CS261241B2 - Method of dry substances production - Google Patents
Method of dry substances production Download PDFInfo
- Publication number
- CS261241B2 CS261241B2 CS863252A CS325286A CS261241B2 CS 261241 B2 CS261241 B2 CS 261241B2 CS 863252 A CS863252 A CS 863252A CS 325286 A CS325286 A CS 325286A CS 261241 B2 CS261241 B2 CS 261241B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- androstene
- hydroxy
- polyethylene glycol
- acyloxy
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 10
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 3
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 claims description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229930004090 phosphatidylinositide Natural products 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby suchých látek získaných lyofilizací, vhodných k výrobě stabilních suspenzí, které obsahují 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony, vyznačující se. tim, že se 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy- -4-androsten-3,17-diony suspendují v přítomnosti kombinace sestávající z alespoň jednoho fosfolipidů a alespoň jednoho polyetylenglykolu v poměru 1:1 až 1:10 jako smáčedla a jako prostředku ke zvýšení viskozity suspenzního prostředku ve vodném suspenzním prostředku a získané suspenze se lyofilizují.Process for producing dry substances obtained lyophilization, suitable for stable production suspensions containing 4-hydroxy- or 4-acyloxy-4-androstene-3,17-diones, characterized by se. in that 4-hydroxy- or 4-acyloxy- -4-Androstene-3,17-diones are suspended in the presence a combination consisting of at least one phospholipid and at least one polyethylene glycol in a ratio of 1: 1 to 1:10 as a wetting agent and as an enhancer the viscosity of the suspension composition in aqueous suspending agent and the suspension obtained lyophilized.
Description
Vynález se týká způsobu výroby suchých látek k výrobě stabilních suspenzí, které obahují 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony jako účinné látky.The present invention relates to a process for the preparation of dry substances for the production of stable suspensions which contain 4-hydroxy- or 4-acyloxy-4-androstene-3,17-dione as active ingredient.
Vodné supsenze, zejména injekční suspenze se steroidními sloučeninami, obsahují obvykle podle H. Suckera, P. Fuchse a P. Speisera, Pharmazeutische Technologie (1978) , Verlag G. Thieme Stuttgart, str. 616, jako pomocné suspenzní prostředky například smáčedlo v nízkých, koncentracích, jako například v koncentracích od 0,1 do 0,5 mg/ml polysorbátu nebo 0,15 mg/ml dioktylnatriumsulfosukcinátu, ochranný koloid, jako například natriumkarboxymetylcelulózu nebo metylcelulózu a peptisátor, jako například fosfátový pufr. Jak známo, musí se tyto pomocné látky však dávkovat v rozmezí velmi úzkého rozsahu, aby se zajistila fyzikální stabilita suspenze. Není-li však toto složení V rámci úzkého rozsahu optimální, pak existuje nebezpečí, že jednak dojde k růstu krystalů suspendované účinné látky nebo že suspendovaná účinná látka předčasně sedimentuje a po nějaké době již nelze suspenzi protřepáním učinit homogenní a již neodpovídá ideálním požadavkům, které jsou uvedeny v publikaci Remington, Pharmaceutical Sciences (1980), (A. Osol), str. 1 457.Aqueous suspensions, especially injectable suspensions with steroid compounds, usually contain, according to H. Sucker, P. Fuchs and P. Speiser, Pharmazeutische Technologie (1978), Verlag G. Thieme Stuttgart, p. 616, as suspending aids, e.g. concentrations such as 0.1 to 0.5 mg / ml polysorbate or 0.15 mg / ml dioctyl sodium sulfosuccinate, a protective colloid such as sodium carboxymethylcellulose or methylcellulose and a peptizer such as phosphate buffer. However, these excipients must be dosed within a very narrow range to ensure the physical stability of the suspension. However, if this composition is not optimal within a narrow range, there is a risk that the crystals of the suspended active substance will either grow or the suspended active substance will prematurely settle and after some time the suspension will no longer be homogeneous by shaking and no longer meet the ideal requirements. See Remington, Pharmaceutical Sciences (1980), (A. Osol), p.
