CN101579449A - 牡荆油滴丸的制备方法 - Google Patents

Abstract

牡荆油滴丸的制备方法，涉及一种具有祛痰、镇咳、平喘作用的牡荆油滴丸的制备方法。以牡荆油和药用基质混匀后，通过滴丸装置，滴入冷凝液中，取出干燥，其药用基质为聚乙二醇等，牡荆油和药用基质的重量比为1∶1～9，滴丸机的滴头温度保持在60℃～110℃，冷凝液的温度保持在－5℃～50℃，滴管口内径2～5mm。滴丸干燥后可再进行薄膜包衣或包糖衣。本发明的优点是，无需添加着色剂、增塑剂、防腐剂，节约了辅料成本；缩短了生产周期；对生产环境温湿要求低；产品质量好；产品稳定性好。

Description

牡荆油滴丸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种具有祛痰、镇咳、平喘作用的中成药的制备方法，具体涉及一种含牡荆油的药效成分的滴丸的制备方法。

背景技术

牡荆油收载于2005年版中国药典一部，是马鞭草科植物牡荆Vitex NegundoL.var.cannabifolia(S.et Z)Hand.-Mazz.提取所得的挥发油，具有祛痰、镇咳、平喘作用，对慢性气管炎有较好的疗效。

牡荆油胶丸收载于2005年版中国药典一部，是一种具有祛痰、镇咳、平喘作用，用于治疗慢性支气管炎的口服制剂。但胶丸一般要用食用油做稀释剂，加大了药物服用量，而且胶丸丸型较大，给慢性支气管炎的主要患者老年人的服用带来困难。

牡荆油滴丸收载于卫生部药品标准中药成方制剂第十四册，其制备方法为“牡荆油与明胶等赋形剂及适量的混悬液制成的滴丸”，该滴丸使用的基质是明胶，明胶为胶原蛋白质的水解产物，它吸水性强、粘度高，易受水份、温度、湿度的影响而变质；同时对光、热很不稳定，在阳光紫外线照射下极易老化，故牡荆油滴丸在生产储存过程中出现粘连、发霉、崩解延迟等问题，同时明胶皮的材料及配比对滴丸的质量及其稳定性有很大的影响，使得滴丸批次差异控制难度加大(见文献：何国熙，钟小天.明胶基质含水量对牡荆油滴丸质量的影响.中药材，1998，21(5)：257-258)；另外，由于基质采用明胶，所以需加入增塑剂、着色剂、防腐剂，制备滴丸的工艺步骤繁琐，其制备工艺步骤是(1)配料：需预先将着色剂、防腐剂制成混悬液；将增塑剂、明胶煮溶成溶胶；将牡荆油和混悬液加到明胶的溶胶中，混匀成混合液；(2)滴丸：将混合液通过滴丸装置，滴入冷凝液中，(3)擦丸：从冷凝液中取出药丸，加吸油布于低速滚转机中除去表面冷凝液，(4)干燥：需经过低温(20℃，RH40％)、中温(30-35℃，RH40％)、高温(40-45℃，RH40％)逐步地进行长时间的干燥，干燥时间约4天，对生产环境温湿度要求高，(5)拣丸：手工拣出不合格废丸，需要时间为1-2天，(6)洗丸：有机溶剂洗涤，吹干。整个生产过程存在工序多，操作复杂，易造成污染环节多，由于用明胶为基质的滴丸成圆率低，必须经拣丸这一工序，手工拣丸后又必须洗丸，造成生产周期长，工序多等缺陷。为了解决现有牡荆油滴丸生产及储存过程等问题，有必要改进现有的制备方法。

发明内容

本发明的目的是对现有牡荆油滴丸制备方法的改进，简化生产工艺步骤，降低生产成本，保证产品质量的稳定性。

为达到本发明的目的，所采用的技术方案是：牡荆油滴丸制剂是由牡荆油和药用基质制成，药用基质为聚乙二醇、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、吐温-80、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、硬脂酸、十二烷基硫酸钠中的一至三种，牡荆油和药用基质的重量比为1∶1～9，具体的操作步骤是(1)配料：分别称取牡荆油和基质，先将基质加热至熔融，搅拌下加入牡荆油，混匀得到混合液；(2)滴丸：将混合液加入于滴丸机的滴制装置内，通过滴头滴入冷凝液中，调整滴丸机的温度控制系统，滴丸机的滴头温度保持在60℃～110℃，冷凝液的梯度温度保持在50℃～-5℃，滴管口内径2～5mm；(3)擦丸：取出药丸，去掉表面冷凝液，即得素滴丸。

