TW200303220A - Novel substituted benzimidazole dosage forms and method of using same - Google Patents

Novel substituted benzimidazole dosage forms and method of using same Download PDF

Info

Publication number
TW200303220A
TW200303220A TW092100990A TW92100990A TW200303220A TW 200303220 A TW200303220 A TW 200303220A TW 092100990 A TW092100990 A TW 092100990A TW 92100990 A TW92100990 A TW 92100990A TW 200303220 A TW200303220 A TW 200303220A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
proton pump
amount
item
patent application
pump inhibitor
Prior art date
Application number
TW092100990A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey O Phillips
Original Assignee
Univ Missouri
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27609137&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200303220(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Univ Missouri filed Critical Univ Missouri
Publication of TW200303220A publication Critical patent/TW200303220A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/42—Cucurbitaceae (Cucumber family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • A61K36/534—Mentha (mint)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/898—Orchidaceae (Orchid family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

200303220 玖、疆明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明） 本案係爲2 0 0 1年7月9日所提之美國專利申請案第 09/90 1,94 2號之延續，其爲2000年1月1 1日所提之美國專利 申請案第09/48 1,207號之部分延續，爲1 99 8年10月30日所 提之美國專利申請案第0 9/ 1 8 3,422號（現已放棄）之部分 延續，爲1 996年7月15曰所提之美國專利申請案第 0 8/6 8 0,3 7 6號（現爲USP 5,8 40,7 3 7 )之部分延續，其主張 優先權於1 996年1月4日所提之美國專利申請案第 60/009,608號，本案主張優先權於此所有之前案，且該申 請案在此倂爲參考。 (一） 發明所屬技術領域 本案係關於含經取代苯并咪唑質子泵浦抑制劑之醫藥製 劑。 (二） 發明所屬技術領域 歐米拉佐（Omeprazole)爲一種經取代之苯并咪唑，即5-甲氧基-2-[(4-甲氧基- 3,5 - 一甲基-2 -啦Π定基）甲基]亞磺醯 基]-1H-苯并咪唑，其抑制胃酸分泌。歐米拉佐屬於被稱爲 質子栗浦抑制劑（’’ P P I S ’’）之種類的抗分泌化合物，其並不 呈現抗膽鹼性或H2組織胺結抗性質，此類藥物藉由在胃壁 細胞之分泌表面上特異性抑制H+、K + -ATPase酵素體系（質 子泵浦）而抑制胃酸分泌。 一般而言，歐米拉佐、藍索拉佐（lansoprazole)及其他質 子泵浦抑制劑被調配以腸衣固體劑量型式（如延遲釋放膠 200303220 囊或錠劑）或作爲靜脈內注射溶液（如沖泡劑產物），且被開 處方於活動性十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃食道反流症 (GERD)、嚴重侵鈾性食道炎、反應徵候缺乏性胃食道反流 症及例如佐林格艾力森（Zollinger Ellison )徵候群之病 理性分泌過剩症狀之短期治療，這些症狀由酸與胃蛋白酶 製造（稱爲侵略性因子）及黏膜、重碳酸鹽及前列腺素製 造（稱爲防禦性因子）之間不平衡所引起，以上所列症狀 一般發生於健康或危急病患身上，並可伴隨明顯的上段胃 腸出血。 一般投與H2-拮抗劑、抗酸劑及硫糖鋁（胃潰寧， sucralfate)以減少疼痛及關於這些症狀之倂發症，這些藥 物具有某些在其使用上之缺點，一些該種藥物並不能完全 有效於前述症狀及/或產生出不利之副作用，例如精神混 亂、便秘、下利及血小板減少症。例如瑞尼替定（ranitidine ) 及西美替定（cimetidine) 2H2-拮抗劑係爲相當昂貴之治 療方式，特別是在NP0病人，其經常需要使用自動灌輸泵 浦於連續靜脈內灌輸之藥劑。 具有明顯生理性緊迫之病患係處於緊迫性相關胃黏膜損 傷及後繼之上段胃腸出血之危險（Marrone and Silen， Pathogenesis· Diagnosis and Treatment of Acute Gastric
Mucosa Lesions， CUN GASTROENTEROL 13: 6 3 5 - 6 5 0 ( 1 9 84))。明確地與緊迫相關性胃黏膜損傷有關之危險因子 爲機械性換氣、凝血疾病、廣泛性灼傷、頭部傷害、及器 200303220 官移植（Zinner et al·，T/ze c»/ GaW/'o/w/eW/wa/
Tract Bleeding in Patients in an Intensive Care Unit, SURG. GYNECOL. OBSTET·，1 5 3: 2 1 4-22 0 ( 1 9 8 1 ); Larson et al·， Gastric Response to Severe Head Injury, AM. J. S1JRG. 147: 97-105 (1984) ; Czaja et al.5 Acute Gastroduodenal Disease After Thermal Injury: A n Endoscopic Evaluation of Incidence and Natural His tor, . N ENGL. J. MED, 291: 9 2 5 -92 9 (1974) ; Skill man et al.，Respiratory Failure.
Hypotension， Sepsis and Jaundice: A Clinical Syndrome Associated with Lethal Hemorrhage From Acute Stress Ulceration, AM. J. SURG., 117: 523-530 (1969)； Cook et al.? Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically III N. ENGL. J· MED.，3 3 0:3 77-3 8 1 ( 1 994))。一或 多種此類因子通常被發現於危急疾病、密集照料之單位病 患，近來大量硏究質疑其他以前確認之危險因子，例如酸 -鹼失調、多處外傷、顯著性高血壓、大手術、多次外科 手術程序、急性腎衰竭、敗血症及昏迷（Cook et al.， Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically III Pw/enb，N. ENGL. J. MED·，3 3 0:3 7 7- 3 8 1 ( 1 994))。危險 型態之不注意、緊迫相關性黏膜損傷導致明顯的發病率及 死亡率，臨床上顯著性出血發生於至少20%具有一或多個 危險因子之病患，其被放棄治療（M a r t i n e t a 1.，C ο π丨/㈣〇 w s Intravenous cimeti dine Decreases Stress -related Upper G a s t r o - i n t e s t i n a l Hemorrhage Without Promoting 200303220
Pneumonia, CRTT. CARE MED·，21:19-39 (1993))。在這些 出血者中接近1 0 %需要外科手術（通常爲胃切除），已被發 表有 3 0 % 至 5 0 % 之死亡率（Czaja et ^1., Acute G a s t r oduodenal Disease After Thermal Injury: An
Endoscopic Evaluation of Incidence and Natural History, N ENGL. J. MED，29 1: 92 5 -929 ( 1 974) ； P e u r a and Johnson, Cimetidine for Prevention and Treatment ofGastroduodenal Mucosal Lesions in Patients in an Intensive Care Unit, ANN INTERN MED·，1 〇 3 : 1 7 3 - 1 7 7 ( 1 9 8 5 ))。那些不需外科手術 者通常需要多次輸血及延長住院期間，緊迫相關性上段胃 腸道出血之預防爲一個重要臨床目標。
歐米拉佐（Prilosec®)、藍索拉佐（Prevacid®)及其他質子 泵浦抑制劑藉由抑制壁細胞之H+、K + -ATPase (胃酸分泌 之最終一般路徑），而降低胃酸產生（F e 11 e n i u s e t a 1.， Substituted Benzimidazoles Inhibit Gastric Acid Secretion by Blocking H +， K+-ATPase， NATURE， 2 9 0: 1 5 9- 1 6 1 (1981); Wallmark et al., The Relationship Between Gastric Acid Secretion and Gastric H+f K + -AT P as e Activity, J. BIOL.CHEM·，26 0: 1 3 6 8 1 - 1 3 6 84 ( 1 9 8 5 ); Fryklund et al·，
Function and Structure of Parietal Cells After H+，K+-ATP as e Blockade, AM. J. PHYSIOL., 254 (3 PT l)； G399-407 (1988))。 質子泵浦抑制劑含有一個亞磺醯基於經取代苯并咪唑與 200303220 啦啶環間之橋上，如下所示
OCH,
Ο 歐米拉佐
JK
B 次磺_胺
och3 次磺酸
S—酵素
N<、NH
CXH, 酵素-抑制劑複合物 -9- 200303220 在中性pH，歐米拉佐、藍索拉佐及其他質子泵浦抑制劑 爲化學上安定的、脂溶性、弱基，其缺乏抑制活性，這些 中性弱基由血液到達壁細胞並擴散至分泌性小管，其藥物 轉變成質子性並因此被捕捉。質子性藥劑重新整裡以形成 次磺酸及亞磺醯胺，於被膜束縛之H+、【+-八丁？&^的細胞 外（魯米那，luminal )範圍，亞磺醯胺與臨界位置上之氫 硫基共價交互作用（Hardman et al·，Goodman & Oilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, p. 907 (9th e d. 1 996))。因此，歐米拉佐及藍索拉佐爲前藥，其必須被活 化成有效。質子泵浦抑制劑效果之抑制性亦依據：（a) H+、 K + -ATPase之選擇性分布；（b)對催化反應抑制劑之生成的 酸性條件之要求，及（c)在酸性小管中捕捉質子化藥物及陽 離子性亞磺醯胺並連結至目標酵素（Hardman et al.， 1 996)° 歐米拉佐及藍索拉佐用於口服，例如含腸衣顆粒之動物 膠膠囊，其他例如拉比拉佐及潘托拉佐之質子泵浦抑制劑 以腸衣劑型提供。腸衣劑型已被用於先前技術，因其爲酸 不穩定；因此，重要的是這些藥物在吸收前不能暴露於低 於胃酸之pH，雖然這些藥物在鹼性pH下爲穩定，但其在pH 下降時（如藉由胃酸）會快速分解，因此，若微膠囊化或腸 衣化被破壞（如磨碎以配製成液體，或咀嚼膠囊），則先前 技術之劑型將會暴露於胃中被胃酸降解。 缺乏靜脈內或口服液態劑型在美國已限制了歐米拉佐、 -10- 200303220 藍索拉佐及拉比拉佐在加護病患數量上之測試及使用， Barie et al·, Therapeutic Use of Omeprazole for Refractory Stress-induced Gastric Mucosal Hemorrhage· CRIT. CARE MED·，20: 899-901 (1992)中已描述經由鼻胃管投與歐米拉 佐腸衣小塊狀物之使用，以控制具有多重器官衰竭之加護 病患的胃腸出血。然而，這些小塊狀物並非理想’因爲其 能凝集並阻塞此管，且其並不適於不能吞嚥小塊狀物之病 患，/M J. HEALTH-SYST PHARM 5 6:2327-3 0 ( 1 999)。 例如歐米拉佐之質子泵浦抑制劑表現一種對於Η2-拮抗 劑、抗酸劑及硫糖鋁之使用作爲治療於緊迫相關性黏膜損 傷倂發症之優異的另一種選擇。然而，在其現行的形式中 (含腸衣顆粒或腸衣錠劑之膠囊），質子泵浦抑制劑可難以 或不可能投與不健康或不能吞嚥錠劑或膠囊之病患’例如 病危之病患、小孩、老人及患有吞臟困難之病患。因此’ 希望調配一種可經由腸道傳遞治病患的質子泵浦抑制劑溶 液或懸浮液，藉以提供質子泵浦抑制劑之優點而不具現今 腸衣固體劑型之缺點者。 歐米拉佐（第一個被採用之質子泵浦抑制劑）已被調配 於許多不同之具體例，例如含聚乙二醇、亞得平索得（a d e P s solidus )及月桂基硫酸鈉之可溶性鹼性胺基酸之混合物， 以產生一種計畫於直腸投與之配方，如Kim之USP 5,219,870 中所教示者。
Berglund(f323)之USP 5,395,323 揭示一種由固體供應至 200303220 非腸胃道地可接受性液體型式之混合裝置，以非腸胃道地 投與病患，123專利教示歐米拉佐錠劑之使用，將其置於 裝置中並以一般生理食鹽水溶解，並以非腸胃道地灌輸至 病患’此歐米拉佐劑量之非腸胃道灌輸之裝置與方法並非 提供歐米拉佐溶液作爲經腸之產物，亦非直接將此歐米拉 佐投與患病或感染之區域（即胃或上段胃腸道），亦非是 此歐米拉佐配方提供本處方之間接抗酸效果。
Lovgren等人之USP 4,78 6,5 05揭示一種醫藥製劑，其含 歐米拉佐與歐米拉佐之鹼性反應化合物或鹼性鹽類，及選 擇性地拌以鹼性化合物作爲錠劑配方中之核物質，之後將 此物質包覆腸衣。鹼性物質（可選自如碳酸之鈉鹽等物質） 之用途被用於形成一種”微-p Η ”在每一個歐米拉佐粒子周 圍’以保護對於酸性ρ Η高度敏感之歐米拉佐，之後將粉末 混合物調配至腸衣化小藥九、小塊狀物、銳劑中，並可以 傳統醫藥製程裝入膠囊中，此歐米拉佐配方並無教示可經 腸投與非腸衣化歐米拉佐劑型至不能或不願吞嚥膠囊、錠 劑或小塊狀物之病患，亦無教示可被用於製造歐米拉佐或 其他質子泵浦抑制劑溶液或懸浮液之傳統型式。 許多緩衝歐米拉佐口服溶液/懸浮液已被揭示，例如 P i 1 b r a n t e t a 1 ·， Development of an Oral Formulation of Omeprazole, SC AND. J. GASTROENT· 20(Suppl. 108): 1 1 3 - 1 2 0 ( 1 9 8 5 )中教示一種微粒化歐米拉佐之懸浮液，即60 mg於5 0 ml水中並含8毫莫耳之重碳酸鈉，以如下投與懸浮 -12- 200303220 液：在禁食至少1 0小時之後，給予病患含8毫莫耳重碳酸 鈉之5 0 ml水溶液，5分鐘分鐘後，病患服用歐米拉佐懸浮 液，以另一 50 ml重碳酸鈉溶液洗去，10、20及30分鐘之 後，進一步服用5 0 ml之重碳酸鈉溶液。
Andersson 等人之 Pharmacokinetics of Various Single Intravenous and Oral Doses of Omeprazole, EUR J. CLIN. PHARMACOL. 3 9 : 1 9 5 - 1 9 7 ( 1 9 9 0 )中揭示溶於 P E G 4 0 0、重 碳酸鈉及水之10 mg、40 mg及90 mg之口服歐米拉佐，歐 米拉佐之濃度並不能確決，因爲稀釋體積並無揭示。儘管 如此，非常明確的是此參考資料在投與歐米拉佐懸浮液同 時或之後伴隨多次劑量之重碳酸鈉。
Andersson^ \ Pharmacokinetics and Bio availability of Omeprazole After Single and Repeated Oral Administration in Healthy Subjects, BR. J. CUN. PHARMAC. 29: 5 5 7 - 63 ( 1 9 90)中教示口服使用20mg之歐米拉佐，其溶 於20g之PEG 400(sp.重力=1.14)並以含8毫莫耳重碳酸鈉 之5 0ml水稀釋，爲了保護歐米拉佐對抗胃酸，給予含48 毫莫耳重碳酸鈉之3 00ml水之緩衝溶液。
Regardh寺人之 Pharmacokinetics of Omeprazole in H u m q n s - A Study of Single Intravenous and Oral Doses, THER. DRUG MON. 1 2:1 63 -7 2 ( 1 990)揭示一種歐米拉佐之 口服劑量，其藥物溶於P E G 4 0 0、水及重碳酸鈉（8毫莫耳） 之依ί辰度爲0.4 mg/ml’含16毫旲耳重碳酸鈉之1〇〇 !^1水溶 200303220 液伴隨歐米拉佐溶液給予，劑量在作爲潤洗導管之後給予 含50ml 0.16 mol/L重碳酸鈉溶液，在IV及口服之實驗中， 在投與劑量前及1〇、20及30分鐘之後，投與50ml 0.16 m ol/L 重碳酸鈉。
Landahl^ A ^Pharmacoki n eti c s Study of Omeprazole in Elderly Healthy Volunteers, CLIN. PHARMACOKINETICS 2 3 (6): 469-476 ( 1 99 2)中教示使用溶於PEG 400、重碳酸 鈉及水之4 0 m g歐米拉佐之口服劑量，此參考資料並無揭 示所使用之最終濃度。此外，此參考資料教示在歐米拉佐 溶液之後多次投與重碳酸鈉（8 mmol/L及16 mmol/L)。
Andersson# A ^ Pharmacokinetics of[14C] Omeprazole in Patients with Liver Cirrhosis, CLIN. PHARMACOKINETICS 2 4 (1); 7 1 - 7 8 ( 1 9 9 3 )中揭示口月艮 4 0 mg歐米拉佐，其溶於PEG 400、水及重碳酸鈉，此參考 資料並無教示所投與之歐米拉佐溶液的最終濃度。然而其 強調需要預先、同時及之後服用總量4 8毫莫耳之重碳酸 鈉，以避免酸降解藥物。
Nakagawa 等人之 Lansoprazole: Phase I Study of Lansoprazole (AG -1 7 49) Anti-u leer Agent, J. CLIN. THERAPEUTICS & MED. (1991)中教示口月g 懸浮於 30 mg藍 索拉佐之1 〇〇 ml重碳酸鈉，其經由鼻胃管投與病患。 揭示於中之所有緩衝歐米拉佐溶液被經口投與，且給予 能夠攝取口服劑量之健康之病患。在所有硏究當中，在投 -14- 200303220 與期間爲了保護酸敏感性歐米拉佐，歐米拉佐被懸浮於包 括重碳酸鈉之作爲pH緩衝液的溶液。在所有這些參考資料 中，爲了避免經口服路徑給予之歐米拉佐的酸降解，重複 的投與重碳酸鈉於投與歐米拉佐之前、同時及之後是必須 的。在上述引證之硏究中，必須攝取含相當於之4 8毫莫耳 的重碳酸鈉之3 0 0 m 1水於口服歐米拉佐單一劑量中。 在上述引證先前技術之緩衝歐米拉佐溶液需要經由重複 投與而攝取大量重碳酸鈉及大量水，此已考慮必須避免歐 米拉佐之酸降解。在上述引證之硏究中，基本上健康之自 願者而非患病之病人，在稀釋緩衝歐米拉佐給藥前或給藥 後給予大量之重碳酸鈉。 投與大量重碳酸鈉可產生至少六個明顯不利的影響，其 可戲劇性的降低歐米拉佐在病患上之效果且全面的減低病 患之健康。首先，這些服藥步驟之液體量並不適合於患病 或病危之病患，其必須接受多次劑量之歐米拉佐，多量會 導致位膨脹及增加病危病患倂發症之可能性，例如胃內容 物之吸入。 第二，因爲重碳酸鹽通常在胃中被中和或吸收（此導致 打嗝的結果），而打嗝可引起胃酸之向上移動，具有胃食 道反流之病患可能加重或惡化其反流疾病（Brunton， for the Control of Gastric Acidity and Treatment of Peptic Ulcers，IN, Goodman AG, et al. T h e P limia c 〇 1 〇 g i ¢..爲 a $ i s q f Therapeutics. (New York，p. 907 (1990)). 200303220 第三，具有例如高血壓或心臟衰竭症狀之病患通常被勸 告避免吸收過量之鈉，因爲鈉可引起其高血壓症狀之惡化 或加重（B r u n t ο η，s u p 1. a)，此項建議攝取大量重碳酸鈉是錯 誤的。 第四，具有眾多症狀之病患，一般伴隨著嚴重之疾病應 該避免攝取過量重碳酸鈉，因爲其可引起代謝性鹼毒症’ 此可導致病患的症狀嚴重惡化。 第五，過量抗酸劑之攝入（例如重碳酸鈉）可導致藥物藥 物之交互作用，次造成嚴重之不利影響’例如’藉由變更 爲或尿液之pH，抗酸劑可變更藥物溶解及吸收、生物可吸 收及腎臟排泄率（Brunton，supra)。 第六，因爲先前技術之緩衝歐米拉佐溶液需要延長重碳 酸鈉之投與，此會造成病患配合先前技術之攝取方法上之 困難。例如，p i 1 b r a n t等人所揭示之口服歐米拉佐計畫， 採取投與斷食至少1 〇小時之病患含8毫莫耳重碳酸鈉之 5 0 m 1水溶液，5分鐘之後，病患攝取含6 0 m g歐米拉佐之5 0 m 1 水懸浮液，其亦可含8毫莫耳重碳酸鈉，此以另一 5 0 m 1含8 毫莫耳重碳酸鈉溶液潤洗，1 〇分鐘之後攝取歐米拉佐劑 量，病患攝取5 0 ml之重碳酸鹽溶液（8毫莫耳），此重複於2 0 分鐘與3 0分鐘之歐米拉佐的服藥後以致於病患攝取單一歐 米拉佐劑量會產生總量4 8毫莫耳之重碳酸鈉及3 0 0 m 1之 水，並非僅有此攝取方法需要攝取過量之重碳酸鹽及水， 其可能對於一些病患是危險的，即使是健康之病患也未必 -16 - 200303220 能配合此項攝取方法。 已有證明指出需要遵循服藥程序之病患是不被遵守的， 因此先期技術之緩衝歐米拉佐溶液的效用因爲不被遵守而 被預期會降低，當病患需要違背每日藥物治療之服藥程序 一或一（通常爲早辰及晚上）劑量時，遵守已被發現顯著的 下降。爲了達到有效的結果，先期技術之投與計畫需要在 所有歐米拉佐攝取之各階段之間具有多步驟、不同藥物（相 對於單獨重碳酸鈉之重碳酸鈉+歐米拉佐+ P E G 4 0 0 )及特g 時間分配，其緩衝歐米拉佐溶液的使用是明確的與現代藥 物遵從理論及人性成對比。 先前技術（P i 1 b r a n t等人；1 9 8 5 )中教示緩衝歐米拉佐懸浮 液可被於儲存於冰箱之溫度一週及於低溫冷凍一年，同時 仍然保持其99%之起始效力。一種可儲存於室溫或冰箱超 過先前技術之一段時間者，同時仍然保持其99%之起始效 力的歐米拉佐或其他質子泵浦抑制劑溶液或懸浮液是令人 期待的。此外，一種可被利用以立刻製造本發明之歐米拉 佐溶液/懸浮液之歐米拉佐及重碳酸鹽形式是便利的，其 可供以一種固體形式而提供在室溫改良半生期、較低之製 造成本、降低昂貴之運輸成本及降低昂貴之儲存的優點。 因此’期望具有一種質子泵浦抑制劑配方，其提供成本 -有效的方法以治療前述症狀而沒有H2受體拮抗劑、抗酸 劑及硫糖鋁之不利之效果的輪廓。此外，期望具有一種質 子泵浦抑制劑配方，其方便於製備及投與不能攝取如錠劑 -17- 200303220 或膠囊之固體劑型的病患，可快速吸收並可口服或經腸運 送之液體型式或固體型式。液體配方不會阻塞如鼻胃管或 其他相似之導管之內置導管並且在運送後立即作爲如抗酸 劑是令人期待的。 更爲有利的爲具有質子泵浦抑制劑之醫藥活性增強劑或 促進劑。經由申請人推論，當壁細胞爲活性時，質子泵浦 抑制劑僅能在H+、K + -ATPase上產生其效力，因此，申請 人已確定（如上所述）投與之壁細胞活化劑以協同地增強 質子泵浦抑制劑之活性。 因此，先前技術之質子泵浦抑制劑的靜脈內劑型通常比 口服投與較多之劑量，例如，歐米拉佐之典型成人IV劑量 大於100 mg/每日，然而成人口服劑量爲20至40 mg/每日， 多量IV劑量必須達到所欲之醫藥效果，因爲相信當以IV給 予不能以口（ηρο)攝取口服物質之病患，許多壁細胞是位於 休眠（多數爲非活性），因此，有少量活性（其被植入分泌管 之膜）H+、K'ATPase以抑制，因爲相對於口服劑量，IV 需要之藥物量是完全不相等的，具有用於IV投與明顯需要 少量的藥物的製劑及方法是確實非常有益的。 (三）發明內容 發明及優點之槪述 前述優點及目標藉由本發明加以完成’本發明提供一種 含質子泵浦抑制劑及至少一種緩衝劑之口服溶液/懸浮 液，質子泵浦抑制劑可爲任何具有H+、K+-ATPase抑制活 200303220 性之經取代之苯并咪唑化合物，且對酸爲非安定性，發明 組成物可選擇性的爲粉末、錠劑、懸浮液錠劑、可咀嚼錠 劑、膠囊、二部分錠劑或膠囊、起泡粉末（effervescent powder )、起泡錠劑、小塊狀物及顆粒，此劑型是有利地 缺少任何腸衣或延遲或維持釋放運輸機制，且包含質子泵 浦抑制劑及至少一種緩衝劑以保護質子泵浦抑制劑對抗酸 降解，液體及乾燥劑型更可包括抗發泡劑、壁細胞活化劑 及調味劑。 