Existuje tudíž skutečný požadavek připravit stabilní vodnou suspenzi bez shora uvedených nevýhod. Kromě toho existuje požadavek v medicíně připravovat přípravky ve formě kapek, vzhledem k tomu, že v mnoha případech přijímají pacienti snáze kapky než kapsle nebo tablety. Zejména pak se mohou injekčně aplikovatelné suspenze parenterálně aplikovat pacientu v každém stavu.Thus, there is a real need to prepare a stable aqueous suspension without the above disadvantages. In addition, there is a need in medicine to prepare droplets, since in many cases patients receive drops more easily than capsules or tablets. In particular, injectable suspensions may be parenterally administered to a patient in any condition.
S překvapením bylo nyní zjištěno, že je možno získat lyofilizací suché látky k výrobě stabilních suspenzí a stabilní suspenze jako takové, zejména suspenze pro Injekce, které obsahují jako účinnou látku 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony, přičemž tyto suché látky obsahují jako smáčedlo a ke zvýšení viskozity suspenzního činidla kombinaci sestávající z alespoň jednoho fosfolipidu a alespoň jednoho polyetylénglykolu v poměru 1:1 až 1:10.Surprisingly, it has now been found that by freeze-drying a dry substance to produce stable suspensions and a stable suspension per se, in particular suspensions for injection which contain 4-hydroxy- or 4-acyloxy-4-androstene-3,17- as active ingredient. dione, wherein the dry substances comprise as a wetting agent and to increase the viscosity of the suspending agent a combination consisting of at least one phospholipid and at least one polyethylene glycol in a ratio of 1: 1 to 1:10.
S překvapením bylo nyní zajištěno, že vzájemný poměr kombince fosfolipidu a polyetylenglykolu má velký význam pro lyofilizací získané suché látky k výrobě stabilních suspenzí.Surprisingly, it has now been ensured that the ratio of the phospholipid / polyethylene glycol combination is of great importance for the lyophilization of the obtained dry substance to produce stable suspensions.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby suchých látek získaných lyofilizací, vhodných k výrobě stabilních suspenzí, které obsahují 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony, vyznačující se tím, že se 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony suspendují v přítomnosti kombinace se távajlcí z alespoň jednoho fosfolipidu a alespoň jednoho polyetylénglykolu v poměru 1:1 až 1:10 jako smáčedla a jako prostředku ke zvýšení viskozity suspenzního prostředku ve vodném suspenzním prostředku a získané suspenze se lyofilizují.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of freeze-dried dry substances suitable for the preparation of stable suspensions containing 4-hydroxy- or 4-acyloxy-4-androstene-3,17-dione, characterized in that -acyloxy-4-androstene-3,17-diones are suspended in the presence of a combination with at least one phospholipid and at least one polyethylene glycol in a ratio of 1: 1 to 1:10 as a wetting agent and as a viscosity enhancing agent for the suspension composition in the aqueous suspension composition; the obtained suspensions are lyophilized.
Poměr kombinace fosfolipidů a polyetylénglykolu se pohybuje zejména v rozmezí od 1:1 do 1:5,0, výhodně však v rozsahu od 1:1 do 1:3,0.The ratio of the combination of phospholipids and polyethylene glycol is in particular in the range from 1: 1 to 1: 5.0, but preferably in the range from 1: 1 to 1: 3.0.
Jako fosfolipidy pro použití podle vynálezu jakožto smáčedla v kombinaci s polyetylenglykolem přicházejí v úvahu směsi fosfatidylcholinu, fosfatidyletanolaminu, N-acylfosfatidyletanolaminu nebo fosfatidylinositu, zejména fosfolipidy s podílem fosfatidylcholinu 30 až 98 %.Suitable phospholipids for use as surfactants in combination with polyethylene glycol are mixtures of phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, N-acylphosphatidylethanolamine or phosphatidylinositide, in particular phospholipids with a phosphatidylcholine content of 30 to 98%.