所说的牡荆油和药用基质的配比以重量比为1∶4～7为佳；

所说的药用基质优选聚乙二醇。聚乙二醇易溶于水，且熔点低、具有较好的分散性，能缩短崩解时间；使用聚乙二醇和/或泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、吐温-80、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、硬脂酸、十二烷基硫酸钠等其中的一种或多种作基质，可缩短产品的溶散时限。同时聚乙二醇分子中惟一能起反应的为其二个羟基，其分子中的83％～99％部分属于化学不活性的醚，故其化学性质比较稳定，耐热，不会酸败，不易生霉，无腐蚀性，可以解决牡荆油滴丸在生产及储存过程中存在吸潮粘连甚至发霉，老化，崩解差等问题，能够更好地满足药效成分性质和临床治疗的要求。

聚乙二醇以不同的分子量有不同的性状，常用的分子量2000、4000、6000、10000的聚乙二醇均可使用，以聚乙二醇4000、聚乙二醇6000及聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000的重量比为1∶9～9∶1的混合物为最佳；

所述的冷凝液常可用液体石蜡、植物油、二甲基硅油、煤油、水、乙醇及其混合物，优选二甲基硅油或液体石蜡或植物油。

为了进一步提高产品的稳定性，可用常规工艺将制成的素滴丸再进行包糖衣或包薄膜衣制成包衣滴丸。

所说的包糖衣滴丸的制备：

(1)糖衣的组成：

隔离层：选用重量体积比为：10％-30％明胶浆或30-35％阿拉伯胶浆或1％西黄芪胶浆或35％桃胶浆或以上胶浆(包括10％-30％明胶浆、30-35％阿拉伯胶浆、1％西黄芪胶浆、35％桃胶浆)与糖浆配成的胶糖浆；

粉衣层：选用滑石粉或滑石粉加碳酸钙或滑石粉加碳酸镁或滑石粉加淀粉；

糖衣层：选用60％-75％的糖浆或以上胶浆(包括10％-30％明胶浆、30-35％阿拉伯胶浆、1％西黄芪胶浆、35％桃胶浆)与糖浆配成的胶糖浆；

打光：选用川蜡或蜂蜡；

(2)糖衣包衣的方法：

将未包衣的素滴丸置于包衣锅中，先包隔离层，再包粉衣层及糖衣层，需层层干燥，打光，得糖衣滴丸，包衣的总重量为使滴丸增重15-40％。

所说的包薄膜衣滴丸的制备：

(1)薄膜衣的组成：

成膜材料：1～10重量份

增塑剂：  0～5重量份

抗粘剂：  0～10重量份

遮光剂：  0～3重量份

所说的成膜材料选用丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素中的至少一种；增塑剂选用甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、甘油三醋酸酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯中的至少一种；抗粘剂选用滑石粉、硬脂酸镁中的至少一种；遮光剂为二氧化钛；

(2)薄膜衣包衣的方法：

①将成膜材料溶于100重量份的水或30-95％乙醇或异丙醇或丙酮中，得包衣液；

或②将增塑剂及抗粘剂和遮光剂在搅拌状态下加入①所得的包衣液中，混匀，过滤，得包衣液；

③将滴丸置于包衣锅或流化床中，均匀喷入①或②所得包衣液，直至形成薄膜衣，包衣的总重量为使滴丸增重2-10％。

所说的薄膜衣可以为市售包衣预混剂，如选自市售的爱勒易胃溶型包衣预混剂或卡乐康胃溶型包衣预混剂。

本发明所涉及的牡荆油滴丸的制备方法，具体指未经包衣的素丸制备方法，与现有制备牡荆油滴丸的方法相比，具有以下有益效果：

1.本发明涉及的牡荆油滴丸，无需添加着色剂、增塑剂、防腐剂，节约了辅料成本，同时减少药品使用添加剂带来的安全问题；

2.本发明工艺的滴丸圆整率高，无需进行人工拣丸、洗丸，也无需长时间的干燥，缩短了从投料至成品的生产周期，现有工艺的生产周期约七天，本发明的生产周期仅一天；

3.对生产环境温湿要求低，在室温条件下(25℃，RH 50％～60％)均可滴制成丸且不影响药品的质量，具有设备简单，易操作，成本低等许多优点；

4.产品质量好，在室温条件(25℃±2℃，RH60％±10％)及加速条件(40℃±2℃，RH75％±5％)均未出现崩解延迟，在10分钟内就可溶散，现有工艺在室温放置3个月或加速条件放置1个月，溶散时间需30分钟以上；

