CN1695690A - 新型苏冰滴丸及制备方法 - Google Patents

Abstract

新型苏冰滴丸及制备方法，属于苏冰滴丸新剂型及制备技术；涉及利用现代固体分散技术提供的苏冰滴丸；特别涉及药用成分为苏合香载药微囊、冰片载药微粒，且药效含量稳定的苏冰滴丸新剂型及中药现代化载药制备技术。它解决了苏冰滴丸药效含量不稳定、影响疗效等问题。本发明利用现代固体分散技术，先将药用成分制成粒径为1～100um的固体分散载药微囊、微球和微粒，再与辅料混合制备成滴丸。该方法制备的固体分散微囊、微球和微粒载药量高，用它制成的苏冰滴丸含量稳定，在储存有效期内药用成分不流失且含量可控。本发明的苏冰滴丸服用方便、治疗冠心病、心绞痛等病疗效稳定，而且其制备工艺优化了使生产环境，既有经济效益，又有社会效益。

Description

新型苏冰滴丸及制备方法

技术领域

本发明属于苏冰滴丸新剂型及制备方法；涉及利用现代固体分散技术提供的苏冰滴丸；特别涉及药用成分为苏合香载药微囊、冰片载药微粒，且药效含量稳定的新型苏冰滴丸新剂型及中药现代化载药制备技术。

背景技术

苏冰滴丸是一种经典的中成药，具有增加冠脉血流量、镇静、镇痛、抗心肌缺血等作用及特有的溶血栓效果的中成药。用于冠心病、胸闷、憋气、心前区疼痛等病症的治疗。传统的丸剂存在剂量大，携带不便，疗效比较缓慢及对于昏迷重症病人服用不方便等缺点。

另外，现市售的苏冰滴丸制剂在生产和储存中，因药物的有效成分为易挥发易升华，致使药效含量不稳定。苏合香、冰片在祖国药学中做为开窍药物，在心血管药物制剂中起“活血化淤”作用，冰片起“芳香走窜，引药上行”的作用，是溶解血栓、缓解胸闷的主要成分之一。由于该药存在着易升华的物理性能，造成其在中成药剂的常规生产和储存中存在诸多难题。比如在生产工艺中，由于苏合香、冰片易升华，为了保证它的含量只好高限投料，既浪费药材资源又使生产环境恶劣，致使工人难以忍受。另外，由于苏合香、冰片升华造成有效含量在成药中不断的流失，致使药用含量在有效期内不稳定。经加速试验和留样观查证明有些含苏合香、冰片的中成药，在有效期内每年挥发类中药成份升华流失量竟可高达30％左右。这是当前障碍施行中药现代化的技术难题之一。此外，由于缺乏稳定可控的药用含量标准，限制了其顺利获得国际市场准入。特别是由于冰片的升华给含冰片的制剂包装、外观造成很多困难，如现代成药透明塑封“泡眼”包装，常因冰片升华物污染透明塑封而退货。

为了提高药品性能，当前国内外采用了现代药剂技术进行固体分散，研制药品新剂型；但是，一般属于西药剂型，而对中药进行固体分散却很少，特别是采用现代药剂技术对油状和易升华药物的固体分散包裹载药技术尚属空白。

综上所述，冠心病、心绞痛、栓塞等是一种常见的心脑血管疾病，对人类的生命危害极大。社会上迫切需要一种疗效好、见效快、药效含量稳定，效期含量可控，服用方便的治疗冠心病、心绞痛等病的特效药，为此采用现代药剂技术和药用辅助材料，研制苏冰滴丸的新剂型是当务之急，是中药现代化的攻关课题。

发明内容

要解决的问题：

针对上述情况，为了解决中药苏合香、冰片易挥发、升华导致苏冰滴丸药效含量不稳定，对昏迷、重症病人服用不便，加工困难、污染环境的问题；提供了用现代固体分散技术包裹载药，药效含量稳定，服用方便和对适应症起效快的苏冰滴丸新剂型及制备技术。

技术方案：

苏合香、冰片是缓解胸闷的两种主要成分。本发明采用现代固体分散技术，将这两种主要成分制成包裹载药微囊(球)和微粒，用以限制有效成分的升华和流失。由于挥发类中药成分已分散在易溶于水的固体分散体上，不但稳定了挥发类中药的有效成分，而且改善了冰片这一不溶于水的药物在水中的溶解和分散性。

新型苏冰滴丸，其药用有效成分为苏合香和冰片，两味中药的质量百分比为：苏合香40％～60％，冰片为60％～40％。药用成分苏合香和冰片为采用现代制药技术制成的固体分散载药微囊、微球或微粒。由固体分散载药微囊、微球和微粒与辅料制成滴丸；新型苏冰滴丸配方是：