Používat se mohou například následující komerční produkty:For example, the following commercial products may be used:
Ochodni název Obsah fosfatidylcholinuPhosphatidylcholine content
Epikuron 145^ asi 45 %Epicuron 145 ^ about 45%
Lipoid S45(R) Lipoid S45 (R)
Epikuron 170<R) Epicuron 170 (R)
Lipoid E80<R) až 85 %Lipoid E80 (R) up to 85%
Epikuron 200(R) 90 až 98 »Epicuron 200 (R) 90 to 98 »
Lipoid S100<R) Lipoid S100 <R)
Jako vhodné se ukázaly především kombinace různých fosfolipidů.In particular, combinations of different phospholipids have proven to be suitable.
Důležitý aspekt vynálezu spočívá ve výběru polyetylénglykolu, vzhledem k tomu, že bylo zjištěno, že požadovaná stabilita suspenze se dosáhne jen tehdy, použije-li se polyetylénglykolu s vyšší molekulovou hmotnosti. Zvláště dobře reprodukovatelné výsledky se dosáhnou, jestliže se používají výlučně pevné polyetylénglykoly s molekulovou hmotností 1 000 až 6 000. Výhodně se pro výrobu suspenzí, které obsahují zejména 4-hydroxy-4-androsten-3,17-dion, používají polyetylénglykoly s molekulovu hmotností 3 000 až 4 000. Použití těohto pevných polyetylenglykolů má za následek mírné zvýšení viskozity suspenzniho prostředí, což zlepšuje suspendovatelnost účinné látky a kromě toho slouží tyto polyetylénglykoly jako skeletotvorný prostředek při následující lyofilizaci (sušeni vymrazením). Na trhu se pevné polyetylenglykoly s uvedenou molekulovou hmotností nacházejí pod různými označeními, například pod označením Polyglykol nebo Carbowax 1 000 1 500'R\ 3 000'R‘, 4 000 nebo 6 000^.An important aspect of the invention is the choice of polyethylene glycol since it has been found that the desired suspension stability is only achieved when higher molecular weight polyethylene glycol is used. Particularly reproducible results are obtained when exclusively solid polyethylene glycols having a molecular weight of 1,000 to 6,000 are used. Preferably, polyethylene glycols of molecular weight are used to produce suspensions containing in particular 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione. The use of these solid polyethylene glycols results in a slight increase in the viscosity of the suspending medium, which improves the suspendability of the active ingredient, and moreover, these polyethylene glycols serve as a scaffolding agent for subsequent freeze-drying. On the market are solid polyethylene glycols having molecular weights are referred to under various names, for example under the designation Polyglycol or Carbowax 1000 1500 'R \ 3000' R ', 4000 or 6000 ^.
Odborník nemohl předpokládat, že vedle shora uvedeného poměru kombinace fosfolipidů a polyetylénglykolu bude mít průměrná molekulová hmotnost tak značný vliv na fyzikální stabilitu suspenze.One of ordinary skill in the art could not assume that in addition to the above ratio of the combination of phospholipids and polyethylene glycol, the average molecular weight would have such a significant effect on the physical stability of the suspension.