5.可以解决现有牡荆油滴丸在生产及储存过程中存在吸潮粘连甚至发霉，老化、崩解差等问题，能更好地满足药效成分性质和临床治疗的要求。现有技术制成的牡荆油滴丸在室温(25℃±2℃，RH60％±10％)放置3个月后出现粘连，在加速条件(40℃±2℃，RH75％±5％)下放置1个月出现粘连，放置6个月出现轻微发霉现象；本发明制得的牡荆油滴丸在相同条件下放置6个月未出现粘连。

下面以具体实施例进一步阐述本发明的技术方案和有益效果。

具体实施方式

实施例1  牡荆油滴丸的制备

(1)配料：称取符合药典要求来源的牡荆油100g和分子量为6000的聚乙二醇500g，将聚乙二醇6000置于加热容器内，加热至熔融状态，分次加入牡荆油，搅拌均匀，得到混合液；

(2)滴丸：将混合液加入于自制滴丸机的滴制装置内，调整滴丸机的温度控制系统，滴丸机的滴头温度保持在75℃±2℃，冷凝液的温度梯度保持在：上层冷凝液(高度30cm左右)的加热夹层温度为40℃±5℃；中间层冷凝液(高度30cm左右)为室温；下层冷凝液(高度30cm左右)的制冷夹层温度为0℃±5℃，滴管口内径3mm；待滴丸机滴头和冷却液的温度分别稳定时，混合液通过滴头滴入冷凝液(液体石蜡)中；

(3)擦丸：由滴丸机出口将收缩成型的药丸从冷凝液中取出，采用离心机加吸油布除去表面的液体石蜡，即得素滴丸，每丸重20mg。

实施例2  按卫生部药品标准中药成方制剂第十四册公开的方法制备牡荆油滴丸

(1)配料：将水2000g置锅中，加热至近沸，加甘油500g，搅拌使溶解，加明胶1000g，随加随搅拌，至明胶完全溶解，得明胶溶胶。取明胶溶胶，加入色素1g、防腐剂1g、水100g制成的混悬液，搅匀，另取乳化剂10g，牡荆油100g，不断搅拌使乳化，得乳胶混合液；

(2)滴丸：将乳胶混合液置滴丸机滴制装置中，调节滴头温度65℃±5℃，冷凝液(植物油)温度5±2℃，进行滴丸，并调节滴丸每丸重20mg；

(3)擦丸：从冷凝液中取出滴丸，加吸油布于低速滚转机中除去表面冷凝液；

(4)干燥：滴丸置20℃±2℃(RH40％)的干燥室中干燥24小时，转入中温干燥室30±2℃(RH40％)，不时翻动，干燥48小时再转入高温干燥室40±2℃(RH40％)干燥4小时，即得滴丸；

(5)拣丸：手工拣去废丸。

(6)洗丸：95％乙醇洗涤后，吹干。

实施例3  滴丸机滴头温度的筛选

制备方法同实施例1，牡荆油和聚乙二醇6000的重量比为1∶5，改变滴丸机滴头温度分别为60℃±2℃、75℃±2℃、90℃±2℃、110℃±2℃，试验结果如下：

不同滴头温度所得滴丸的质量分析

滴头温度	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
					60℃±2℃	78	＜10	＜15	+++
75℃±2℃	92	＜10	＜10	+++
					90℃±2℃	85	＜10	＜10	+++
110℃±2℃	80	＜10	＜15	+++

由以上结果可以看到：在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率、丸重量差异指标有一定影响，对其它指标无明显影响。当滴头温度为75℃±2℃时有较好的圆整度和丸重差异。

实施例4  滴管口内径的筛选

制备方法同实施例1，牡荆油和聚乙二醇6000的重量比为1∶5，改变滴管口内径分别为2mm、3mm、4mm和5mm，试验结果如下：

不同滴管口内径所得滴丸的质量分析

滴管口内径(mm)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
					2	85	＜10	＜15	+++
3	90	＜10	＜10	+++
					4	82	＜10	＜10	+++
5	80	＜10	＜15	+++