组分        质量百分比

药用成分    20～38％；

辅料        62～80％；

其中药用成分苏合香的入药形式是载药量为60％～90％、粒径为1-100um的挥发油载药微囊、微球。冰片的入药形式是载药量为50～30％、粒径为1-100um的的冰片载药固体分散微粒。

新型苏冰滴丸的制备方法是取药用成分苏合香、冰片，其药用剂量按部颁标准WS₃-B-2899-98规定的常用剂量，两味中药质量百分比为苏合香40％～60％，冰片为60％～40％。先将药用成分苏合香及冰片采用现代制药技术分别制成粒径为1-100um的固体分散载药微囊、微球和微粒，再与辅料制成滴丸。其配方是：

组分        质量百分比

药用成分    20～38％；

辅料        62～80％；

上述各成分之和为100％；

制备的具体步骤如下：

(1)药用成分及处理

·药用成分：苏合香和冰片；

·药用成分的处理：

首先，将上述挥发类药材均按药典规定的常规方法进行予处理；

然后，将药用成分制成固体分散载药微囊、微球和微粒；

(2)滴丸制备：

将苏合香和冰片固体分散载药微囊、微球和微粒，按上述配方量混合后，加入熔融或溶解的辅料中，均匀混合即制备成滴丸。

需要说明的是：

上述辅料选自聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或聚乙二醇10000。

药用成分固体分散载药微囊、微球和微粒的制备选自下述一种方法：

·采用熔融法或溶剂法制备：将药用成分与载体熔融或溶解，使药用成分与载体混匀，充分搅拌，迅速冷却成固体或除去溶剂得固体分散载药微粒，其粒径为1～100um，其中溶剂使用在药典规定的可用于制药的有机溶剂。

·或采用包裹载药微囊或微球法制备：即用凝聚法或界面聚合法，将药用成分与囊材溶解在药典规定的，可用于制药的有机溶剂中，形成有机相；另取水，加入水量质量百分比2～4％的表面活性剂进行分散，形成水相。在对水相进行搅拌或超声条件下，将有机相匀速滴入水相中，使其充分分散。调节PH值至4～10，经增塑、交联和固化，得到药用的包裹载药微囊或微球。再用10-15倍的水提取有机溶剂、经过滤、干燥，得到能够释放出药用成分的、易流动的包裹载药微囊或微球。上述搅拌或超声时间为0.5～2小时，交联和固化时间不低于2小时。

中药苏合香经上述方法处理，即得到载药量质量百分比为60％～90％的固体苏合香微囊或微球，其粒径为1～100um。

中药冰片经上述方法处理，即得到载药量质量百分比为50～30％的冰片固体分散微粒，其粒径为1～100um。

在采用熔融法或溶剂法制备中，固体分散载体选自聚乙二醇，(即PEG-6000或PEG-4000或PEG-10000)，聚乙烯吡咯烷酮(即PVP-K₁₅或PVP-K₃₀或PVP-K₆₀或PVP-K₉₀)和β-环糊精及其衍生物中的一种或两种；

当采用包裹载药微囊和微球方法，在制备包裹载药微囊过程中，有机相中囊材质量百分比浓度为10～30％，水相与有机相体积之比为20～50∶1。囊材选自天然和合成高分子药用辅料，天然高分子药用辅料包括明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、纤维素和纤维素的衍生物、壳聚糖及其衍生物1-3种；合成高分子药用辅料包括聚甲基丙稀酸、聚甲基丙稀酸甲酯、聚甲基丙稀酸与聚甲基丙稀酸酯的共聚物，优特奇E-100、优特奇EPO、聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的1-3种；有机溶剂选自药典中批准使用的有机溶剂乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯或氯仿；表面活性剂选自吐温、司班、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇；增塑剂选自柠檬酸、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇或氯化钙；交联剂选自甲醛或戊二醛。

              本发明苏冰滴丸药用成分稳定性测定    表1

批号	药用成分测试结果
				03年5月4日	03年11月4日	04年5月3日
	030424	30.7％	30.3％				30.28％
030429(1)				29.9％	29.78％	29.77％
	030429(2)	35.10％	35.07％				35.00％
030501				29.50％	29.35％	29.32％
	030503	29.70％	29.44％				29.21％

