药脂比对囊泡包封率的影响，结果见表5：
表5 不同的药脂比对囊泡包封率、性状的影响
药脂比 包封率
1：1 5%
1：2 5%
1：5 5%
1：10 14%
1：15 35%
1：20 42%
1：30 80%
1：50 85%
1：80 85%
1：90 87%
1：100 80%
由表5可知，药脂比在1：30-1：80时，阿达帕林囊泡的包封率在80%以上，囊材量继续增加，包封率增加很小，所以综合考虑生产成本，优先选择药脂比的范围为1：30-1：80。
二、药效试验：
1.透皮试验：
1.1鼠皮的制备
SD雄性大鼠，240-260g，脱颈椎处死，将腹部及周边的毛用剃毛刀脱干净，用解剖剪将褪毛部分的大鼠皮整块剥离，置于生理盐水中舒展开（需要2-3min），用在滤纸上将鼠皮自然铺展开，将透皮杯上盖置于剥离的皮肤上，将鼠皮连同滤纸（以保证鼠皮的自然形态）剪成与透皮杯外层稍大的小圆片，将小圆片放入准备好的生理盐水中，用眼科弯剪将鼠皮内层的脂肪组织及粘膜组织剪去（也可用刀片刮），处理好的鼠皮用生理盐水洗净，存放于垫放了生理盐水润湿的滤纸的表面皿内，用保鲜膜包封，置于4℃冷藏保存，24h内使用。
1.2.试验方法
将离体的大鼠皮肤自然固定在改良的Franz扩散池上,有效扩散面积为2.8cm2，使皮肤表面面向供药室，皮肤里层与接受液刚好接触（接受液用量大约为6.5ml），共12个样，供给室中分别加入实施例1的阿达帕林囊泡凝胶（0.267g）和阿达帕林凝胶（商品名达芙文）（用量为0.2g左右），接受液为37℃预热的0.5%吐温80溶液。接受室水浴温度为37℃，磁力搅拌转速为500rpm。供给室加入药液后用封口膜封闭，按设定取样时间取样，取样方式可为将接受液全部取出，再加满，也可定量取样，并补加等量新鲜接受液。
1.3.试验结果（按千分率换算的结果）
表6阿达帕林囊泡凝胶与达芙文透皮试验累积透过量（n=6）
时间 0.5h 1h 2h 4h 6h 9h 24h
囊泡凝胶（‰） 0.46±0.19 4.13±1.66 9.73±3.37 20.67±4.81 32.65±9.73 43.06±12.02 71.53±15.02
达芙文（‰） 0.43±0.16 3.33±0.53 7.01±1.13 14.41±4.16 21.58±6.01 28.77±7.10 42.11±9.30
由表6和说明书附图的图4可知，与达芙文的透皮吸收进行比较，阿达帕林囊泡凝胶透皮效果显著强于达芙文（P<0.05）。
本发明实施例2、3、4、5、6、7、10、14、16、17、18、19、20的囊泡凝胶均按照上述方法进行了相似的试验，结果与上述结果相同。
2.药效试验
2.1.痤疮造模
取日本大耳白兔雌雄各9只，体重为2-2.5Kg。于每只日本大耳白兔双耳涂抹煤焦油约4cm×4cm范围，每日涂2％煤焦油溶液1次，连续2周以制作动物痤疮模型。观察兔耳出现增厚、变硬，毛孔变粗大等现象，在造模2周左右出现丘疹和脓包，造模成功。
2.2.试验方法
将造模组的日本大耳白兔随机分为A、B、C组，每组6只，雌雄各半。A组为模型组，不使用任何药物进行治疗；B组为试验组，外用本发明实施例1的囊泡凝胶；C组为阳性对照组，外用阿达帕林凝胶（商品名达芙文）。
试验组和阳性对照组在涂抹前，患处先进行清洁，然后将药物薄薄的涂于患处，每日1次。2周后观察兔耳皮损的恢复情况。
2.3.评价标准
“-”表示正常组织，无痤疮；“+”表示表皮增厚，棘上皮细胞增生，痤疮数≤4；“++”表示表皮增厚，棘上皮增厚，真皮内有淋巴细胞，毛囊漏斗部有松散的角化细胞，痤疮数5-7个；“+++”表示毛囊漏斗部显著扩张，角质栓塞，皮脂腺增生，炎性细胞明显，正常组织排列结构被破坏，痤疮数＞7。
2.4.试验结果
