发明内容
本发明的目的在于克服上述技术中存在的不足之处,提供一种针对冠心病、心绞痛病症具有急救、长期治疗冠心病的药物及其制备方法。
为了达到上述目的,本发明采用的技术方案是:苏合香20-40份、冰片10-20份、精制鱼油49份、维生素E1份、明胶85份、甘油85份、水30份。
a、称取冰片,将冰片粉碎,过100目筛,与虫蜡共同低温40-65℃加热制成固体分散系,以改变冰片的溶解性,防止冰片析出,按比例取苏合香、精制鱼油、维生素E混合均匀,再加入经过分散处理的冰片,再混合搅拌均匀,
b、再将明胶、甘油、水按比例混合均匀,加热60-70℃,制成软胶囊的囊材,保温脱气15-45分钟,
c、将配好的药液注入软胶囊压丸机的料液斗中,囊材的胶液注入胶液斗中,调整喷体使内容物达到0.45g/粒进行压丸。
本发明的优点是:
本发明是以苏合香、冰片、精制鱼油和维生素E为原料,经压制而成的软胶囊制剂,芳香开窍,理气止痛,用于气滞血瘀,心脉痹阻所致胸痹,胸闷刺痛;冠心病,心绞痛见上述症候者。本药兼备了急救、预防和治疗的作用,又克服了其它类型药物的不足:
(1)与急救药物相比,其作用速度与急救药物相当,但毒副作用较小,急性动物实验数据证实,即使服用正常剂量的25倍,即每次给予豚鼠灌肠冠心保软胶囊50粒的药液,也未见毒副反应。
(2)与治疗药物相比,可以用于冠心病、心绞痛急性发作的治疗,作用迅速,同时从对人体毒副作用方面,安全性更高。本发明并非单纯西药复方制剂,不可能形成药物蓄积,即使长期服用,也不会造成人体对药物的耐受等西药常见不良反应。
(3)与预防药物相比作用更加明确。在清除人体自由基,软化血管的同时,主要针对心血管和心功能进行调解,能够延长心脏舒张期,减轻心脏的工作负荷,以降低心肌的需氧量;促进侧枝循环的形成,以增加心肌的供氧量,营养心肌,改善心肌缺血情况;增加心脏每搏输出量,恢复心脏功能,提高心脏指数,从而缓解和治疗心绞痛。
本发明综合了治疗冠心病、心绞痛急救、预防、长期治疗用药的优点,规避了其他类型药物自身不可克服的缺陷,发挥了中药的芳香开窍、醒神、清热止痛的神奇功效,又融入了西药改善心功能、软化血管、降血脂、清除自由基的综合作用,中西合璧,共达所长,综合考虑全病程的特点,使本发明适用于冠心病、心绞痛的治疗的不同时期和阶段,是可以满足不同阶段医患用药的全病程新药。
本发明将预防、急救与长期治疗融为一体,克服了长期以来困扰患者和医生的——急救药物不能长期服用,长期治疗药物没有急救功能的缺陷。改变了冠心病被动治疗的传统模式,降低了冠心病的猝死率。鉴于本产品全新的药物组合因此也具备了与众不同特点:
(1)起效迅速,疗效持久。本发明消除冠心病的主要症状如胸闷、心悸、胸前区疼痛、心律失常等快则几分钟,慢则十几分钟;降血脂或改善血液粘稠,也仅2-4周左右,使长效与速效达到了完美统一。
(2)既能治标,又能治本。从治标而言,临时应用可治病,迅速有效地控制或缓解冠心病的症状;从治本而言,平时服用可祛除病本,有效地降低血脂,稀释血液,软化血管,改善血管弹性,防治疾病再发作,达到标本兼顾,标本兼治,为从根本上阻止或减轻冠心病的发展,从而彻底治愈冠心病有决定性的意义,这是目前治疗冠心病的现用药物所不能比拟的。
(3)具有预防保健与治疗的双重功效作用。本发明特殊的配方,使药物的适应对象更加广泛,宜于各种心血管病患者以及潜在的患者群,实现了长期服用可预防,临时应用能治病,滋养通瘀兼备,养心舒心统一,济缓应急一体,一药而多功,达到了多环节作用和全病程效果。
(4)安全无毒副作用。毒理试验结果证明,长期服用无毒副作用,其最大耐受量测定相当于成人每日用量的1646倍以上,并能使患者对硝酸甘油停减百分率达70%以上。
具体实施方式
下面对本发明的实施实例作进一步的详细描述。
实施例1
本发明的制备方法
a、称取冰片50克,将冰片粉碎,过100目筛,与虫蜡50克共同低温40℃加热制成固体分散系,以改变冰片的溶解性,防止冰片析出,取苏合香100克、精制鱼油245克、维生素E5克混合均匀,再加入经过分散处理的冰片,混合搅拌均匀。
b、将明胶425g、甘油425g、水150g按一定比例混合均匀,加热60℃,制成软胶囊的囊材,保温脱气30分钟,待用。
c、将配好的药液注入软胶囊压丸机的料液斗中,囊材的胶液注入胶液斗中,调整喷体使内容物达到0.45g/粒进行压丸。