Jak již bylo uvedeno, vznikne při použití kombinace obou pomocných látek suspenzní prostředí s mírně zvýšenou viskozitou, ve kterém je účinná látka s různou krystalickou strukturou a koncentrací homogenně dispergovatelná. Zvláštní výhodou tohoto suspenzniho prostředí je skutečnost, že se získané suspenze dají lyofilizovat, čímž se popřípadě ještě existující problémy, tj. problémy související se stabilitou, dají snížit na minimum. Lyofilizace se provádí například tak, že se určité množství vyrobené suspenze, naplní obvykle ve vhodné nádobě, jako například o napichovací skleněné ampule, potom se vymrazí při asi -40 °C a potom se lyofilizuje při tlaku 20 až 60 Pa a při konečné teplotě asi 25 až 35 °C.As already mentioned, a combination of both excipients results in a suspension medium with a slightly increased viscosity, in which the active substance of different crystalline structure and concentration is homogeneously dispersible. A particular advantage of this suspension medium is the fact that the suspensions obtained can be freeze-dried, whereby any existing problems, i.e. stability-related problems, can be minimized. Lyophilization is carried out, for example, by filling a certain amount of suspension produced, usually in a suitable container, such as a puncture glass ampoule, then freezing at about -40 ° C and then lyophilizing at 20 to 60 Pa at a final temperature of about 25-35 ° C.
Takto vzniklá suchá látka se před použitím rekonstituje jako suspenze, například před injekcí ve fyziologických roztocích nebo také ve fyziologických roztocích cukrů, jako například v roztoku glukózy nebo v destilované vodě. Krátkým protřepáním vznikne opět homogenní suspenze, která vzhledem k obsahu fosfolipidů neulpívá na stěně nádoby a dá se snadno a úplně vyjmout stříkačkou.The dry substance thus formed is reconstituted as a suspension before use, for example before injection in physiological solutions or also in physiological solutions of sugars, such as glucose solution or distilled water. Short shaking again results in a homogeneous suspension which, due to its phospholipid content, does not adhere to the container wall and can be removed easily and completely by syringe.
Překvapivě se daří poprvé vyrábět lyofilizaci suché látky a z nich rekonstituovatelné suspenze, které obsahují 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony, které jsou fyzikálně stálé a vhodné pro injekce.Surprisingly, for the first time, freeze-drying of a dry substance and reconstitutable suspensions containing 4-hydroxy- or 4-acyloxy-4-androstene-3,17-diones, which are physically stable and suitable for injection, have been successfully produced.
Předmět předloženého vynálezu obsahuje tudíž také přípravu stabilní injekční suspenze, která se hodí ke zvláštnímu použití jako injekční přípravek. Takto se mohou stabilní suspenze, zejména pro injekční účely, které obsahují 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony, výhodně však 4-hydroxy-4-androsten-3,17-dion, používat jako přípravky pro přímé použití ready for use'1.Accordingly, the present invention also provides for the preparation of a stable suspension for injection suitable for particular use as an injectable preparation. Thus, stable suspensions, especially for injection purposes, containing 4-hydroxy- or 4-acyloxy-4-androstene-3,17-dione, but preferably 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione, can be used as ready - to - use preparations 1 .
Suspenze použitelné jako orálně nebo injekčně aplikovatelné přípravky se mohou vždy podle potřeby aplikovat o sobě známými metodami spolu s přísadami obvyklými v galenické farmacii, dále s obvyklými nosnými látkami nebo/a chut upravujícími prostředky nebo/a konzervačními prostředky nebo/a antioxidačními prostředky orálně nebo parenterálně.Suspensions for use as orally or injectable preparations may, if desired, be administered by known methods in conjunction with conventional pharmaceutical ingredients, conventional carriers and / or flavorants and / or preservatives and / or antioxidants orally or parenterally .
Pro výrobu suchých látek a z nich rekonstituovatelných suspenzí, vhodných po orálně nebo také injekčně aplikovatelné přípravky, lze používat mezi 10 a 1 000 mg, výhodně mezi 50 a 250 mg, účinné látky vzorce I v němžFor the preparation of dry substances and reconstitutable suspensions therefrom, suitable for oral or injectable preparations, between 10 and 1000 mg, preferably between 50 and 250 mg, of an active compound of the formula I in which:
OO
ORSTEED
R znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku.R represents a hydrogen atom or an acyl group containing 2 to 12 carbon atoms.