在另一具體例中，口服劑型被揭示含有一種腸衣或延遲 釋放之質子泵浦抑制劑與抗酸劑的合倂物，此型式可選擇 性的包含一種非腸衣之質子泵浦抑制劑。 利用發明之乾性劑型之套組亦在此揭示，以提供由乾性 型式容易地製備液體組成物。 關於本發明，其進一步提供一種經口投與病患一種在此 所述之醫藥組成物及/或劑型以治療胃酸失調之方法。 此外，本發明係關於增強靜脈投與質子泵浦抑制劑之醫 藥活性之方法，其中在靜脈投與質子泵浦抑制劑之前、同 時及之後，經口投與病患至少一種壁細胞活化劑。 最後，本發明係關於一種充分利用個別質子泵浦抑制劑 所欲之緩衝劑型式及數量之方法。 發明之詳細說明 緒論 -19- 200303220 本發明係針對發展性胃腸失調或疾病、或與胃腸失調或 疾病倂發或相關之症候群的病患所需要的預先治療、預防 或降低危險之方法、套組、合倂物及組成物。 同時本發明可具體表現出許多不同的形式，在此討論數 種特殊具體例及理解本揭示僅被考慮作爲本發明原理之範 例，且所例示之具體例並非限制本發明。例如，本發明在 此所例不歐米拉佐、監索拉佐、潘托拉佐（pantoprazole)、 拉比拉佐（rabeprazole)、艾米拉佐（esomeprazole)、帕里拉 佐（pariprazole)或里米拉佐（leminoprazole)之特殊參考資 料，其應該了解如果需要，在此敘述之方法、套組、合倂 物及組成物中任何其他質子泵浦抑制劑可全部或部分取代 歐米拉佐、藍索拉佐、潘托拉佐、拉比拉佐、艾米拉佐、 帕里拉佐或里米拉佐。 本發明提供一種增加質子泵浦抑制劑吸收至病患血淸中 之方法，該方法包含投與病患一種包含質子泵浦抑制劑及 一種緩衝劑之固體醫藥組成物以供病患口服及攝取。靠著 投與組成物接觸胃之胃液，藉以增加比在緩衝劑不存在下 之質子泵浦抑制劑之吸收有更多之質子泵浦抑制劑吸收進 入血淸中，存在於組成物之緩衝劑含量爲有效將胃之胃液 pH增加至可避免或預防質子泵浦抑制劑在胃之胃液中被酸 降解之pH値，且可計算質子泵浦抑制劑被吸收至病患血淸 中之血淸濃度，質子泵浦抑制劑之濃度可使用熟悉此項技 術者所熟知之藥物動力學測試程序決定。 ^20- 200303220 本發明亦提供一種治療病患胃腸施條所須之方法，藉由 經□投與病患含質子泵浦抑制劑及緩衝劑之固體醫藥組成 物’緩衝劑之含量爲有效將病患胃內容物pH値增加至可避 免或抑制質子泵浦抑制劑在胃中被酸降解之pH値，並當經 □投與病患組成物時，可使質子泵浦抑制劑之血淸吸收大 於沒有緩衝劑存在時之質子泵浦抑制劑之血淸吸收，質子 泵浦抑制劑之治療上有效量因此被吸收進入病患之血淸 中〇 本發明亦提供一種在病患中治療與酸有關之胃腸失調之 方法’藉由經口投與病患一種口服劑型之醫藥組成物以立 即釋放至病患之吸收池（吸收池）中。在本發明之一個具體 例中，吸收池爲高酸性pH値。組成物包含質子泵浦抑制劑 及緩衝劑，緩衝劑含量爲有效將病患吸收池之pH値增加至 可避免或預防質子泵浦抑制劑被酸降解之pH値，且當經口 投與病患組成物時，可使質子泵浦抑制劑之吸收由吸收池 進入病患之血淸中大於沒有緩衝劑存在時之質子泵浦抑制 劑之吸收。質子泵浦抑制劑之含量爲在經口投與組成物 後，在病患血淸中有效達到質子泵浦抑制劑之可計算血淸 濃度。 本發明亦提供一種用於經口投與病患並立即釋放質子泵 浦抑制劑及緩衝劑進入病患吸收池之醫藥組成物的製造方 法，在本發明之一個具體例中，吸收池爲高酸性pH値。此 方法包含混合質子泵浦抑制劑及緩衝劑。緩衝劑之含量爲 -21 - 200303220 有效將病患吸收池之P Η値增加至可避免或預防在吸收池中 之質子泵浦抑制劑被酸降解之ΡΗ値’且當經口投與病患組 成物時，可使質子泵浦抑制劑之吸收由吸收池進入病患之 血淸中大於沒有緩衝劑存在時之質子泵浦抑制劑之吸收。 質子泵浦抑制劑之含量爲在經口投與組成物後，在病患血 淸中有效達到質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度。 在本發明之具體例中，投與組成物之量以有效達到質子 泵浦抑制劑之可計算血淸濃度係爲在投與組成物約1 5分鐘 內約大於〇 . 1 // g / m 1。 在本發明之另一個具體例中，投與病患組成物之量以有 效達到質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度係爲在投與組成 物約15分鐘至約6小時後約大於0.1 // g/ml。 在本發明之另一個具體例中，投與病患組成物之量以有 效達到質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度係爲在投與組成 物約15分鐘至約1.5小時後約大於0.1 //g/mi。 在本發明之另一個具體例中，投與組成物之量以有效達 到質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度係爲在投與組成物約 1 5分鐘內約大於〇 · 2 μ g / m 1。 除了用於人類之治療’本發明液可用於伴侶動物、外來 種動物及養殖動物之獸醫治療，包括哺乳類、齧齒類等， 哺乳類之具體例包括馬、犬或貓。 一詞意指任 關於本案之目的，”質子泵浦抑制劑”或” p p工 200303220 何具有作爲H+、K + -ATPase抑制劑之醫藥活性藥劑，用於 本發明之方法、套組、合倂物及組成物的質子泵浦抑制劑 類包括具有此作爲H+、K + -ATPase抑制劑之醫藥活性的經 取代苯并咪D坐化合物。在本發明之具體例中，質子泵浦抑 制劑爲酸敏感性，在本發明之另一方面，被用於方法、套 組、合倂物及組成物之經取代苯并咪唑化合物可包括例如 歐米拉佐、藍索拉佐、潘托拉佐、拉比拉佐、艾米拉佐、 帕里拉佐或里米拉佐。在此所使用之” P P I"或”質子泵浦抑 制劑”之定義亦可意指具有作爲H+、K + -ATPase抑制劑之醫 藥活性藥劑，如果需要可爲鹽、酯、醯胺、鏡像異構物、 異構物、互變異構物、前藥、衍生物等型式。所提供之鹽、 酯、醯胺、鏡像異構物、異構物、互變異構物、前藥或衍 生物爲醫藥上適當的’即對於本方法、合倂物、套組及組 成物是有用的。經取代之苯并咪唑化合物及其鹽類、酯類、 醯胺類、鏡像異構物類、異構物類、互變異構物類、前藥 類或衍生物類可使用熟悉合成有機化學者所熟知之標準製 程加以製備，例如 J . M a r c h，Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure. 4th Ed· (New York: Wiley -mterscience，1992)中所述者。 在此進一步說明，質子泵浦抑制劑通常在一些方法上抑 制ATP a se，開始及相對的效力之差異絕大多歸因於母化合 物（parent com pounds)之酸不安定性上之差異。 在具體例中，本發明之治療劑可被調配爲單一醫藥組成 -23- 200303220 物或獨立之複合醫藥劑型，本發明之醫藥組成物包括適合 經口、直腸、頰（例如舌下）或非腸胃道（例如靜脈內）投與 者’然而在任何所獲得之案例中大多數適合之途徑是根據 治療症狀之性質與嚴重性，及根據被使用之個別化合物之 性質，此劑型包括，但不限於錠劑、粉末、懸浮液錠劑、 可咀嚼錠劑、膠囊、起泡粉末、起泡錠劑、小塊狀物或顆 粒。 在本發明具體例中，組成物包含一種質子泵浦抑制劑之 乾性配方或溶液及/或一種懸浮液。如在此所使用，”懸浮 液”及π溶液’’一詞可相互交換，且一般表示含經取代苯并咪 唑之水介質溶液及/或懸浮液，此乾性配、溶液及/或懸浮 液亦可包括例如分散劑（例如樹膠、黃原膠、纖維塑料及 糖類）、濕潤劑（例如山梨醇）、溶解劑（例如乙醇、水、pEG 及丙二醇）、表面活性劑（例如月桂基硫酸鈉、Spans、Tweens 及十六基吡啶）、防腐劑、抗氧化劑（例如對羥苯甲酸[甲， 丙]醋及維生素E與C )、抗結塊劑、塗布劑、螯合劑（例如 EDTA)、安定劑、抗微生物齊ϋ 、抗黴菌劑或抗菌劑（例如對 羥苯甲酸[甲，丙]酯、氯丙醇、酚、山梨酸）、等張劑（例如 糖、氯化鈉）、增稠劑（例如甲基纖維素）、調味劑（例如巧 克力、塞瑪亭（thalmantin )、天冬醯苯丙胺酸甲酯 (aspartame )、沙士（root beer)或西瓜或在 pH 7 至 9安 定之其他調味劑）、止泡劑（例如二甲基矽油、Myl icon®)、 分解劑、助流劑、潤滑劑、佐劑、賦形劑、色素、稀釋劑、 潮濕劑、保存劑、醫藥可接受性載體或壁細胞活化劑。 -24- 200303220 在具體例中，本發明係關於一種包含質子泵浦抑制劑、 緩衝劑及任意壁細胞活化劑之醫藥組成物，本發明質子泵 浦抑制劑根據所使用之質子泵浦抑制劑情況可爲或不包覆 糖衣，或持續或延遲釋放。在本發明具體例中，質子泵浦 抑制劑不包覆糖衣，或持續或延遲釋放。在其他具體例中， 質子泵浦抑制劑包覆糖衣，或持續或延遲釋放。及在其他 具體例中，組成物可包含包覆糖衣之質子泵浦抑制劑及無 包覆糖衣之質子泵浦抑制劑，此組成物被預期所欲的立即 釋放質子泵浦抑制劑至吸收池及所欲的延遲釋放質子泵浦 抑制劑而提供廣大的醫療效果。 在另外之實例中，醫藥配方可經由混合質子泵浦抑制劑 之腸衣顆粒與一或多種緩衝劑（例如歐米拉佐20 mg顆粒加 上5 00 mg重碳酸鈉及5 00 mg碳酸鈣）成一種固體劑型加以 制備。在口服方面，緩衝劑提高胃之pH，該所有或部分腸 衣溶於胃液中（而非例如在十二指腸之較高pH環境中），且 歐米拉佐能立即釋放至胃液而吸收至血流中，配方之許多 變化（即較高或較低量抑制抑制劑及/或緩衝劑）可被用於本 發明。 在投與病患之並吸收質子泵浦抑制劑（或靜脈內投與） 後，藥劑藉由血流輸送至身體不同組織及包括壁細胞之細 胞中，並不企圖被任何學說所束縛，硏究建議當質子泵浦 抑制劑弱鹼及非離子化型式時，其自由的通過生理性膜， 包括壁細胞之細胞膜，相信非離子化質子泵浦抑制劑移動 -25- 200303220 至壁細胞之酸分泌部分，即分泌小管，一旦在分泌小管之 酸性環境中，質子泵浦抑制劑明顯地被質子化（離子化）並 且轉變成藥物之活性型式。一般而言，離子化質子泵浦抑 制劑爲膜非透性的，並在質子泵浦之α次單元與半胱胺酸 殘基形成二硫化物共價鍵，此活性型式，此活性型式被包 括於在此所定義之ff Ρ Ρ I"或”質子泵浦抑制劑’，。 質子泵浦抑制劑被投與及給藥配合良好之醫藥經驗、計 算個別病患之臨床症狀而攝取、投與之位置及方法及其他 開業醫師所知之因素。 關於本案之目的，”緩衝劑” 一詞表示任何醫藥上適當之 弱鹼或強鹼（及其混合物），當調配或運送（例如之前、同時 及/或之後）質子泵浦抑制劑時，產生實質上預防或抑制質 子泵浦抑制劑被胃酸降解而充分保持所投與之質子泵浦抑 制劑的生物可利用性之功能。用於本發明方法、套組、合 倂物及組成物之緩衝劑包括IA族金屬之重碳酸鹽、例如氫 氧化鎂、乳酸鎂、葡萄糖醛酸鎂、氧化鎂、氧化鎂、碳酸 鎂或矽酸鎂，其他緩衝劑包括，但不限於重碳酸鉀、氫氧 化鎂、乳酸鎂、葡萄糖醛酸鎂、其他鎂鹽、氫氧化鋁、氫 氧化鋁/重碳酸鈉共沉澱物、胺基酸與緩衝劑之混合物、 甘胺酸鋁與緩衝劑之混合物、胺基酸酸性鹽與緩衝劑之混 合物、及胺基酸鹼性鹽與緩衝劑之混合物。可用於本發明 方法、套組、合倂物及組成物之其他緩衝劑包括，但不限 於檸檬酸鈉、酒石酸鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、聚磷酸鈉、聚 -26- 200303220 磷酸鉀、焦磷酸鈉、焦磷酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、 磷酸二鈉、磷酸三鉀、乙酸鈉、偏磷酸鉀、氧化鎂、氫氧 鎂、碳酸鎂、矽酸鎂、乙酸鈣、甘油磷酸鈣、氯化鈣、氫 氧化鈣、乳酸鈣、碳酸鈣、重碳酸鈣及其他鈣鹽。任何前 述之混合物亦可被用於本發明方法、套組、合倂物及組成 物。 緩衝劑被投與量爲實質上有效預防或抑制質子泵浦抑制 劑被胃酸降解而充分保持所投與之質子泵浦抑制劑的生物 可利用性，並保持質子泵浦抑制劑引出治療效果之能力。 因此，當存在有胃之生物液體時，本發明緩衝劑必須僅充 分提高這些生物液體之p Η値，以達到充分的藥物之生物可 利用性以完成治療。 在一具體例中，存在於本發明方法、套組、合倂物及組 成物中之緩衝劑的含量每克質子泵浦抑制劑約爲0.05 mEq 至約5.0 mEq。在本發明其他具體例中，緩衝劑的含量每 克質子栗浦抑制劑約爲0,1 m E q至約2.5 ill E q。在本發明另 外之具體例中，緩衝劑的含量至少1 〇 mEq。在本發明另外 之具體例中，緩衝劑的含量約爲10 mEq至約70 mEq。在另 外之具體例中，緩衝劑的含量約爲2 0 m E q至約4 0 m E q。在 本發明另外之具體例中，以組成物之重量爲基礎，緩衝劑 含量大於質子泵浦抑制劑含量約20倍。 在本發明一具體例中，緩衝劑爲重碳酸鈉，且存在於本 發明方法、套組、合倂物及組成物中之含量至少2 5 0 mg。 200303220 在其他具體例中，重碳酸鈉之含量至少800 mg。在另外之 具體例中，重碳酸鈉之含量約爲2 5 0 m g至約4 0 0 0 m g。在 另外其他之具體例中’重碳酸鈉之含量約爲1 00 0 mg至約 1 6 8 0 m g 〇 在本發明一·具體例中’緩衝劑爲碳酸ί弓’且存在於本發 明方法、套組、合倂物及組成物中之含量至少2 5 0 mg °在 其他具體例中，碳酸錦之含量至少8 0 0 m g °在其他具體例 中，碳酸鈣之含量約爲250 mg至約4000 mg。在另外其他 之具體例中，碳酸鈣之含量約爲500 mg至約1000 mg。 ’’有效量”一詞與熟悉此項技術者所考慮一致’其意指質 子泵浦抑制劑或其他藥劑之量有效誘導出醫藥效果或治療 效果（包括，但不限於提高胃之PH、降低胃腸出血、降低 所需血流注入量、改善存活率、更快速復原、壁細胞活性 及H+、K+-ATPase之抑制或改善或症狀之減少，及其他被 熟悉技術者適當量測而選擇作爲之指示）’而無不當之副 作用。 ”可計算血淸濃度M —詞意指投藥之後’治療劑被吸收進 入血流中之血淸濃度（一般以每ml、dl或1血淸中之mg、// g 或n g治療劑測量之）。舉例而言，本發明質子泵浦抑制劑 之血淸濃度相對於成人病患之可計算血淸濃度約爲大於5 ng/ml。在本發明其他具體例中，質子泵浦抑制劑之血淸 濃度相對於成人之可計算血淸濃度約少於1 〇 · 〇 # g/m 1。在 本發明另外之具體例中，質子泵浦抑制劑之血淸濃度相對 -28- 200303220 於成人之可計算血淸濃度約爲0.01 // g/ml至約5 // g/ml。在 本發明另外其他之具體例中，質子泵浦抑制劑之血淸濃度 相對於成人之可計算血淸濃度約爲0.25 // g/ml至約2.5 // g/ml 〇 在本發明一具體例中，組成物以治療上之有效量投與病 患，即，被投與組成物之量爲在病患血淸中可達到質子泵 浦抑制劑之治療上有效劑量一段時間，以誘導出所欲之治 療效果。舉例而言，在禁食之成人中（一般至少禁食1 〇小 時），投與組成物以便在投與組成物約5分鐘後達到在病患 血淸中質子泵浦抑制劑之治療上有效劑量。在本發明其他 之具體例中，投與病患組成物約1 0分鐘後達到病患血淸中 質子泵浦抑制劑之治療上有效劑量。在本發明另外之具體 例中’投與病患組成物2 0分鐘後達到病患血淸中質子泵浦 抑制劑之治療上有效劑量。在本發明另外其他之具體例 中，投與病患組成物約3 0分鐘後達到病患血淸中質子泵浦 抑制劑之治療上有效劑量。在本發明另外其他之具體例 中，投與病患組成物約4 0分鐘後達到病患血淸中質子泵浦 抑制劑之治療上有效劑量。在本發明一具體例中，投與病 患組成物約2 0分f里至約1 2小時後途到病患血淸中質子栗浦 抑制劑之治療上有效劑量。在本發明其他之具體例中，投 與病患組成物約2 0分鐘至約6小時後達到病患血淸中質子 栗浦抑制劑之治療上有效劑量。在本發明其他之具體例 中，投與病患組成物約2 0分鐘至約2小時後達到病患血淸 中質子泵浦抑制劑之治療上有效劑量。在本發明另外其他 -29- 200303220 具體例中，投與病患組成物約40分鐘至約2小時後達到病 患血淸中質子泵浦抑制劑之治療上有效劑量。在本發明另 外其他具體例中，投與病患組成物約4 0分鐘至約1小時後 達到病患血淸中質子泵浦抑制劑之治療上有效劑量。 一般而言，投與本發明組成物之劑量可適當的在投藥後 提供病患至少約1 · 0 μ g/m 1質子泵浦抑制劑之平均血淸濃 度超過1小時。被預期之本發明組成物在投藥後提供一種 如質子泵浦抑制劑藥物治療之醫療效果超過約5分鐘至約 24小時，如果需要可一日一次或一日二次投與。在本發明 一具體例中，投與組成物一劑量以適當提供在投與病患組 成物約10、20、3 0或40分鐘後，約至少1.0// g/ml質子泵浦 抑制劑之平均血淸濃度。 必要的誘導出治療效果之治療劑的量可根據實驗決定， 其根據例如藥劑進入血淸中之吸收率、藥劑之生物可利用 率及藥劑之蛋白質結合量。然而必須了解，用於任何個別 病患之本發明治療劑之特定劑量濃度是根據各種不同之因 素’包括所使用特定化合物之活性、病患之年齡、體重、 一般健康狀況、性別及日常飮食（包括例如在禁食或進食 狀態）、投藥時間、排泄率、藥物合倂及被治療之特殊疾 病的嚴重度及投藥之型式。治療劑量通常可被測定以充分 發揮安全性及效率，一般而言，劑量-效果之關係來自活 體外及/或活體內最初的測試，在病患投藥之適當劑量上 可提供有用的指示。在動物模式之硏究通常可被用於與治 -30- 200303220 療本發明相關之胃腸失調或疾病之有效劑量的指示。在程 序一詞中，其應被了解被投與之劑量將根據許多因素，例 如投與之特定藥劑、投與路徑、特殊病患之症狀等。通說 上，欲投與化合物之量其有效達到血淸濃度與被發現在活 體外有效於一段時間之濃度成比例，而有效引起醫療效 果。因此，化合物被發現而證明在活體外之活性，例如在 1 0 ng/ml。欲投與藥物之量爲有效提供至少約1 0 ng/ml活 體內濃度一段時間，以引起所欲之醫療效果，例如提高胃 之pH、降低胃腸出血、降低所需血流注入量、改善存活率、 更快速復原、壁細胞活性及H+、K + -ATPaSe之抑制或改善 或症狀之減少，及其他被熟悉技術者適當量測而選擇作爲 之指示。這些要素的決定爲熟悉技術者所熟鍊，這些考慮 係爲熟悉技術者所熟知且被描述於標準教科書中。爲了測 量及決定被給予病患的質子泵浦抑制劑之腸胃失調或疾病 的有效量，血淸質子泵浦抑制劑濃度可使用標準分析技術 測量。 n治療窗口”表示在作用位置上血漿濃度之範圍或治療上 活性物質之濃度範圍，具有引起治療效果之高度可能。 其必須了解，決定病患質子泵浦抑制劑及/或緩衝劑之 治療上有效量特別是根據病患之體重。舉例而言，藥劑爲 一種經取代之苯并咪唑，例如歐米拉佐、藍索拉佐、潘托 拉佐、拉比拉佐、艾米拉佐、帕里拉佐或里米拉佐且病患 爲小孩或小動物（如犬）時，例如約1 mg至約20 mg劑量範圍 -31 - 200303220 白勺0 © s之藥劑可能提供血淸濃度以符合治療功效。當 病患爲成人或大行動物（例如馬）時，藥劑血淸濃度之達成 可能需要含有相對較多量藥劑之劑量單位。例如，在成人 中’本發明之方法、套組、合倂物及組成物包含一種質子 泵浦抑制劑，例如歐米拉佐、藍索拉佐、潘托拉佐、拉比 拉佐、艾米拉佐、帕里拉佐或里米拉佐，其劑量約爲5 mg 至約1 000 mg，或約7.5 mg至約3 00 mg，或約10 mg至約100 m g，或約1 5 m g至約8 0 m g。 本發明之固體組成物一般爲個別單位劑量物品之型式， 例如錠劑、粉劑、懸浮液錠劑、可咀嚼錠劑、膠囊、起泡 粉末、起泡錠劑、小塊狀物及顆粒，這些單位劑量物品通 常包含約1 m g至約1 0 〇 〇 m g之質子泵浦抑制劑，或約5 m g 至約3 00 mg’或約10 mg至約100 mg，或約15 mg至約80 mg。 舉例而言，這些單位劑量物品可包含5 mg、10 mg、15 mg、 2〇mg、2 5 m g ' 30mg、40mg、50mg、60mg、75mg、80 mg或100 mg劑量之質子泵浦抑制劑。在一具體例中，存在 於本發明組成物之緩衝劑之量每毫克質子泵浦抑制劑約爲 〇·〇5 mEq至約5.0 mEq，或每毫克質子泵浦抑制劑約爲0.1 m E q至約2 · 5 m E q，或每毫克質子泵浦抑制劑約爲0.5 m E q 至約1 · 0 m E q，這些劑量單位如果需要每日可給與至少一 次或二次或多次，以引起治療反應。可選擇特殊單位劑型 以順應所欲之投與頻率，用以達到所記載之每日劑量。 用於本發明之質子泵浦抑制劑醫藥的配方被經口或經腸 200303220 投與病患，此可藉由例如經由鼻胃（ng)導管或其他置於GI 道之內置導管投與溶液而被達成。在本發明之具體例中， 爲了避免關於投與大量重碳酸鈉之重大不利益，本發明質 子泵浦抑制劑溶液以單一劑量被投與，其不需要進一步投 與任何重碳酸鹽或其他緩衝劑之後再投與質子泵浦抑制劑 溶液，或在總量上不需大量之重碳酸鹽或緩衝劑，即，不 同於上述先則技術之質子泵浦抑制劑溶液及投與程序，本 發明之配方以單一劑量被給與，其不需要投與重碳酸鹽， 亦不必在投與質子泵浦抑制劑之前或之後投與，本發明減 低對於額外水及重碳酸鈉量之前劑量或後劑量的需求，藉 由本發明單一劑量之投與的重碳酸鹽之量少於前述引證之 先前技術參考資料中所教示之重碳酸鹽投與量。 ”立即釋放”一詞欲指任何含配方之質子泵浦抑制劑，其 中質子泵浦抑制劑之釋放爲立即的，即以”立即釋放”配 方，口服產生質子泵浦抑制劑立即釋放至吸收池中，亦可 參考 Remington: The Science and Practice of Pharmacy， Nineteenth Ed. (Easton，Pa.: Mack Publishing Company， 1 9 9 5 )，如在此所討論者，立即與非立即釋放（或控制釋放） 可參考下列方程式而被動力學上地定義： -33- 200303220 劑1形式 -----> 吸收池-^ 藥物釋放 吸收 _^ 目標區域 排泄 吸收池代表藥物之溶液投與在一特殊吸收位置，且Kr、 Ka 及 Ke爲第一速率常數（first-order rate constrants)用 於個別地（1)藥物由配方中釋放，（2)吸收，及（3)排泄。關 於立即釋放劑型，藥物釋放Kr之速率常數一般等於或大於 吸收速率常數Ka。關於控制釋放配方，對抗通常是正確的， 即，Ki: < < Ka，此由劑型之藥物釋放速率在藥物運送至目 標區域中爲速率-限制步驟。”控制釋放”一詞包括任何非立 即釋放配方，包括，但不限於腸衣配方及持續釋放、延遲 釋放及脈動釋放配方。’’持續釋放’’ 一詞被用於傳統的槪念 係指提供逐漸釋放藥物超過一長段時間之藥物配方，並有 時（雖然並不需要）產生大體上不變之藥物血中濃度超過 一長段時間之結果。 ”血漿濃度’’係指物質在血漿或血淸中之濃度。 ”藥物吸收’’或’’吸收’’表示相對於系統性循環，由藥物投 與位置移動之過程。 ”生物可利用性’’表示活性部分（藥物或代謝物）被吸收進 -34- 200303220 入一般循環系統中並可在身體中藥物作用位置上轉變成可 利用的程度。 ’’藥物排泄”或’’排泄”表示藥物由身體消失過程之總數。 ’’代謝’’表示身體中藥物化學變化之過程。 ’’藥效’’表示在作用位置上決定相對於藥物濃度所觀察到 之生物反應的因素。 ’’藥物動力”表示在作用位置上決定適當藥物濃度之達到 及保持之因素。 ”半生期”表示血漿藥物濃度或在身體中之量由最大濃度 減少50%所需之時間。 在本揭示中所使用之”高酸性pH”一詞意指pH在約1至4之 範圍，在本揭示中所使用之”低酸性至鹼性pH”一詞意指pH 約大於4以上至接近8.0。 本揭示中所使用之”約”一詞意指’’大致上”，舉例而言， 所使用之”約”一詞意指劑量稍微超出所主張之範圍亦爲有 效及安全的，且此劑量亦包含於本申請專利範圍之範圍 中〇 在此所形容之”醫藥上可接受的”一詞意指適當用於醫藥 產物之修飾名詞，醫藥上可接受的陽離子包括金屬離子及 有機離子，較好之金屬離子包括，但不限於適當之鹼金屬 鹽、鹼土金屬鹽及其他生理可接受性金屬離子，示範之離 子包括一般價數之鋁、鈣、鋰、鎂'鉀、鈉及鋅。較佳之 -35 - 200303220 有機離子包括質子化三級胺及四級銨陽離子，部分包括三 甲基胺、二乙胺、N，N’-d二甲苯基伸乙二胺、氯普卡因 (chloroprocaine)、膽驗、二乙醇胺、伸乙二胺、N -甲 基葡萄糖胺及普卡因（procaine )。示範之醫藥上可接受 的酸包括，但不限於氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺 酸、乙酸、甲酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、檸檬酸、異 檸檬酸、琥珀酸、乳酸、葡萄糖醛酸，己四醇醛酸、丙酮 酸、丁酮二酸、反丁烯二酸、丙酸、天門冬胺酸、麩胺酸、 苯甲酸等。 '’胃腸失調’’或”胃腸疾病”一詞一般表示發生在哺乳動物 中由酸與胃蛋白酶製造（稱爲侵略性因子）及黏膜、重碳 酸鹽及前列腺素製造（稱爲防禦性因子）之間不平衡所引 起之失調或疾病，在哺乳動物中，這些失調或疾病包括， 但不限於十二指腸潰瘍、胃潰瘍、酸消化不良、胃食道反 流症（GERD)、嚴重侵蝕性食道炎、反應徵候缺乏性胃食道 反流症、心灼熱、其他食道疾病及胃腸生理性分泌過多症 例如佐林格艾力森（Ζ ο 11 i n g e r E 11 i s ο η )徵候群。這些症 狀之治療可藉由投與治療上有效量之本發明醫藥組成物給 與病患而完成。 在此所使用之”治療” 一詞表示關於胃腸失調之失調或疾 病的任何治療’包括，但不限於預防有失調或疾病傾向之 哺乳動物所發生之失調或疾病，但尙未被診斷出具有失調 或疾病；抑制失調或疾病，例如遏止發展性失調或疾病； 200303220 減緩失調或疾病，例如引起失調或疾病之退化；或減緩失 調或疾病所產生之症狀，例如阻止失調或疾病之徵狀。 與胃腸失調或疾病有關之’’預防”一詞意指若無發生胃腸 失調或疾病，則不會更嚴重，或若已經染上胃腸失調或疾 病’則胃腸失調或疾病不會更嚴重。 本發明亦關於投於套組以方便混合及投與，舉例而言， 例如粉末或錠劑之經口投與而言，其可包裝有分離之經口 投與稀釋劑及一個可重複使用之劑量杯。更淸楚而言，包 裝可包含30個各含20 mg歐米拉佐懸浮液錠、有1L含8.4% 重碳酸鈉溶液之劑，及一個3 0 m 1之劑量杯。使用者將錠 劑放入空的劑量杯中，重碳酸鈉倒滿至30 ml標示處，待 其溶解（可使用緩慢攪拌或搖動），然後喝下懸浮液。熟悉 技術者會察覺這些套組可包含許多上述化成分之不同變 化’例如若錠劑或粉末被調和成含質子泵浦抑制劑及緩衝 劑’則稀釋劑可爲水、重碳酸鈉或其他相容之稀釋劑，且 劑量杯之大小可較3 0 ml爲大或小。且，此套組可被包裝 爲單爲劑量型式，或每週、每月或每年份之套組等。 在人類之治療中，重要的是提供一種劑型，其運送所需 治療量之藥物於活體，並以快速之方法給予藥物，本發明 之配方滿足這些需求。 II. 口服液體之製備 如Phillips之USP 5,84〇,73 7中所述，本發明之液態口服 醫樂組成物可藉由混合歐米拉佐腸衣顆粒（p r i 1 〇 s e c⑧ - 37- 200303220