实施例2
a、称取冰片50克,将冰片粉碎,过100目筛,与虫蜡25克共同低温45℃加热制成固体分散系,以改变冰片的溶解性,防止冰片析出;取苏合香150克、精制鱼油245克、维生素E5克混合均匀,再加入经过分散处理的冰片,混合搅拌均匀。
b、将明胶425g、甘油425g、水150g按一定比例混合均匀,加热60℃,制成软胶囊的囊材,保温脱气35分钟,待用。
c、将配好的药液注入软胶囊压丸机的料液斗中,囊材的胶液注入胶液斗中,调整喷体使内容物达到0.45g/粒进行压丸。
实施例3
a、称取冰片50克,将冰片粉碎,过100目筛,与虫蜡25克共同低温50℃加热制成固体分散系,以改变冰片的溶解性,防止冰片析出;取苏合香200克、精制鱼油245克、维生素E5克混合均匀,再加入经过分散处理的冰片,混合搅拌均匀。
b、将明胶425g、甘油425g、水150g按一定比例混合均匀,加热65℃,制成软胶囊的囊材,保温脱气30分钟,待用。
c、将配好的药液注入软胶囊压丸机的料液斗中,囊材的胶液注入胶液斗中,调整喷体使内容物达到0.45g/粒进行压丸。
实施例4
a、称取冰片100克,将冰片粉碎,过100目筛,与虫蜡50克共同低温55℃加热制成固体分散系,以改变冰片的溶解性,防止冰片析出;取苏合香100克、精制鱼油245克、维生素E5克混合均匀,再加入经过分散处理的冰片,混合搅拌均匀。
b、将明胶425g、甘油425g、水150g按一定比例混合均匀,加热65℃,制成软胶囊的囊材,保温脱气35分钟,待用。
c、将配好的药液注入软胶囊压丸机的料液斗中,囊材的胶液注入胶液斗中,调整喷体使内容物达到0.45g/粒进行压丸。
实施例5
a、称取冰片100克,将冰片粉碎,过100目筛,与虫蜡50克共同低温60℃加热制成固体分散系,以改变冰片的溶解性,防止冰片析出;取苏合香150克、精制鱼油245克、维生素E5克混合均匀,再加入经过分散处理的冰片,混合搅拌均匀。
b、将明胶425g、甘油425g、水150g按一定比例混合均匀,加热70℃,制成软胶囊的囊材,保温脱气30分钟,待用。
c、将配好的药液注入软胶囊压丸机的料液斗中,囊材的胶液注入胶液斗中,调整喷体使内容物达到0.45g/粒进行压丸。
实施例6
a、称取冰片100克,将冰片粉碎,过100目筛,与虫蜡50克共同低温65℃加热制成固体分散系,以改变冰片的溶解性,防止冰片析出;取苏合香200克、精制鱼油245克、维生素E5克混合均匀,再加入经过分散处理的冰片,混合搅拌均匀。
b、将明胶425g、甘油425g、水150g按一定比例混合均匀,加热70℃,制成软胶囊的囊材,保温脱气35分钟,待用。
c、将配好的药液注入软胶囊压丸机的料液斗中,囊材的胶液注入胶液斗中,调整喷体使内容物达到0.45g/粒进行压丸。
以下通过临床试验来进一步阐明本发明所述药物的有益效果,这些试验包括了本发明药物药效学和临床疗效观察试验。
[试验例1]本发明对小鼠注射异丙肾上腺素引起心肌缺氧的保护作用
昆明种小鼠50只,体重18-22克,雌雄各半,随机分成5组,每组10只。高剂量组灌胃1.98g/kg,中剂量组灌胃0.99g/kg,低剂量组0.495g/kg,空白组灌服等体积生理盐水。阳性对照组灌服复方丹参片,给药剂量为0.495g/kg。以上各组动物,经灌胃给药,连续7天,每日一次,末次灌胃45分钟后,处理动物,制作由异丙肾上腺素引起的心迹缺氧模型,记录小鼠存活时间
组别 |
例数 |
剂量(g/kg) |
存活时间(min) |
本发明高剂量组 |
10 |
1.98 |
16.32±1.82<sup>*</sup> |
本发明中剂量组 |
10 |
0.98 |
15.64±2.21 |
本发明低剂量组 |
10 |
0.485 |
13.32±2.44 |
阳性对照组 |
10 |
0.495 |
13.58±1.88 |
空白对照组 |
10 |
----- |
13.47±2.23 |
注:与空白对照组比较*P<0.05
实验结果表明,一定剂量的治疗冠心病的药物能明显延长异丙肾上腺素引起急性心肌缺血小鼠的存活时间。
[试验例2]本发明对大鼠心脏功能的影响