Jako acylové skupiny přicházejí v úvahu acylové skupiny, které se obvykle používají v chemii steroidů, zejména acetylová skupina, heptanoylová skupina nebo benzoylová skupina.Suitable acyl groups are those which are commonly used in steroid chemistry, in particular acetyl, heptanoyl or benzoyl.
Očinná látka vzorce I se používá výhodně v mikronisované formě.The active compound of the formula I is preferably used in micronized form.
Používá-li se účinná látka v mikronisované formě, pak se částice vyskytují o velikosti od 2 do 20 £un, výhodně však se střední velikostí částic od 3 do 6 fim. Mikronisace účinné látky se provádí pomocí ultrazvukového desintegrátoru (například Branson Sonifier) známými postupy (J. Pharm. Sci. 53 (9), 1 040 až 45 (1985)).When the active ingredient is used in micronized form, the particles are in the range of from 2 to 20 microns, but preferably with an average particle size of from 3 to 6 microns. The micronization of the active compound is carried out by means of an ultrasonic disintegrator (for example Branson Sonifier) by known methods (J. Pharm. Sci. 53 (9), 1040-45 (1985)).
Očinná látka vzorce I se používá výhodně v mikronisované formě o velikosti částic 2 až 20 ^um, výhodně o průměrné velikosti částic 3 až 6 ^um.The active compound of the formula I is preferably used in micronized form with a particle size of 2 to 20 µm, preferably of an average particle size of 3 to 6 µm.
Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou již známými látkami. Popisují se jako inhibitory aromatasy, které inhibují přeměnu 4-androsten-3,17-dionu na estrogeny na mikrosomech lidské placenty (srov. Endocrinology 100 0-9773» 1 684 až 1 695 a americký patentový spis č. 4 235 893). Tyto sloučeniny mohou u krys potlačovat vývoj estrogeny podmíněných prsních nádorů.The compounds of formula (1) are already known. They are described as aromatase inhibitors that inhibit the conversion of 4-androstene-3,17-dione to estrogens on human placental microsomes (cf. Endocrinology 100 0-9773 »1684-1695 and U.S. Pat. No. 4,235,893). These compounds may inhibit the development of estrogen-mediated breast tumors in rats.
Dále se v DE-OS 3 339 295 popisuje použití sloučenin vzorce I k profylaxi a terapii hyperplasie prostaty.Furthermore, DE-OS 3 339 295 describes the use of compounds of the formula I for the prophylaxis and therapy of prostate hyperplasia.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezujíThe following examples illustrate the invention but do not limit it in any way
Příklad 1Example 1
Složeni suché náplně napichovaci ampule (suchá náplň pro lékovky):Composition of the dry filling of the puncture ampoule (dry filling for vials):
4-hydroxy-4-androsten-3,17-dion, mikronisovaný 250 mg4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione, micronized 250 mg
Epikuron 170*R’ 5 mgEpicuron 170 * R '5 mg
Epikuron 200'R’ 45 mgEpicuron 200 R 45 mg
Carbowax 4 000*R’ 150 mg thiomersal 0,05 mgCarbowax 4000 * R '150 mg thiomersal 0.05 mg
Výroba se provádí pod proudem dusíku a za antimikrobiálnioh podmínek. Do 6,407 g (R) zfiltrovaného a sterilizovaného suspenzního prostředí (17,0 mg Epikuronu 170 152,5 mgThe production is carried out under a stream of nitrogen and under antimicrobial conditions. Up to 6.407 g (R) of filtered and sterilized suspension medium (17.0 mg Epicuron 170 152.5 mg
Epikuronu 200^, 508,5 mg polyetylénglykolu 4 000^R’ se přidá 847,5 mg mikronisovaného sterilního 4-hydroxy-4-androsten-3,17-idonu a suspenduje se. K suspenzi se poté přimísí ÍR)Epicuron 200?, 508.5 mg of polyethylene glycol 4000? R 'is added 847.5 mg of micronized sterile 4-hydroxy-4-androstene-3,17-idone and suspended. The suspension is then admixed with IR)