AstraZeneca)，或歐米拉佐基，或其他質子泵浦抑制劑或 其衍生物與包含至少一種緩衝劑（包含或不含上述壁細胞 活化劑）之溶液加以製備。在一具體例中’歐米拉佐或其 他質子泵浦抑制劑，其可將粉末、粉末、膠囊及錠劑，或 將非腸胃道投與之溶液混合重碳酸鈉溶液以達到所欲之最 終歐米拉佐（或其他質子泵浦抑制劑）濃度而獲得。如實例， 在溶液中之歐米拉佐濃度可約爲0.4 mg/ml至約1〇.〇 mg/ml 之範圍，在溶液中歐米拉佐較佳之濃度約爲1 ·〇 mg/mi至約 4.0 mg/ml之範圍，以2.0 mg/ml爲標準濃度。關於藍索拉 佐（Prevacid® TAP Pharmaceuticals，Inc·)濃度可約爲 〇.3 mg/ml至10 mg/ml之範圍，較佳之濃度約爲3 mg/ml。 口服液體之醫藥上可接受的載體可包含IA族金屬之重碳 酸鹽作爲緩衝劑，且可經由混合IA族金屬之重碳酸鹽（較 佳的爲重碳酸鈉）與水加以製備，組成物中IA族金屬之重 碳酸鹽的濃度一般約在5.0 %至約6 0.0 %之範圍。在一具體 例中，IA族金屬之重碳酸鹽的含量每一 口服劑量約爲3 niEq 至約45 mEq之範圍。 在其他具體例中，在本發明溶液中所使用8.4%重碳酸鈉 之量每2 mg歐米拉佐約爲1 mEq(或毫莫耳）之重碳酸鈉， 及每2 mg歐米拉佐約爲0.2 mEq(毫莫耳）至約5 mEq(毫莫 耳）之範圍。 在本發明之具體例中，腸衣的歐米拉佐粒子可由延遲釋 放膠囊（Prilosec® AstraZeneca)獲得，或者，可使用歐米 -38- 200303220 拉佐基粉末。腸衣的歐米拉佐粒子混合重碳酸鈉（NaHC Ο 3) 溶液（8.4% )其溶解腸衣及形成歐米拉佐溶液。 本發明之發明溶液及其他劑型具有藥物動力學之優點超 過標準腸衣及時間延遲質子泵浦抑制劑劑型，包括：（a)相 較於投與腸衣小塊狀物之後的約1至3小時，在投與質子泵 浦抑制劑溶液或乾燥型式之後有較快速之藥物吸收時間 (約1 〇至6 0分鐘）；（b)緩衝劑溶液保護質子泵浦抑制劑在吸 收前免於酸降解；（〇當質子泵浦抑制劑被吸收用於快速抗 酸緩和劑時，緩衝劑作爲抗酸劑；及（d)溶液可經由存在的 內置導管投與而不阻塞，例如鼻胃或其他餵食導管（空腸 或十一指腸）’包括小孔針管韻食導管。 用於可重組運輸系統之溶液、懸浮液及粉末包括賦形 劑，例如分散劑（例如樹膠、黃原膠、纖維塑料及糖類）、 濕潤劑（例如山梨醇）、溶解劑（例如乙醇、水、PEG及丙二 酉孚）、表面活性劑（例如月桂基硫酸鈉、S p a n s、T w e e n s及十 六基吡啶）、防腐劑、抗氧化劑（例如對羥苯甲酸[甲，丙]酯 及維生素Ε與C)、抗結塊劑、塗布劑、螯合劑（例如EDTA)。 此外，不同添加計可被倂入本發明之溶液中以增強其安 定性、無菌性及等張性。可添加例如安比西（ambicin )之 抗微生物防腐劑、抗氧化劑、螯合劑及額外之緩衝劑，然 而微生物學上之證據顯示此配方本質上具有抗微生物及抗 黴菌活性，各種抗微生物及抗黴菌劑例如對羥苯甲酸[甲， 丙]酯、氯丙醇、酚、山梨酸等可增強預防微生物之作用。 -39- 200303220 在許多情況中，其値得使用包括等張劑，例如糖、氯化 鈉等。此外爲了降低歐米拉佐或其他質子泵浦抑制劑或其 衍生物在懸浮液之凝聚，値得使用例如甲基纖維素之增稠 劑。 液體口服溶液可進一步包含調味劑（例如巧克力、塞瑪 亭（thalmantin)、天冬醯苯丙胺酸甲酯（aspartame)、 沙士（rootbeer)或西瓜）或在PH7至9安定之其他調味劑、 止泡劑（例如二甲基矽油、Myli con®)及壁細胞活化劑（如 上所述）。 本發明更包括含歐米拉佐或其他質子泵浦抑制劑及其衍 生物與至少一種緩衝劑之醫藥組成物之方便儲存之型式， 因此，當組成物被置入水溶液中，組成物溶解及/或分散 產生一種經腸投與病患之穩定懸浮液，醫藥組成物以固體 型式較優先於溶解或分散於水溶液中，歐米拉佐或其他質 子泵浦抑制劑及緩衝劑可被形成一種錠劑、膠囊、小塊狀 物或顆粒，其可藉由熟悉技術所知之方法。 所產生之歐米拉佐溶液於室溫下可穩定的數週’且可抑 制細菌或黴菌生長，如以下實例X所示。事實上，如實例ΧΠΙ 所證實，溶液維持大於9 0 %之效力1 2個月。藉由提供含歐 米拉佐或其他質子泵浦抑制劑與緩衝劑之固體型式醫藥組 成物，其可較遲溶解或分散於規定量之水溶液中’以產生 所欲濃度之歐米拉佐及緩衝劑，製造之成本、運輸及儲存 大爲降低如同不必運送液體一般（降低重量及成本）’且不 -40- 200303220 需冷藏組成物之固體型式或溶液，然後混合的最終溶液可 一次被用於提供量給與單一病患超過一段時間，或給予數 個病患。 III·錠劑及其他固體劑型 如上所述，及如Phillips之USP 5,840,737之部份中所述， 本發明支配方亦可被製成濃縮型式，例如粉末、膠囊、錠 劑、懸浮液錠劑及起泡錠劑或粉末（其可一起被吞下或先 被水、胃分泌物或其他稀釋劑溶解），而製造本發明之水 溶液型式。 本醫藥錠劑或其他固體劑型快速的崩解於水性介質，並 以少量搖晃或攪動形成質子泵浦抑制劑水溶液及緩衝劑， 此錠劑使用一般可取得之物質而達到這些或其他所欲之目 的。本發明錠劑或其他固體劑型提供準確給藥的質子泵浦 抑制劑（可爲低水溶解度），其可比呑嚥或咀嚼錠劑更可 被接受之方法特別地用於小孩及老人等之配藥，被製造之 錠劑具有較低的易碎性，使其爲容易運輸的。 在此所使用之’，懸浮液錠劑” 一詞表示壓縮的錠劑，在至 於水中後，其快速的崩解，且快速的分散形成含準確劑量 之質子泵浦抑制劑懸浮液。本發明之懸浮液錠劑包含（結 合）治療量之質子泵浦抑制劑、緩衝劑及崩解劑。特別是’ 懸浮液錠劑包含約2 0 m g之歐米拉佐及約4 - 3 0 m E q之重碳 酸鈉。 克斯卡美羅鈉（Ci·oscarmellose sodium)爲一種已知的 -41 - 200303220 錠劑配方用崩解劑，且可由FMC Corporation，Philadelphia，
Pa (商標名Ac-Di-Sol® )獲得，一般單獨混合於壓縮的錠 劑配方中’或與微晶纖維素纖維素合倂，以達成錠劑之快 速崩解。 微晶纖維素（單獨或與其他成分共處理）亦可爲用於壓 縮的錠劑之一般添加劑，且對於其改善難以壓縮錠劑物質 之壓縮性已廣爲熟知，其可在商業上獲自商標名Avicel⑧ 之產品。一種相異之Avicel®之產品可被使用，Avicel®PH ^ 其爲一種微晶纖維素，而Avicel® AC-815爲一種共處理之 微晶纖維素噴霧乾燥殘餘物與藻朊酸鈣-鈉複合物，其中 鈣比鈉之比率約在0.40 : 1至約2.5 : 1之範圍，雖然AC-8 15 含85%微晶纖維素（MCC)及15%藻朊酸鈣-鈉複合物時，但 爲了本發明之目的，此比率可在約7 5 % M C C及2 5 %藻朊酸 鹽至約9 5 % M C C及5 %藻朊酸鹽。根據特定之配方及活性物 質，此二種成分可以大約相等之量或不同之量存在，並可 構成約錠劑之1 〇重量％至約5 0重量％。 φ 懸浮液錠劑組成物（除了上述成分外）可包含其他通常 用於醫藥錠劑之成分’包括熟悉技術者所熟知之調味劑、 甘味劑、助流劑、潤滑劑或其他一般錠劑佐劑，雖然克斯 卡美羅鈉爲較佳的’但可使用其他崩解劑，例如克斯普威 同（crospovidone)及澱粉乙醇酸鈉。 除了懸浮液錠劑之外’本發明之固體配方可爲粉末、錠 劑、膠囊或其他適當之固體劑型之型式（如小塊狀物型式 -42- 200303220 或起泡錠劑、片劑或粉末），其在稀釋劑存在下或根據攝 取而設計出本發明溶液，例如在胃分泌物中之水或水（其 可被用於呑嚥固體劑型）中可被作爲水性稀釋劑。 壓縮錠劑爲固體劑型，其經由將含活性物質及被選擇可 促進製程及改善產物性質之賦形劑的配方壓實而加以製 備。”壓縮錠劑”一詞一般表示一種用於口服攝取、經由單 一壓縮或之經由預先壓實敲擊繼之最終之壓縮的簡單、未 塗覆之錠劑。 乾燥口服配方可含賦形劑，例如黏結劑（例如羥丙基甲 基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、其他纖維素物質及澱粉）、 稀釋劑（例如乳糖及其他糖類、澱粉、磷酸二鈣及纖維素 物質）、崩解劑（例如澱粉聚合物及纖維素物質）及潤滑劑（例 如硬脂酸鹽類及滑石）。 此固體型式可以熟悉技術者所知之方法製造，錠劑型式 可包括例如一或多種乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯 澱粉、微晶纖維素、阿拉伯膠、動物膠、膠狀二氧化矽、 克斯卡美羅鈉、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸及其他賦形劑、 色素、稀釋劑、緩衝劑、濕潤劑、防腐劑、調味劑及醫藥 上可接受性載體。製造過程可使用一或合倂四種已建立之 方法：（1 )乾燥混合；（2 )直接壓縮；（3 )硏磨；及（4)非水性 成粒，L a c h m a 11 e t a 1.，The Theory and Practice o f T n rl n .¾ t r i q 1 Eharmacv ( 1 9 8 6)，此錠劑亦可包含薄膜塗層，其較佳地在 口服攝取或與稀釋劑接觸而溶解。 -43 - 200303220 可被使用於此錠劑的緩衝劑之非限制實例包括重碳酸 鈉、鹼土金屬鹽類，例如碳酸鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、甘 油磷酸鈣、乙酸鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、矽酸鎂、鋁酸鎂、 氫氧化鋁或氫氧化鋁鎂，用於製造抗酸錠劑之特殊鹼土金 屬鹽爲碳酸鈣。 用於製造本發明之顆粒的低密度鹼土金屬鹽之實例爲可 獲自 Specialty Minerals Inc.，Adams，Me之特別淡的碳酸 鈣’根據本發明預先製造之特別淡的碳酸鈣之密度約爲 〇 · 3 7 g/ml，可提供其他在本案中任何可接受性緩衝劑。 根據本發明之一據體例，用於製造錠劑之顆粒可經由噴 霧乾燥或預壓實原料而製備，優先於經由二個方法處理成 顆粒’用於本發明之鹼土金屬鹽之密度約爲〇.3 g/ml至約 0-55 g/ml之範圍，較佳地約爲〇.35 g/ml至約0.45 g/ml，更 佳的約爲〇 · 3 7 g / m 1至約〇 . 4 2 g / m 1。 此外’本發明可藉由使用微小化化合物置於顆粒或粉末 中加以制備’微小化爲一種將固體藥物粒子降低尺寸之方 法’因爲溶解率直接與固體表面積成比例，且降低粒子大 小可增加表面積，降低粒子大小可增加溶解率。雖然增加 表面積而微小化之結果可能產生粒子凝結（其可抹煞微小 化之優點且爲一個昂貴之製造步驟），其具有增加關於對 j '溶藥物（例如歐米拉佐及其他質子泵浦抑制劑）之溶 解率的明顯優點。 雖然本發明之錠劑最初被設計爲一種懸浮液劑型，但用 -44- 200303220 以形成錠劑之成粒作用亦可用於形成快速繃解之咀嚼錠 劑、喉糖錠、片劑或可吞嚥之錠劑，因此，中間產物配方 及至被其之方法提供本發明另外的新穎方向。 起泡錠劑及粉末亦可根據本發明加以製備，起泡鹽類已 被用於分散藥劑於水中以用於口服，起泡鹽類爲含藥劑之 顆粒或粗糙粉末的乾燥混合物，通常包含重碳酸鈉、檸檬 酸及酒石酸，當鹽類被加入水中，酸及鹼反應以釋放出二 氧化碳氣體，因此產生”起泡”。 用於起泡顆粒之成份選擇根據製造方法之需求及製造容 易溶於水中之製劑的必要性，二種所需成分爲至少一種酸 及至少一種鹼，鹼與酸反應而釋放出二氧化碳。此酸之實 例包括，但不限於酒石酸及檸檬酸，酸較佳地爲一種酒石 酸及檸檬酸之合倂物。鹼之實例包括，但不限於碳酸鈉、 重碳酸鉀及重碳酸鈉，鹼較佳地爲重碳酸鈉，且起泡合倂 物具有約6.0或更高之pH。 起泡鹽類較佳的包括下列成分，其事實上製造氣泡：重 碳酸鈉、檸檬酸及酒石酸。當天加入水中時’酸及鹼反應 釋放出二氧化碳，結果冒出氣泡。其應注意的是，任何產 生二氧化碳之釋放的酸-鹼合倂物可被置於重碳酸鈉與檸 檬酸及酒石酸之合倂物，只要成分適於醫藥使用，且產生 約6.0或更高之pH。 應注意的是，其需要3分子之NaHC03以中和1分子之檸 檬酸及2分子之N a H C 0 3以中和1分子之酒石酸’成分所欲 200303220 的大約比例如下： 檸檬酸：酒石酸：重碳酸鈉=1:2:3 ·4 4 (重量），此比率可 被改變並連續產生二氧化碳之有效釋放。例如，比例約在 1: 0: 3或0: 1: 2亦爲有效。 本發明起泡顆粒之製法使用二種基本製程·濕性及乾性 成粒作用，及融合。融合法被用於最多起泡粉末之製被。 應注意的是，雖然這些方法被設計爲顆粒之製備’但本發 明起泡鹽類之配方（如錠劑）亦能根據熟悉先前技術者熟 知之錠劑製備技術加以製備。 濕性成粒作用爲顆粒製備最古老之方法，錠劑製備之濕 性成粒法中個別之步驟包括成分之硏磨及篩濾；乾性粉末 混合；濕性成塊；顆粒化；及最終之磨碎。 乾性成粒作用包括在負重旋轉錠劑壓榨機中壓縮粉末混 合物成爲粗糙之錠劑或”小塊”，之後藉由碾磨操作將小塊 碎裂成爲顆粒，通常藉由通過搖動之成粒機，個別之步驟 包括粉末之混合；壓縮（重壓）；及磨碎（小塊減少或成粒作 用），無濕性結合劑或濕潤劑包含於任何步驟中。 融合法爲製備本發明顆粒之最佳之方法，在此方法中， 乾性成粒法之壓縮（重壓）步驟被省略，替代地，粉末被 加熱於烘箱或其他適當之熱源。 IV ·質子泵浦抑制劑投與及壁細胞活化劑 申請人已出乎意料之外地發現某些化合物（例如巧克 200303220 力、鈣及重碳酸鈉及其他鹼性物質）會刺激壁細胞，並增 強所投與之質子泵浦抑制劑之醫藥活性。關於本發明之目 的，’’壁細胞活化劑”或”活化劑’’應表示任何具有此刺激效 果之化合物或化合物之混合物，其包括，但不限於巧克力、 重碳酸鈉、鈣（如碳酸鈣、葡萄糖醛酸鈣、氫氧化鈣、乙 酸鈣及甘油磷酸鈣）、薄荷油、留蘭香油、咖啡、茶及可 樂（即使已去除咖啡因）、咖啡因、茶鹼、咖啡鹼及胺基酸（特 別是芳香族胺基酸，例如苯基丙胺酸及色胺酸）及其合倂 物，及其鹽類。 投與此壁細胞活化劑之量以有效產生所欲之刺激效果， 而不引起病患不適之副作用，例如投與如粗製可可之巧克 力之量每20 mg劑量之歐米拉佐（或等價醫藥劑量之其他質 子泵浦抑制劑）約爲5 mg至2.5 g，本發明上下文中投與至 哺乳動物（特別是人類）之活化劑應充分達到治療的反應 (即，質子泵浦抑制劑之增強效果）超過一合理之時間框架。 劑量經由所使用之特殊組成物之強度及人之症狀及被治療 之人的體重而決定，劑量之大小亦經由任何可能伴隨特殊 組成物之投與的不利副作用之存在、性質及範圍決定。 對於不同壁細胞活化劑之大約有效範圍每20 mg劑量之 歐米拉佐（或等價量之其他質子泵浦抑制劑）爲： 巧克力（粗製可可） 5 mg至2.5 g 重碳酸鈉 7 m E q至2 5 m E q 碳酸鈣 1 mg至1 .5 g -47- 200303220 1 η: ig至 1 ·5 g 1 rr ig至 1.5 g 1 ir ig至 1.5 g 0.5 mg至 1 · 5 g 0.5 mg至 1 · 5 g 1 it ig至 1 g 1 ir ig至 1 g 20 ml至 240 mi 20 ml至 2 40 20 ml至 240 0.5 mg至 1 · 5 g 0.5 mg至 1 · 5 g 0.5 mg至 1 · 5 g 0.5 m g 至 1 · 5 g 0.5 mg至 1 · 5 g
熟悉技術者所熟知。
葡萄糖醛酸鈣 乳酸鈣 氫氧化15 乙酸鈣 甘油磷酸鈣 薄荷油（粉末型式） 留蘭香油（粉末型式） 咖啡 茶 可樂 咖啡因 茶鹼 咖啡驗 苯基丙胺酸 色胺酸 醫藥上可接受的載體 載體之選擇經由特殊組成物及經由用於投與組成物之特 殊方法部分地或一起決定之，因此，本發明醫藥組成物之 適當配方有廣泛之變化。 (四）實施方式 本發明進一步經由下列配方例示，無論如何應該不被解 釋爲限制，本發明之實行將使用（除另有指出外）藥理學 -48- 200303220 上及至藥學上之傳統技術，其包含在技術中。
實例I A ·歐米拉佐之快速崩解懸浮液錠劑 快速崩解錠劑被調和如下：將克斯卡美羅鈉3 0 0 g添加 至含3.0 kg去離子水之快速攪拌燒杯的漩渦中，混合此漿 料分鐘，將歐米拉佐90 g(粉末）置於Hobart混合器之缽 中。混合之後，在混合器之缽中將克斯卡美羅鈉之漿料緩 慢添加至歐米拉佐中，形成顆粒，然後置於盤中並於7 0。C 乾燥3小時，然後將乾燥之顆粒置於攪拌器中，並添加ι，5 00 g之Avi cel® A C-8 15(85%微晶纖維素與15%鈣、藻朊酸鈉 複合物共處理）及1，5 00 g之Avicel® PH-3 02(微晶纖維素）， 徹底混合此混合物之後，添加3 5 g硬脂酸鎂並混合5分鐘， 將所產生之混合物在標準錠劑壓榨機（Hata HS)中壓縮成錠 劑，這些錠劑具有約0.75 g之平均重量，並含約20 mg歐米 拉佐’這些錠劑具有低易碎性及快速崩解時間，此配方可 被溶於用於立即口服之含緩衝劑的水溶液中。 或者是’懸浮液錠劑可與緩衝劑溶液全部一起吞服。在 二種淸況下，較佳的溶液爲8 · 4%重碳酸鈉。或者是，將重 碳酸鈉粉末（每2 0 mg劑量之歐米拉佐（或等價量之其他質 子泵浦抑制劑）約97 5 mg)直接調合入錠劑中，然後將此 錠劑溶於水或8 ·4%重碳酸鈉，或與稀釋劑全部一起吞服。 Β1· 1 0 mg錠劑配方 1 0 m g 歐米拉佐 -49- 200303220 (或等價量之藍索拉佐或潘托拉佐或其他質子泵浦抑制 劑） 乳酸鈣 175 mg 甘油磷酸鈣 175 mg 重碳酸鈉 2 5 0 mg 1 2 mg 1 5 mg 1 2 mg 10 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 天冬醯苯丙胺酸鉀酯鈣（苯基丙胺酸）〇.5mg 膠狀二氧化矽 玉米澱粉 克斯卡美羅鈉 葡萄糖 薄荷油 麥芽糖糊精 甘露糖醇 預膠化之澱粉 B 2. 10 mg錠劑配方 質子泵浦抑制劑： :如下之一 ‘種： 歐米拉佐 10 m g 藍索拉佐 15 m g 潘托拉佐鈉 2 0m g 拉比拉佐鈉 10 m g 或等價量之其他質子泵浦抑制劑 乳酸鈣 375 mg 甘油磷酸鈣 375 mg -50- 200303220 天冬醯苯丙胺酸鉀酯鈣（苯基丙胺酸）〇.5mg 膠狀二氧化矽 12 mg 玉米澱粉 15 mg 克斯卡美羅鈉 12 mg 葡萄糖 10 mg 薄荷油 3 η ig 麥芽糖糊精 20 mg 甘露糖醇 30 mg 預膠化之澱粉 30 mg 10 mg錠劑配方 質子泵浦抑制劑： 如下之 一種 歐米拉佐 10 mg 藍索拉佐 15 mg 潘托拉佐鈉 20 mg 拉比拉佐鈉 10 mg 或等價量之其他質子泵浦抑制劑
重碳酸鈉 7 5 0 mg 天冬醯苯丙胺酸鉀酯鈉（苯基丙胺酸）〇·5 mg 膠狀二氧化矽 1 2 m g 玉米源粉 1 5 m g 克斯卡美羅鈉 1 2 m g 葡萄糖 1 0 m g 薄荷油 3 mg -51 - 200303220 麥芽糖糊精 2 0 1 mg 甘露糖醇 30 1 mg 預膠化之澱粉 30 1 mg C1. 2 0 mg錠劑配方 歐米拉佐 2 0 1 mg (或等價量之藍索拉佐或潘托拉佐或其他質子泵浦抑制
劑） 乳酸鈣 甘油磷酸鈣 重碳酸鈉 天冬醯苯丙胺酸鉀酯 膠狀二氧化矽 玉米源粉 克斯卡美羅鈉 17 5 mg 17 5 mg 2 5 0 mg (苯基丙胺酸）〇.5mg 12 mg 1 5 mg 1 2 mg 葡萄糖 1 0 mg
氫氧化鈣 1 0 m g 薄荷油 3 mg 麥芽糖糊精 3 mg 甘露糖醇 3 m g 預膠化之澱粉 3 mg C 2 . 2 0 m g錠劑配方 質子泵浦抑制劑：如下之一種： 歐米拉佐 2 0 m g 藍索拉佐 30 mg -52- 200303220 潘托拉佐 40 mg 或等價量之其他質子泵浦抑制劑 乳酸鈣 375 mg 甘油磷酸鈣 375 mg 天冬醯苯丙胺酸鉀酯鈣（苯基丙胺酸）〇·5 mg 膠狀二氧化矽 12 mg 玉米殿粉 15mg 克斯卡美羅鈉 12mg 葡萄糖 1 0 mg 薄荷油 3 mg 麥芽糖糊精 20 mg 甘露糖醇 30mg 預膠化之澱粉 30 mg C 3. 2 0 mg錠劑配方 質子泵浦抑制劑：如下之一種： 歐米拉佐 20mg 藍索拉佐 3 0 m g 潘托拉佐 40 mg 或等價量之其他質子泵浦抑制劑 重碳酸鈉 7 5 0 mg 天冬醯苯丙胺酸鉀酯鈉（苯基丙胺酸）〇.5mg 膠狀二氧化矽 12mg 玉米灑粉
15 mg -53- 200303220 克斯卡美羅鈉 1 2 mg 葡萄糖 1 0 m g 薄荷油 3 mg 麥芽糖糊精 2 0 mg 甘露糖醇 3 0 mg 預膠化之澱粉 3 0 mg D1.用於快速溶解之錠劑 歐米拉佐 2 0 m g (或等價量之藍索拉佐或潘托拉佐或其他質子泵浦抑制 劑） 乳酸鈣 17 5 mg 甘油磷酸鈣 17 5 mg 重碳酸鈉 5 0 0 mg 氫氧化鈣 5 0 mg 克斯卡美羅鈉 1 2 mg D2.用於快速溶解之錠劑 質子泵浦抑制劑： :如下之一種： 歐米拉佐 2 0 mg 藍索拉佐 3 0 m g 潘托拉佐 4 0 mg 拉比拉佐鈉 2 0 mg 艾米拉佐鎂 2 0 mg -54- 200303220 等價量之其他質子泵浦抑制劑 乳酸鈣 300 mg 甘油磷酸鈣 300 mg 氫氧化$5 5 0m g 克斯卡美羅鈉 12m g D 3 .用於快速溶解之錠劑 質子泵浦抑制劑：如 下之一 ‘種 歐米拉佐 2 0m g 藍索拉佐 3 0m g 潘托拉佐 40 m g 拉比拉佐鈉 2 0m g 艾米拉佐鎂 2 0 m g 等價量之其他質子泵浦抑制劑 重碳酸鈉 700 mg 磷酸三鈉十二水合物 100 nig 克斯卡美羅鈉 12 rr ig E1. 口服使用（或經由 ng導管） 歐米拉佐 2 0 mg (或等價量之藍索拉佐或潘托 劑） 乳酸鈣 175 mg 甘油磷酸鈣 175 mg 沖泡用粉末 佐或其他質子泵浦抑制 -55- 200303220 重碳酸鈉 5 0 0 mg 氫氧化鈣 5 0 mg 甘油 2 0 0 mg E2. 口服使用（或經由ng導管）之沖泡用粉末 質子泵浦抑制劑： 如下之一種： 歐米拉佐 20 mg 藍索拉佐 3 0 mg 潘托拉佐 40 mg 拉比拉佐鈉 20 mg 艾米拉佐鎂 2 0 mg 等價量之其他質子泵浦抑制劑 乳酸鈣 3 0 0 mg 甘油磷酸鈣 3 0 0 mg 氫氧化鈣 5 0 m g 甘油 200 mg E 3 · 口服使用（或經由n g導管）之沖泡用粉末 質子泵浦抑制劑 :如下之一種： 歐米拉佐 20 mg 藍索拉佐 3 0 m g 潘托拉佐 4 0 mg 拉比拉佐鈉 2 0 mg 艾米拉佐鎂 2 0 mg -56- 200303220 等價量之其他質子泵浦抑制劑 重碳酸鈉 8 5 0 mg 磷酸三鈉 5 0 m g FI. 1 0 mg錠劑配方 歐米拉佐 1 0 m g (或等價量之藍索拉佐或潘托拉佐或其他質子泵浦抑制 劑） 乳酸鈣 175ι ng 甘油磷酸鈣 175 I 重碳酸鈉 25 0 I 聚乙二醇 2 0m g 克斯卡美羅鈉 12m g 薄荷油 3 mg 矽酸鎂 1 mg 硬脂酸鎂 1 mg
F2· 10 mg錠劑配方 質子泵浦抑制劑： :如下之 一^種 歐米拉佐 10 mg 藍索拉佐 15 mg 潘托拉佐鈉 20 mg 拉比拉佐鈉 10 mg 艾米拉佐鎂 10 mg -57- 200303220 等價量之其他質子泵浦抑制劑 乳酸鈣 4 7 5 m g 甘油磷酸鈣 2 5 0 mg 聚乙二醇 20mg 克斯卡美羅鈉 12mg 薄荷油 3 mg 矽酸鎂 10 mg
硬脂酸鎂 1 0 m g F3· 1 0 mg錠劑配方 質子泵浦抑制劑：如下之一種： 歐米拉佐 1 0 m g 藍索拉佐 1 5 m g 潘托拉佐鈉 2 0 m g 拉比拉佐鈉 1〇 mg
艾米拉佐鎂 mg 等價量之其他質子泵浦抑制劑 重碳酸鈉 7 0 0 m g 聚乙二醇 2 0 m g 克斯卡美羅鈉 1 2 g 薄荷油 3 mg 矽酸鎂 1〇 mg 硬脂酸鎂 1〇 mg G1. 10 mg錠劑配方 -58- 200303220 歐米拉佐 10 r ng (或等價量之藍索拉佐或潘托拉佐或其他質子泵浦抑制 劑） 乳酸鈣 200 mg 甘油磷酸鈣 200 mg 重碳酸鈉 400 mg 克斯卡美羅鈉 12 r ng 預膠化之澱粉 3 m g G2. 10 mg淀劑配方 質子泵浦抑制劑= 如下之- -種： 歐米拉佐 10 I ng 藍索拉佐 15 I ng 潘托拉佐鈉 2 0 I ng 拉比拉佐鈉 10 1 艾米拉佐鎂 10 1 等價量之其他質子泵浦抑制劑 乳酸鈣 400 mg 甘油磷酸鈣 400 mg 克斯卡美羅鈉 12 ] mg 預膠化之澱粉 3 m g G 3. 1 0 mg錠劑配方 質子泵浦抑制劑_· 如下之- 一種：
-59- 200303220 歐米拉佐 10 ] mg 藍索拉佐 15 ] mg 潘托拉佐鈉 2 0 1 mg 拉比拉佐鈉 10 1 [Tig 艾米拉佐鎂 10 1 tng 等價量之其他質 子泵浦抑制劑 重碳酸鈉 750 mg 克斯卡美羅鈉 12 1 mg 預膠化之澱粉 3 m g 此實例之所有錠劑及粉末可一次全部吞服、咀嚼或在投 藥前與水性介質混合。
實例II 質子泵浦抑制劑之標準錠劑及緩衝劑 使用標準錠劑壓榨機製備10個錠劑，各錠劑包含一率分 散於整個錠劑中之約20 mg歐米拉佐及約97 5 mg重碳酸鈉， 爲了測試錠劑之崩解率，其各添加至60 ml之水中，使用 預先製備之液態歐米拉佐/重碳酸鈉溶液作爲目視之比較 者，觀察到各錠劑在3分鐘內完全分散。 其他使用根據此實例調合之錠劑的硏究於5位成人加護 病患評估生物活性，經由ng以少量水投與各病患一錠劑’ 且ng吸出物之pH値以紙製測量器測試’各病患之pH値被評 估6小時，且保持4以上，因此證明錠劑在這些病患之治療 200303220 利益。 錠製備劑亦可經由以刀子鑽過重碳酸鈉US P 975 mg錠 劑之中心’然後磨碎多數移除的重碳酸鈉粉末與2〇 mg Prilosec®膠囊之內容物，然後將所產生之混合物裝入錠劑 之洞中，並以甘油密封。
實例III 質子栗浦抑制劑中心核錠劑 鏡劑以一步驟方法製備。首先，將約20 mg之歐米拉佐 以習知技術製成錠劑以用作中心核。其次，使用約9 7 5 m g 之重碳酸鈉U S P均勻地包覆於中心核以形成一層重碳酸鈉 外保護層’中心核及外層皆使用標準黏結劑及其他賦形劑 製備，以設計出完善的醫藥上可接受性錠劑，錠劑可以一 杯水而完全吞服。