从表1不难看出苏冰滴丸药用成分含量稳定。

有益效果：

本发明通过应用易升华中药的现代化载药技术，提供了一种对适应症见效快、药效含量稳定，有效期含量可控，服用方便的苏冰滴丸。它是应用现代固体分散技术和新型药用辅助材料，利用强亲水性载体，应用包裹技术可将苏合香和冰片制备成固体包裹载药微囊、微球和微粒。该载药微囊(球)和微粒载药量高，且保证微囊化载药包裹苏冰滴丸在药物的贮存期间挥发类中药不会升华流失、有效成分有节律地释放、保证了药品疗效和存放期含量的稳定；克服了由于含量不稳定，无法制定标准而障碍出口的问题。另外，利用载体还可以掩盖药物的不良气味。本发明不仅为治疗心血管疾病传统的苏冰滴丸增添了微囊化载药包裹的新剂型，而且在生产中由于控制了苏合香、冰片易升华的问题，优化了生产环境、提高了药品质量，既有经济效益，又有社会效益。

下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明。其具体实施方案应该理解为仅为举例说明，而非任何方式限制本发明的范围。

具体实施方式

实施例1：

药用成分的选择及处理：

·药用成分：苏合香和冰片。

·药用成分的处理：

首先，将上述挥发类药材均按药典规定的常规方法进行予处理；

然后，将药用有效成分制成固体分散体，其方法是：

取苏合香挥发油10g，加入到含6％尤特奇E-100的乙醇溶液50ml中，制得油相。另取水1000ml，加入聚乙二醇30g进行分散，形成水相；在对水相进行搅拌的条件下，将有机相匀速滴入到水相中，超声1小时。再经交联、固化3小时，得到药用的苏合香包裹载药微囊；过滤产物，然后用15升水洗涤，再经过滤、干燥，得到易流动的包裹苏合香载药微囊。其粒径为1～100um。

取冰片10g，溶于50ml乙醇中，加入聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素各6g，形成油相，另取水1000ml，加入30g十二烷基硫酸钠与0.5g聚乙二醇，进行分散，形成水相；在对水相进行搅拌的条件下，将有机相匀速滴入到水相中，在搅拌的同时交联、固化2小时，得到药用冰片包裹载药分散体；用15升水提取有机溶剂，再经过滤、干燥，得到能够释放出药用成分的、易流动的包裹冰片载药分散体。中药冰片经上述方法处理，即得到载药量为30％的冰片载药分散体，其粒径为1～100um。

滴丸制备：滴丸配方是：

药用成分          质量

固体分散体        载药苏合香  4.40g

                  载药冰片    5.60g

聚乙二醇6000                  30g

按上述配方量将苏合香和冰片固体分散体均匀混合后，加入熔融或溶解的辅料中，搅拌制成滴丸1000粒；

实施例2：

取苏合香挥发油10g，加入到含4％明胶和4％阿拉伯胶的水溶液40ml中，再加入1g羟乙基纤微素，搅拌使其充分混合，形成有机相。另取水2000ml，加入30g聚乙二醇，进行分散，形成水相；在对水相搅拌或超声条件下，将有机相匀速滴加到水相中，再加20％甲醛或50％戊二醛5ml，控制PH值为8～9，搅拌0.8小时，在搅拌的同时交联、固化2小时得到药用的苏合香包裹载药微囊；再经过滤、干燥，得到能够释放出药用成分的、易流动的包裹苏合香载药微囊。

取冰片10g，溶于50ml乙醇中，加入3g聚乙烯吡咯烷酮和1g乙基纤维素，形成油相，另取水1000ml，加入10g的十二烷基硫酸钠与10g的聚乙二醇，进行分散，形成水相；在对水相进行搅拌的条件下，将有机相匀速滴入到水相中，在搅拌的同时交联、固化，经交联、固化2小时得到药用冰片包裹载药微囊；再用20升水提取有机溶剂，再经过滤、干燥，得到能够释放出药用成分的、易流动的包裹冰片载药微囊。

滴丸各组份配方是：

药用成分        质量

固体分散体      载药苏合香  4.40g

                载药冰片    5.60g

聚乙二醇8000                30g

制成滴丸1000粒。其它同实施例1。

实施例3：

取30g海藻酸钠加入到100ml水中，再加入苏合香挥发油10g搅拌均匀，将其滴加到氯化钙的壳聚糖冰醋酸溶液中(该液制法：取水1000ml，加入20ml的冰醋酸、5g壳聚糖和15g氯化钙)搅拌1小时即得到苏合香包裹载药微囊。再经过滤、干燥，得到能够释放出药用成分的、易流动的包裹苏合香载药微囊。

滴丸各组份配方是：

药用成分      质量

固体分散体    载药苏合香  4.40g

              载药冰片    5.60g

聚乙二醇10000             40g

制成滴丸1000粒。其它同实施例1。

实施例4：

取冰片10g加入到2g熔融的聚乙二醇中，充分搅拌混合均匀后，将该混合液滴加到100ml含1％聚乙烯醇的乙醇溶液中。再用冰水迅速将其冷却至10℃，即可得到冰片固体分散载药微粒，其粒径为1-100um。其它同实施例1。