2,746 g filtrací sterilizovaného roztoku thiomersalu (0,170 mg thiomersalu1 ). Hodnota pH suspenze se upraví přidáním asi 1 kapky filtrací sterilizovaného 0,lN roztoku hydroxidu sodného na 5,0 až 6,0. Pomocí ultrazvukového desintegrátoru se suspenze homogenizuje (desaglomeruje). Suspenze se pak v množství 2,95 g plní do napichovacích ampulí o obsahu 6 ml. Takto naplněná suspenze v napichovacích ampulích se vymrazí při teplotě -40 °C ve vymrazovacím zařízení a potom se při tlaku 40 Pa a konečné teplotě +35 °C lyofilizuje.2.746 g by filtration of sterilized thiomersal solution (0.170 mg thiomersal 1 ). The pH of the suspension is adjusted to 5.0-6.0 by adding about 1 drop by filtering sterilized 0.1N sodium hydroxide solution. Using an ultrasonic disintegrator, the suspension is homogenized (desagglomerated). The suspension is then filled in 2.95 g into 6 ml puncture vials. The thus-filled suspension in the puncture ampoules is frozen at -40 ° C in a freezer and then freeze-dried at 40 Pa and a final temperature of +35 ° C.
Složení prostředku, který se používá k rekonstituci:Composition of the device used for reconstitution:
chlorid sodný 18 mg voda až do 2 mlsodium chloride 18 mg water up to 2 ml
Za účelem přípravy přímo upotřebitelné suspenze se pomoci injekční stříkačky přidá do ampule se suchou látkou 2,0 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Po krátkém protřepání vznikne opět homogenní suspenze, která obsahuje 250 mg 4-hydroxy-4-androsten-3,17-dionu.To prepare a ready-to-use suspension, add 2.0 ml of 0.9% sodium chloride solution to the dry-substance vial using a syringe. After shaking briefly, a homogeneous suspension is obtained which contains 250 mg of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione.
Příklad 2Example 2
Složení suché náplně napichovací ampule (suchá náplň pro lékovky):Composition of the dry filling of the puncture ampoule (dry filling for vials):
4-hydroxy-4-androsten-3,17-dion,4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione,
askrobylpalmitát 0,005 mgascrobyl palmitate 0.005 mg
Za použití příslušně uvedených množství se postupuje jako v případě příkladu 1.Using the appropriate amounts, the procedure was as in Example 1.
Složení prostředku, který se používá k rekonstituci:Composition of the device used for reconstitution:
voda pro injekční účely 2 mlwater for injection 2 ml
Přiklad 3Example 3
Složení suché náplně napichovací ampule:Ingredients of dry filling ampoule:
4-hydroxy-4-androsten-3,17-dion,4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione,
v přikladu 1.in example 1.
Složení prostředku, kterého se používá k rekonstituci:Composition of the device used for reconstitution:
chlorid sodný 22,5 mg voda pro injekce až do 2,5 mlsodium chloride 22.5 mg water for injections up to 2.5 ml
Příklad 4Example 4
Složeni suché náplně napichovací ampule (suché náplně pro lékovky):Composition of the dry filling of the puncture ampoule (dry filling for vials):
4-hydroxy-4-androsten-3,17-dion, mikronisovaný (R)4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione, micronized (R)
Epikuron 170Epikuron 170
000 mg 50 mg000 mg 50 mg
Epikuron 200<R) polyetylenglykol thlomersal tokoferol mg 300 mgEpicuron 200 (R) polyethylene glycol thlomersal tocopherol mg 300 mg
0,05 mg 0,12 mg0.05 mg 0.12 mg
Za použití příslušných množství se jinak postupuje stejným způsobem jako je popsán v příkladu 1.Otherwise, using the appropriate amounts, the same procedure as described in Example 1 is followed.