實例IV 起泡錠劑及顆粒 將一個20mg Prilosec®膠囊之顆粒倒入硏缽中並以硏棒 磨成細粉末，然後將歐米拉佐粉末以約9 5 8 mg重碳酸鈉 U S P、約8 3 2 m g檸檬酸U S P及約3 1 2 m g碳酸鉀U S P幾何地稀 釋，以形成起泡的歐米拉佐粉末的均質混合物，然後將此 粉末添加至約6 0 m 1之水，粉末與水反應而產生泡沬。起 泡之溶液主要由歐米拉佐及抗酸劑檸檬酸鈉及檸檬酸鉀產 生，然後將溶液經口投與一成年男性病患，並使用pHydri on 200303220 試紙測試胃之p Η値 ，結果如下： 時間間隔 測試之pH値 給藥前 2 給藥後1小時 7 給藥後2小時 6 給藥後4小時 6 給藥後6小時 5 給藥後8小時 4 熟悉醫藥調合之人將可適當使用以上述之成分比例製造 大量之粉末，且該粉末可使用標準黏結劑及賦形劑壓縮成 錠劑，然後將此錠劑與水混合以活化起泡劑並產生所欲之 溶液。此外，藍索拉佐3 〇 m g (或等價劑量之其他質子泵浦 抑制劑）可取代歐米拉佐。 起泡粉末及錠劑可選地使用上述混合物配製，但添加額 外之200 mg重碳酸鈉USP，以製造具有高pH値之最終溶液。
此外，可使用1 〇 〇 r ng甘油磷酸鈣或100 mg乳酸鈣代替過剩 之2 0 0 m g重碳酸鈉 ，相同的合倂物亦可被添加。 實例 V 壁細胞活化劑”Choc 〇-Base™”配方及效力 孩童受具有非典型徵候之胃食道反流症（GERD)的侵襲， 許多這些非典型徵候是難以以例如Η z -拮抗劑、西沙沛定 (cisapride)或硫糖鋁之傳統藥物控制，質子泵浦抑制劑爲 -62- 200303220 較有效的控制胃之pH値及胃食道反流症之徵狀。然而，質 子泵浦抑制劑並不是有用的容易投與年輕孩童之劑型。爲 處理此一問題，申請人使用含歐米拉佐或藍索拉佐之緩衝 巧克力懸浮液（Choco-Base)於具有胃食道反流症徵狀之孩 童。 申請人弓I 用 University of Missouri-Columbia 1995 至 1998 年間具有胃食道反流症徵狀孩童進行追溯評估，該孩童接 受根據以下配方1調配之實驗性歐米拉佐或藍索拉佐 C h 〇 c 〇 - B a s e懸浮液的治療，資料包括所有具有以下列資訊 充分描述關於治療前/後（通常> 6個月）之推論的病患， 25位病患接受此評估之標準，年齡範圍爲數週至大於5歲， 大部分病患具有許多在胃食道反流症之改善效果上不成功 的嚐試之病史，藥物治療病史指明許多不同藥物之嚐試。 最初之調查者檢閱所有統一的資料表格，當由大學表格 獲得不充分的資料，則嚐試檢閱地方初級內科醫師診所之 表格以追蹤資料。若資訊仍然不能檢閱，則嚐試接觸追蹤 家族。若資料仍不能獲得，則認爲病患不能被評估。 詳細檢閱病患表格，所記載之資料爲治療之最初日期、 治療之最終日期及不同於治療之反應的任何終止原因，病 患的人數統計亦被紀錄，如任何其他醫學上之疾病，醫學 上之疾病被大致區分成具有或有嚴重的胃食道反流症者及 不具有者。 審查病患表格以證實治療之反應，因爲此爲大量地一個 -63- 200303220 參考族群，且根據追溯檢閱、徵候學之定量的理由，診所 訪問及ED訪問是困難的，因此，申請人審查表格用以病患 徵狀上全面改變之證明，任何指出改善、衰退及缺發改變 之資料皆被審查及紀錄。 結果 總數3 3位拜g方之小兒科病患在u n i v e r s i t y 〇 f M i s s 〇 u r i -Columbia已用上述懸浮液治療，在33位病患中，9位不予 考慮硏究，所有皆根據以質子泵浦抑制劑療法治療之起初 持繪或結果不適當之資料，此剩下之24位病患具有足夠之 資料描述結果。 剩下之2 4位病患中，1 8位爲男性及6位女性，實施質子 泵浦抑制劑療法之年齡在2週齡至9歲，在療法起始之中間 年齡爲26.5個月[平均37 mo·]。早期，反流通常經由內視 鏡證實及經由pH測試劑確定，結果，滴入pH測試劑，且內 視鏡爲對於證實反流之單獨方法，其通常在其他外科手術 時間時（最時常T-導管或腺樣增殖切除術 (a d e η o i d e c t o m y ) )。7位病患具有胃食道反流症之ρ η測試 確認，同時1 8位具有胃食道反流症之內視鏡確認，包括戶斤 有8位有作ρ Η測g式者（g羊見弟5及6圖）’反流最通常藉由氣 管壁之圓石化（cobblestoning)在內視鏡中被診斷，在— 些病患具有咽喉及咽圓石化之發現。6位病患不具有ρ η也 不具有胃食道反流症之內視鏡確認，但以單獨根據症狀學 之質子泵浦抑制劑療法試驗。 -64- 200303220 過去之醫學病史在各表格中確認，i 〇位病患具有與反流 相關之診斷，有最普通之腦性麻痺、早產 及 Pierre Robin 順序’其他診斷爲 Charcot-Marie-Tooth症、Velocardiofacial 徵候群、Down徵候群及De George’s徵候群，非反流之醫 學病史亦被確認及紀錄（詳見下表2)。 病患一般爲由地方家庭執業臨床、小兒科或其他小而健 保專家轉診介紹之病患，大多病患被轉診介紹至ENT關於 上呼吸道問題、竇炎或再發/慢性外耳炎媒介，其輩初級 保健醫師報告在醫學療法上爲難以治療的，症狀及徵候最 通常被發現的這些病患被紀錄及淸點，所有徵候及症狀被 分類成6個主要種類：（1)鼻；（2)耳；（3)呼吸道；（4)胃腸； (5 )與睡眠相關；及（6 )其他，最通常之問題落於前三種類 之一種或全部（詳見下表1)。 多數病患過去已被以抗生素、類固醇、氣喘藥物及其他 診斷-適當療法之型式的藥物治療，此外，9位病患過去已 在反流之治療，最普遍的在傳統治療之型式，例如床頭提 高3 0。、避免宵夜、避免咖啡因飮料及西沙沛定與瑞尼替 定（詳見第7圖）。 使用於此病患族群之質子泵浦抑制劑懸浮液爲藍索拉佐 或歐米拉佐之C h 〇 c 〇 - B a s e懸浮液，投藥十分一致，且病患 接受10或20 mg歐米拉佐及23 mg藍索拉佐之劑量。起初， 在1996年4月時’當治療最初使用1〇 mg歐米拉佐，在此早 期有3位病患開始以1 0 m g ρ 〇 q d之歐米拉佐治療，3位之後 200303220 全部增加至20 mg p〇 qd之歐米拉佐或23 mg p〇 qd之藍索 拉佐，所有剩於之病患給予2 〇 m g歐米拉佐或2 3 m g藍索拉 佐qd治療，除了在一個案例中使用30 mg藍索拉佐，病患 被指示服用其劑量爲每日一次，較佳的在多數案例爲晚 間，懸浮液皆經由在Green Meadows之University of Missouri Pharmacy裝塡，此可經由在充塡之資料供給使用 之追蹤。 多數病患滿意地反應且容許每日一次之Choc〇-Base質子 泵浦抑制劑懸浮液之投藥’ 2位病患在使用質子泵浦抑制 劑懸浮液有十二指腸不適反應’在1位病患中，其母親報 告增加的打嗝及消化不良’其被認爲與治療失敗有關’另 一病患根據母親報告有有少量血便’此病患從未作其糞便 測試，當停止治療其血便迅速地緩解’而不再有後遺症。 其他2 3位病患並無十二指腸不適反應。 根據臨床症狀及表格將病患分類成一般類別：（1 )改善； (2)無變化；（3)失敗；及（4)未確定。在24位有充分資料追 蹤之病患中，1 8位顯示在開始質子泵浦抑制劑治療有症狀 學上之改善[72% ]，並無反應之7位被分析並分類，3位顯 示當治療時在症狀學上及林窗發現上並無變化，1位抱怨 當治療時有嚴重之副作用’ 1位病患有治療作爲手術之疾 病預防，及2位在開始之後就停止治療（詳見第8圖）。在治 療完成前停止之偏離的案例可被描述’且質子泵浦抑制劑 治療爲完全地預防之原因的案例’有（17/21)81 %之對 -66 - 200303220
Choco-Base懸浮液有反應的病患，此意指19% (4/21)之病 患由質子泵浦抑制劑治療中接受不到適當之好處，在所有 這些之病患中，僅4%抱怨有嚴重之副作用及副作用爲4% (1 /2 1 )，且輕微之血便在停止治療後完全舒緩。 討論 胃食道反流症在小兒科人口上是相當普遍，影響幾乎5 %的新生兒，即使多數的嬰兒沒有生理性反流，生理性反 流仍然在孩童時期影響接近所有孩童之5 % ，近來不少的 資料已指出反流爲一種外食道區域之病理因子，胃食道反 流症已被認爲是竇炎、蛀牙、外耳炎媒介、氣喘、窒息、 驚醒、肺炎、支氣管炎及咳嗽等，不管反流之一般生理運 作，其似乎在反流之治療上已有些許改善，尤其是在非外 科區域。 在小兒科人口中胃食道反流症之治療的療法標準已變成 一種由傳統治療至初期動力劑與H-2阻斷劑治療之合倂的 進展，儘管如此，許多病患在此治療程序中失敗且變成外 科治療之對象。在成人，質子泵浦抑制劑治療在這些治療 胃食道反流症者上有90%有效。當醫學選擇H-2阻斷劑， 質子泵浦抑制劑在小兒科人口上已不被廣泛硏究，對於此 資料之缺乏的部分原因可相關於對預這些十分年幼人口之 適當劑型的缺乏。首先在2歲以下，其無法呑服膠囊或錠 劑，期望需要具有優良適口性的適當液體配方（溶液或懸 浮液），例如用於口服之抗生素、鼻塞劑、抗組織胺劑、2 -67- 200303220 阻斷劑、西沙沛定、美托卡普醯胺（met〇cl〇pramide )等。 藍索拉佐顆粒之使用（動物膠膠囊中移出）及分散於蘋果醬 中已被Food and Drug Administration證實作爲一種在成人 中藥物投與之方法，但不在於孩童。公開的資料缺乏藍索 拉佐分散法對於孩童之效用，歐米拉佐已被硏究生物等價 性而在成人作爲一種分散劑，且當相較於標準膠囊時似乎 產生相當的血淸濃度。其次，在孩童沒有資料顯示可獲得 歐米拉佐分散劑，歐米拉佐的一個另外缺點爲其像奎寧之 味道，即使當懸浮於果汁、蘋果醬等之中，藥物之苦味性 質容易被嚐出，即使是一個顆粒被咀嚼到。位了此項原因， 申請人最後發展出使用藍索拉佐之Choco-Base，潘托拉佐 及拉比拉佐僅可作爲腸衣錠劑，目前，在美國所獲得之質 子泵浦抑制劑沒有被核准於小兒科使用，有一些國家，其 適當的劑量應該用於此族群之病患。Israel D.等人最近回 顧時建議有效的質子泵浦抑制劑劑量應高於原來的報告， 即0.7 mg/kg至2或3 mg/kg之歐米拉佐，因爲質子泵浦抑制 劑即使>5 0mg/kg也不被視爲有毒性，此出現了關於高劑量 的少數風險，根據在University of Missouri之觀察與此回 顧之發現相符，本申請人建立了一個每日lOmlChoco-Base 懸浮液之簡單固定的劑量攝取法，此10ml劑量提供20mg歐 米拉佐或23 mg藍索拉佐。 在 ICU之方向中 ’ University of Missouri-Columbia 使用 一種不美味的質子泵浦抑制劑懸浮液晶由不同之導管（鼻 胃、g-導管、空腸餵飼導管、duo導管等）每日給予一次以 -68- 200303220 強調潰瘍之治療預防，如果此療法可被製成美味的型式， 其對於小兒科人口可具有許多理想藥物性質似乎是合理 的。首先，其可爲液態，因此可被投與較年幼者。第二， 如果製成可口的’其可幫助降低排斥。第三，其可供應每 曰一次之給藥，已可幫助降低排斥。在製程中，申請人發 現給藥可以被標準化，其幾乎除去給藥之複雜性。
Choco-Base爲一種產品’其保護例如質子泵浦抑制劑之 酸不穩定之藥物避免酸降解，最先少數的有反流之被開以 Choco-Base之處方的小兒科病患爲較不健全的病患，其已 有先前之治療且已被p Η測試器及內視鏡診斷，在最前之少 數幾個月，申請人以1 0 mg歐米拉佐（qd ) (1 mg/kg)治療 病患，並發現此某些是無效果的，而快速的增加投藥至2 0 mg (2 mg/kg)之歐米拉佐，約在硏究之中途，申請人開始 使用藍索拉佐23 mg ( po qd )，申請人之標準療法之後爲 20mg之歐米拉佐或23 mg之藍索拉佐每日一次，額外之3mg 的藍索拉佐是僅與最終濃度爲2.25 mg/ml有關，且申請人 期待保持投藥單一性，因此使用1 〇 ml懸浮液。 被治療之病患代表第三加護中心人口，且其爲本質上較 不健全的且過去難以以藥物療法治療的，在全部的7 2 %成 功率稍微低於在成人人口（多數具有在先前非質子泵浦抑 制劑治療上失敗）之90%之質子泵浦抑制劑的成功率，但 此可被認爲是其疾病之難以治療的本質，在此硏究中之人 口並非表示一般測試人口。 -69- 200303220 結果 質子泵浦抑制劑療法爲一種在小兒科人口中治療反流相 關症狀有利之治療法上的選擇，其每日一次之投藥及標準 投藥流程合倂一種美味之配方，使其成爲一種理想之藥 劑。 表1 症狀 病患數 鼻的 35 竇炎 7 阻塞 8 鼻流膿 16 其他 4 耳的 26 外耳炎媒介 17 耳漏 9 呼吸道 34 咳嗽 10 哮喘 11 呼吸困難 5 肺炎 2
-70- 200303220 其他 6 胃腸 10 腹痛 1 反流/ D區吐 4 其他 4 睡眠障礙 11 其他 2
表2 伴隨反流： 12 早產 5 Pierre-Robin 2 腦性痲痺 2 D 〇 w η徵候群 1 Charcot-Marie-Tooth 1 Velocardiofacial 徵候 1 群 其他醫學病史 12 上顎裂 3 氣喘 3 自閉症 2 癲癇發作失調 1
-71 - 200303220 糖尿病 1 聲門下狹窄 1 氣管造管術依賴 1
Choco-Base產品調配如下： 配方1 A部分之成份 含量 （mg) 歐米拉佐 200 蔗糖 26000 重碳酸鈉 9400 可可粉 1 800 榖類糖漿固體s 6000 酪朊酸鈉 1000 大豆卵磷脂 15 0 氯化鈉 3 5 磷酸三鈣 20 磷酸二鉀 12 二氧化石夕 5 硬脂醯乳醯基鈉 5 B部分之成份 含量（ml) 蒸餾水 100 調合說明化合物 添加B部分至A部分以產生總量接近130 ml、濃度約 爲1.5 mg/ml之歐米拉佐
-72- 200303220 配方2 A部分之成份 含量 （mg) 蔗糖 26000 可可粉 1800 榖類糖漿固體s 6000 酪朊酸鈉 1000 大豆卵磷脂 1 50 氯化鈉 35 磷酸三鈣 20 磷酸二鉀 12 二氧化5夕 5 硬脂醯乳醯基鈉 5 B部分之成份 含量 蒸餾水 100 ml 重碳酸鈉 8400 mg 歐米拉佐 2 0 0 mg 調合說明化合物 完全混合B部分，之後添加至A部分，此產生總量 接近1 3 0 m 1、濃度約爲1 . 5 m g / m 1之歐米拉佐
-73- 200303220 配方3 A部分之成份 含量 （mg) 蔗糖 26000 重碳酸鈉 9400 可可粉 1800 榖類糖漿固體s 6000 酪朊酸鈉 1000 大豆卵磷脂 1 50 氯化鈉 35 磷酸三鈣 20 磷酸二鉀 12 二氧化石夕 5 硬脂醯乳醯基鈉 5 B部分之成份 含量 蒸餾水 100 ml 歐米拉佐 2 0 0 mg 調合說明化合物 此配方在藥劑師使用時再組合而成，首先混合B部 分，然後一致地混合A部分之成份，產生最終量約1 3 0 πι 1、濃度約爲1 . 5 m g / m 1之歐米拉佐
-74- 200303220 配方 4 A部分之成份 含量 （mg) 蔗糖 26000 可可粉 1800 榖類糖漿固體s 6000 酪朊酸鈉 1000 大豆卵磷脂 150 氯化鈉 35 磷酸三鈣 20 磷酸二鉀 12 二氧化矽 5 硬脂醯乳醯基鈉 5 B部分之成份 含量 蒸餾水 100 ml 重碳酸鈉 8 4 0 0 mg 歐米拉佐 2 0 0 mg 調合說明化合物 此配方在藥劑師使用時再組合而成，首先混合B部 分，然後一致地混合A部分之成份，產生最終量約1 3 0 ml、濃度約爲1 .5 mg/ml之歐米拉佐
-75- 200303220 在所有上述四種配方中，藍索拉佐或其他質子泵浦抑制 劑可以效力相等之量取代歐米拉佐，例如，3 0 0 m g之藍索 拉佐可取代2 0 0 m g之歐米拉佐。此外，天冬胺酸衍生物可 取代蔗糖，且下列其他成份可作爲載體、佐劑及賦形劑： 麥芽糖糊精、香草精、鹿角菜膠、單及雙甘油酯及乳酸甘 油酯。熟悉技術者將察覺並非所有成分皆必須引起一種安 全及有效之Choco-Base配方。 歐米拉佐粉末或腸衣顆粒可被用於各種配方，若使用腸 衣顆粒，則塗層溶於水性稀釋劑或在調合過程中以硏磨不 活化。 申請人另外使用pH計（Fisher Scientific)在一成人病患 中，分析與單獨之藍索拉佐相較之下，藍索拉佐Choc Base 配方對胃中p Η値之影響。首先給予病患3 0 m g藍索拉佐 (Pre vac id®)之口服膠囊，且病患之胃中pH値於投藥後〇、4、 8、12及16小時測量，結果例示於第4圖。
Choco-Base產品根據上述配方1調合，除了 3 00 mg之藍 索拉佐用於取代歐米拉佐，藍索拉佐Choco-Base劑量在單 獨投與藍索拉佐18小時之後經口投與，胃中pH値在單獨投 與藍索拉佐後 18、 19、 24、 28、 32、 36、 40、 48、 52、及 56小時使用pH計測量。 第4圖例示藍索拉佐/可可粉合倂物在19-5 6小時產生較單 獨之藍索拉佐在4-1 8小時爲高之pH値，因此，藍索拉佐與 巧克力之合倂增強藍索拉佐之醫藥活性，結果證實重碳酸 -76- 200303220 鈉及巧克力調味料及鈣皆能刺激質子泵浦之活性，也許是 由於胃泌激素之分泌，質子泵浦抑制劑作用爲功能性地抑 制質子泵浦及有效地阻斷活性質子泵浦（首先其插入分泌 小管之膜），藉由進一步地投與質子泵浦抑制劑與這些活 化劑或增進劑中之一種，而使質子泵浦之活性與質子泵浦 抑制劑之吸收及伴隨發生之壁細胞濃度同步化。如第4圖 所例示，此合倂物相較於單獨投與質子泵浦抑制劑，產生 一種較長醫藥效果。
實例 VI 合倂錠劑運輸藥九及質子泵浦抑制劑之時間-釋放劑量 使用已知方法以形成含1 〇 m g歐米拉佐粉末混合7 5 0 m g 重碳酸鈉之內核，及1 〇 m g歐米拉佐腸衣顆粒混合已知結 合劑與賦形劑之外核調合錠劑，在攝取全部之錠劑下，爲 了立即之治療效果，錠劑溶解且內核分散於胃內而被吸 收，腸衣顆粒較慢於十二指腸被吸收’在投藥循環後提供 症狀之緩解，此錠劑特別是用於在經歷嚴重胃炎之病患而 以傳統劑量之間治療’例如在睡覺時或在淸晨之幾小時。
實例 VII 治療應用 多處外傷、及、及器官移植 若病患符合下列基準則爲可評估的··具有二或多個SRMD 之危險因子（機械性換氣、頭部傷害、廣泛性灼傷、敗血 -77- 200303220 症、多處外傷、成人呼吸窘迫徵候群、大手術、急性腎衰 竭、多次外科手術程序、昏迷凝血疾病、顯著性高血壓、 酸-鹼失g周及肝哀竭），在鹽建開始前胃之ρΗ$4，且沒有伴 隨SRMD之預防。 以混合1 0 m 1之8 · 4 %重碳酸鈉與2 0 m g膠囊之歐米拉佐的 內容物（Merck & Co· me·· West Point，PA)製備歐米拉佐溶 液，以產生具有最終歐米拉佐濃度爲2 mg/ml之溶液。 將食道胃（n g)導管安置於病患及緩衝的4 〇 m g歐米拉佐溶 液（2 mg歐米拉佐/1 ml NaHC03-8.4% )之歐米拉佐劑量程 序’隨後於8小時以4 0 m g之相同緩衝的歐米拉佐溶液， 之後每曰20 mg之相同緩衝的歐米拉佐溶液共5日，在各緩 衝的歐米拉佐溶液投與之後，鼻胃部分吸管關閉3 0分鐘。 評估1 1位病患，所有病患爲機械性換氣，在起初4 0 m g 劑量之緩衝的歐米拉佐溶液之2小時後，所有病患在胃之pH 有大於8之增加，如第1圖所示。當投與2 0 m g歐米拉佐溶 液時，1 1位病患中之1〇位保持胃之pH大於或等於，一位病 患需要每日40 mg歐米拉佐溶液（封閉式頭部傷害，總數5 個SRMD之危險因子），二個病患在接受傳統靜脈內H2-拮 抗劑時有發展性的臨床上明顯之上段胃腸出血後，被改變 成歐米拉佐溶液，二病症之出血在2 4小時之後消退，臨床 上明顯之上段胃腸出血並不發生於其他9位病患。全面之 死亡率爲2 7 % ，歸因於上段胃腸出血之死亡率爲〇 % ’ 1位 病患在開始歐米拉佐療法後罹患肺炎’且呈現於另1位在 -78- 200303220 開始歐米拉佐療法之病患，疾病預防之平均長度爲5曰。 藥學經濟學之分析顯示在照顧SRME)疾病預防之總成本 上的差異： 瑞尼替定（Zantac®)連續以靜脈內注射（15〇 mg/24小 時）χ5 日爲 $125.50 ; 西美替定（Tagamet®)連續以靜脈內注射（9 00 mg/24小時） χ5 日爲 $109.61 ; 硫糖鋁1 g漿料以（ng)導管每日4次χ5日爲$73-00; 及以（ng)導管之緩衝的歐米拉佐溶液攝取法χ5日爲 $65.70 ° 根據緩衝的歐米拉佐溶液作爲S RMD疾病預防之方法的 胃pH之增加、安全性及之成本，此實例顯示出本發明緩衝 的歐米拉佐溶液之效率。
實例 VIII 對p Η之效果 進行實驗以便決定投與歐米拉佐溶液（2 m g歐米拉佐/1 ml NaHCCV 8.4% )在之後經由鼻胃導管測量的PH値精密度 上之效果。 在製備總數40 mg之緩衝的歐米拉佐溶液之後’在實例 VII之方法中，將劑量投與至同中’通吊禮由鼻同（ng)導官’ 收集來由9個不同機構之鼻胃導管以供評估，人工胃液（gf) 200303220 根據 USP 製備，使用 Microcomputer Portable pH 計
6007(Jenco Electronics Ltd.，Taipei，Taiwan)型式作成 pH 値之紀錄一式三份。 首先，將鼻胃導管之終端部分（t p)至入含胃液之玻璃燒 杯中，5 m 1整數之胃液晶由此導管抽出並紀錄p Η値；此被 稱爲”預-歐米拉佐溶液/懸浮液測量’’。第二，將此鼻胃導 管之終端部分（tp)由胃液之燒杯中移出並置入空的燒杯 中，漿20 mg之歐米拉佐溶液經由此鼻胃導管傳輸並以10 ml 之自來水沖洗，將此鼻胃導管之終端部分（tp)置回胃液中， 培育1小時之後，將5 ml整數之胃液經由此鼻胃導管抽出 並紀錄pH値；此被稱爲”第1劑量SOS [簡化歐米拉佐溶液] 後測量”。第三，在經過另外1小時之後，重複第2步驟； 此被稱爲”第2劑量S Ο S [簡化歐米拉佐溶液]後測量”。除了 預-歐米拉佐測量之外，胃液之p Η在第2及第3步驟後被檢 查三次，在ρ Η測量中+/ — 0 · 3單位之變化被認爲是明顯的， Friedman測試被用於比較結果，Friedman測試爲—種雙向 變異數分析，其用於當多於2種相關樣本爲重要時，作爲 重複之測量。 這些實驗結果簡述於表3。 _ ngl ng2 ng3 ng4 ng5 ng6 ng7 g ng9 [l]gf 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1 .3 1 .3 2 3 200303220 SOS [2] gf p 第1劑量 1·3 个 gf 檢查 [3] gf p 第2劑量 1·3 个 gf 檢查_ 表3說E 示在經由 沒有歐米 潛在性效 實例 IX 在供給氧 進行實 少有一種 率、安全 病患： 的危險因 1·3 1.3 1.3 1 .3 1 .3 1·3 1·3 1 .3 1 .3 pH之 1 .3 1·3 1.4 1.4 1.4 1·3 1.4 1.3 1 .3 pH 之 SOS pH = 9.0 5在實驗期間所獲得之pH測量結果’這些結果顯 相同鼻胃導管獲得之後續pH測量之値精密度上， 拉佐溶液投與（藉由鼻胃導管）之統計學上明顯的 氣之病患上緩衝的歐米拉佐溶液之效用 驗以便決定在機械性換氣之危急疾病病患（其至 緊迫相關性黏膜損傷之另外的危險因子）上效 性及緩衝的歐米拉佐溶液之成本。 7 5位具有至少有一種緊迫相關性黏膜損傷之另外 子之成人、機械性換氣病患。 - 81 - 200303220 調解：起初病患接受2 0 m 1歐米拉佐溶液（如實例v 11之製 備且包含40 mg之歐米拉佐），之後第二次20 mi劑量在6至8 小時之後，然後每日1 0 m 1 ( 2 0 m g )，本發明之歐米拉佐溶 液經由鼻胃導管投與，之後爲5 -1 0 m 1之自來水，在每次投 與後將鼻胃導管夾住1至2小時。 測量及主要結果：首先，結果測量爲由內視鏡評估決定 之臨床上明顯之胃腸，鼻胃抽出檢查或血基質陽性之但褐 色背景物質，其以灌洗法並不能淸除乾淨，且在血球容積 計中伴隨著5 %之減少。其次，效測量爲在歐米拉佐第一 次投與4小時後測量之胃pH値，平均胃pH値在投與歐米拉 佐後開始及在歐米拉佐治療期間之最低胃pH値。安全性-相關之結果包括不利事件之發生及肺炎之發生，在接受歐 米拉佐懸浮液之後沒有病患經歷臨床上明顯的上段胃腸出 血。在投與歐米拉佐後4小時，胃pH値爲7.1 (平均），平均 胃PH値在投與歐米拉佐後爲6.8 (平均）且在開始投與歐米拉 佐後最低pH値爲5.6 (平均），肺炎之發生爲12% ，在此高危 險群中沒有病患經歷不利事件或可歸因於歐米拉佐之藥物 交互作用。 結果··歐米拉佐溶液在機械性換氣加護病患上可避免臨床 上明顯的上段胃腸出血且保持胃pH値高於5.5而不產生毒 性。 材料及方法： 硏究程序經由 U n i v e 1· s i t y 〇 f M i s s 〇 u r i a t C ο 1 u m b i a 之 -82- 200303220