由以上结果可以看到：在实施例中，当选择不同的滴管口内径时，对圆整率、丸重差异指标有一定影响，对其它指标无明显影响。当滴管口内径为3cm时有较好的圆整度和丸重差异。

实施例5  基质的筛选

制备方法同实施例1，仅是用不同的基质代替聚乙二醇6000，牡荆油和药用基质的重量比为1∶5，工艺条件相同，试验结果如下：

选择不同基质所得滴丸的质量分析

基质名称	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
					聚乙二醇2000	80	＜10	＜15	+
聚乙二醇4000	88	＜10	＜15	+++
					聚乙二醇6000	93	＜10	＜15	+++
聚乙二醇10000	82	＜10	＜15	+++
					泊洛沙姆	80	＜30	＜15	++
羧甲基纤维素钠	55	＞30	＞15	+++
					聚乙烯吡咯烷酮	60	＞30	＞15	++
聚氧乙烯单硬脂酸酯	80	＜30	＜15	++
					硬脂酸钠	55	＜30	＞15	+
硬脂酸	50	＞30	＞15	+
					十二烷基硫酸钠	40	＞30	＞15	+
聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000重量比1∶9	88	＜10	＜15	+++
					聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000重量比1∶5	85	＜10	＜15	+++
聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000重量比1∶1	85	＜10	＜15	+++
					聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000重量比5∶1	88	＜10	＜15	+++
聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000重量比9∶1	86	＜10	＜15	+++
					聚乙二醇6000∶β-环糊精重量比3∶1	83	＜30	＜15	+++
聚乙二醇6000∶泊洛沙姆重量比1∶1	80	＜30	＜15	++
					聚乙二醇6000∶吐温-80重量比8∶1	90	＜30	＜15	+++
聚乙二醇6000∶羧甲基纤维素钠重量比1∶1	75	＞30	＞15	+++
					聚乙二醇6000∶聚乙烯吡咯烷酮重量比1∶1	80	＞30	＞15	++
聚乙二醇6000∶聚氧乙烯单硬脂酸酯重量比1∶1	75	＜30	＜15	++
					聚乙二醇6000∶硬脂酸钠重量比2∶1	50	＜30	＞15	++
聚乙二醇6000∶硬脂酸重量比2∶1	50	＞30	＞15	++

聚乙二醇6000∶十二烷基硫酸钠重量比2∶1	45	＞30	＞15	++
					聚乙二醇6000∶泊洛沙姆∶吐温-80重量比4∶4∶1	80	＜30	＜15	++
泊洛沙姆∶聚氧乙烯单硬脂酸酯∶聚乙烯吡咯烷酮重量比1∶1∶1	75	＜30	＞15	++
					羧甲基纤维素钠∶聚乙烯吡咯烷酮∶硬脂酸钠重量比2∶2∶1	75	＞30	＞15	+

由以上结果可以看到：在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异、硬度和溶散时限等指标均有较大影响。其中所选基质为聚乙二醇6000时，滴丸圆整率、溶散时限、丸重差异、硬度均有很好结果，所选基质为聚乙二醇4000，及其与聚乙二醇6000不同比例混合物时，滴丸圆整率等也有较好结果。

实施例6  牡荆油与基质(聚乙二醇6000)不同配比试验

制备方法同实施例1，改变牡荆油与基质(聚乙二醇6000)重量配比分别为1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8/1∶9，得到试验结果见下表。

牡荆油与不同比例的基质(聚乙二醇6000)的滴丸质量分析

药效成分∶基质	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
					1∶1	50	＜10	＜15	+
1∶2	65	＜10	＜15	++
					1∶3	85	＜10	＜10	++
1∶4	95	＜10	＜10	+++
					1∶5	92	＜10	＜10	+++
1∶6	95	＜10	＜10	+++
					1∶7	94	＜10	＜10	+++
1∶8	88	＜10	＜10	+++
					1∶9	87	＜10	＜10	+++