Claims (8)

1.新型苏冰滴丸，其药用有效成分为苏合香和冰片，两味中药的质量百分比为：苏合香40％～60％，冰片为60％～40％，其特征在于药用成分苏合香和冰片为采用现代制药技术制成的固体分散载药微囊、微球和微粒，由固体分散载药微囊、微球和微粒与辅料制成滴丸；新型苏冰滴丸配方是：

组分                    质量百分比

药用成分                20～38％；

辅    料                62～80％；

2.按照权利要求1所述的新型苏冰滴丸，其特征在于药用成分苏合香的入药形式是、载药量为60％～90％的挥发油载药微囊、微球；冰片的入药形式是载药量为50～30％、粒径为1～100um的冰片载药固体分散微粒。

3.权利要求1或2所述的新型苏冰滴丸的制备方法是取药用成分苏合香和冰片，其药用剂量按部颁标准W S3-B-2899-98规定的常用剂量，两味中药质量百分比为苏合香40％～60％，冰片为60％～40％，其特征在于先将药用成分苏合香和冰片采用现代制药技术分别制成粒径为1～100um的固体分散载药微囊、微球和微粒，再与辅料制成滴丸；其各组分配方是：

组分                   质量百分比

药用成分               20～38％；

辅  料                 62～80％

上述各成分之和为100％；

制备的具体步骤如下：

(1)药用成分及处理

·药用成分：苏合香和冰片；

·药用成分的处理：

首先，将上述挥发类药材均按药典规定的常规方法进行予处理；

然后，将药用成分制成固体分散载药微囊、微球和微粒；

(2)滴丸制备：

将苏合香和冰片固体分散载药微囊、微球和微粒，按上述配方量混合后，加入熔融或溶解的辅料中，均匀混合即制备成滴丸。

4.按照权利要求3所述的新型苏冰滴丸的制备方法，其特征在于辅料选自聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或聚乙二醇10000。

5.按照权利要求3所述的新型苏冰滴丸的制备方法，其特征在于药用成分固体分散载药微囊、微球或微粒的制备选自下述一种方法：

·采用熔融法或溶剂法制备：将药用成分与载体熔融或溶解，使药用成分与载体混匀，充分搅拌，迅速冷却成固体或除去溶剂得固体分散载药微粒，粒径为1～100um，其中溶剂使用在药典规定的可用于制药的有机溶剂；

·或采用包裹载药微囊或微球法制备：即用凝聚法或界面聚合法，将药用成分与囊材溶解在药典规定的，可用于制药的有机溶剂中，形成有机相；另取水，加入水量质量百分比2～4％的表面活性剂进行分散，形成水相；在对水相进行搅拌或超声条件下，将有机相匀速滴入水相中，使其充分分散，调节PH值至4～10，经增塑、交联和固化，得到药用的包裹载药微囊或微球；再用10-15倍的水提取有机溶剂、经过滤、干燥，得到能够释放出药用成分的、易流动的包裹载药微囊或微球；上述搅拌或超声时间为0.5～2小时；交联和固化时间不低于2小时；

中药苏合香经上述方法处理，即得到载药量质量百分比为60％～90％的固体苏合香微囊或微球，其粒径为1～100um；中药冰片经上述方法处理，即得到载药量质量百分比为50～30％的冰片固体分散微粒，其粒径为1～100um。

6.按照权利要求5所述的新型苏冰滴丸的制备方法，其特征在于固体分散载体选自聚乙二醇，即PEG-6000或PEG-4000或PEG-10000，聚乙烯吡咯烷酮即PVP-K₁₅或PVP-K₃₀或PVP-K₆₀或PVP-K₉₀和β-环糊精及其衍生物中的一种或两种。

7.按照权利要求5所述的新型苏冰滴丸的制备方法，其特征在于采用包裹载药微囊或微球方法，在制备包裹载药微囊过程中，有机相中囊材质量百分比浓度为10～30％，水相与有机相体积之比为20～50∶1。

8.按照权利要求5所述的新型苏冰滴丸的制备方法，其特征在于其中囊材选自天然和合成高分子药用辅料，天然高分子药用辅料包括明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、纤维素和纤维素的衍生物、壳聚糖及其衍生物1-3种；合成高分子药用辅料包括聚甲基丙稀酸、聚甲基丙稀酸甲酯、聚甲基丙稀酸与聚甲基丙稀酸酯的共聚物，优特奇E-100、优特奇EPO、聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的1-3种；有机溶剂选自药典中批准使用的有机溶剂乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯或氯仿；表面活性剂选自吐温、司班、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇；增塑剂选自柠檬酸、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇或氯化钙；交联剂选自甲醛或戊二醛。