表7涂药前后皮损组织学评价（n=12）
由表7可知，治疗前，各组皮损程度无显著性差异（P>0.05）；治疗后，B组、C组皮损程度均有明显改善，且与C组比较，B组治疗效果有显著性差异（P<0.05）。
本发明实施例2、3、4、5、6、7、10、14、16、17、18、19、20的囊泡凝胶均按照上述方法进行了相似的试验，结果与上述结果相同。
以下通过实施例来进一步阐述本发明所述组合物的制备方法。
实施例1
取阿达帕林7.5mg，司盘60 45mg，聚乙二醇单硬脂酸酯225㎎，硬脂酸钠37.5㎎，胆固醇131.25mg，加入到适量95%乙醇中，至85℃水浴热溶，全部溶解后，注入到适量的水中，在85℃恒温搅拌30min，将温度降至55℃继续搅拌水合，挥尽乙醇，加水至处方量，摇匀，即得囊泡混悬液。
卡波姆980 100㎎加水溶胀，尼泊金乙酯10㎎用1000㎎的10%甘油分散，无水亚硫酸钠50㎎加水溶解后，均加入到卡波姆980中，共同溶胀过夜，加适量氢氧化钠溶液调pH至7.3，得凝胶基质。
将囊泡混悬液与凝胶基质混合，搅拌均匀，即得囊泡凝胶。
实施例2
取司盘80 50㎎，吐温60 100㎎，胆固醇100㎎，阿达帕林0.5㎎溶于适量二氯甲烷中，加热溶解，溶液备用；在15℃恒温搅拌下，取上述溶液匀速注入酒石酸缓冲液（pH7.2）中，加完后继续搅拌，至二氯甲烷挥尽，加酒石酸缓冲液（pH7.2）至全量，过高压乳匀机处理1次，即得囊泡混悬液。
卡波姆971 10㎎加水溶胀，苯甲醇80㎎用1800mg的透明质酸：异丙醇（1:2）的混合物分散，叔丁基对羟基茴香醚15㎎加水溶解后，均加入到卡波姆971中，共同溶胀过夜，加适量氢氧化钠溶液调pH至7.2，得凝胶基质。
将囊泡混悬液与凝胶基质混合，搅拌均匀，即得囊泡凝胶。
实施例3
取适量硫酸铵缓冲液（pH 7.0），加入到已熔融的司盘40 400mg、蔗糖硬脂酸酯S-3400mg、600mg胆固醇、30mg阿达帕林中，高速剪切，混匀后，倒入25℃的硫酸铵缓冲液（pH7.0），水浴搅拌75分钟，即得囊泡混悬液。
卡波姆980 60㎎加水溶胀，尼泊金甲酯30㎎用800㎎的3%甘油分散，无水亚硫酸钠10㎎加水溶解后，均加入到卡波姆980中，共同溶胀过夜，加适量氢氧化钠溶液调pH至6.5，得凝胶基质。
将囊泡混悬液与凝胶基质混合，搅拌均匀，即得囊泡凝胶。
实施例4
取阿达帕林10.5mg，司盘60 100mg，吐温20 100㎎，聚乙二醇单硬脂酸酯200㎎，硬脂酸钠60㎎，胆固醇141.25mg，加入到适量无水乙醇中，至100℃水浴热溶，全部溶解后，注入到适量的3%丙二醇中，在100℃恒温搅拌10min，将温度降至80℃继续搅拌水合，挥尽乙醇，加水至处方量，摇匀，即得囊泡混悬液。
卡波姆974 300㎎加水溶胀，尼泊金乙酯10㎎用1500㎎的丙二醇分散，焦亚硫酸钠120㎎加水溶解后，均加入到卡波姆974中，共同溶胀过夜，加适量三乙醇胺溶液调pH至7.0，得凝胶基质。
将囊泡混悬液与凝胶基质混合，搅拌均匀，即得囊泡凝胶。
实施例5
取阿达帕林19.5mg，司盘20 250mg，吐温80 350㎎，硬脂酸钠75.5㎎，二鲸蜡磷酸酯50㎎，胆固醇324.5mg，加入到适量的甲醇中，至30℃水浴热溶，全部溶解后，注入到适量的5%丙二醇中，在30℃恒温搅拌60min，将温度降至25℃继续搅拌水合，挥尽甲醇，加水至处方量，摇匀，即得囊泡混悬液。
卡波姆941 350㎎加水溶胀，加入甘油3000mg，再加入加水溶解后的硫代硫酸钠100㎎，共同溶胀过夜，加适量碳酸氢钠溶液调pH至6.8，得凝胶基质。
将囊泡混悬液与凝胶基质混合，搅拌均匀，即得囊泡凝胶。
实施例6