Institutional Review Board證眚。 硏究人口：所有成人（Mg歲）病患允許至心 Missouri Hospital之外科加護及灼傷單位，其具有未受損 之胃’鼻胃導管置於妥當位置，且預期待在加護單位至少 4 8小時才被考慮包括於硏究中。被包括之病患亦必須具有 胃pH値<4，必須爲機械性換氣且在歐米拉佐懸浮液開始後 最少24小時具有一個下列另外之危險因子：具有變更知覺 程度之頭部傷害、大面積灼傷（> 2 0 %之身體表面積）、急性 腎衰竭、酸-鹼失調、多處外傷、昏迷凝血疾病、多次外 科手術程序、昏迷、1小時以上之低血壓或敗血症（詳見表 4)。敗血症被定義爲侵入的病原性有機體或其毒素存在於 血液或組織中，導致性統性反應，包括下列2種或多項： 體溫高於38°C或低於36°C、心律高於90次/分鐘、呼吸頻 率大於20次/分鐘（或p〇2低於75 mm Hg)，且白血球數量 大於1 2,000或低於4,000細胞數/mm3或多於10%波段（Bone， Let's Agree on Terminology: Definitions of Sepsis, CRIT. CARE MED·，19: 27 (1991))。in whom H2-拮抗劑療法失敗 或接受H2-拮抗劑療法經歷不利事件之病患被包括在內。 機械性換氣、廣泛性灼傷、成人呼吸窘迫徵候群、大手 術、顯著性高血壓、及肝衰竭 以下病患被排除於硏究之外：若正經由鼻胃導管接受吡 略抗黴菌劑；可能吞嚥血液（如臉部及/或靜脈竇破裂、傷 □);有嚴重之血小板減少症（血小板數目稍於30,000細胞 200303220 /mm3);正經由鼻胃導管接受腸灌食；或具有迷走神經切 斷術、幽門造形術或胃造形術之病史。此外，在IC U容許（無 疾病預防方法）後48小時具有胃pH値高於4之病患並不適合 參與。罹患消化道出血（非緊迫相關性黏膜損傷；例如內 視鏡證實靜脈區張所致之出血或由插置鼻胃導管所致之 Mallory-Weiss撕裂傷、口腔傷口、鼻撕裂傷）之病患被排 除於效用評估之外，病歸類爲非緊迫相關性黏膜出血，此 排除之原因係爲在效用-相關的結果上非緊迫相關性黏膜 出血之混淆的影響，例如鼻胃抽出物檢查之使用以確定臨 床上明顯之上段胃腸出血。 硏究藥物投與：歐米拉佐溶液在經由病患鼻部投與前使 用下列說明被立即製備：倒光1或2個20 mg歐米拉佐膠囊 之內容物至一個空的1 〇 ml注射筒中（具有2 0 口徑之針頭於 妥當位置），其活塞已被移除，（歐米拉佐延遲-釋放膠囊， Merek&Co.，Inc.,WestPoint，PA);重置活塞並脫去針頭； 吸取1 0 ml之8.4%重碳酸鈉溶液或若給予40 mg則吸取20 ml(Abbott Laboratories，North Chicago，EL)，產生每毫升 8.4%重碳酸鈉有2 mg歐米拉佐之濃度；且可爲歐米拉佐之 腸衣小塊狀物以完全崩解，3 0分鐘（搖動是有幫助的）， 所產生之製劑中之歐米拉佐部分溶解且部分懸浮，製劑應 具細的沉澱物之乳白色外觀，且應在由與前搖晃，溶液不 伴隨酸性物質投與，進行高壓液體層析法硏究，其證明此 簡化歐米拉佐懸浮液之製劑保持>90 %效力在室溫下達7 曰 -84- 200303220 當儲存於室溫時此製劑保持無細菌及無黴菌污染達3 〇臼 (詳見表7)。 歐米拉佐溶液之起始劑量爲40 mg，之後第二次40 mg劑 量在6至8小時後，然後於8:00AM投與20 mg之每日劑量， 各劑量經由鼻胃導管投與，然後鼻胃導管以5 - 1 0 ml自來水 灌洗並夾住至少1小時，連續歐米拉佐療法直至不再需要 緊迫性潰瘍預防法爲止（通常在鼻胃導管移除且病患可以 口攝取水/食物之後，或在病患移除機械性換氣之後）。 最初結果測量：此硏究中之最初結果測量爲臨床上顯著 的緊迫相關性黏膜出血之比率，定義爲內視鏡證實之緊迫 相關性黏膜出血或鼻胃導管爲明顯血紅色，其在5-分鐘灌 洗後並不淸楚，或持續的Gastroccult(SmithKline Diagnostics，Sunnyville，CA)陽性淡褐色背景物質達連續4 個小時，其以灌洗（至少1〇〇 ml)後並不淸楚，且在血球容 積計上產生5%之降低。 第二結果測量：第二效用測量爲在投與歐米拉佐4小時 後測量之胃pH値，在開始投與歐米拉佐後之平均胃pH値及 在投與歐米拉佐期間之最低胃pH値。胃pH値在經由鼻胃導 管抽出胃內容物後立即測量，pH試紙（pHydrion改良之pH 試紙，Microessential Laboratory，Brooklyn，NY)用於測試 胃抽出物之pH値，長條試紙之pH値範圍爲1至η，以1個PH 値單位增大，在歐米拉佐溶液療法之前、每次劑量之前立 即地及在各劑量間每4小時測量胃pH値。 200303220 其他第二結果測量爲不利事件（包括藥物交互作用）及 肺炎之發生，在硏究期間發生之任何不利事件皆被紀錄， 月巾炎使用由 Centers for Disease Prevention and Control 改 造之指示劑加以確定醫院肺炎之定義（Gamer et al.， 1 9 8 8)。根據這些基準，具有肺炎之病患爲在胸腔生理檢 查上之扣診具有水泡音或濁音，或具有顯示新的或進行性 滲透、實質化、空洞化或胸膜腔積液之胸腔X光照片，及 具有至少存在下列二項：新的化膿之痰或痰之性質上變 化、由血液培養基中分離出微生物、發燒或白血球症或由 保護性樣品刷或支氣管肺泡灌洗法感染之證明。遇到肺炎 之基準且接受抗生素治療肺炎之病患被包含於肺炎發生輪 廓’若肺炎在開始投與歐米拉佐懸浮液之前已存在，則這 些基準亦被用爲在硏究藥物之第一劑量被決定投與前的起 始篩選。 照顧成本分析：進行使用歐米拉佐溶液之緊迫性潰瘍預 防法的醫藥經濟學評估，評估包括總藥物成本（獲得及投 與）、關於不利事件之實際成本（例如，對於精神錯亂之精 神疾病診療會議）、關於臨床上顯著的上段胃腸出血之成 本。計算總藥物成本經由加上下列各項：歐米拉佐2〇 mg 膠囊、50 ml重碳酸鈉藥水瓶及10 ml注射筒及針頭之平均 制度上成本；看護時間（藥物投與、pH値監視）；配藥時間（藥 物製備）；及處理成本。關於臨床上顯著的上段胃腸出血 之成本包括內視鏡收費及赴隨之診療會議費用、止血所需 之過程（例如，外科手術、止血劑、內視鏡過程）、增加住 -86- 200303220 院的長度（如經由主治醫師之評估）及用於治療胃腸出血之 藥物成本。 統計學分析：成對之t-測試（雙尾；two-tailed)被用於比 較在投與歐米拉佐溶液之前與之後之胃pH値，及比較在投 與歐米拉佐溶液之前之胃pH値與開始投與歐米拉佐之後所 測得之平均及最低胃pH値。 結果 : 77位病患符合包括及排除基準且接受歐米拉佐溶液（詳 見第2圖）。2位病患排除於效用評估之外，因爲用於歐米 拉佐投與之程序並沒有被遵循。在一案例中，歐米拉佐腸 衣小塊狀物在最先2次劑量投與之前並無完全崩解，其在 胃pH値上產生不一致之效果，胃pH値在病患獲得歐米拉佐 溶液之劑量後快速地增加至6以上（其中歐米拉佐之腸衣小 塊狀物已被完全崩解）。 第二排除之原因爲鼻胃吸取在歐米拉佐劑量投與後並無 關閉，此導致了在胃P Η値之暫時之效果。以隨繼之歐米拉 佐劑量關閉吸取，而胃pH値之控制可被達成。2位病患被 判斷爲效用失敗，因爲在以標準歐米拉佐2 0 m g/每日保 持劑量上，歐米拉佐對於保持適當的胃pH値之控制失效， 當歐米拉佐劑量增加至40 mg /每日（40 mg 1次/每日或20 mg 2次/每日）時，二位病患之胃pH値保持於4以上，此二位病 患被包含於安全性及效用評估中，包括胃pH値分析，在二 位病患被宣告失敗之後，其pH値不再追蹤。 -87- 200303220 剩餘75位病患之年齢範圍由18至8 7歲；42位病患爲男性 且3 3位爲女性，所有病患在硏究期間爲機械性換氣，表4 顯示關於在此硏究中病患所呈現之緊迫相關性出血的危險 因子之頻率，在此人口中最通常之危險因子爲機械性換氣 及大手術，對於任何特定的病患危險因子之範圍爲2至1 0， 平均爲3(±1)(標準差）。登記於硏究中之5位病患在接受瑞 尼替定 （150 mg/24 hr)或西美替定（900 mg/24 hr)連續注射 同時具有發展性臨床上顯著的出血，在所有5個案例中， 出血消退且胃pH値在開始歐米拉佐療法之後36小時內上升 至5以上。3位病患被登記在接受H2-拮抗劑（劑量簡述如上） 之同時具有發展性二連貫的胃pH値低於3，在所有3個案例 中，胃pH値在開始歐米拉佐療法後4小時內上升至5以上。 其他4位病患在H2-抗原療法期間經歷精神紊亂（n = 2)或血小 板減少症（n = 2)後被登記於此硏究，在轉變療法的36小時內 這些不利事件被減輕。 緊迫相關性黏膜出血及死亡率：在接受緩衝的歐米拉佐 溶液作爲其起始預防法以對抗緊迫相關性黏膜出血之6 5位 病患中沒有一位罹患明顯的或臨床上顯著的上段胃腸出 血。在5位病患中之4位，其硏究紀錄前之具有發展性上段 胃腸出血，在開始歐米拉佐溶液之1 8小時內出血減緩至僅 有不可測得之血液存在（G a s t r 〇 c c u 11 -陽性）；在所有病患中 出血在3 6小時內停止。在此重症病患之族群中所有之死亡 率爲1 1 % ，沒有死亡可歸因於上段胃腸出血或歐米拉佐溶 液之使用。 -88- 200303220 胃pH値：平均（士標準差）預-歐米拉佐胃pH値爲3.5d=l.9, 在投與歐米拉佐4小時內，胃pH値上升至7.1士1.1(詳見第3 圖）；此差異是顯著的（Ρ<〇· 〇〇1)，在預-歐米拉佐胃pH値與 在投與歐米拉佐期間測量之平均及最低胃pH値間之差異 (各爲6.8 士 0.6及5.6 土 1.3)亦爲統計學上明顯的（ρ<0·001)。 安全性：歐米拉佐溶液在此重症病患之族群中爲良好之 耐受性，僅有一位具有敗血症之病患經歷不利事件，其可 能爲藥物-相關之血小板減少症。然而，血小板總數在歐 米拉佐停止後仍持續降落，然後雖然再度爲歐米拉佐療法 血小板總數仍回復至一般。注意的是，一位在噴射連續換 氣之病患經口排出置於其胃上及外部之液體，因此不能繼 續使用歐米拉佐。在硏究期間無臨床上顯著的與歐米拉佐 之藥物交互作用被注意到。如上之陳述，代謝性鹼血症在 接受重碳酸鈉之病患唯一種潛在之關聯，然而，在歐米拉 佐溶液中之重碳酸鈉含量爲少數（12 mEq/10 ml)且沒有發 現電解物質異常。 肺炎：9位（12% )接受歐米拉佐溶液之病患罹患肺炎，在 歐米拉佐療法開始之前肺炎存在於另外5位病患中。 醫藥經濟學評估：治療之平均長度爲9日，照護資料之 成本被例示於表5及6中，對於一些在緊迫相關性上段胃腸 出血預防法上之傳統藥劑藥物獲得、製備及輸送之成本被 例示於表5。沒有來自與歐米拉佐溶液相關毒性增加之成 本，因爲7 5位病患中之2位每日需要4 0 m g之歐米拉佐溶液 200303220 以充分地控制胃p Η値，獲得/製備成本需反應於此，則額 外之具有媒介物之2 0 m g歐米拉佐每日增加7分之照護成 本。 因此’關於緊迫相關性黏膜出血預防法之歐米拉佐溶液 每日之照護成本爲$12.60(詳見表6)。 對於重症病患之臨床上顯著的緊迫相關性黏膜出血之預 防，歐米拉佐溶液爲一種安全及有效之療法。促成緊迫相 關性黏膜損傷之許多危險因子最近已被質疑，在此硏究中 之所有病患具有至少一種危險因子，其淸楚地與緊迫相關 性黏膜損傷-機械性換氣有關，來自最近公開硏究之先前 的詢問及資料顯示緊迫性潰瘍預防法被證明有益於在危險 中之病患，因此，其被認爲是於此硏究中違反規範的包含 安慰劑組別。在歐米拉佐溶液寮發期間沒有臨床上顯著的 上段胃腸出血發生，75位病患中之73位在歐米拉佐20 mg/ 每日下胃pH値保持於4以上，沒有遇見關於歐米拉佐之不 利事件或藥物交互作用被。 -90- 200303220 表4 機械大手多處頭部低 血急性敗血多次酸-鹼昏迷 肝衰灼傷 性換術 外傷傷害壓 腎衰症 外科 竭 氣 手術 程序 75 61 35 16 14 14 14 12 10 4 2 2 存在於此硏究中之病患的危險因子（η = 7 5 ) 表 5 每曰 瑞尼替定（1-9日） 瑞尼替定 1 5 0mg/24hr 6.15 附屬產品（1) 肩扛（60% ) 0.75 附屬產品（2) 微管（etc.) 2.00 附屬產品（3 ) 過濾器 0.40 需無菌製備 是 R.N. time($24/hr) 20分鐘/每日（包括pH8.00 監視） R.Ph time，hood maint. 3分鐘（$ 40 /hr) 2.00 泵浦成本 $ 2 9/2 4 hr sx 5 0°/〇 ) 14.50 9日總計 3 04.2 0 瑞尼替定每日成本 33.80
-91 - 200303220 西美替定（1-9曰） 西美替定 900 mg/24 hr 3.96 附屬產品（1) 肩杠 1 .25 附屬產品（2) 微管（etc.) 2.00 附屬產品（3 ) 過濾器 0.40 需無菌製備 是 R.N. time($24/hr) 20分鐘/每日（包括pH 8.00 監視） R . P h time，hood maint. 3分鐘（$ 40/h〇 2.00 泵浦成本 $ 29/24hrsx 5 0% ) 14.50 9曰總計 2 8 8.99 西美替定每日成本 3 2.11 硫糖鋁（1 - 9日） 硫糖鋁 1 g x 4 2.40 附屬產品（1) 注射筒 0.20 需無菌製備 j \ \\
-92- 200303220 R.N. time($24/hr) 30分鐘/每日（包括pH 12.00 監視） 9曰總計 131.40 硫糖銘每日成本 14.60 註： 劑量不包括失敗及/或不利效果之成本。 傳統藥劑之獲得、製備及運送成本。 表 6 平均治療長度爲9日 ，照護成本由這些日期計算。 每日 總計
歐米拉佐（第1曰） 產物獲得成本 40 mg負荷χ2(5·66/劑1 1 .32 11.32 量） 附屬產品 用於溶液製備之物質 0.4 1 0.4 1 附屬產品 注射筒 W/針頭 0.20 0.40 需無菌製備 並 j\ \\ 6分鐘 2.40 4.80 SOS製備時 間2 1分鐘/每日（包括ρ η 8.4 0 8.40 (R.N.) 監視） R.N. time ($24 /hr)
歐米拉佐（第2-9日） 200303220 產物獲得成本 附屬產品 附屬產品 需無菌製備 22.65 0.82 1.60 4.80 57.60
20 mg 負荷 ><2(5.66/劑 2.80 量） 用於溶液製備之物質 0.41 注射筒 w/針頭 0.2 0 Μ J V ΝΝ 6 分鐘 2.40 SOS製備時間21分鐘/每日（包括ρΗ8.40 (R.N.) 監視） R.N. time ($24/hr) 2/75病患需要每日（第2-9日）40 mg簡易之歐米拉佐溶 液 無關於不利效果或關於失敗之額外成本 總計 簡易歐米拉佐溶液曰成本_
歐米拉佐照護成本之醫藥經濟學評估 表 7_______ 時間 控制 1小時2 4 小2日 7日 1 4日 ____時 ________ 濃度（mg /m 1)2.01 2.07 1.9 4 1.9 6 \ .91 1.98 簡易歐米拉佐溶液於室溫（2 5。C)之安定性’値爲3個樣本
之平均。 實例X -94- 200303220 歐米拉佐溶液之抑細菌及抑黴菌效果 申請人分析歐米拉佐溶液之抗微生物或抑細菌效果，本 發明所製之歐米拉佐溶液（2 mg/ml之8.4%重碳酸鈉）儲存 於室溫4週，然後分析黴菌及細菌生長，追蹤儲存於室溫 之4週，無細菌或黴菌生長被測得。 本發明所製之歐米拉佐溶液（2 mg/ml之8.4%重碳酸鈉） 儲存於室溫1 2週，然後分析黴菌及細菌生長，在室溫丨2週 培養後，無細菌或黴菌生長被測得。 0 這些實驗之結果說明本發明歐米拉佐溶液之抑細菌及抑 黴菌特性。
實例 XI A .生物等價性硏究 超過18歲之健康男性及女性硏究參與者將被隨機挑選以 下列形式接受歐米拉佐： (A}接近2〇 mg歐米拉佐之2〇 mg液體配方於A』重 φ 碳酸鈉qs中與10 ml之水； (B)每i ml之8·4%重碳酸鈉有接近2 歐米拉佐之2〇 液體配方； (C) Prilosec® (歐米拉佐）20 mg 膠囊； (D) 經由將非腸衣歐米拉佐2 〇 ni g置入# 4空動物膠膠囊 (Lilly)中製備之膠囊一律分散於24〇 之 g <重碳酸鈉粉末 USP以形成一內膠囊’然後內膠囊與6〇
碳酸鈉USP -95 - 200303220 與1 1 0 m g預膠化澱粉N F之均質混合物一起置入# ο 0空動物 膠膠囊中（Lilly)。 在適當篩選及同意之後，健康之志願者將隨機接受下列 4種攝取法中以L a t i n S q u a r e隨機分配之一種，各受試者將 根據隨機順序交錯各攝取法直到所有受試者接受所有4種 攝取法（各攝取法區隔一週）。 攝取法A(含20 m g歐米拉佐之4.8 mEq重碳酸鈉爲1 〇ml體 積）；攝取法B(含20mg歐米拉佐之10ml 8.4%重碳酸鈉爲 l〇ml體積）；攝取法C(完整之20mg歐米拉佐膠囊）；攝取法 D(含膠囊之膠囊配方，詳如上）。關於各劑量/每週，受試 者將有一個i · v ·缺乏血液樣本之食鹽水，關於各攝取法， 血液樣本被接收2 4小時共計1 6次（最後2次攝取法在藥物投 與後12小時及24小時獲得）. B .病患合格性 4位健康女性及4位健康男性將被允許參與硏究。 C.包含之基準 簽名通知贊同. D .排除基準 1 ·普遍地攝取Η 2 -受器拮抗劑、抗酸劑或硫糖鋁。 2. 最近（7日內）以藍索拉佐、歐米拉佐或其他質子泵浦 抑制劑治療。 3. 最近（7日內）以瓦服靈（warfarill)治療。 -96- 200303220 4 ·靜脈區張所致之出血之病史。 5·消化性潰瘍疾病之病史或最近有活動性GI.出血。 6 ·迷走神經切斷術或優門造形術之病史。 7 ·病患在3 0日內有接受硏究之藥物。 8 .以卡脫口納挫（k e t 〇 c ο n a ζ ο 1 e )或衣塔口納挫 (itraconazole )治療 ° 9 ·病患對於歐米拉佐過敏。 g E. 藥物動力學評估及統計學分析 血液樣本於收集後2小時內離心，然後將血漿分離並於-l〇°C(或更低）冷凍直至分析，藥物動力學變量包括：尖峰 濃度時間、平均尖峰濃度、AUC(O-t)及（0-無限大）。變異 數之分析用於偵測統計學差異。生物可利用性藉由在AUC 之自然對數上二片面測試之90%信心間距加以評估。 F. HPLC 分析 φ 使用歐米拉佐及內部標準液（H 168/24)，歐米拉佐及內 部標準液經由A m a n t e a與N a r a n g所述程序之改良測量， (Amantea MA， N a r a n g P K . Improved Procedure for Quantification of Omeprazole and Metabolites Using Reve rsed-Ph a sed High Performance Liquid Chromotography. J. CHROMATOGRAPHY 426; 216-222 (1988))。簡而言之， 20ul之歐米拉佐2mg/ml NaHC03或Choco-Base歐米拉佐懸 -97- 200303220 浮液及lOOul之內部標準液與15〇ul碳酸鹽緩衝劑（pH = 9·8)、5 ml二氯乙烷、5 ml己烷及9 8 0 Ul無菌水一起旋轉。 在樣本離心後，萃取有機層並於氮氣流下乾燥，各小塊狀 物以1 50 ul移動相（40%甲醇、52% 0.0 2 5磷酸鹽緩衝劑、8 %乙腈，ρΗ = 7·4)沖泡，於沖泡之樣本，將75ul注入在以 l.lml/min相同移動相平衡之Ci8 5U管柱上，在這些條件之 下’洗析歐米拉佐大約5分鐘，及內部標準液大約7.5分鐘， 標準曲線爲線性高於濃度範圍〇_3 mg/ml(之前與s〇s處 理）’且在所有濃度上每日間之係數變化已爲<8% ，關於標 ® 準曲線之典型平均R2在與SOS(歐米拉佐 2mg/ml NaHC03 8.4% )處理前已爲0.98。 申請人期望上述實驗將證明在與處方（〇之腸衣顆粒比較 之下’有處方（a)、（b)及（d)之更快速的吸收，因此，申請 人期望雖然在形式（a)至（d)之間在吸收率上將有差異，但 吸收之限度（如計算在曲線（AUC)下之面積）應小於處方（a)
至⑷。 · 實例 XII 靜脈內質子泵浦抑制劑與口服壁細胞活化劑之合倂 1 6位年齡超過1 8歲之正常、健康男性及女性硏究受試者 如下隨機接受潘托拉佐： (a) 40 mg IV超過15至30分鐘，倂以20 ml 口服之重碳酸 鈉 8 · 4 %之劑量；及 •98- 200303220 (b) 40 mg IV超過15至30分鐘’倂以2〇 ml口服之水之劑 量。 受式者接受單一上述（a)或（b)之劑量，且以隨機方式交 換（a)及（b)，收集潘托拉佐之血淸濃度相對於投與後之時 間資料，及胃pH値控制如以內置pH偵測器量測。 此外，考慮相似之硏究，其中巧克力或其他壁細胞活化 劑取代壁細胞活化劑重碳酸鈉，且其他質子泵浦抑制劑取 代潘托拉佐，壁細胞活化劑可在質子泵浦抑制劑前約5分 鐘內、當時或之IV劑量後約5分鐘之內投與。 申請人期望這些硏究將可證明當與口服壁細胞活化劑合 倂給予時，只需明顯少量IV質子泵浦抑制劑可達到治療效 果。 此外，IV質子泵浦抑制劑之投與套組與口服壁細胞活 化劑可被包裝以許多不同形式以方便投與，及充分運用包 裝及運送產品，此套組可爲單位劑量或多次劑量形式。 實例 X 111 歐米拉佐懸浮液之6個月安定性 混合8.4%重碳酸鈉與歐米拉佐製備懸浮液製造最終濃度 爲2 m g / m 1 ’以確定歐米拉佐溶液在6個月之後的安定性， 所產生之製劑儲存在淸潔之玻璃瓶中於室溫、冷卻及冷 凍，樣本在規定之時間由儲存之製劑完全地攪拌後被取 出，然後將樣本儲存於7 0。C，冷凍之樣本保持冷凍直到其 -99- 200303220 被分析。當收集程序完成，將樣本在乾冰中運送至實驗室 隔夜以供分析’將樣本搖動3 〇秒並將整數之樣本根據以之 方法以Η P L C分析三次，歐米拉佐及內部標準液以A m a n t e a 與Narang所述程序之改良測量，（Amantea MA，Narang PK， Improved Procedure For Quantitation Of Omeprazole And Metabolites Using Reverse-Phased High - Performance Liquid Chromatography, J. CHROMATOGRAPHY, 426:2 1 6-222 (1988))。20ul 之歐米拉佐 2mg/mlNaHC03溶液及 lOOul 內部標準溶液與150 ul碳酸鹽緩衝劑（PH = 9.8)、5 ml二氯 甲烷、5 ml己烷及9 8 0 ul無菌水一起混合旋轉，將樣本離 心，萃取有機層並於氮氣流下乾燥，各小塊狀物以1 5 0 u 1 移動相（40%甲醇、52% 0.025磷酸鹽緩衝劑、8%乙腈， ρΗ = 7·4)沖泡，於沖泡之樣本，將75ul注入在以1.1 ml/min 相同移動相平衡之C ! 8 5 U管柱上，洗析歐米拉佐大約5分 鐘，及內部標準液大約7.5分鐘，標準曲線爲線性高於濃 度範圍0-3 mg/ml，且在所有濃度上每日間之係數變化已爲 <8% ，關於標準曲線之平均R2爲〇.98。 6個月樣本顯示之安定性高於90%之2 mg/ml原始濃度 (即，1.88mg/ml、1.94 mg/ml、1.92 mg/ml)。 實例 xiv 於緊迫潰瘍風險之病患歐米拉佐懸浮液以十二指腸或空腸 投與相較於鼻胃投與之藥物動力及藥效學硏究 經由空腸或十二指腸路徑投與之歐米拉佐懸浮液相較於 -100- 200303220 隨機、交換方式以鼻胃投與於緊迫相關性GI出血風險之病 患’適合硏究紀錄者全爲外科外科加護單位允許之成年病 患（> 1 8 y r)，其最近經歷大手術過程或以A c u t e Physiological and Chronic Health Evaluation (APACHE II) 積分> 1 8之受傷過後，？ 了包含於硏究中，病患亦需要爲 機械性換氣，除了具有至少下列一個危險因子之外：具有 變更知覺程度之頭部傷害；大面積灼傷（>20%之身體表面 積）；急性腎衰竭；酸-鹼失調；多處外傷；昏迷凝血疾病； 多次外科手術程序；昏迷；1小時以上之低血壓；或敗血 症徵候群。若病患具有任何下列之特徵則排除參加：鹽酸 過少症；”不能甦醒”之狀態；迷走神經切斷術、幽門造形 術或胃造形術之病史；對質子泵浦抑制劑過敏；活動性G.I. 出血（包括靜脈區張所致之出血）；血小板減少症 (<3 0,000/mm3血小板）·，過去一年間有治療活性消化性潰 瘍疾病；可能吞嚥血液之風險（即嚴重臉部創傷、口腔破 裂、咳血）；目前或正當接受卡脫口納挫或衣塔口納挫或 內置導管餵飼之硏究；或在30日內已接受硏究藥物、5日 內接受歐米拉佐或其他質子泵浦抑制劑、或再24小時內接 受warfarin或非類固醇抗發炎藥物（NSAIDs)，包括阿斯匹 林。硏究藥物之投與直到病患已證實胃pH値<4.0才開始， 若經過4 8小時且胃p Η値並不< 4.0，則病患排除於硏究參與 之外。在先前酸降低治療<24小時之內的病患在其醫療中 斷且胃之酸度達到硏究接受之pH範圍（胃pH値<4.〇)後可被 允許參與，受試者在硏究期間並不被允許接受抗分泌劑（例 -101 - 200303220 如 H2RA)，Review Board for the University of Missouri at Columbia協會證實程序且通知許可在每一位受試者硏究記 載之前獲得。 調合歐米拉佐懸浮液並儲存於4。C之琥珀色瓶中，歐米 拉佐經由溶解 2 粒 20-mg 膠囊（Pril〇sec®，Astra-Zeneca， Wayne，PA)之內容物於20 ml 8·4 %重碳酸鈉（Abbott Laboratories，North Chicago，IL)中加以製備，並緩慢搖動 以確定充分混合，重碳酸鈉溶解腸衣顆粒殘餘”自由歐米 拉佐”於懸浮液中。 鼻胃導管及注射針導管、空腸造口術或十二指腸導管在 硏究開始前安置好，鼻胃導管之設置以X -光確定且胃內容 物之吸取用於pH値之確定。空腸造口術或十二指腸導管以 標準外科技術設置，且位置以x_光確定。在硏究之第1日， 虽同p Η値降低至< 4時’病患隨機接受單一*40 in g劑量之歐 米拉佐懸浮液經由其鼻胃導管或空腸/十二指腸投與。當 胃pH値隨後再次降至<4(在所有病患中，>24小時）時，各 病患交換其他投與路徑，之後爲單一 40 mg劑量之歐米拉 佐懸浮液。在第1日後72小時或pH値降至<4後，所有病患 接受交換劑量，在投與歐米拉佐後，鼻胃或十二指腸/空 腸導管以1 0 m 1水沖洗並夾住1 - 2小時，L a t i η平方交叉設計 被使用。 將總數6 0 m 1之血液以超過2 4小時之期間以2 · 5 m 1能整除 地收集，以建立歐米拉佐以不同內置路徑投與之吸收及藥 -102- 200303220 物動力學參數，血液樣本在各劑量之藥物前及藥物投與後 3、5、10、20、30、60、120、240、480、720、960 及 1440 分鐘立即獲得，將所有樣本收集於紅色頂之試管 (Vacutainer®，Becton- Dickinson，Franklin Lakes，NJ)，可 於室溫凝集30分鐘，並以1 000 g離心10分鐘，將所產生之 血淸移出並立即於-7 0 ° C冷凍直至分析，對於每位病患硏 究被指導大約4曰。 胃之酸度（pH)的連續監視進行於所有接受歐米拉佐懸浮 液病患之硏究期間，連續胃pH値讀數以Zinetics偵測器 (Zinetics Medical, Salt Lake City，UT)測量。 歐米拉佐血漿濃度以先前公開之高效液體層析分析之改 良確定，此分析之線性範圍爲2 5 - 1 000 ng/ml之血淸，偵測 之較低極限爲10 ng/ml。對於整個硏究，歐米拉佐分析之 變異係數（i?2 )超過標準曲線濃度爲>0.99，在分析內及分 析中之變異係數在濃度上爲穩定地<8 . 5 % ，包括於線性範 圍中。 血淸歐米拉佐濃度-時間資料經由W i η Ν ο η 1 i n S 〇 f t w a r e Standard Edition, Version 1 .5 (Scientific Consulting, Cary， NC)分析’包括半生期（T1/2)、最大血淸-濃度（Cmax)、達最 大血淸濃度時間（Tmax)、藥物間隙（Clss/F)之第1劑量藥物動 力學使用非區間血管外劑量模式評估。在血淸-濃度時間 曲線（AUC)下之面積經由不規則四邊形規則確定，且被推 測至24小時（AUCV24)及至無限（AUCp)，使用適當最終血 -103- 200303220 漿濃度時間曲線之値。 