Složení prostředku, kterého se používá k rekonstituci:Composition of the device used for reconstitution:
glukózaglucose
250,0 mg voda pro injekce až do 5 ml250.0 mg water for injections up to 5 ml
Příklad 5Example 5
Příprava mikrokrystalů:Preparation of microcrystals:
250 mg 4-hydroxy-4-androsten-3,17-dionu se rozpustí v 7,5 ml acetonu. Tento roztok se v ultrazvukovém desintegrátoru smísí s 75 ml vody. Vyloučené mikrokrystaly účinné látky, tj. 4-hydroxy-4-androsten-3,17-dionu se oddělí filtrací a na filtru se promyjí dvakrát vždy 10 ml vody. Promyté mikrokrystaly se vysuší při teplotě 40 °C a při tlaku vyšším než 10 000 Pa.250 mg of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione are dissolved in 7.5 ml of acetone. This solution is mixed with 75 ml of water in an ultrasonic disintegrator. The precipitated microcrystals of the active substance, i.e. 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione, are separated by filtration and washed twice with 10 ml of water on the filter. The washed microcrystals are dried at a temperature of 40 ° C and at a pressure higher than 10,000 Pa.
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS863252A CS261241B2 (en) | 1986-05-05 | 1986-05-05 | Method of dry substances production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS863252A CS261241B2 (en) | 1986-05-05 | 1986-05-05 | Method of dry substances production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS325286A2 CS325286A2 (en) | 1988-04-15 |
| CS261241B2 true CS261241B2 (en) | 1989-01-12 |
Family
ID=5372039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS863252A CS261241B2 (en) | 1986-05-05 | 1986-05-05 | Method of dry substances production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS261241B2 (en) |
-
1986
- 1986-05-05 CS CS863252A patent/CS261241B2/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS325286A2 (en) | 1988-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2073789B1 (en) | A stable composition comprising a bone anabolic protein, namely a pthrp analogue, and uses thereof | |
| US5283067A (en) | Parenteral suspensions | |
| CN101066260B (en) | Coenzyme Q10 emulsion and its freeze dried emulsion and their preparation process | |
| JPS61194034A (en) | Powdery composition for transnasal administration | |
| FI85809B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV GENOM LYOFILISERING ERHAOLLBARA TORRSUBSTANSER. | |
| DE69625200T2 (en) | MEDICINE CONTAINING LAMOTRIGIN | |
| AU612343B2 (en) | A dry formulation for the preparation of a suspension of diclofenac in salt form; and a stable suspension produced therefrom | |
| JPS63166832A (en) | Solution for nose | |
| JPS58189118A (en) | Pernasal administration pharmaceutical | |
| CS261241B2 (en) | Method of dry substances production | |
| HK1001719B (en) | Muscle relaxant pharmaceutical compositions | |
| HK1001719A1 (en) | Muscle relaxant pharmaceutical compositions | |
| PT85612B (en) | Process for the preparation of lyophilized pharmaceutical compositions containing phenylquinolinecarboxylic acids | |
| KR20060002795A (en) | Compositions and methods for the prevention and treatment of endotoxin-related diseases and disorders | |
| JP3956654B2 (en) | N- [o- (p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino) benzoyl] glycine monosodium salt tetrahydrate-containing solution and preparation | |
| PL151448B1 (en) | A method of producing dry substances for the preparation of stable suspensions | |
| JPS63198634A (en) | Suppressive agent for gastrointestinal peristalsis | |
| KR20210144811A (en) | Benzoazepine Compound-Containing Pharmaceutical Compositions | |
| HK1130190B (en) | A stable composition comprising a bone anabolic protein, namely a pthrp analogue, and uses thereof | |
| HK1130190A (en) | A stable composition comprising a bone anabolic protein, namely a pthrp analogue, and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20010505 |