取适量磷酸盐缓冲液（pH6.8），加入到已熔融的400mg聚乙二醇单硬脂酸酯、280mg胆固醇、1mg阿达帕林中，高速剪切，混匀后，倒入80℃的磷酸盐缓冲液（pH6.8），水浴搅拌50分钟，即得囊泡混悬液。
卡波姆934P 400㎎加水溶胀，山梨酸钾：三氯叔丁醇（1：1）混合物100㎎用500mg的5%异丙醇分散，亚硫酸氢钠200㎎加水溶解后，均加入到卡波姆934P中，共同溶胀过夜，加适量碳酸氢钠溶液调pH至6.8，得凝胶基质。
将囊泡混悬液与凝胶基质混合，搅拌均匀，即得囊泡凝胶。
实施例7
取阿达帕林5mg，司盘60 40mg，聚乙二醇单硬脂酸酯160㎎，十二烷基硫酸钠25.5㎎，胆固醇74.5mg，加入到适量的95%乙醇中，至75℃水浴热溶，全部溶解后，注入到适量的1%丙二醇中，在75℃恒温搅拌40min，将温度降至40℃继续搅拌水合，挥尽乙醇，加水至处方量，摇匀，即得囊泡混悬液。
卡波姆980 60㎎加水溶胀，尼泊金甲酯30㎎用800㎎的3%甘油分散，无水亚硫酸钠10㎎加水溶解后，均加入到卡波姆980中，共同溶胀过夜，加适量氢氧化钠溶液调pH至6.5，得凝胶基质。
将囊泡混悬液与凝胶基质混合，搅拌均匀，即得囊泡凝胶。
实施例8
取适量三羟甲基氨基缓冲液（pH 7.0），加入到已熔融的200mg吐温80、300 mg Brij30、250mg胆固醇、40mg阿达帕林中，高速剪切，混匀后，倒入55℃的三羟甲基氨基缓冲液（pH7.0），水浴搅拌100分钟，即得囊泡混悬液。
实施例9
取司盘65 200㎎，吐温40 100㎎，蔗糖硬脂酸酯S-7 100㎎，十八胺100㎎，十二烷基硫酸钠100㎎，泊洛沙姆200㎎，阿达帕林1㎎溶于适量丙酮中，超声溶解，溶液备用；在80℃恒温搅拌下，取上述溶液匀速注入柠檬酸缓冲液（pH6.8）中，加完后继续搅拌，至丙酮挥尽，加柠檬酸缓冲液（pH6.8）至全量，超声处理3次，即得囊泡混悬液。
实施例10
取阿达帕林12.5mg，司盘20 150㎎，西土马哥50㎎，胆固醇 250.5 mg，N-十六酰-L-高半胱胺酸49.5mg，聚乙二醇400 200 mg，溶于适量的乙酸乙酯中，减压蒸发至干燥薄膜，然后加入硫酸铵缓冲液（pH6.9），60℃恒温水浴震荡水合，水合时间10分钟，水合后超声处理，即得囊泡混悬液。
卡波姆980 150㎎加水溶胀，三氯叔丁醇：尼泊金丁酯（1:1）混合物60㎎用500mg的甘油：异丙醇（3:2）的混合物分散，叔丁基对羟基茴香醚70㎎加水溶解后，均加入到卡波姆980中，共同溶胀过夜，加适量氢氧化钠溶液调pH至6.9，得凝胶基质。
将囊泡混悬液与凝胶基质混合，搅拌均匀，即得囊泡凝胶。
实施例11
取司盘85 100㎎，Brij35 100㎎，胆固醇100㎎，聚乙二醇4000 100㎎，阿达帕林8㎎溶于适量的氯仿中，加热溶解，溶液备用；在50℃恒温搅拌下，取上述溶液匀速注入水中，加完后继续搅拌，至氯仿和乙醇挥尽，加水至全量，超声处理2次，即得囊泡混悬液。
实施例12
取阿达帕林0.5mg，Brij72 50㎎，聚乙二醇单硬脂酸酯50 mg，胆固醇 50mg，聚乙二醇-聚乳酸100mg，聚乙二醇6000 400mg，溶于适量的乙醚中，减压蒸发至干燥薄膜，然后加入磷酸盐缓冲液（pH7.5），90℃恒温水浴震荡水合，水合时间30分钟，水合后超声处理，即得囊泡混悬液。
实施例13
取阿达帕林6mg，吐温40 20㎎，Brij721 80mg，聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺10mg，胆固醇20mg，聚乙二醇2000 20mg,溶于适量的异丙醇中，减压蒸发至干燥薄膜，然后加入磷酸盐缓冲液（pH6.8），25℃恒温水浴震荡水合，水合时间60分钟，水合后超声处理，即得囊泡混悬液。
实施例14