人口統計學、pH及藥物動力學資料被報告爲平均±SD及 當適當時爲個別値之範圍，各種藥物動力學參數間之藥效 學關係（包括廓淸作用（C1及AUC))爲相較於用於各個別 投與路徑所獲得之平均pH値，且經由線性回歸分析，歐米 拉佐濃度-時間資料、圖示說明及統計學分析以p r i s m軟體 (GraphPad· Chicago，IL)進行，對於所有統計學分析，0.05 之P値被認爲是顯著的。 歐米拉佐吸收及藥物動力學分析被進行於9位重症外科 病患（5位男性及4位女性），投與爲良好耐受性而無任何明 顯之不利事件，這些病患之平均（db S D )年齡、體重及肌酸 酐廓淸作用各爲33=1：11歲（範圍：23 -5 6歲）、78土19]^(範圍： 5 9- 1 24 kg)及 95±24·0 ml/min(範圍：35·120 ml/min)，經由 臨床或實驗室之肝機能障礙證實，證實沒有病患肝疾病。 所有9位病患經由鼻胃投與接受歐米拉佐，與7位及2位各 經由空腸及十二指腸隨機接受藥物之病患比較，兩組之藥 物動力學參數顯示於表8，在經由鼻胃投與4 0歐米拉佐懸 浮液後之平均血漿濃度-時間曲線，且相較於鼻胃投與， 空腸/十二指腸路徑產生一個由空腸/十二指腸組導致之具 有較高峰血淸濃度之雙相曲線（1.8 3 3 土0.416 // g/m vt 〇·970±0·43 6 // g/ml5 ；7 = 〇.〇〇6)。當以鼻胃導管投與相對於 空腸/十二指腸投與時，歐米拉佐吸收經由達最大濃度時 間（Tmax)之比較亦顯著地較緩慢（108.3士42.0 vs. 12.1 士 7.9分 -104- 200303220 鐘，p<0.000 1 )。雖然對於經由空腸/十二指腸路徑接受藥 物之病患有傾向於較短之半生期，但其他平均藥物動力學 參數（TW2、Clss、AUCQ_24、AUC。^)在兩組間並無統計學 上之差異。 空腸/十二指腸組之平均基準線p Η爲1 · 6 3 ± 0 · 8 9，而鼻胃 組爲2.1 2± 0.6 7 (^ = 0.2 6)。在投與歐米拉佐1小時後平均胃 內pH値升至>4且在兩組全部24小時硏究期間保持>4。當比 較平均pH資料（鼻胃（6.3 2士 1.04)相對於空腸/十二指腸 (5·5 7±1·15)，ρ = 0·0 15)時，鼻胃投與在硏究全程維持較高 之胃pH値與pH値<4.0之發生率。 表 8歐米拉佐懸浮液之藥物動力學參數 變量 鼻胃 (N = 9) 空腸/十二指腸 (Ν = 9) 直 A U C 〇 _ 2 4 373.3士256.2 3 7 5.3 ±3 40.1 0.99 _AUC0_. 41 5·1土291·8 3 96·7±3 8 8· 1 0.9 1 τ m a x (m i η) 108.3 土 42.0 12.1士7·9 <0.001 T i /2 (min) 2 5 0.7 士 1 〇〇.〇 162.9士138.9 0.14 Cl/F 0. 144士0.098 0.199±0.137 0.34 _ C m a x ( // g / m 1 ) 0.970 士0.436 1 .8 3 3 士 0.416 0.0006 資料以平均士 S D表示，；7 < 0 · 0 5被認爲是統計學上明顯的。 AUCQ_24= 〇至24小時之曲線下方面積；AUC。-^ 0至無限之 -105- 200303220 曲線下方面積；Tmax =達最大血淸濃度時間；τ1/2 =半生期； Cl/F =藥物廓淸作用；Cmax =最大血淸濃度。 簡而言之，，S Ο S之鼻胃投與相較於空腸/十二指腸投藥 導致較低的最大平均士SD之血淸濃度（0.970土0.436 vs.1.833 土 0.416 //g/ml，/? = 0.006)。當經由鼻胃導管投與 時，SOS吸收爲明顯地較低（108.3 土42.0 vs. 12.1 士 7.9 min， ρ<0· 001)。然而，所有投與路徑產生相似的血淸濃度-時間 曲線下方之 SOS 面積（AUCVoJMIS.l 士 291.8 vt 396.7 士 388.1 // g h/ml· ρ = 〇·91)。無論投與之路徑爲何，在SOS投與後1 小時，平均胃內pH値保持>4，在兩組全部24小時硏究期間 保持 >4(鼻胃（6·3 2±1·04) vs.空腸 / 十二指腸（5.57±1·15)， ρ = 0 · 0 1 5 ) 〇
實例 XV 於緊迫相關性黏膜損傷（SRMD)風險之病患的簡易化歐米 拉佐懸浮液（SOS)藥物動力學/藥效學硏究 A.程序 在緊迫相關性黏膜損傷（SRMD)風險中之入院病患病患 被登參加此硏究，以評估血淸濃度對時間輪廓之關係’胃 內p Η値隨著含歐米拉佐4 0 m g之2 0 m E q重碳酸鈉懸浮液單一 劑量變化，SRMD風險中之病患被認爲是適當的且無接受 先前之歐米拉佐治療（5日內），通知允許亦包含在內’鼻胃 導管（具有pH偵測器-包含於尖端-GraPhprobe
ZineticsMedical)以標準方法安置於胃中’病患接受S0S之 -106- 200303220 計量（含4 0m g歐米拉佐之20 mL 8.4%重碳酸鈉）在胃pH値降 至低於4之後，歐米拉佐之血淸濃度於下列時間被選取： 0 r n i η 3 i n i n 5 min 10 min 15 min 2 0 min 30 min 45 min 1 hr 2 hrs 4 hrs 8 hrs 12 hr s 24 hr s 使 用來自 Sandhill scientific 之 ZineticsMedical GraphProb 及: D a t a L o gg err進行胃pH値追蹤。
將血淸超離心並儲存於-70°C，且單批傳送至Georgetown University Medical Center 之 David Flockhart MD，PhD 以供 HPLC(高壓液體層析）測量。 B ·結果 1 7位受試者之歐米拉佐血漿濃度被提供於下表1 2、1 3、 14及15，下述亦爲藥物動力學及藥效學發現之摘述。 1 .藥物動力學 吸收：吸收爲快速的，其如在許多受試者之血淸中歐米拉 佐顯現< 1 〇分鐘所表示。
Tmax :當相相較於腸衣顆粒時，Cmax(最大血淸濃度）亦爲 快速的到達，多數每一位病患之Cmax出現早於1小時 (T m a X) 〇 AUC :當相較於歐米拉佐腸衣形式時，以Area Under the Curve (AUC)計算，歐米拉佐之吸收並不出現明顯之減少。 -107- 200303220 2.藥效學 對於第一劑量之歐米拉佐，胃pH値控制出現非常快速且 維持在異常之高pH値。 表 9關於病患1-5之隨時間之歐米拉佐濃度（// g/ml)
時間 病患 #1 病患 #2 病患 #3 病患 #4 病患 #5 [歐米拉佐] [歐米拉佐] [歐米拉佐] [歐米拉佐] [歐米拉佐] // g / m 1血發 # g/ml血紫 // g/ml血獎 // g / m 1血漿 # g/ml血發 1 min. ND ND ND ND ND 3 m i η . ND 0.155 0.149 0.02 ND 5 min. 0.201 0.44 0.165 0.148 0.1 10 min. 0.322 0.55 1 0.233 0.34 0.278 15 min. ND 0.587 0.26 1 0.44 0.4 13 2 0 min. 0.381 1.01 0.382 0.554 0.537 3 0 min. 0.445 1.33 0.386 0.7 18 0.628 45 min. 0.658 1.46 0.445 0.89 0.68 1 hr 0.755 1.24 0.501 0.893 0.749 2 hr 0.911 0.894 0.715 0.695 0.763 4 hr 0.976 0.13 0.463 ND 0.622 8 hr 0.78 0.05 0.305 ND 0.3 19 1 2 hr 0.303 ND 0.293 ND 0.133 1 8 hr ND ND ND ND ND 24 hr 0.2 18 ND 0.2 15 ND ND -108- 200303220
表10.關於病患6-10之隨時間之歐米拉佐濃度（// g/ml) 時間 病患 #6 [歐米拉佐] /i g / m 1血號 病患 #Ί [歐米拉佐] // g / m 1血獎 病患 #8 [歐米拉佐] // g / m 1血槳 病患 #9 [歐米拉佐] // g / m 1血駿 病患 # 1 0 [歐米拉佐] // g / m 1血獎 1 min. ND ND ND ND ND 3 m i η . ND ND ND ND 0.04 1 5 min. ND 0.756 0.29 1 0.044 0.058 10 min. 0.067 1.15 0.3 16 0.0525 0.117 15 min. 0.072 0.95 0.34 0.073 0.192 2 0 min. 0.05 ND 0.44 0.096 0.2 13 3 0 min. 0.0925 ND 0.66 0.152 0.237 4 5 min. 0.095 ND 0.437 0.186 0.234 1 hr 0.058 0.623 0.386 0.24 0.263 1 hr 1 5 m i n . ND 0.6 1 ND ND ND 2 hr 0.0 12 0.177 0.153 0.406 0.22 1 4 hr ND 0.107 0.044 0.865 0.39 1 8 hr ND ND ND 0.303 0.164 1 2 hr ND ND ND 0.168 0.055 1 8 hr ND ND ND ND ND 24 hr ND ND ND 0.108 ND
-109- 200303220 表 1 1關於病患1 1 -1 5之隨時間之歐米拉佐濃度（// g/ml)
時間 病患 #11 [歐米拉佐] // g / m 1血漿 病患 # 1 2 [歐米拉佐] // g/ml血槳 病患 # 1 3 [歐米拉佐] // g/ml血發 病患 # 1 4 [歐米拉佐] // g/ml血獎 病患 #15 [歐米拉佐] # g / m 1血漿 1 min. ND ND ND ND ND 3 m i η . 0.027 5 ND ND ND ND 5 min. 0.0735 ND ND ND 0.1075 (或2 0分鐘） 10 min. 0.131 ND 1.12 0.131 0.155 15 min. 0.154 ND 1.08 0.161 0.176 17 min. ND ND ND ND ND 2 0 min. 0.177 0.0 12 1.04 0.187 ND (或5分鐘） 3 0 min. 0.388 0.025 0.865 0.224 0.184 4 5 min. 0.526 0.046 0.841 0.269 0.196 1 hr 0.486 0.077 0.896 0.276 0.155 2 hr 0.458 0.128 0.504 0.343 0.17 4 hr 0.466 0.17 0.278 0.435 0.139 8 h r 0.232 0.148 0.145 0.204 ND 12 hr 0.093 0.052 ND 0.131 ND 1 8 hr ND ND ND ND ND 2 4 hr ND ND 0.2 15 ND ND -110- 200303220 表 1 2關於病患1 6 - 1 7之隨時間之歐米拉佐濃度（// g / m 1)
時間 病患 #16 病患 # 1 7 [歐米拉佐] [歐米拉佐] μ g / m 1血發 # g / m 1血發 1 min. ND ND 3 m i η . ND ND 5 min. ND ND 10 min. ND 0.504 15 min. ND 0.69 3 2 2 0 min. ND 0.765 3 0 min. 0,445 0.777 45 min. 0.658 0.645 1 hr 0.755 0.547 2 hr 0.9 11 0.508 4 hr 0.976 ND 8 hr 0.78 ND 12 hr 0.303 ND 18 hr ND ND 24 hr 0.2 18 ND
實例 XVI 以不同劑量之抗酸劑於禁食受試者經口提供歐米拉佐之藥 物動力學及藥效學比較 -111 - 200303220 A .測試物品之投與 測試物品根據下列時刻表投與各受試者： 時期1 : 1粒抗酸劑錠劑（3〇 mEq之1份重碳酸鈉至3份碳酸 鈣）加上4 0 m g歐米拉佐粉末在禁食狀態下與6 0 m L ( 2 o z .)水一起投與。 時期2 :將歐米拉佐4 0 m g與2 0 m E q之重碳酸鈉之溶液/懸 浮液（總體積20 mL於琥珀色瓶中）投與至受試者， 立即在投與之後（在3 0秒內），瓶子以少量之水沖洗， 亦投與至受試者’重複淸洗之步驟且受試者在投與 20 mL歐米拉佐/重碳酸鈉溶液/懸浮液之後，給予 總量1 0 0 m L之水。 時期3 : 1粒Prilosec(僅爲腸衣歐米拉佐40 mg)膠囊在禁食 狀態下與120 mL之水。 時期5 : 1粒抗酸劑錠劑（3 0 mEq之1份重碳酸鈉至3份碳酸 鈣）加上40 mg歐米拉佐粉末在禁食狀態下與120 ml 水一起投與。 B .治療期間 在臨床上僅需1日（第1日），受試者在開始pH監視則臨床 上禁食隔夜；其被允許至劑量投與前1小時。 接受4 〇 m g歐米拉佐粉末之各受試者經由現場工作人貝 直接投與藥物在舌頭中央，之後立即地’投與受試者1或2 -112- 200303220 利可祖嚼之抗酸劑錠劑並開始咀嚼。各受試者繼續咀嚼錠 劑’而且將其與歐米拉佐粉末混合，小心地避免立即吞嚥 粉末。開始咀嚼後1分鐘（且在完全吞下測試物品之後），在 吞嚥前各受試者喝下60-；! 20 mL之水沖洗口腔，直到投藥 後6小時不能喝額外之水而收集ρ η及血液樣本，水可任意 取用。關於藥物動力學及藥效學取樣，0時間係以咀嚼開 始爲時間。 C.包含基準 若受試者符合下列所有者，則被包含於測試中： 1 .非1 8至4 5歲亞裔男性。 2.在約20%理想體重之範圍內。 3 ·在基本病史、生理檢查及實驗値上爲健康的。 4 ·前一年不曾使用任何形式之菸草（例如，吸煙、咀嚼）。 5·忍受鼻胃pH偵測器裝置至少5分鐘。 6·於每次測試門診具有基本胃pH値小於2.5。 鲁 D ·排除基準 若受試者符合下列所有者，則被排除於測試中： 1·具有明顯病史及/或同時發生胃腸疾病或症狀，例如 GERD、胃灼熱、反流食道炎、消化性潰瘍疾病（胃或十 二指腸）或消化性潰瘍疾病之家族病史、胃部手術（例如， 迷走神經切斷術、幽門造形術）。 -113- 200303220 2 .具有任何明顯醫學病史或同時發生之疾病，例如，呼％ 性、過敏性、精神性、神經性、腎臟、肝臟、心血管、 代謝性或內分泌症狀，或調查者或醫學測試者認爲充# 嚴重之任何其他醫學症狀而干擾測試之控制、完成或糸吉 果，或構成受試者不能接受之風險。 3 ·具有明顯藥物過敏之病史。 4·已知對於測試物品之任何成分過於敏感。 5 ·在任何測試門診時具有酒精或其他藥物之尿液測試陽 性。 6 ·在時期1之前在1 4日內或在測試期間已服用任何胃抗分 泌藥物，例如，H2拮抗劑或PPIs，或抗酸劑（包括〇tc 藥物）。 7 ·每次測試期間之開始門診4 8小時內已攝取含黃票[I令 (xanthine )食物或飮料（例如，咖啡、茶、巧克力）。 8 ·在任何測試期間之劑量投與7日內已攝取蔔萄柚汁。 9 .開始測試之9 0日內已捐血。 1 〇 ·在開始測試前9 0日已被測試任何硏究藥物或治療，或 參與臨床測試。 1 1 ·具有可干擾評估、使受試者對於測試藥物之投與產生 額外之風險或阻止測試完成之任何症狀，包括不順從之 -114- 200303220 病史、酗酒或藥物濫用。 1 2 ·具有任何實驗室測試結果脫離地方實驗室所建立之正 常參考範圍大於2 0 % ，其調查者判定可能爲臨床上明顯 的。 13. 證明患有HIV。 14. 已知爲B型肝炎表面抗原之帶原者。 I5·已知爲C型肝炎抗體之帶原者。 E·歐米拉佐藥物動力學 供血漿歐米拉佐測量之血液樣本（1 0 mL)在各給藥前3 0 分鐘及給藥後 5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、 3 0 0及3 6 0分鐘（6小時）收集，在樣本收集之相同時間紀錄胃 PH値’血漿歐米拉佐使用預先批准之LC-MSMS分析測量， 〇時間爲受試者最初咀嚼錠劑配方、呑嚥膠囊或最初呑嚥 測試物品液體配方之時間。 F·測試物品評估（第1曰） 在第1日，在大於或少於1 0小時之禁食之後，在早晨投 藥前1小時開始胃液之pH値紀錄，pH値監視持續至給藥後6 小時。 G•歐米拉佐之藥物動力學分析 評估下列藥物動力學參數： -115- 200303220 •各取樣時間之歐米拉佐血漿濃度。 •不經由內插法而直接由資料獲得尖峰歐米拉佐血漿 濃度（cmax)及達尖峰血漿濃度時間（Tmax)。 •由最終血漿歐米拉佐濃度之對數-線性回歸分析決定 最終排泄率常數（kH)。 •最終排泄半生期（t1/2)如0.693/kel計算。 •歐米拉佐血漿濃度—時間曲線下方由時間〇至時間 ’’t’’（AUCQ_t)之面積，以血漿濃度在時間”t”爲最終可計 算濃度使用不等邊四邊形法計算。 •歐米拉佐血漿濃度-時間曲線下方由時間〇至時間無限 (AUC〇-inf)之面積，如AUC0.t + Ct/kel計算，其中ct爲最 終可δ十具血榮濃度且k e ,爲如上所定義之最終排泄率常 數。 Η.效果之開始、持繪及大小 作用之開始被定義爲具有活性治療之値明顯地相異於相 對應之基値的最早時間，每位受試者之基値爲1 2個5 _分鐘 基礎期間之平均値。 作用之持續爲具有活性治療之値明顯地相異於相對應之 基値的最終時間。 作用之大小爲評估各5-分鐘之投藥後間隔與〇_3 6〇分鐘之 200303220 投藥後間隔。 I.說明 可阻嚼抗酸劑錠劑由 Murty Pharmaceuticals，Inc.(518 Codell D r i v e，L e x i n g t ο η，K Y 4 0 5 0 9 - 1 0 1 6 )製造，且包含重 碳酸鈉及碳酸鈣與一般賦形劑，除了歐米拉佐之外，額外 之口服配方可包含重碳酸鈉及/或碳酸鈣之錠劑或液體， USP級、大多數之歐米拉佐購自Esteve Quimica， S.A.(Barcelona, Spain) 〇 在測試現場，藥學工作人員混合歐米拉佐粉末與粉末化 薄荷油調味劑及Equal® Sweetener (包含天冬醯苯丙胺酸鉀 酯）[1份歐米拉佐：2份薄荷油調味劑：1.8份Equal®]，對 於各單位之計量，於每次時間期間之計量投與1 -2小時內 於分析天平上秤重120 mg(含40 mg歐米拉佐粉末），此混合 物儲存在溼度及溫度控制條件下。 J · 結果 10位研究受試者之歐米拉佐血漿濃度提供於下表13 : -117- 200303220 表1 3 :歐米拉佐濃度 受 試 者 期 間 取樣時間（小時） 0.00 0.08 0.17 0.25 0.50 0.75 1.00 1.50 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 1 1 0.00 16.4 321 738 968 783 605 357 211 97.9 40.1 16.9 11.4 1 2 0.00 79.3 312 388 441 454 292 200 128 43.4 21.0 9.44 4.32 1 3 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 39.4 120 366 406 161 109 , 1 5 NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS 2 1 0.00 6.82 234 326 582 875 615 322 220 84.2 38.1 14.7 6.39 2 2 0.00 47.6 84.3 168 1040 717 484 265 162 67.6 26.2 11.6 4.02 2 3 0.00 0.00 0.00 0.00 1.57 51.3 98.6 363 379 429 204 99.0 51.2 2 5 0.00 22.9 315 661 983 797 582 375 306 124 57.8 25.3 12.2 3 1 0.00 203 1230 1450 1000 693 525 306 191 79.3 32.2 14.8 7·22· 3 2 0.00 20.6 302 583 831 740 573 336 203 82.0 37.6 17.6 9.38 3 3 0.00 0.00 0.00 0.00 9.85 57.7 179 683 681 345 158 85.4 45.9 3 5 NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS 4 1 0.00 4.57 164 516 1230 780 495 254 153 55.0 20.8 8.52 3.93 4 2 0.00 9.53 61.6 471 881 566 388 182 107 36.5 17.9 6.17 2.63 4 3 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 18.6 386 454 233 126 81.3 51.7 -118- 200303220 4 5 0.00 196 1240 1740 994 644 493 305 207 101 44.3 18.9 8.16 5 1 0.00 107 984 1080 662 409 250 118 60.3 19.7 7.44 2.95 1.47 5 2 0.00 385 1400 1380 693 394 278 144 78.1 21.8 7.20 2.16 BQL 5 3 0.00 0.00 0.00 BQL 9.25 44.0 319 340 252 95.5 38.8 14.6 8.16 5 5 0.00 88.9 1210 1120 677 430 325 173 97.8 35.1 13.4 5.04 2.06 6 1 0.00 32.8 349 552 648 425 267 133 68.4 24.7 9.90 4.21 2.72 6 2 0.00 13.0 68.8 101 469 349 241 212 104 31.8 9.31 3.17 1.16 6 3 0.00 0.00 0.00 0.00 24.0 234 588 351 162 85.0 29.0 14.4 5.59 6 5 0.00 5.72 26.6 50.2 190 514 398 177 108 51.3 22.0 7.75 3.45 7 1 0.00 5.24 97.4 269 638 543 431 255 164 63.6 29.0 11.9 5.79 7 2 0.00 84.0 960 1170 899 543 433 231 140 54.1 24.0 12.0 5.54 7 3 0.00 0.00 0.00 5.42 31.0 992 1110 515 310 115 47.0 21.8 9.32 7 5 0.00 5.35 72.9 165 363 302 221 268 256 150 71.1 29.4 i 11.4 8 1 0,00 49,9 358 746 1090 784 609 367 243 104 51.1 23.1 12.1 8 2 0.00 38.6 262 1280 846 563 434 237 148 66.9 29.5 15.7 6.15 8 3 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 3.84 80.6 401 313 476 225 108 47.1 8 5 0.00 19.7 148 582 1130 822 688 461 264 132 64.5 31.8 15.8 9 1 0.00 16.0 139 309 462 355 330 605 317 111 47.2 21.9 10.2 -119- 200303220 9 2 0.00 277 1550 1740 1150 744 522 305 178 79.2 36.6 14.1 6.96 9 3 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 1.62 47.7 551 566 287 153 98.0 52.5 9 5 NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS 10 1 0.00 15.8 130 202 311 233 456 378 187 61.6 21.2 9.90 4.20 10 2 0.00 250 1010 1100 634 421 310 136 80.7 28.5 11.6 4.85 1.87 10 3 0.00 0.00 0.00 0.00 5.80 114 148 366 390 174 79.4 29.2 10.5 10 5 0.00 103 994 1190 702 562 353 198 110 36.7 14.3 5.40 ( 2.28 NS =無樣本 LO Q =測量界限：1.00 n g/m 1 BQL =低於測量界限 VI.質子泵浦抑制劑組成物及運用緩衝劑合倂質子泵浦抑 制劑投與之方法 ▲ 、 a- —*· A ·刖_ 本發明組成物計畫製造快速釋放活性藥物至傳送位置 (典型的爲胃）而不需腸衣塗層或延遲釋放劑型，而且避免 藥物之酸降解，酸不安定質子泵浦抑制劑，例如可與一或 多種足以在任何環境下保護質子泵浦抑制劑之緩衝劑一起 調製或投與，具有最終目標爲經由液體、粉末或固體劑型 傳送質子泵浦抑制劑至胃（或其他環境），該劑型產生活性 藥物之立即釋放至傳送位置，其使質子泵浦抑制劑可被快 -120- 200303220 速吸收。此外，申請人已發現某些量之緩衝劑一起投與或 與某些質子泵浦抑制劑混合避免了質子泵浦抑制劑之酸降 解，當緩衝劑在胃中或其他環境位置產生之pH値，其等於 質子泵浦抑制劑之pKa加上足以保護質子泵浦抑制劑對抗 酸之量’且經由投與提供不降解及生物活性質子泵浦抑制 劑至血液中（例如，質子泵浦抑制劑p Ka之最終p Η値+ 0.7對 數値將降低降解至約1 0% )，此緩衝劑與氫離子交互作用應 超過氫離子與質子泵浦抑制劑交互作用之速率，因此，緩 衝劑及質子泵浦抑制劑之溶解度是十分重要的因素，因爲 溶解度爲決定Η +離子與其他化合物交互作用速率之關鍵。 