取体重220-250克大鼠40只,雌雄各半,随机分为四组,每组10只,本发明高剂量组给药剂量为1.80g/kg,低剂量组给药剂量为0.45g/kg。阳性对照组为复方丹参片,给药剂量为0.45g/kg,空白对照组给同体积生理盐水。各组经灌胃给药,每日一次,连续七天,末次给药40分钟,腹腔麻醉,经处理后用微量注射泵注射300ul肝素,使动物全身肝素化,记录动脉平均压MBP、动脉收缩压SBP、动脉舒张压DBP和左心室内压LVP。试验结果见表2。试验结果表明本发明能显著降低LVP、MBP、SBP、DBP,具有减弱心脏收缩功能,降低外周动脉血压等改善心脏功能的作用。
[试验例3]本发明抗垂体后叶素(pit)致大鼠急性心肌缺血的预防作用
取大鼠50只,雌雄各半,体重180-220克,随机分为5组,每组10只。本方明高剂量组给药剂量为0.90g/kg,中剂量组0.450g/kg,低剂量组0.225g/kg,阳性对照药品为复方丹参片,给药剂量为0.450g/kg,空白对照组给同体积生理盐水。各组动物每天给药一次,连续给药7天,与末次给药30分钟后,口服麻醉,舌静脉注射pit0.5U/kg,测定个时间观察点小鼠的情况,试验结果见表3、表4。
表3 本发明对pit所致大鼠心肌缺血的预防作用
表4 本发明对pit所致大鼠血清中CPK、LDH、AST的影响(X±SDmin)
组别 |
给药剂量 |
例数(只) |
CPK(u/l) |
LDH(u/l) |
AST(u/l) |
本发明高剂量组 |
0.900×7 |
10 |
2055.5±327.9<sup>**</sup> |
792.5±240.4<sup>**</sup> |
77.7±24.7 |
本发明中剂量组 |
0.450×7 |
10 |
2150.5±326.6 |
1097.9±240.1<sup>*</sup> |
85.2±12.0 |
本发明低剂量组 |
0.225×7 |
10 |
2518.0±538.2 |
113.4±220.3 |
89.4±20.4 |
阳性对照组 |
0.450×7 |
10 |
2113.1±304.1 |
873.1±338.9<sup>*</sup> |
88.7±20.4 |
空白对照组 |
----------- |
10 |
2589.0±470.8 |
1215.0±243.2 |
91.1±9.8 |
注:与空白对照组比较*P<0.05 **P<0.05
[试验例4]本发明对pit所致急性心肌缺血大鼠的治疗作用
取大鼠50只,雌雄各半,体重180-220克,随机分为5组,每组10只。本发明高剂量组给药剂量为0.90g/kg,中剂量组0.450g/kg,低剂量组0.225g/kg,阳性对照药品为复方丹参片,给药剂量为0.450g/kg,空白对照组给同体积生理盐水。各组动物每天给药一次,连续给药7天,与末次给药30分钟后试验,实验前将大鼠饥饿14h,用戊巴比妥麻醉,测麻醉大鼠II导联心电图,舌静脉注射pit0.5U/kg,测定个时间观察点小鼠的情况,试验结果见表5。
试验表明,本发明对pit所致大鼠心电图急性缺血性改变有明显的缓解作用;复方丹参片在相同临床剂量下亦有相同作用。
[试验例5]本发明对血小板功能的影响
取大鼠50只,雌雄各半,体重180-220克,随机分为5组,每组10只。本发明高剂量组给药剂量为0.90g/kg,中剂量组0.450g/kg,低剂量组0.225g/kg,阳性对照药品为复方丹参片,给药剂量为0.450g/kg,空白对照组给同体积生理盐水。各组动物每天给药一次,连续给药5天,与末次给药3小时后,以乙醚麻醉,取血样本进行试验。试验结果见表6。
组别 |
给药剂量(g/kg×d) |
例数 |
最大聚集率(%) |
聚集抑制率(%) |
本发明高剂量组 |
0.900×5 |
10 |
50.3±16.9 |
36.6<sup>*</sup> |
本发明中剂量组 |
0.450×5 |
10 |
64.8±10.8 |
30.9<sup>*</sup> |
本发明低剂量组 |
0.225×5 |
10 |
68.1±18.8 |
14.1 |
阳性对照组 |
0.450×5 |
10 |
51.7±18.8 |
34.8<sup>*</sup> |
空白对照组 |
----------- |
10 |
79.3±24.1 |