取阿达帕林8mg，司盘60 80mg，聚乙二醇单硬脂酸酯220㎎，十二烷基磺酸钠50㎎，胆固醇200mg，加入到适量95%乙醇中，至85℃水浴热溶，全部溶解后，注入到适量的水中，在85℃恒温搅拌30min，将温度降至55℃继续搅拌水合，挥尽乙醇，加水至处方量，摇匀，即得囊泡混悬液。
卡波姆980 200㎎加水溶胀，尼泊金乙酯40㎎用2000㎎的5%甘油分散，无水亚硫酸钠60㎎加水溶解后，均加入到卡波姆980中，共同溶胀过夜，加适量氢氧化钠溶液调pH至7.5，得凝胶基质。
将囊泡混悬液与凝胶基质混合，搅拌均匀，即得囊泡凝胶。
实施例15
取阿达帕林22mg，聚乙二醇单油酸酯200㎎，埃莫尔弗150 mg，胆固醇 200mg，硬脂酸钠200㎎，溶于适量的异戊醇中，减压蒸发至干燥薄膜，然后加入磷酸盐缓冲液（pH6.8），30℃恒温水浴震荡水合，水合时间25分钟，水合后超声处理，即得囊泡混悬液。
实施例16
取阿达帕林14mg，葡萄糖烷基醚100mg，聚乙二醇单硬脂酸酯350㎎，羟丙基倍它环糊精50㎎，硬脂酸钠50㎎，胆固醇200mg，加入到适量95%乙醇中，至60℃水浴热溶，全部溶解后，注入到适量的10%丙二醇中，在60℃恒温搅拌45min，将温度降至35℃继续搅拌水合，挥尽乙醇，加水至处方量，摇匀，即得囊泡混悬液。
卡波姆980 250㎎加水溶胀，尼泊金丁酯50㎎用2500㎎的甘油：透明质酸（1:1）的混合物分散，无水亚硫酸钠150㎎加水溶解后，均加入到卡波姆980中，共同溶胀过夜，加适量三乙胺溶液调pH至7.3，得凝胶基质。
将囊泡混悬液与凝胶基质混合，搅拌均匀，即得囊泡凝胶。
实施例17
取阿达帕林28mg，脂肪酸甘油酯100 mg，聚乙二醇单聚氧丙烯共聚物450㎎，硬脂酸钠150㎎，胆固醇400mg，加入到适量的无水乙醇中，至95℃水浴热溶，全部溶解后，注入到适量的7%丙二醇中，在50℃恒温搅拌15min，将温度降至35℃继续搅拌水合，挥尽乙醇，加水至处方量，摇匀，即得囊泡混悬液。
卡波姆971 180㎎加水溶胀，尼泊金乙酯35㎎用1300㎎的3%异丙醇分散，无水亚硫酸钠：二丁基苯酚（2:1）的混合物30㎎加水溶解后，均加入到卡波姆971中，共同溶胀过夜，加适量二乙胺溶液调pH至6.6，得凝胶基质。
将囊泡混悬液与凝胶基质混合，搅拌均匀，即得囊泡凝胶。
实施例18
取阿达帕林18mg，泊洛沙姆400㎎，蔗糖硬脂酸酯S-15 50mg，胆固醇200mg，十二烷基硫酸钠50 mg，十二烷基磺酸钠100 mg，加入到适量的无水乙醇中，至85℃水浴热溶，待阿达帕林及囊材全部溶解，将柠檬酸缓冲液注入其中，在85℃恒温搅拌20min，将温度降至75℃继续搅拌水合，挥尽乙醇，加水至处方量，摇匀，即得囊泡混悬液。
黄原胶：羟丙甲基纤维素（1:1）混合物 280㎎加水溶胀，山梨酸：苯甲酸钠（1:1）混合物60㎎用2800㎎的甘油分散，无水亚硫酸钠80㎎加水溶解后，均加入到黄原胶：羟丙甲基纤维素（1:1）混合物中，共同溶胀过夜，加适量碳酸钠溶液调pH至6.7，得凝胶基质。
将囊泡混悬液与凝胶基质混合，搅拌均匀，即得囊泡凝胶。
实施例19
取阿达帕林3mg，蔗糖硬脂酸酯S-11 30㎎，Brij72 70 mg，胆固醇80mg，加入到适量的无水乙醇中，至100℃水浴热溶，待阿达帕林及囊材全部溶解，将三羟甲基氨基缓冲液注入其中，在100℃恒温搅拌10min，将温度降至80℃继续搅拌水合，挥尽乙醇，加水至处方量，摇匀，即得囊泡混悬液。
卡波姆980 80㎎加水溶胀，苯甲酸70㎎用1700㎎的5%透明质酸分散，无水亚硫酸钠：亚硫酸氢钠（3:2）混合物120㎎加水溶解后，均加入到卡波姆980中，共同溶胀过夜，加适量月桂胺溶液调pH至7.1，得凝胶基质。