一般而言，本發明質子泵浦抑制劑配方包含2種主要成 份=質子泵浦抑制劑及必要緩衝劑，必要緩衝劑可包括緩 衝劑或緩衝劑之合倂，其與HC1(或其他所關心環境之酸） 交互作用快於質子泵浦抑制劑與相同酸交互作用。當置於 液相（通常在水中）時，必要緩衝劑產生且保持至少質子泵 浦抑制劑pKa之pH値。在一具體例中，經由提高環境之pH 至與質子泵浦抑制劑之pKa相同者加上約0.7對數値（或更 大），期望降解（離子化作用）可由約％被降低至約1 0 % 。如 在此之使用，’’必要pH値”爲必須減少或去除酸引起之質子 泵浦抑制劑之降解的所關心環境之最低pH値，被使用之緩 衝劑可提高環境之p Η値至必要p Η値，使3 0 %、4 0 %或5 0 % 之質子泵浦抑制劑未被降解或存在足以實質上保護（即大 於5 0%之安定性）質子泵浦抑制劑之量。 -121 - 200303220 在其他之具體例中，必要之p Η値爲質子泵浦抑制劑之 pKa，在另外之具體例中，必要ρΗ値爲質子泵浦抑制劑之 pKa加上IogO.7之總合，約〇·7之對數値被加至pKa，其表示 由質子泵浦抑制劑之pKa加上1對數値之安定性減少約 5 · 0 1 1 8 7 % ，因此產生約9 0 %之安定性，此數値在所欲的醫 藥產品中被廣泛的接受，在相同之情況，其可爲可被允許 接受低於1 〇 g 0.7之値。 本發明一方面亦提供充分之緩衝劑以能夠提供中和能力 (必要之緩衝能力（nEBC”）），在質子泵浦抑制劑由環境通 過達血液中之整個停留時間維持環境（通常爲胃）所提高之 p Η値。 Β •必要緩衝劑s 必要緩衝劑可區分爲二組：初級必要緩衝劑及次級必要 緩衝劑，每一配方被直接或間接合倂至少一種初級必要緩 衝劑。當單獨或合倂使用初級必要緩衝劑時，提供緩衝活 性低於導致組織刺激或傷害之數値，且高於質子泵浦抑制 劑之必要pH値的下限。次級必要緩衝劑並非在每個配方皆 需要，但可與初級必要緩衝劑合倂以產生較高之p Η値及增 加配方之中和能力。 決定緩衝劑之形式與劑量以保護酸不安定之經取代苯并 咪唑質子泵浦抑制劑（及其他藥物）有用於有效的質子泵浦 抑制劑傳送至壁細胞質子泵浦及在其上作用，特別是當投 與質子泵浦抑制劑作爲計畫於胃中崩解之立即釋放產物， -122- 200303220 而不是計畫於越過胃之較高pH値環境（例如十二指腸）中 崩解的傳統延遲釋放產物，本組成物及方法使用被使用之 緩衝劑性質之測定，且根據其個別之溶解度及pKafs計算以 確定用於之各別質子泵浦抑制劑劑量的必要pH値、緩衝能 力及體積測量，此發明方法適於決定於例舉之環境中（例 如，口、食道、胃、十二指腸、空腸、直腸腔、鼻胃導管 或粉末、錠劑、膠囊、液體等在投與前儲存）保護質子泵 浦抑制劑之緩衝劑必須品的形式及數量，儲存中之劑型可 暴露於各種環境中，但儲存條件之典型形式包括儲存於室 溫（6 5 - 8 0° F)，且最小或不暴露於熟悉技術者所知之熱、冷、 光或溼度中。 本方法包括所有經取代之苯并咪唑質子泵浦抑制劑、其 鹽、酯、醯胺、鏡像異構物、消旋物、前藥、衍生物等， 且不限於用於下列計算所例示之質子泵浦抑制劑。 必要緩衝能力（"EBC”）爲質子泵浦抑制劑/緩衝劑配方抵 抗其環境降解之能力，質子泵浦抑制劑/緩衝劑配方之緩 衝能力最先得自配方之成分，其具有合倂環境中之酸（H + 離子）的能力，EBC促成酸中和作用（抗酸效果）及保持環境 之pH値:>PKa + 0.7，以保護質子泵浦抑制劑再整個停留時間 免於酸降解，初級必要緩衝劑被設計維持胃內容物（或其 他環境）之pH値在某所欲範圍之恆定程度一段時間，使質 子泵浦抑制劑能被胃或其他環境吸收，因此，必要緩衝劑 通常在比與HC1(或其他酸）之結合更快於所投與之質子泵 -123- 200303220 浦抑制劑，以便必要緩衝劑能保護質子泵浦抑制劑。 任何弱鹼、強鹼或其合倂可爲適當之必要緩衝劑，必要 緩衝劑包括，但不限於含陽離子鈉、鉀、錦、鎂或鉍之電 解質，此外，胺基酸、蛋白質或蛋白質水解產物由於其之 快速中和酸之能力可供作必要緩衝劑。當質子栗浦抑制劑 與必要緩衝劑混合時，質子泵浦抑制劑可爲自由鹼形式， 例如歐米拉佐或藍索拉佐；爲鈉鹽形式，例如艾米拉佐鈉、 歐米拉佐鈉、拉比拉佐鈉、潘托拉佐鈉等；或爲鎂鹽形式， 例如艾米拉佐鎂或歐米拉佐鎂；或鈣鹽形式；或其他鹽形 式。必要緩衝劑單獨或與次級必要緩衝劑合倂提供必要緩 衝能力。 三鹼基磷酸鈉及碳酸鈉爲用於調節任何初級必要緩衝劑 之pH値次級必要緩衝劑之實例，次級必要緩衝劑可幫助初 級必要緩衝劑再全程停留時間產生所欲之，次級必要緩衝 劑相似於初級必要緩衝劑中和H C1 (或其他環境中之酸）； 然而，其產生pH値太高所以不能單獨使用，因爲其能導致 胃腸黏膜刺激，其與初級必要緩衝劑合倂被用於增加P Η値 及提供額外之緩衝能力。 次級必要緩衝劑並不能扮演保護質子泵浦抑制劑免於早 期酸導致之降解的角色，因爲其作用並不快速，其不能扮 演全程停留時間質子泵浦抑制劑保護之主要角色，其他緩 衝劑（”非必要緩衝劑”）可添加至初級及/或次級必要緩衝劑 以提供潛在之抗酸效果，其擴充必要緩衝劑之抗酸效果。 -124- 200303220 可單獨或合倂使用許多額外之緩衝劑，以達到質子泵浦 抑制劑或酸不安定藥物之有效的緩衝能力，緩衝劑所欲之 性質包括酸性環境之快速中和以高於pKa + 0.7而顧及到藥 物。 初級及次級必要緩衝劑之非限制的實例列於下表8及9。 表 8 初級必要緩衝劑之實例 必要緩衝劑 溶解度 PH§ MW 重碳酸納 9.96 g/100 mL 8-8.4 84 二碳酸氫鈉 6.3 g/100 mL 9.9-10 174 二鹼基磷酸鈉 10 g/100 mL 8.6-9.3 142 三聚磷酸鈉 6 gm/100 mL 9.7-10 368 焦磷酸四鈉 5 g/100 mL 9.8-10.3 266 檸檬酸鈉 7 2 g/100 m L 5 294 檸檬酸鈣 10 mg/100 mL 6.8 498 碳酸錦 1.5 mg/100 mL 6.1-7.1 1 00 氧化鎂 0.62 mg/100 m L 9.5-10.5 40 蔔萄糖醛酸鈉 60 g/100 m L 6-8 2 18 乳酸鈉 40g/l 00 mL 7 1 12
-125- 200303220 乙酸鈉 119 g/1 0 0 m L 8.9 82 磷酸二鉀 150 g/1 00 mL 9.3 174 焦磷酸四鉀 1 85 g/1 00 mL 10.4 330 重碳酸鹽鉀 36 g/100 mL 8.2 100 乳酸鈣 6 g/100 m L 7 2 18 甘油磷酸鈣 6 g/100 mL 7 2 10 葡萄糖醛酸鈣 3 g/100 m L 7.4 430 乳酸鎂 10 g/100 m L 5.5-7.5 269 葡萄糖醛酸鎂 16 g/100 m L 73 414
?溶解度經由溫度而改變 § pH値經由濃度及溫度而改變 注意：水解及無水形式爲可接受的提供其符合初級必要
緩衝劑之基準。 表 9 次級必要緩衝劑之實例 (這些緩衝劑具有腐蝕性以致於不能單獨使用 低量添加至表8之初級必要緩衝劑中） 丨，但適合 必要緩衝劑 溶解度 pH§ MW 碳酸鈉 45.5 g/100 mL 10.6-11.4 106 碳酸鉀 11.5 13 8 -126- 200303220 磷酸鈉（三鹼基） 8 g/1 0 0 m L 10.7-12.1 163 氫氧化金丐 185 gm/100 m L 12 74 氫氧化鈉 1 1.4-13.2 40 ?溶解度經由溫度而改變 § PH値經由濃度及溫度而改變 注意：水解及無水形式爲可接受的提供其符合次，級必、 要緩衝劑之基準。
胺基酸亦可被用作初級或次級必要緩衝劑，其劑量可根
據下列配方計算。 袠10 單字母符號 三字母符號 胺基酸 MW PH 溶解度 (g/100gH20，25°C) A Ala 丙胺酸 89 6 16.65 C Cys 半胱胺酸 121 5.02 完全 D Asp 天冬胺酸 133 2.77 0.778 E Glu 麩胺酸 147 3.22 0.864 F Phe 苯丙胺酸 165 5.48 2.965 G Gly 甘胺酸 75 5.97 24.99 H His 組胺酸 155 7.47 4.19 I lie 異白胺酸 133 5.94 4.117 -127- 200303220 K Lys 離胲酸 146 9.59 完全 L Leu 白胺酸 131 5.98 2.426 M Met 甲硫胺酸 149 5.74 3.381 N Asn 天冬醯胺酸 132 5.41 3.53 P Pro 脯胺酸 115 6.30 162.3 Q Gin 麩醯胺酸 146 5.65 2.5 R Arg 精胺酸 174 11.15 15 S Ser 絲胺酸 105 5.68 5.023 T Thr 酥胺酸 119 5.64 完全 V Val 纈胺酸 117 5.96 8.85 w Trp 色胺酸 204 5.89 1.136 Y Tyr 酪胺酸 181 5.66 0.0453 參考資料： IUPAC-IUB Commission 〇 n Biochemical Nomenclature (CBN) . Rules for Naming Synthetic Modifications of Natural Peptides, ( 1 966); ARCH. B10CHEM. BIOPHYS. 121: 6-8 ( 1 9 67 ); BIOCHEM. J. 104: 17-19 (1967)，corrected 135: 9 ( 1 97 3 ); BIOCHEMISTRY 6: 3 62-3 64 ( 1 967); BIOCHIM. BIOPHYS. ACTA 133: 1-5 (1967); BULL. SOC. CHIM. BIOL. 49: 3 2 5 - 3 3 0 ( 1 967) (in French); EUR. J. BIOCHEM. 1: -128- 200303220 3 7 9 - 3 8 1 (1967)，corrected 45: 3 (1974); Hoppe-Seyler’s，Z·， PHYSIOL. CHEM. 3 48: 2 62-265 ( 1 967) (in German); J. BIOL. CHEM. 242: 5 5 5 - 5 5 7 ( 1 9 67); MOL. BIOL. 2: 466-469 (1968)(in Russian); PUREAPPL. CHEM. 31: 647-653 (1972); I UP AC Commission on Nomenclature of Organic Chemistry (C N O C)， Nomenclature of Organic Chemistry, STEREOCHEM. REC. E: ( 1 974)? PUREAPPL. CHEM. 45:11-30 ( 1 9 7 6). Sec also Biochemical Nomenclature and Related Documents, PORTLAND PRESS. 2: 1 - 1 8 ( 1 9 92). C.必要pH値（PHE) 經取代之苯并咪唑質子泵浦抑制劑在酸性狀況下爲不安 定的’口服質子泵浦抑制劑必須被保護以對抗胃的強酸狀 況’無論是胃酸之酸性或經由食物或其他來源所導致之酸 性。一般而言，較高的胃部環境之p Η値，有較強的質子泵 浦抑制劑之安定性，因此大多時間其會被吸收進入血液且 達到並作用於胃壁細胞之質子泵浦。 如所述者’ ”必要pH値”爲所關心環境之最低ρΗ値在環境 之停留時間時，必須縮減或除去酸所導致之質子泵浦抑制 劑降解’其一般被表現於Ρ η値範圍，此p Η値爲存在質子泵 浦抑制劑/緩衝劑配方之環境的pH値，例如，環境可爲儲 存容器或胃，環境呈現適於質子泵浦抑制劑/緩衝劑之狀 態’例如溫度、p Η値及無水存在。停留時間爲質子泵浦抑 制劑停留在特定環境之時間’即在其進入不同環境（即血 -129- 200303220 淸中）前之GI道。半生期爲另一個停留時間之實例，在某 些情況，特定環境可爲乾燥之容器、粉末化配方。如在此 所使用者，"產生之pH値”爲添加質子泵浦抑制劑/緩衝劑 配方至所關心之環境而產生之PH値。”配方pH値”爲當質子 泵浦抑制劑/緩衝劑配方爲液體形式之P H値。 在其計算PHE範圍內的質子泵浦抑制劑劑量被設計對於 酸降解保證有充足之質子泵浦抑制劑保護，以便傳送至及 作用於質子泵浦發生。在一可行之具體例中，PHE爲所給 予之質子泵浦抑制劑pKa加上約0.7之總合，pKa被定義爲 在化學上50%爲離子形式之pH値，當環境之pH値等於質子 泵浦抑制劑之pKa時，然後質子泵浦抑制劑之50%離子化 (降解）發生。然而，經由添加〇 . 7之係數，此離子化下降至 9 0% ° 安定性範圍係數（S RF ”）爲p Η値提高之範圍，其中底限 爲所給予之質子泵浦抑制劑pKa+0.7 log之總合，而上限爲 除去酸降解發生而不產生組織刺激之最終鹼度的PH値° SRF根據合意的半生期（或停留時間）、環境之pH値及預期 將遭遇之酸的數量，隨同預期在藥物投與之後及藥物到達 血液之前（即停留時間）的暴露之時間的了解加以計算。 SRF之上限爲胃腸黏膜對於鹼性物質之耐受度之函數’ 其經由公式pH値及鹼性物質所呈現之濃度決定。關於實際 之目的，pH=l 0.9描繪SRF之上限，已知緩衝劑之數量爲一 個鹼性物質之組織有害可能性之重要方向，因此’對於所 -130- 200303220 給予之質子泵浦抑制劑之SRF爲質子泵浦抑制劑之PKa + 0.7 之總合，而向上擴大至約1 〇 . 9之p Η値。 使用SRF之必要pH値在質子泵浦抑制劑/緩衝劑配方建立 了一個對於H +離子（或其他酸性成分）作用安定性之所欲的 範圍，足夠之緩衝能力維持必要p Η値，其如下術之”必要 緩衝能力”。 以對於特定質子泵浦抑制劑之SRF ΡΗΕ計算之實例如 下： · 質子泵浦抑制劑之ρΗΕ =質子泵浦抑制劑之pKa + 0.7 SRF =範圍：pHES 10.9 對於歐米拉佐之SRF = (pKa歐米拉佐+ 0.7)至10.9 = (3.9 + 0.7) = 4.6至 1 0·9 對於藍索拉佐之SRF = (pKa藍索拉佐+ 0.7)至10.9 = (4.1 + 〇·7) = 4.8 至 10.9 對於拉比拉佐之SRF = (pKa拉比拉佐+ 0.7)至10.9 = (4.9 + 0.7) - 5.6至 10.9 對於潘托拉佐之SRF = (pKa潘托拉佐+0.7)至10.9 = (3 + 0.7) = 3.7 至 10.9 在大多例子中，各上述範圍之底端經由一個pH單位減少 (係數1 〇 )而增加，胃中可產生低pH値之區域的任何局部 影響可能引起質子泵浦抑制劑降解，經由觀察弱鹼較有效 -131 - 200303220 率地在上述pKa之+1 log値開始中和酸亦支持+1 l〇g値之 値。 例如，若再成人禁食之胃中期望遭遇到約1 0 0 - 1 5 0 ml之 0.11至0.16N HC1，其相當於約12-24 mEq之HC1，因此， 等量之鹼將可中和此酸。若約1 2-24 mEq之重碳酸鈉被使 用作爲緩衝劑，所產生之P Η値將處於重碳酸鈉之共軛酸（碳 酸）之pKa，其約爲6.14或更大，其爲大於對於4.6之歐米拉 佐之pHE底限，因此，當遭遇12-24 mEq之HC1時，投與12-24 mEq具有歐米拉佐之重碳酸鈉保護大於95%之藥物，因 爲重碳酸鈉結合HC1之速率係超過歐米拉佐交互作用之速 率，其被認爲是適當之緩衝劑。 其應注意的是根據年齢及疾病，遭遇酸之量可明顯地多 於或少於1 2-24 mEq之範圍，但一般約爲4 mEq至約30 m E q 〇 使用12至24 mEq之量的氧化鎂或氫氧化鎂亦提充分提中 和能力而成爲接近7之p Η値（經由鎂之最小水解僅些許下 降）。然而，氫氧化鎂開始並非快速且維護應必須保證不 發生質子泵浦抑制劑劑劑量之早期降解，早期降解渴經由 製造含兩層之錠劑而避免之，β卩：質子泵浦抑制劑及重碳 酸鈉之內層，與氫氧化鎂乾燥凝膠或氧化鎂（具有適當崩 解劑使氧化錶於胃中可快速崩解）之外層。或者是，內層 可包含鎂緩衝劑且外層具有質子泵浦抑制劑及重碳酸鈉。 此外，緩慢作用之緩衝劑之微粒化可被用於增強其與酸 -132· 200303220 合倂之能力，碳酸鈣（及許多其他鈣緩衝劑）爲相似的緩慢 作用（相較於重碳酸鈉）但有效之緩衝劑。因此，若使用， 則其可爲最適於作爲具有含快速作用之緩衝劑及質子栗浦 抑制劑（或vice versa)的內層之錠劑配方的外層。或者是， 緩衝劑之混合物可被用作外層，若改良的液體配方或粉末 用於沖泡配方，則快速作用緩衝劑與緩慢作用緩衝劑之混 合物可被使用（例如，各爲重碳酸鈉及氧化鎂）。 對配方之修正需要以鹼性或酸性化學物質調整產物之pH 値，包括但不限於本申請案中所述之化學物質。基於ρ Η E 之緩衝劑P Η値之修正可或不能被表現於特定例子，根據病 患間的種別、年齡、疾病及其他變量。 D·質子泵浦抑制劑之PKa及溶解度 如上所述，所給予之質子泵浦抑制劑的p K a指出關於酸 降解之固有安定性；較低之p Ka，則爲較安定之質子泵浦 抑制劑。質子泵浦抑制劑之溶解度亦控制質子泵浦抑制劑 與酸結合及被酸降解之速率，在環境中酸存在下，此二個 質子泵浦抑制劑之物化特性（p K a及溶解度）與緩衝劑之物 化特性（ρ Η、緩衝能力及緩衝作用之速率）交互作用，以決 定質子泵浦抑制劑隨時間之崩解。當在酸性環境時，愈少 的可溶解之質子泵浦抑制劑在水中，則最初降解愈低，下 表1 1詳細說明50%之藥物降解之時間（t 1/2)、pKa及許多質 子泵浦抑制劑在水中之溶解度。 -133- 200303220 表 η pH 潘托拉佐鈉 歐米拉佐 藍索拉佐 拉比拉佐鈉 1.2 4.6 min 2.8 min 2.0 min 1.3 min 5 2.8 hr 1.0 hr 1.1 hr 5.1 4.7 hr 1.4 hr 1 ·5 hr 7.2 min 6 21 hr 7.3 hr 6.4 hr 7 73 hr 39 hr 35 hr pKa 3 3.9 4.1 4.9 溶解度 十分溶解 輕微溶解 十分輕微溶解 十分溶解
Kromer W ? e t al · Differences in pH-Dependent Activation Rates of Substituted Benzunidazoles and Biological in vitro Correlates, PHARMACOLOGY 1 99 8; 5 6:5 7-7 0. 雖然具有3之p Ka的潘托拉佐鈉本質上在酸性環境中較其 他質子泵浦抑制劑爲安定，但其亦非常溶於水，因此可能 於1 . 2 p Η値之酸性胃中少於5分鐘內降解5 0 % ，因此，重要 的是與潘托拉佐鈉一起使用之緩衝劑，其在全程停留時間 與Η +離子（或其他酸性物質）交互作用比潘托拉佐鈉與這些 酸父互作用更爲快速並維持快速結合；另一方面，緩衝劑 之額外投藥可被需求，自質子泵浦抑制劑於溶液中至與胃 酸接觸之時間連續全程停留時間中，全部胃內容物之Ρ η値 應保持至少至少在pKa + 0.7(即3.7)。用於潘托拉佐鈉之液 -134- 200303220 態配方之必要緩衝劑包括其共軛酸具有pKa>3 · 7之緩衝劑 且其是十分可溶的（例如，重碳酸鉀及重碳酸鈉），口服固 體配方亦可能需要其共轭酸具有p K a > 3.7之緩衝劑及快速 結合之可能性。多數鎂、鈣及鋁鹽並不適合，除非潘托拉 佐鈉被置放（具有或不具額外之緩衝劑）於具有此抗酸劑之 錠劑或膠囊的內在部分，且圍繞著具有快速崩解劑之快速 作用緩衝劑，其他潘托拉佐之調合方法爲減少其溶解度， 例如藉由選擇較低溶解性鹽類形式或非鹽形式之潘托拉 佐。 钃 拉比拉佐鈉亦十分溶於水且在1·2ρ Η値之酸性胃中可在 少於1.5分鐘內被50%降解，其對於酸降解並非十分安定導 因於其較高之4.9PKa値。用於拉比拉佐鈉之適當緩衝劑， 其與離子（或其他酸性物質）交互作用比拉比拉佐鈉與這些 酸交互作用更爲快速以避免初期降解，且應具有高的中和 能力使拉比拉佐能在全程停留時間存留，在此例子中重碳 酸鈉或鉀可爲優異之選擇。 · 當在液體形式時，用於拉比拉佐鈉（及任何質子泵浦抑 制劑之鈉鹽，其可傾向於較鹼形式更具溶解性）之其他選 擇爲降低拉比拉佐鈉之溶解度，例如使用較低溶解性鹽類 型式或使用非鹽形式，此減少初期降解，因爲在被酸降解 前，拉比拉佐必須先被溶解於水中。在此具體例中，用於 拉比拉佐鈉之適當緩衝劑應具有高中和能力使拉比拉佐能 在全程停留時間存留。 -135- 200303220 關於具有高pKa之質子泵浦抑制劑（例如拉比拉佐鈉） 的二部分配方可被使用，液體部分具有質子泵浦抑制劑及 高pH値但爲較低mEq緩衝能力，液體部分被添加至第二部 分，其具有較低之pH値但爲較高mEq緩衝能力。當此二部 分在正要投與前被添加在一起時，具有較低pH値及較高緩 衝能力之配方產生，其將中和胃酸但對於組織不會具腐蝕 性，此配骯之實例提供於下。 關於高溶解性質子泵浦抑制劑，配方可被製成固體劑 型，例如具有緩衝劑之錠劑、膠囊或粉末，其崩解並以超 過質子泵浦抑制劑之速率到達溶液，以便提供必要pH値在 質子泵浦抑制劑溶解並與環境中之酸作用前保護質子泵浦 抑制劑。此外，錠劑或膠囊可被調合成具有一緩衝劑之外 部分及含質子泵浦抑制劑或質子泵浦抑制劑與緩衝劑混合 之內部分。另外的方法包括調合緩衝劑至一個類似粒子大 小（例如，微粒化的）中，且質子泵浦抑制劑爲較大的粒子 大小，此導致緩衝劑成分之崩解早於質子泵浦抑制劑成分 之崩解。所有這些調合計畫之方法在停留時間期間皆會產 生對於質子泵浦抑制劑安定性之環境。 用於配方之劑型可影響緩衝劑之溶解度，例如，氧化鎂 爲一種具有高緩衝能力之緩衝劑，但當調配成錠劑時則緩 慢開始。然而，當調合成低壓縮之粉末或錠劑或與錠劑崩 解劑例如預膠化之澱粉）一起時，其崩解較爲快速。 歐米拉佐鹼僅輕微溶於水，像這樣少數藥物被較早且持 -136- 200303220 續的降解，歐米拉佐之可溶解部分對於胃環境中早期降解 是脆弱的，保持不溶解部分之溶解被預期會發生在遭遇胃 分泌之水的數分鐘內，此溶解時間提供一些保護以對抗在 運送或在製造配方期間使用相當低量之水所提供之早期降 解。在胃環境中數分鐘後，基於完全的溶解，歐米拉佐可 在少於3分鐘內被50%降解，歐米拉佐由於其3.9之pKa之故 而爲適度的安定，對於歐米拉佐適當的緩衝劑爲快速作用 且具有至少適度的中和能力能使歐米拉佐在全程停留時間 內存留。 如在此所使用者，在上下文中之緩衝劑的’’快速作用”意 指提高環境之pH値之緩衝劑，以大於或等於特定質子泵浦 抑制劑之pHE，在時間內足以避免質子泵浦抑制劑之明顯 降解。在一具體例中，快速作用緩衝劑在1 0分鐘內提高p H 値至至少質子泵浦抑制劑之pKa加上0.7 log値。 較佳之緩衝劑產生一種環境之最終pH値等於或大於必要 pH値之環境，使（1)PH値之起始轉變成等於或大於 ρ Η Ε + 0·7，期開始於質子泵浦抑制劑之酸誘導降解發生之 前；及（2)所產生之pH値爲或大於ρΗΕ + 0.7，其維持全成之 停留時間；在成人空胃之情況下典型地爲最小値3 〇分鐘。 所欲的爲緩衝劑快速的作用以減小早期酸誘導降解，最快 速作用之緩衝劑爲水溶性（或溶於環境中），然而，高溶解 度並非爲絕對必要的’如氧化鎂及碳酸鈣（皆僅爲輕度溶 角牛性）足以與胃酸結合’雖然爲緩慢的速率。若使用例 -137- 200303220 如錠劑之乾燥配方，緩衝劑之粒子大小可降低以增加溶解 率，而且質子泵浦抑制劑之粒子大小可增加。可添加崩解 劑以增強弱溶解性緩衝劑之有效性。 藍索拉佐鹼爲十分輕度水溶性，像這樣少數藥物被早期 降解，可溶解部分對於早期降解是脆弱的，保持不溶解部 分之溶解被預期會發生在遭遇胃分泌之水的數分鐘內’此 溶解時間提供一些保護以對抗在運送或在製造配方期間使 用相當低量之水所提供之早期降解。在數分鐘後’基於完 全的溶解，藍索拉佐可在少於2分鐘內被5 0 %降解，藍索 拉佐由於其4.1之pKa之故而爲適度的安定，對於藍索拉佐 適當的緩衝劑應爲快速作用且具有適度高的中和能力能使 藍索拉佐在全程停留時間內存留。胃內容物（或其他環境） 之pH値應由質子泵浦抑制劑在溶液至與胃酸接觸之時間的 全程停留時間內保持在大於約4 · 8。 E.計算緩衝劑之酸中和能力 可溶性緩衝劑之酸中和能力（’’ANC”）可被用於幫助選擇 必須提供EBC之較佳量之緩衝劑，ANC使用配方重量（FWt.) 及原子價以決定緩衝能力。 用於重碳酸鈉之AN C計算之實例如下： 重碳酸鈉，Na + HC03·，FWt = 84，原子價=1。 由當量重量轉換成克數之轉換方程式爲： (當量重量（”EW”））（1/ 1 000 mm〇l)(l mmol/1 mEq) =NaCH03 之克數 -138- 200303220 EW = (FWt.)/(原子價）= 84/1=84 g/mol. (84g/mol)(l m ο 1 / 1 0 0 0 m m ο 1) ( 1 mmol/1 m E q) (4 m E q) = 0.3 4 g N a C Η O 3需要4 m E q之緩衝能力。 因此，對於10mEq，需要0.840 gNaCH03,而對於30mEq， 則需要2.52 gm。使用4-30 mEq之範圍，因爲酸之mEq範圍 在大多數之病患被遇到。 其他緩衝劑之ANC相似地計算，ANC之確定由Drake及 Hollander^； Neutralizing Capacity And Cost Effectiveness Of Antacids, ANN INTERN. MED. 1 0 9:2 1 5 - 1 7 ( 1 9 8 1 ) M 5{5 。 一般而言，本發明之配方需要約4至約30 mEq之緩衝能力， 雖然較高量可被用於一些病患。 重碳酸鈉於溶液中具有pH>pHE之歐米拉佐，且快速的中 和酸性環境，如上所陳述，快速的與H C 1結合爲必要緩衝 劑所欲之特性。理論上，但並非必須地需要如含錠劑之錠 劑的配方中所表示，必要緩衝劑與酸結合的速率較快於欲 被保護之質子泵浦抑制劑。 在選擇必要緩衝劑上，緩衝能力之知識亦是有用的，因 爲其在各種濃度具有不同pH値，緩衝劑抗pH値變化之大小 表不緩衝能力（Beta)，其已被Koppel、Spiro及Van Slyke定 義爲藉由添加酸導致強酸（或鹼）增加之比率而在pH値上之 變化，下列方程式用於計算緩衝能力：緩衝能力=添加至 緩衝劑溶液之強酸的增加量（每公升之克當量）以產生pH値 -139- 200303220 變化（變化如絕對項目中之計算），或緩衝能力=酸中之變化 /p Η値之變化，此方程式之改良已被進行以改善準確性， 且這些形成用於考慮緩衝劑數學上之比較基礎，詳見 Koppel，BioChem，Ζ· (65 ) 409-43 9 ( 1 9 1 4)，Van Slyke, J. BIOL. CHEM. 5 2:5 2 5 ( 1 922)。 當質子泵浦抑制劑/緩衝劑配方被置於環境中時，質子 泵浦抑制劑受到環境中酸之降解，第9圖之描述，質子泵 浦抑制劑溶解度、質子泵浦抑制劑之p Ka及環境中所遭遇 之酸（H +離子）的量及濃度是可變的，其可被用於決定適當 候選者作爲必要緩衝劑。