------- |
试验结果表明,本发明对ADP诱导的大鼠血小板聚集有明显的抑制作用。
[试验例6]本发明对小鼠凝血时间的影响
采用毛细管玻璃法,取小鼠50只,雌雄各半,体重18-22克,随机分为5组,每组10只。本发明高剂量组给药剂量为0.1.98g/kg,中剂量组0.990g/kg,低剂量组0.495g/kg,阳性对照药品为复方丹参片,给药剂量为0.990g/kg,空白对照组给同体积生理盐水。各组动物每天给药一次,连续给药7天,与末次给药1小时后才学进行试验。试验结果见表7。
表7 本发明对小鼠凝血时间的影响(X±SDmin)
组别 |
给药剂量(g/kg×d) |
例数 |
凝血时间 |
P值(与对照组比较) |
本发明高剂量组 |
1.980×7 |
10 |
2221.0±38.8 |
<0.01 |
本发明中剂量组 |
0.990×7 |
10 |
145.1±29.8 |
<0.05 |
本发明低剂量组 |
0.495×7 |
10 |
115.1±29.8 |
<0.05 |
阳性对照组 |
0.990×7 |
10 |
189.9±31.2 |
<0.01 |
空白对照组 |
----------- |
10 |
91.7±28.6 |
------- |
[试验例7]本发明临床疗效研究
对本发明药理学研究的基础上,将本发明治疗冠心病、心绞痛的临床疗效进行了临床观察。
全部病例均来自黑龙江中医药大学附属第一医院,共402例,男性232人,女性170人,随机分成两组治疗组302人,对照组100人。按中医诊断可将冠心病心绞痛分为心血瘀阻型、痰浊壅塞型和阴寒凝滞型,其中心血瘀阻型共183例,对照组136例,治疗组47例,痰浊壅塞型123例,治疗组89例,对照组34例,阴寒凝滞型96例,治疗组77,对照组19例。按西医诊断标准可将冠心病心绞痛分为劳累型和自发型两种,入选病例中劳累型314例,治疗组235例,对照组79例,自发型共88例,治疗组67例,对照组21例。从入选病例的男女结构、病理分型、病程各方面治疗组和对照组均具有可比性。
试验观察了本发明对冠心病一般症状、血液流变学指标、心功能、血脂的作用,以及对冠心病心绞痛急性发作的起效时间。对照药物选用了与本发明组方与功效都很相近的冠心苏合丸。
(1)两组对冠心病一般症状的疗效观察
表8、两组对冠心病患者不同症状疗效分布
从表8可见,治疗组对改善胸痹患者的临床症状有明显疗效,尤其对改善胸痛,憋气,心悸,气短乏力4个症状总有效率均在86%以上,而对照组总有效率仅为70%-80%,两组差异显著,治疗组明显优于对照组。
(2)两组对冠心病患者血液流变学的疗效
表9、治疗前后血液流变学改变(X±SD)
从表9可见,治疗组与对照组治疗前后全血粘度低切都有显著性疗效,治疗组对全血粘度高切、血浆比粘度均有显著性降低,两组对红细胞压积无显著性疗效,治疗组与对照组间存在显著性差异,治疗组在血液流变学方面的疗效显著优于对照组。
(3)两组对冠心病患者心功能的影响
表10 治疗前后心功能的改变(X±SD)
从表10可见,治疗组与对照组心脏指数CI、射血前期PEP均有显著性提高,治疗组还对心每搏输出量SV、心每分输出量CO、射血期LVET有明显提高和延长,两组对PEP/LVET均无明显提高。经比较可见,治疗组对冠心病、心绞痛发作过程中的主要心功能指标每分心数量和每搏心输出量均有显著疗效,明显优于对照组。
(4)两组对冠心病患者血脂的影响
表11、两组对总胆固醇,甘油三酯的影响(X±SD)
从表11可见,治疗组与对照组均有明显的降低总胆固醇和甘油三酯的作用,治疗组与对照组差异不明显。
(5)两组药物对急性发作起效时间的比较
表12、两组药物起效时间观察
试验中共观察了114例应用于冠心病、心绞痛急性发作患者,其中86例服用了本发明(软胶囊打碎后服用),28例服用了冠心苏合丸(含服),两组药物起效时间经Ridit检验分析:治疗组与对照组起效时间具有显著性差异(P<0.01),表明本发明对冠心病心绞痛急性发作患者起效时间由于冠心苏合丸,一般3-5分钟起效。
(6)毒、副作用
本发明经过动物急性毒性试验、长期毒性试验表明,药物毒副作用极低,由于该制剂毒性小,LD50无法测定,大鼠灌胃剂量相当于临床用量的40倍,也未见不良反应。