将囊泡混悬液与凝胶基质混合，搅拌均匀，即得囊泡凝胶。
实施例20
取阿达帕林22mg，聚乙二醇单烷基醚500㎎，吐温85 100 mg，胆固醇600mg，加入到适量的无水乙醇中，至30℃水浴热溶，待阿达帕林及囊材全部溶解，将8%丙二醇注入其中，在30℃恒温搅拌60min，将温度降至25℃继续搅拌水合，挥尽乙醇，加水至处方量，摇匀，即得囊泡混悬液。
卡波姆980：黄原胶（2:1）混合物 280㎎加水溶胀，尼泊金乙酯25㎎用1800㎎的15%透明质酸分散，无水亚硫酸钠60㎎加水溶解后，均加入到卡波姆980：黄原胶（2:1）混合物中，共同溶胀过夜，加适量碳酸钠溶液调pH至7.4，得凝胶基质。
将囊泡混悬液与凝胶基质混合，搅拌均匀，即得囊泡凝胶。
实施例21
取阿达帕林32mg，司盘40 90㎎，聚乙二醇单硬脂酸酯300mg，十二烷基硫酸钠80 mg，胆固醇300mg，聚乙二醇300 50mg，加入到适量的无水乙醇中，至80℃水浴热溶，待阿达帕林及囊材全部溶解，将硫酸铵缓冲液注入其中，在80℃恒温搅拌40min，将温度降至45℃继续搅拌水合，挥尽乙醇，加水至处方量，摇匀，即得囊泡混悬液。
实施例22
取阿达帕林10mg，聚甘油烷基醚150㎎，平平加O 200 mg，十二烷基磺酸钠100 mg，胆固醇350mg，加入到适量的无水乙醇中，至65℃水浴热溶，待阿达帕林及囊材全部溶解，将磷酸盐缓冲液注入其中，在65℃恒温搅拌30min，将温度降至55℃继续搅拌水合，挥尽乙醇，加水至处方量，摇匀，即得囊泡混悬液。
实施例23
取阿达帕林10mg，聚甘油烷基醚150㎎，平平加O 200 mg，硬脂酸钠100 mg，胆固醇350mg，加入到适量的无水乙醇中，至85℃水浴热溶，待阿达帕林及囊材全部溶解，将酒石酸缓冲液注入其中，在85℃恒温搅拌30min，将温度降至55℃继续搅拌水合，挥尽乙醇，加水至处方量，摇匀，即得囊泡混悬液。
实施例24
取囊泡混悬液，按常规方法制备成各种口服固体制剂。
实施例25
取囊泡混悬液，按常规方法制备成软膏剂、贴剂、喷雾剂。

Claims (38)

1.阿达帕林囊泡，其特征是由下述重量配比的原料制成的：
阿达帕林 0.5-40份
非离子表面活性剂 100-800份
附加剂 50-600份。
2.根据权利要求1的囊泡，其特征是由下述重量配比的原料制成的：
阿达帕林 1-30份
非离子表面活性剂 200-600份
附加剂 100-450份。
3.根据权利要求1的囊泡，其特征是由下述重量配比的原料制成的：
阿达帕林 5-10份
非离子表面活性剂 200-400份
附加剂 100-250份。
4.根据权利要求1-3中任意一项的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为司盘、吐温、聚乙二醇酸酯、聚乙二醇单脂肪醇醚、聚甘油烷基醚、葡萄糖烷基醚、聚乙二醇单烷基醚、泊洛沙姆、蔗糖酯、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇单聚氧丙烯共聚物中的一种或一种以上。
5.根据权利要求4的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为司盘类非离子表面活性剂。
6.根据权利要求5的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘85。
7.根据权利要求4的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为吐温类非离子表面活性剂。
8.根据权利要求7的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85。