由以上结果可以看到：在实施例中，当原料与基质的混合比例为1∶4～7时，各项指标均进入一个较佳的范围。

实施例7  冷凝液的筛选试验

制备方法同实施例1，牡荆油和药用基质(聚乙二醇6000)的重量比为1∶5，改变冷凝液分别为液体石蜡、二甲基硅油、植物油及其混合物，试验结果见下表。

不同冷凝液所得的滴丸的质量分析

冷却液	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
					液体石蜡	90	＜10	＜10	+++
二甲基硅油	93	＜10	＜10	+++
					植物油	80	＜10	＜10	+++
液体石蜡∶甲基硅油体积比1∶1	90	＜10	＜10	+++
					植物油∶甲基硅油体积比1∶1	85	＜10	＜10	+++

由以上结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标有一定影响，对其它指标无明显影响。当冷却液为液体石蜡、二甲基硅油及其混合物时有较好的圆整度。

实施例8  不同冷凝液温度梯度的筛选

制备方法同实施例1，牡荆油与基质(聚乙二醇6000)重量配比1∶5，通过改变上层冷凝液的温度调整冷凝液的温度梯度：上层冷凝液(高度30cm左右)加热夹层温度分别为50℃±2℃/40℃±2℃/30℃±2℃；中间层冷凝液与下层冷凝液同实施例1，得到试验结果见附下表。

不同冷却液温度梯度所制得的滴丸质量分析

冷却液温度梯度	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
					50℃±2℃	88	＜10	＜10	+++
40℃±2℃	95	＜10	＜10	+++
					30℃±2℃	75	＜10	＜15	+++

由以上结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝液温度时，除对圆整率、丸重差异指标有影响外，对溶散时限和硬度指标无明显影响。

(注：附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“十”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)

实施例9  滴丸包糖衣例1

(1)糖衣的组成：(每1000丸用量)

65％糖浆       1ml

15％明胶液     0.2ml

滑石粉         2.4g

川蜡           0.002g

(2)糖衣包衣的方法：

①配糖胶浆：将65％糖浆1ml，15％明胶液0.2ml，搅拌混合至均匀，得胶糖浆备用。

②取1000丸实施例1所得素滴丸加入包衣滚筒内，开风温加热，加热风温30℃-35℃。先加入0.06ml胶糖浆，再加入0.24g滑石粉，热风干燥，包衣3-4层后，改加入0.12ml胶糖浆，滑石粉逐渐减至最少为0.1g，最后一次只加胶糖浆，不加滑石粉，共包8层-11层糖衣。滴丸干燥后停止糖衣缸转动，吹冷风使滴丸温度降至室温后，加入0.002g川蜡粉，旋缸包蜡衣至滴丸光亮，圆滑，蜡衣均匀，滴丸每丸约23mg。

实施例10  滴丸包糖衣例2

(1)糖衣的组成：(每1000丸用量)

75％糖浆      1.6ml

35％桃胶浆    0.8ml

滑石粉        4.0g

川蜡          0.006g

(2)糖衣包衣的方法：

取1000丸实施例1所得滴丸加入包衣滚筒内，开风温加热，加热风温30℃-35℃。先加入35％桃胶浆0.2ml，热风干燥，包衣3-4层后，加入滑石粉0.32g，包衣12-15层后，加75％糖浆胶糖液，包8-12层糖衣。滴丸干燥后停止糖衣缸转动，吹冷风使滴丸温度降至室温后，加入0.006g川蜡细粉，旋缸包蜡衣至滴丸光亮，圆滑，蜡衣均匀，滴丸每丸约28mg。

实施例11  滴丸包薄膜衣例1

(1)薄膜衣组成：

羟丙基甲基纤维素    2g

甘油                1ml

滑石粉              2g

二氧化钛            0.2g

90％乙醇            100ml

(2)薄膜衣包衣方法

①称取羟丙基甲基纤维素2g，加入100ml 90％乙醇浸泡6小时，待溶解后加入过100目的滑石粉2g，二氧化钛0.2，再加入甘油1ml，充分搅拌均匀，100目筛过滤，滤液备用。

②预热包衣锅，取实施例1所得的滴丸置于包衣锅内。开动包衣锅，开启压缩泵，压力控制在0.4MPa。取配置好的包衣液用喷枪喷雾于转动的滴丸表面，使均匀涂布，以30℃±2℃热风干燥，包衣锅转速40rpm，喷雾速度20ml/min，反复喷雾包衣液于丸芯，直至滴丸增重2％为止。包衣后，将包衣滴丸置干燥器中干燥24小时，即得包衣滴丸。