9.根据权利要求4的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为聚乙二醇酸酯类非离子表面活性剂。
10.根据权利要求9的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇单油酸酯。
11.根据权利要求4的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为聚乙二醇单脂肪醇醚类非离子表面活性剂。
12.根据权利要求11的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为Brij30、 Brij35、Brij72、Brij721、西土马哥、平平加O 、埃莫尔弗。
13.根据权利要求4的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为蔗糖酯类非离子表面活性剂。
14.根据权利要求13的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为蔗糖硬脂酸酯S-3、蔗糖硬脂酸酯S-7、蔗糖硬脂酸酯S-11、蔗糖硬脂酸酯S-15。
15.根据权利要求1-3中任意一项所述的囊泡，其特征是，所述的附加剂为胆固醇、硬脂酸钠、硬脂酰胺、二鲸蜡磷酸酯、十八胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基倍它环糊精、聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、N-十六酰-L-高半胱胺酸中的一种或一种以上；其中聚乙二醇种类包括4000、6000、2000、400、300。
16.根据权利要求15的囊泡，其特征是，所述的附加剂为胆固醇与十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、硬脂酸钠中的一种或两种的混合物。
17.权利要求1-3中任意一项所述的囊泡的制备方法，其特征在于，取非离子表面活性剂、附加剂、阿达帕林加入有机溶剂中，至30-100℃水浴热溶，待阿达帕林及囊材全部溶解，注入到水相中，在30-100℃恒温搅拌10-60min，将温度降至25-80℃继续搅拌水合，至有机溶剂挥尽，加水至处方量，摇匀，即得。
18.权利要求1-3中任意一项所述的囊泡的制备方法，其特征在于，取非离子表面活性剂、附加剂、阿达帕林加入到有机溶剂中，至30-100℃水浴热溶，待阿达帕林及囊材全部溶解，将水相注入其中，在30-100℃恒温搅拌10-60min，将温度降至25-80℃继续搅拌水合，至有机溶剂挥尽，加水至处方量，摇匀，即得。
19.权利要求1-3中任意一项所述的囊泡的制备方法，其特征在于，取非离子表面活性剂、附加剂、阿达帕林溶于适量有机溶剂，减压蒸发至干燥薄膜，然后加入磷酸盐缓冲液，25-90℃恒温水浴振荡水合，水合时间10-60分钟，水合后超声处理，即得。
20.权利要求1-3中任意一项所述的囊泡的制备方法，其特征在于，取适量磷酸盐缓冲液，加入到已熔融的非离子表面活性剂、附加剂、阿达帕林中，高速剪切，混匀后，倒入25-85℃的磷酸盐缓冲液，水浴搅拌50-100分钟，即得。
21.权利要求1-3中任意一项所述的囊泡的制备方法，其特征在于，取非离子表面活性剂、附加剂、阿达帕林溶于适量有机溶剂，加热或超声溶解，溶液备用；在15-80℃恒温搅拌下，取上述溶液匀速注入磷酸盐缓冲液，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，加磷酸盐缓冲液至全量，超声或过高压乳匀机1-3次，过滤，灌装或冷冻干燥，即得。
22.根据权利要求17或18或19或21所述的囊泡的制备方法，其特征在于，有机溶剂是指无水乙醇、95%乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异戊醇、乙酸乙酯中的一种。
23.根据权利要求17或18所述的囊泡的制备方法，其特征在于，水相是指水、1%-10%丙二醇水溶液、磷酸盐缓冲液、硫酸铵缓冲液、三羟甲基氨基缓冲液、柠檬酸缓冲液、酒石酸缓冲液中的一种。
24.根据权利要求19-21中任意一项所述的囊泡的制备方法，其特征在于，磷酸盐缓冲液用水、1%-10%丙二醇水溶液、硫酸铵缓冲液、三羟甲基氨基缓冲液、柠檬酸缓冲液、酒石酸缓冲液中的一种替代。
25.权利要求1-3中任意一项所述的阿达帕林囊泡的制剂，其特征在于，为口服制剂或外用制剂。
26.根据权利要求25所述的阿达帕林囊泡的制剂，其特征在于，为外用制剂。
27.根据权利要求26的阿达帕林囊泡的制剂，其特征在于，所述外用制剂为凝胶剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂。
28.根据权利要求27的阿达帕林囊泡的制剂，其特征在于，为凝胶剂。
29.根据权利要求28的阿达帕林囊泡的制剂，其特征在于，所述凝胶剂是由下述重量份的组分组成：
阿达帕林0.5-40、非离子表面活性剂100-800、附加剂50-600、增稠剂10-400、抗氧化剂10-200、抑菌剂0-100、保湿剂500-3000、pH调节剂0-200。
30.根据权利要求28的阿达帕林囊泡的制剂，其特征在于，所述凝胶剂是由下述重量份的组分组成：
阿达帕林1-30、非离子表面活性剂200-600、附加剂100-450、增稠剂60-200、抗氧化剂10-120、抑菌剂0-40、保湿剂800-2000、pH调节剂50-150。
31.根据权利要求29、30的阿达帕林囊泡的制剂，其特征在于，所述增稠剂为交联聚丙烯树脂类、交联聚丙烯树脂不同种类盐及衍生物，或羟丙甲基纤维素、黄原胶中的一种或一种以上。
32.根据权利要求31的阿达帕林囊泡的制剂，其特征在于，所述交联聚丙烯树脂类增稠剂是指卡波姆941、974、934P、980、971。
33.根据权利要求29、30的阿达帕林囊泡的制剂，其特征在于，所述抗氧化剂为无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚中的一种或一种以上。
34.根据权利要求29、30的阿达帕林囊泡的制剂，其特征在于，所述抑菌剂为三氯叔丁醇、尼泊金乙酯、苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丁酯、山梨酸及其钾盐、苯甲酸及其钠盐中的一种或一种以上。
35.根据权利要求29、30的阿达帕林囊泡的制剂，其特征在于，所述保湿剂为甘油、丙二醇、异丙醇、透明质酸中的一种或一种以上。
36.根据权利要求29、30的阿达帕林囊泡的制剂，其特征在于，所述pH调节剂为有机胺类，或氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠。
37.根据权利要求36的阿达帕林囊泡的制剂，其特征在于，所述有机胺类为三乙醇胺、三乙胺、二乙胺、月桂胺。
38.权利要求29、30所述的阿达帕林囊泡的制剂，其特征在于，所述阿达帕林囊泡凝胶的制备方法为：
取增稠剂、抗氧化剂、抑菌剂、保湿剂、pH调节剂，加入水，制成凝胶基质，和所制得的阿达帕林囊泡混悬液混合，搅拌均匀，即得阿达帕林囊泡凝胶。
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