实施例12  滴丸包薄膜衣例2

(1)薄膜衣组成：

丙烯酸树脂IV号    5g

丙二醇            2ml

硬脂酸镁          5g

二氧化钛          0.5g

80％乙醇          100ml

(2)薄膜衣包衣方法

①称取丙烯酸树脂IV号5g，加入100ml 80％乙醇浸泡6小时，待溶解后加入过100目的硬脂酸镁5g，二氧化钛0.5，再加入丙二醇2ml，充分搅拌均匀，100目筛过滤，滤液备用。

②其余同实施例13，滴丸包以后增重约5％。

实施例13  滴丸包薄膜衣例3

(1)薄膜衣组成：

邻苯二甲酸醋酸纤维素  5g

聚乙二醇6000          2.5g

邻苯二甲酸二乙酯      0.3g

滑石粉                2g

70％乙醇              100ml

(2)薄膜衣包衣方法

①称取邻苯二甲酸醋酸纤维素5g，加入100ml 70％乙醇浸泡6小时，待溶解后加入过100目的滑石粉2g，邻苯二甲酸二乙酯0.3g，再加入2.5g聚乙二醇6000，充分搅拌均匀，100目筛过滤，滤液备用。

②其余同实施例13，滴丸包以后增重约10％。

实施例14  滴丸包薄膜衣例4

(1)薄膜衣组成：

丙烯酸树脂II号   5g

甘油三醋酸酯     0.5g

硬脂酸镁         2g

85％乙醇    100ml

(2)薄膜衣包衣方法

①称取丙烯酸树脂II号5g，加入100ml 85％乙醇浸泡6小时，待溶解后加入过100目的硬脂酸镁2g，再加入甘油三醋酸酯0.5g，充分搅拌均匀，100目筛过滤，滤液备用。

②其余同实施例13，滴丸包以后增重约4％。

实施例15  滴丸包薄膜衣例5

乙基纤维素    3g

聚乙二醇6000  3g

邻苯二甲酸二乙酯  0.2g

二氧化钛      2g

80％乙醇      100ml

(2)薄膜衣包衣方法

①称取乙基纤维素3g，加入100ml 80％乙醇浸泡6小时，待溶解后加入过100目的邻苯二甲酸二乙酯0.2g，二氧化钛2g，再加入3g聚乙二醇6000，充分搅拌均匀，100目筛过滤，滤液备用。

②其余同实施例13，滴丸包以后增重约3％。

实施例16  滴丸包薄膜衣例6

(1)薄膜衣组成：

爱勒易胃溶型包衣剂(天津爱勒易医药材料有限公司)  5g

55％乙醇     100ml

(2)薄膜衣包衣方法

①取100ml55％乙醇溶液，搅拌状态下加入爱勒易胃溶型包衣剂5g，充分搅拌使完全溶解，得包衣液。

②其余同实施例13，滴丸包以后增重约3％。

实施例17  滴丸包薄膜衣例7

(1)薄膜衣组成：

卡乐康胃溶型包衣剂(上海卡乐康包衣技术有限公司)  3g

85％乙醇    100ml

(2)薄膜衣包衣方法

①取100ml85％乙醇溶液，搅拌状态下加入卡乐康胃溶型包衣剂3g，充分搅拌使完全溶解，得包衣液。

②其余同实施例13，滴丸包以后增重约3％。

实施例：产品稳定性考察试验

为比较本发明的滴丸制备方法所得滴丸与现有制备方法所得滴丸的稳定性，分别按照实施例1(本发明制备方法)和实施例2(现有制备方法)的制备方法制备滴丸，其中本发明制备方法所得滴丸批号为SY001、SY002，现有制备方法所得滴丸批号为9908001、9908002。将以上两种滴丸采用高密度聚乙烯瓶包装，分别在室温条件(25℃±2℃，RH60％±10％)及加速条件(40℃±2℃，RH75％±5％)下放置6个月观察，各项目的检验方法为药典规定方法，结果如下：

25℃±2℃，RH60％±10％放置6个月结果

40℃±2℃，RH75％±5％放置6个月结果

由结果可以看到：由本发明制备方法制得的牡荆油滴丸与现有制备方法制得的滴丸相比，崩解延迟和粘连现象得到很大的改善。现有制备方法制得的滴丸(批号9908001、9908002)在室温条件(25℃±2℃，RH60％±10％)下放置3个月出现稍粘连，同时溶散时间超过30分钟；室温放置6个月粘连较明显；

在加速条件(40℃±2℃，RH75％±5％)下放置1个月出现稍粘连，同时溶散时间超过30分钟，加速条件放置6个月出现轻微发霉现象。与此同时，本发明制得的牡荆油滴丸(批号SY001、SY002)在室温条件下及加速条件下放置6个月均未出现粘连，同时均在10分钟内溶散。

Claims (9)

1.一种牡荆油滴丸的制备方法，是以牡荆油和药用基质混匀后，通过滴丸装置，滴入冷凝液中，取出干燥，其特征在于：所述的药用基质为聚乙二醇、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、吐温-80、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、硬脂酸、十二烷基硫酸钠中的一至三种，牡荆油和药用基质的重量比为1∶1～9，具体的操作步骤是(1)配料：分别称取牡荆油和基质，先将基质加热至熔融，搅拌下加入牡荆油，混匀得到混合液；(2)滴丸：将混合液加入于滴丸机的滴制装置内，通过滴头滴入冷凝液中，调整滴丸机的温度控制系统，滴丸机的滴头温度保持在60℃～110℃，冷凝液的梯度温度保持在-5℃～50℃，滴管口内径2～5mm；(3)擦丸：取出药丸，除去表面冷凝液，即得素滴丸。

2.根据权利要求1所述的牡荆油滴丸的制备方法，其特征在于：所说的牡荆油和药用基质的重量比为1∶4～7。

3.根据权利要求1或2所述的牡荆油滴丸的制备方法，其特征在于：所说的药用基质为分子量为2000或/和4000或/和6000或/和10000的聚乙二醇。

4.根据权利要求3所述的牡荆油滴丸的制备方法，其特征在于：所说的药用基质为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000的重量比为1∶9～9∶1的混合物。

5.根据权利要求1所述的牡荆油滴丸的制备方法，其特征在于：所说的冷凝液为二甲基硅油或液体石蜡或植物油。

6.根据权利要求1所述的牡荆油滴丸的制备方法，其特征在于：擦丸后的素滴丸可再用常规的工艺进行包糖衣或包薄膜衣制成包衣滴丸。

7.根据权利要求6所述的牡荆油滴丸的制备方法，其特征在于：所说的包糖衣滴丸的制备：

(1)糖衣的组成：

隔离层：选用重量体积比为：10％-30％明胶浆或30-35％阿拉伯胶浆或1％西黄芪胶浆或35％桃胶浆或以上胶浆与糖浆配成的胶糖浆；

粉衣层：选用滑石粉或滑石粉加碳酸钙或滑石粉加碳酸镁或滑石粉加淀粉；

糖衣层：选用60％-75％的糖浆或以上胶浆与糖浆配成的胶糖浆；

打光：选用川蜡或蜂蜡；

(2)糖衣包衣的方法：

将未包衣的素滴丸置于包衣锅中，先包隔离层，再包粉衣层及糖衣层，需层层干燥，打光，得糖衣滴丸，包衣的总重量为使滴丸增重15-40％。

8.根据权利要求6所述的牡荆油滴丸的制备方法，其特征在于：所说的包薄膜衣滴丸的制备：

(1)薄膜衣的组成：

成膜材料：1～10重量份

增塑剂：  0～5重量份

抗粘剂：  0～10重量份

遮光剂：  0～3重量份

所说的成膜材料选用丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素中的至少一种；增塑剂选用甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、甘油三醋酸酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯中的至少一种；抗粘剂选用滑石粉、硬脂酸镁中的至少一种；遮光剂为二氧化钛；

(2)薄膜衣包衣的方法：

①将成膜材料溶于100重量份的水或30-95％乙醇或异丙醇或丙酮中，得包衣液；

或②将增塑剂及抗粘剂和遮光剂在搅拌状态下加入①所得的包衣液中，混匀，过滤，得包衣液；

③将未包衣的素滴丸置于包衣锅或流化床中，均匀喷入①或②所得包衣液，直至形成薄膜衣，包衣的总重量为使滴丸增重2-10％。

9.根据权利要求8所述的牡荆油滴丸的制备方法，其特征在于：所说的薄膜衣为市售包衣预混剂。