當質子泵浦抑制劑之溶解性部分 (此部分可用於立即與Η +離子作用）被Η +離子水解時，發生 早期降解，質子泵浦抑制劑不同在於其溶解度，因此，那 些較爲溶解者具有較高部分之質子泵浦抑制劑被Η +離子早 期作用而降解之可能性，質子泵浦抑制劑之pKa及胃環境 (或其他所關心之位置）中之pH値在添加質子泵浦抑制劑/緩 衝劑配方（所產生之pH値）之後可用於決定所欲之必要緩衝 劑。經由計算全程所產生之pH値，相對於時間之pH値資料 可被製圖，如第9圖所示，然後全程pH値之圖形可被用於 評估不同之緩衝劑。. 此圖形可使用Ross ett-Rice測試被改良成可能的緩衝劑 或緩衝劑合倂（R 〇 s s e t N E，M a r i ο n L : / J 77 F / i r 〇 五 v a / w 0 / ί 〇 7? Of The Effency Of The More Frequently Used Antacids With Particular Attention To Tablets. ANTACIDS 26: 490-95 -140- 200303220 (1 95 4)，以連續添加刺激的胃液修正，詳見USP XXIII，Th_e_ U-Jl i t e d_S_t a t e s Pharmacopeia. 23rd Revision，United States PharmacopeiaConvention，Inc。簡而言之，測試使用 150mL 刺激胃液，其由2 gm氯化鈉及3.2 gm胃蛋白酶組成，將其 溶於7 m L 1 N H C 1，以蒸餾水q . s .至1 0 0 0 m L。刺激胃液之p Η 値爲1.2，此液體150 mL之容器以磁性攪拌子於 3 00rpm土3 0rpm攪拌並保持於37· 1 °C，pH電極被保持於溶液 上方區域，測試緩衝劑或待測配方被添加至容器中開始評 估，10分鐘時，以1,6 ml/min之速率添加刺激胃液連續數 滴至容器中，以刺激胃分泌，將接近1 .6 mL/min移出測試 容器以保持測試容器中之體積一定，評估持續至少90分 鐘。 此方法學可使緩衝能力之動力評估爲一種設計模擬成人 類禁食之胃的模式，其已被部份描述以供評估抗酸劑使 用 ’ Beneyto JE，et. Al，· Evaluation of a New Antacide， Almagate， ARZNEIM-FORSCH/DRUG RES 1 984; 34 (10A): 1350-4; Kerkhof NJ, et al, p H - St at Tiration of Aluminum Hydroxide Gel, J. PHARM. Sci. 1 977; 66: 1 5 2 8-32 ) ° 使用此方法，pH追蹤可被改良用於評估緩衝劑及完成之 產品。此外，在實驗評估質子泵浦抑制劑在不同時間降解 之程度期間，測試溶液之樣本可獲得，這些具有適當輪廓 之緩衝劑如第9圖所例示，能夠保持p Η値大於或等於ρ Η E 3 0 200303220 分鐘或更長，其可被考慮爲適當之必要緩衝劑。在一具體 例中，如第9圖所描繪，pH値被紀錄超過1 0秒間距。 緩衝劑之數量可適用於必要緩衝劑，因此，一旦選擇必 要緩衝劑，計算必須提供E B C之量。如在此所使用者，e B C 爲緩衝能力或鹼性緩衝劑之量，被包括於劑量中且被計算 維持必要pH値範圍並藉以保護任何在胃（或其他）環境中的 經取代之苯并咪唑質子泵浦抑制劑。在需要連續質子泵浦 抑制劑投與（例如，每日）之病患，第一劑量或最前幾次劑 量之緩衝能力較後續劑量來的必要，因爲起初劑量之質子 泵浦抑制劑可遭遇更多的酸，後續劑量能需要較少之緩衝 能力，因爲起始質子泵浦抑制劑劑量能夠具有降低胃酸製 造，因此EB C可在後續劑量中被降低，產品之緩衝能力可 依所欲調合，例如關於病患、年齡、性別或種別。 來自成年人類病患之實驗數據顯示歐米拉佐第一劑量之 有效E B C範圍約爲4至約2 0 m E q (" E B C - Ο範圍”）之重碳酸 鈉，及在大多例子中約爲12至約25 mEq是適當的，歐米拉 佐之後續劑量需要較少之EBC，範圍約在4至15 mEq重碳 酸鈉。在一具體例中，此後者之EB C範圍證明最適於投與 具有不同程度之胃腸運輸及酸生產量的病患之歐米拉佐懸 浮液’基於基礎知識及最大酸生產量各爲2及2 5 m E q /小 時，這些硏究已被報告於Phillips J.O. et al.，CRTT. CARE MED. 1 99 6; Lasky et al.，J. TRAUMA 1 99 8。 基於EBC-0範圍，可使用上述ANC計算，此外，期望在 -142- 200303220 禁食中之胃內遭遇約1 〇 〇 -1 5 0 ill 1之〇 . 1 N H C1 (相當於約1 2、 24 mEq之酸），在環經中所遭遇之酸的變化能影響所需要 的必要緩衝能力，上述EBC範圍關於成年病患。然而，相 較於成人，幼童每單位製造較少之酸，因此，跟據病患的 人口’所需的必要緩衝能力之量可能改變。 數篇參考資料能幫助熟悉技術者確定適當緩衝劑伴隨質 子泵浦抑制劑，以決定在此所陳述之所欲性質。詳見如， Holbert, et. al.5 A Study of Antacid Buffers: I. The Time Factor in Neutralization of Gastric Acidity, J. AMER. PHARM. ASSN. 36: 149-51 (1947); Lin, et. al.5 Evaluation of Buffering Capacity and Acid Neutralizing pH Time Profile of Antacids, J. FORMOSA MED. ASSN. 97 (10) 704-710 ( 1 9 9 8); £h-y 3 i c a 1 __Pharmacy, p p 1 69- 1 8 9; Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000). F .所欲之量 質子泵浦抑制劑劑量之所欲之量（’’ D V ’，）可影響皙子泵浦 抑制劑運輸至及作用於壁細胞質子栗浦，劑量之DV部分基 於E B C。關於液體配方’所欲之量應傳送充足之緩衝劑作 爲抗酸劑以中和相當量之胃或其他酸。關於例如錠劑之固 體配方，少量的水或其他液體能被消耗以幫助呑嚥錠劑。 本發明之液體製劑可使用如少於約2 mi或多於約60 ml之用 量，少於2 ml及大於60 ml之量被考慮，且能被用於所欲適 當各之病患’例如已改善或年輕或不同種別者。非常大量 -143- 200303220 可導致較高量之較低溶解性質子泵浦抑制劑（例如，歐米 拉佐、藍索拉佐鹼形式）進入溶液中，其可產生早期降解 之弱點。 例如，量小於約2 ml可被用於新生兒或早產嬰兒或小動 物，因爲其較小之胃容量，且大的DV需要調合稀釋緩衝劑 濃度之劑量，以達到EBC，EBC與DV之間的關係部分顯示 於下= 若 EBC(mg 緩衝劑）=緩衝劑 conc.(mg/ml)xDV(ml) 則 DV(ml) = EBC(mg)/緩衝劑 conc.(mg/ml) 或者是，mEq被方程式中之mg取代 G .配方之次級成分 次級成分並不需要，但可用於增強醫藥作用或作爲醫藥 的助劑。次級成分可包括，但不限於壁細胞活化劑及其他 成分，如上所述，壁細胞活化劑爲一種化合物，其產生增 加質子泵浦活性使質子泵浦從壁細胞之儲存位置重新配 置，即，管型囊泡（H+之位置）、K+交換於分泌小管。 壁細胞活化劑亦可提供其他功能，例如，重碳酸鈉爲必要 緩衝劑且爲壁細胞活化劑，巧克力爲壁細胞活化劑且爲調 味劑，及天冬醯苯丙胺酸甲酯（其含苯基丙胺酸）爲甘味 劑且爲壁細胞活化劑。 壁細胞活化劑可被分成四族群：1 )快速作用緩衝劑，其 爲弱鹼、強鹼或其合倂物，其亦產生效果之快速開始（在 -144- 200303220 緩衝劑被耗盡後pH値下降相當快速；這些緩衝劑一般引起 胃之pH値上升至5以上）；2)胺基酸、蛋白質水解物及蛋白 質；3)包含例如氯化鈣或碳酸鈣之化合物的鈣，及4)組成 物，例如咖啡、可可粉、咖啡因及薄荷油。 其他成份包含配方之成份，其爲次級至初級成分，其他 成份包括’但不限於增稠劑、調味劑、甘味劑、抗泡劑（例 如simethicone)、防腐劑、抗細菌劑或抗微生物劑（例如希 法洛興（cefazolin)、阿莫西林（amoxicillin)、美坐磺 胺（sulfamethoxazole)、磺胺異噚唑（sulfisoxaz〇ie)、 紅黴素（erythromycin ) ’及其他巨環類，例如卡瑞索黴 素（clarithromycin)或亞西索黴素（azithromycin))，及 次級必要緩衝劑。 所欲之調味劑可被添加至劑型中，且可需要或不需要緩 衝成pHE，適於質子泵浦抑制劑之phe値範圍的具有固有pH 値之調味劑包括，但不限於蘋果、焦糖、肉類、巧克力、 沙士、楓糖、櫻桃、咖啡、薄荷、甘草、胡桃、牛油、奶 油糖果及花生醬調味劑，其單獨或以任意合倂使用。相似 地’所有包括在任何質子泵浦抑制劑產品配方之物質包 括’但不限於活化劑、抗泡劑、賦形劑、抗氧化劑、抗微 生物劑、螯合劑、甘味劑、增稠劑、防腐劑或其他添加劑 或物質可被緩衝至PHE。 Η ·利用計算之實例 質子泵浦抑制劑劑量之pHE、EBC及DV可影響質子泵浦 -145- 200303220 抑制劑提供及作用於壁細胞質子泵浦，下列計算調整任一 經取代之苯并咪唑質子泵浦抑制劑之基本緩衝劑齊11量&促 進質子泵浦抑制劑於口服給藥之效用。 實例1:提供20 mg劑量之歐米拉佐（pKa= 3.9)於重碳酸鈉 中·· 步驟1:歐米拉佐之pHa =歐米拉佐之pKa+ 〇·7 = 4.6。歐 米拉佐之SRF= ?化至 10.9 = 4.6至10.9，在4.6至10.9之配 方pH値中，重碳酸鈉（碳酸）之共軛鹼基具有6.1 4之pKa， 因此，與重碳酸鈉之量等量之酸會相抗衡而產生6· 14之pH 値，其在4.6至10.9之SRF間，重碳酸鈉可作爲緩衝劑而作 適當之選擇。 步驟2·· EBC = 4至30mEq緩衝能力當量 步驟3 : ? 了決定給與歐米拉佐之重碳酸鈉之量，而計 算重碳酸鈉之ANC，重碳酸鈉之ANC (在4-30 mEq時， MW = 84) =(EW)(l/ 1 000mmol)(lmmol/lmEq)(EBC)。 EW = MW/(原子價）=84/1 = 84g/mol (84g/mol)(lmol/l〇〇〇mmol)(lmmol/lmEq)(4 至 30 mEq)= 〇.34g至 2.52g 步驟4:在液體配方上，若DV = 20ml，則DV =基本緩衝 劑（EB)(mg)/緩衝劑濃度 緩衝劑濃度=E B / D V = 3 4 0 m g 至 2 5 2 0 m g / 2 0 m 1 = 1 7 m g / m 1 至 1 2 6 m g / m 1 0 -146- 200303220 因此，對於20 mg之要適當地緩衝於20ml溶液之歐米拉 佐，重碳酸鈉之濃度應爲1 7至1 2 6 m g / m 1。 實例2:提供20 mg劑量之歐米拉佐（pKa= 3.9)於雙驗基磷 酸鈉中： 步驟1:歐米拉佐之ρΗΕ=歐米拉佐之pKa+ 0.7。歐米拉 佐之31^ = (3.9+0.7)至10.9 = 4.6至10.9。 步驟2: EBC = 4至30mEq緩衝能力當量 步驟3 ··? 了決定給與歐米拉佐之雙鹼基磷酸鈉之量，而 計算雙鹼基磷酸鈉之ANC，雙鹼基磷酸鈉之ANC(MW=142) =(EW)(l/1 000mmol)(lmmol/lmEq)(EBC) 〇 EW = MW/(原子價）=142/2 = 71g/mol。 (71 g/mol)(lmol/ 1 000mmol)(lmmol/lmEq)(4至 30 mEq)= 0.28g至 2.13g 步驟4··在液體配方上，若D V = 20ml，則DV =基本緩衝 劑（EB)(mg)/緩衝劑濃度（mg/ml) 緩衝劑濃度=EB/DV = 2 8 0mg 至 2130mg/20ml =14mg/ml 至 1 0 7 m g / m 1。 之後’對於2 0 m g之要適當地緩衝於2 0 m 1溶液之歐米拉 佐，雙鹼基磷酸鈉之濃度應爲14至1 07 mg/ml，雙鹼基磷酸 鈉之pka爲7.21 ’因而’雙驗基憐酸鈉之量相等於酸之量而 相對抗產生大約爲7.2之pH値，因此，雙鹼基磷酸鈉可作 爲緩衝劑而作適當之選擇。 -147- 200303220 實例3:提供30mg劑量之藍索拉佐（PKa = 4.1)於重碳酸鈉 中： 步驟1:藍索拉佐之pHE=藍索拉佐之pKa+ 0.7。藍索拉 佐之31^ = (4.1 + 0.7)至10.9 = 4.8至10.9。 步驟2: EBC =4-30 mEq緩衝能力當量。 步驟3 : ? 了決定給與藍索拉佐之重碳酸鈉之量，而計 算重碳酸鈉之ANC，重碳酸鈉之ANC (MW = 84)= (EW)( 1 / 1 000mmol)(lmmol/lmEq)(EBC)。 · EW = MW /原子價=84/1 g/mol (84g/mol)(lmol/1000mmol)(lmmoL/lmEq)(4至 30 mEq)= 〇.34g至 2.52g 步驟4:在液體配方上，若DV = 20ml，則DV =基本緩衝 劑（EB)(mg)/緩衝劑濃度（mg/ml) 緩衝劑濃度= EB/D V =3 40 mg至 2 5 20 mg/20 ml = 1 7 mg/ml 至 1 2 6 mg/ml · 因此，對於30mg之要適當地緩衝於20ml溶液之藍索拉 佐，重碳酸鈉之濃度應約爲17至約126mg/ml。 實例4:提供40mg劑量之潘托拉佐（pKa=3)於重碳酸鈉中： 步驟1 :潘托拉佐之ρΗε=潘托拉佐之pKa +0.7，潘托拉 佐之 SRF = (3 + 0.7)至 10.9 =3.7 至 10.9。 步驟2: EBC = 4-3 0 mEq緩衝能力當量。 -148- 200303220 步驟3 : ? 了決定給與潘托拉佐之重碳酸鈉之量，而計 算重碳酸鈉之ANC，重碳酸鈉之ANC (MW = 84)= (EW)(l/1000mmol)(lmmol/lmEq)(EBC) 〇 EW = MW/(原子價）=84/1 g/mol。 (84g/mol)(lmol/1000mmol)(lmmol/lmEq)(4 至 30 mEq)= 〇.34g至 2,52g 步驟4:在液體配方上，若DV = 20ml，則DV =基本緩衝 劑斤6)(11^)/緩衝劑濃度（11^/1111) 緩衝劑濃度=EB/DV =340mg 至 25 20mg/20ml =17mg/ml 至 1 2 6 m g/m 1 〇 因此，對於40mg之要適當地緩衝於20ml溶液之潘托拉 佐，重碳酸鈉之濃度應爲約1 7至1 2 6 m g / m 1。 實例5:提供2〇mg劑量之拉比拉佐（pKa = 5)於雙鹼基 磷酸鈉中： 步驟1:拉比拉佐之pHE=拉比拉佐之pKa +0.7，拉比拉 佐之 SRF = (4.9 + 0.7)至 10.9 =5.6 至 10.9。 步驟2: EBC =4-3 0mEq緩衝能力當量。 步驟3 :因此，？ 了決定給與拉比拉佐之雙鹼基磷酸鈉 之量，而計算雙鹼基磷酸鈉之ANC，雙鹼基磷酸鈉之ANC (MW=174) = (EW)(l/l〇〇〇mmol)(lmmol/lmEq)(EBC) 〇 EW = MW/原子價=178/1 g/m 〇1 ^ 149- 200303220 (178g/mol)(lm〇l/l〇〇〇mmol)(lmmol/linEq)(4 至 20mEq)= 0.712g至5.34g雙鹼基磷酸鈉。 步驟4··在液體配方上，若DV = 20ml，則DV =基本緩衝 劑（EB) (mg)/緩衝劑濃度（mg/ml) 緩衝劑濃度=EB/DV =0.712 g至 2 g /20ml =35.6mg/ml 至 1 0 0m g/ml。在此情形，雙鹼基磷酸鈉之溶解性可限制爲可 被溶解於2 0ml中的量，明顯地，此可超過磷酸二鈉（雙鹼 基磷酸鈉）之溶解性。因此，20 mg之拉比拉佐可被適當 地緩衝至20ml的溶液，磷酸二鈉之濃度在PH値範圍約爲6.9 至10.9時，應爲約35.6mg/ml至100mg/ml，碟酸二鈉之pka 爲7.2 1。因此，磷酸二鈉之量等於酸之量而被對抗可產生 約7.2之pH値。於是，磷酸二鈉可作爲緩衝劑之適當選擇。 應注意與其混合後立即可使用之合適緩衝劑，？ 了增 加上架期間，於所給之質子泵浦抑制劑在可接受的pHE之 範圍較高之P Η値可被預期’在實例中，評估含有各種緩衝 劑之拉比拉佐懸浮液之顏色改變’因爲質子泵浦抑制劑降 解之結果造成顏色改變成棕色或黑色。所有緩衝劑懸浮液 開始之顏色爲白色，2週之後所觀察者爲： -150- 200303220 儲存於冷藏條件下之在各種緩衝劑中之2 0 mj拉比拉佐之懸浮液
緩衝劑 原始顏色 W天之顏色 於14天時之 pH値 重碳酸鈉800mg/l OmL 白色 棕色 8.3 磷酸二鈉 800mg/10mL 白色 白色 10.3 磷酸二鈉700mg 白色 白色 10.5 磷酸三鈉lOOmg/lOmL 可執行相似計算於任一經取代的苯并咪唑質子泵浦抑制 劑及適當緩衝劑，包括（但不限於）上列彼等所示例者， 在此項技藝中熟習此藝將明瞭上列步驟之順序並非本發明 之關鍵。 上列計算可用於含有一或多種質子泵浦抑制劑及一或多 種緩衝劑。 φ I.獸醫配方 馬會整天連續生產胃酸，在缺乏餵食時其爲來自胃之基 礎酸分泌，而爲胃中鱗狀黏膜之侵蝕及潰瘍之原因。馬在 放牧時正常分泌連續供應之唾液，其可緩衝胃酸，當馬平 常被騎乘、？展示而訓練或準備販售時，其通常被關在畜 舍中很多天，在此等情況下，自然唾液緩衝機制會被擾亂 而酸消化爲通常結果。 -151 - 200303220 對於馬，差不多有4 0至約1 0 0 m E q之緩衝能力應提供約2 · 5 小時之中和作用，歐米拉佐之通常劑量範圍由Ο · 7至1 · 5 mg/kg/day(可要求劑量高至4mg/kg/day)，且一般馬匹重量 爲5 0 0 kg。相似之劑量於拉比拉佐及藍索拉佐可被預期。 狗亦可罹患潰瘍且其劑量約lmg/kg/day，下列所設計之 配方用於馬，但以10至20mEq之EBC之較少之量可用於狗。 配方5:歐米拉佐之獸醫配方 此配方特別適於動物而不適於人類，因爲質子泵浦抑制劑 之劑量太高 EBC = 75 mEq 基礎pH値（歐米拉佐衿3.9 + 0.7 質子泵浦抑制劑··歐米拉佐 粉末 5 00 mg (3 5 0至 7 0 Omg之範圍） 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉 5 g (59.5 mEq) 二鹼基磷酸鈉（無水） 2 g (1 4 mEq) 可選擇的次級必要緩衝劑： 三驗基磷酸鈉 200mg.(l .2mEq)
(*任一次級必要緩衝劑可以較高或較低量被加入來調整p H -152- 200303220 値至所欲安定性及添加抗酸或緩衝效果） 上列化合物之粉末被合倂爲此項技藝中所知，添加增稠 劑如瓜耳豆膠（guar gum) 350mg、人工槭樹香料粉末1〇〇 mg、索馬甜（thaumatin )粉末 1〇 mg (遮蔽歐米拉佐之 苦味）可製造出均質的混合物，及蔗糖2 5 G m，以蒸飽水q · s . 至100 mL來達到5 mg/mL之最終歐米拉佐濃度。可加不同 量之水以達到歐米拉佐濃度範圍由約〇. 8至約2 0 m g/m L。 可選擇地，此配方可分成兩部分，乾的部份可與液體部 分於使用時再組成。 配方6:藍索拉佐之獸醫配方 基礎pH値（歐米拉佐 pKa = 4.i 4.8)7 EBC = 7 1.4 mEq 質子泵浦抑制劑：藍索拉佐 粉末 7 5 0 m g 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉 6 g (71.4mEq) (*任一次級必要緩衝劑可以較高或較低量被加入來調整p Η 値至所欲安定性及添加抗酸或緩衝效果） 上列化合物之粉末被合倂爲此項技藝中所知，添加增稠 劑如黃原膠300mg、人工花生奶油香料粉末1 〇〇 mg可製造 出均質的混合物，及蔗糖35Gm，以蒸餾水Q.s.至；I 00 mL來 -153- 200303220 達到7.5 mg/mL之最終藍索拉佐濃度。可加不同量之水 達到藍索拉佐濃度範圔由約0.8至約20 mS/mL。 可選擇地，此配方可分成兩部分，乾的部份可與液H 分於使用時再組成。 部 配方7 :藍索拉佐之獸醫配方 基礎pH値（藍索拉佐 pKa = 4,R §.8) EBC = 63.3 mEq 質子泵浦抑制劑
藍索拉佐粉末 7 5 0 mg 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉 g (59.5 mEq) 可選擇的次級必要緩衝劑·· 碳酸鈉 400mg* .(3.8mEq) (*任一次級必要緩衝劑可以較高或較低量被加入來調敕 値至所欲安定性及添加抗酸或緩衝效果）
PH
上列化合物之粉末被合倂爲此項技藝中所知，添加增稠 劑如經基甲基纖維素3 〇 〇 m g、人工槭樹香料粉末丨〇 〇 m g， 及庶糖2 5 G m可製造出均質的混合物，以蒸餾水Q . s .至1 〇 〇 mL來连到7.5 mg/mL之最終藍索拉佐濃度。可加不同量之 水以達到藍索拉佐濃度範圍由約0.3至約2〇 mg/mL。 -154- 200303220 可選擇地，此配方可分成兩部分，乾的部份可與液體部 分於使用時再組成。______ 配方8 :藍索拉佐之獸醫配方 基礎pH値（藍索拉佐 pKa = 4，li Q.8) EBC = 63.3 mEq 質子泵浦抑制劑： 藍索拉佐粉末 7 5 0 mg 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉 5 g (59.5 mEq) 可選擇的次級必要緩衝劑： 碳酸鈉 400mg* .(3.8mEq)
(*任一次級必要緩衝劑可以較高或較低量被加入來調整ρ η 値至所欲安定性及添加抗酸或緩衝效果） 上列化合物之粉末被合倂爲此項技藝中所知，添加增稠 劑如羥基甲基纖維素3〇0mg、人工槭樹香料粉末l〇〇 mg， 及蔗糖25Gm可製造出均質的混合物，以蒸餾水Q s•至ι〇〇 mL來達到7·5 mg/mL之最終藍索拉佐濃度。可加不同量之 水以達到藍索拉佐濃度範圍由約〇_3至約。 155 - 200303220 配方9:艾米拉佐鎂之獸醫配方 基礎pH値（艾米拉佐 9 + 0.7 EBC = 53.2 mEq 質子泵浦抑制劑： 艾米拉佐鎂粉末 5 0 0 mg 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉 5 g (47.6 mEq) 一驗基磷酸鈉 800mg(5.6mEq) (*任〜次級必要緩衝劑可以較高或較低量被加入來調整pH 値至所欲安定性及添加抗酸或緩衝效果） 上列化合物之粉末被合倂爲此項技藝中所知，添加增稠 ^如趣基丙基纖維素3 0 0 m g、人工奶油硬糖香料粉末1 〇 〇 m g ’索馬甜粉末5 m g及蔗糖3 0 G m可製造出均質的混合物， 以蒸鶴水Q.s·至1 00 mL來達到7·5 mg/mL之最終艾米拉佐濃 度°可加不同量之水以達到艾米拉佐濃度範圍由約〇.3至 約 2()访 g/mL·。 -156- 200303220 配方9 :潘托拉佐鈉或潘托拉佐爲主要成分粉末之獸醫配 方 基礎p Η値（潘托拉佐鈉 p K a = 3¾ 0.7 3.7) EBC = 53.8 mEq 潘托拉佐鈉或潘托拉佐粉末 1 0 0 0 mg 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉 4 g (47.6 mEq) 可選擇的次級必要緩衝劑： 磷酸三鈉 1 OOOmg* .(6.2mEq) (*任一次級必要緩衝劑可以較高或較低量被加入來調整p H 値至所欲安定性及添加抗酸或緩衝效果） 上列化合物之粉末被合倂爲此項技藝中所知，添加增稠 劑如羥基丙基纖維素3 0 0 m g、人工奶油硬糖香料粉末1 〇 〇 mg，索馬甜粉末5mg及蔗糖30 Gm可製造出均質的混合物， 以蒸罐水Q . s ·至1 〇 〇 m L來達到7.5 m g / m L之最終潘托拉佐濃 度。可加不同量之水以達到艾米拉佐濃度範圍由約〇.2至 約 2 0 m g / m L 〇 -157- 200303220 配方1 〇 :獸醫配方：無質子栗浦抑制劑之緩衝基質 EBC = 7 1.4 mEq 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉 4 g (7 1.4mEq) 可選擇的次級必要緩衝劑： 三鹼基磷酸鈉 lOOOmg* .(6.2mEq) ($任一次級必要緩衝劑可以較高或較低量被加入來調整p H 値至所欲安定性及添加抗酸或緩衝效果） 上列化合物之粉末被合倂爲此項技藝中所知，添加增稠 劑如羥基丙基纖維素3 0 0 m g、人工奶油硬糖香料粉末1 〇 0 mg，索馬甜粉末5mg及蔗糖30Gm可製造出均質的混合物， 以蒸餾水Q · s ·至1 〇 〇 m L來達到7 · 5 m g/m L之最終潘托拉佐濃 度。質子泵浦抑制劑或其他之酸不穩定藥物可被調配藥劑 師自可取得之選自粉末或腸衣口服固體劑型之質子泵浦抑 制劑或其他之酸不穩定藥物加入。可加不同量之水以達到 質子泵浦抑制劑濃度範圍由約0.2至約20 mg/mL。若使用 其他酸不穩定藥物，濃度範圍可爲被要求分送之lml至30ml 之正常劑量。保護有問題藥物所需緩衝劑之量亦將決定最 小適合量。此配方可爲一部份產品（液體或乾燥部份）或 兩部份產品（液體及乾燥部份），例如，在兩部份之實例， 加至配方之藥物可被加至乾燥配方中而液體可在使用時再 -158- 200303220 加入，或藥物可被加至被緩衝至高於分解腸衣藥物配方所 要求p Η ( —般爲6 · 8或較高之p Η値）之液體部份。 於所有在此揭示之獸醫用及人類口服劑型，增甜劑、壁 細胞活化劑、防腐劑及調味劑亦可被加入。 增甜劑包括（但不限於）榖類糖漿、簡單糖漿、蔗糖、 索馬甜及天冬酶苯丙胺酸鉀酯。增稠劑包括（但不限於） 甲基纖維素、黃原膠、鹿角菜膠及瓜耳豆膠。防腐劑可被 加入以延緩腐敗，包括（但不限於）苯甲酸鈉、苯甲酸甲 酯及苯甲酸丙酯。配方中之調味劑包括（但不限於）蘋果、 焦糖、槭樹、花生奶油、肉等。 J.其他配方 在此所有配方中，基礎緩衝劑之總量範圍每劑量可由約 4 m E q 至約 3 0 m E q 。 配方1 1 :無質子泵浦抑制劑之口服緩衝複合物（一般使用 來保護酸不穩定藥物）之多次劑量組成物 初級必要緩衝劑： 二鹼基磷酸鈉或重碳酸鈉 l〇g (範圍爲2至10g) 可選擇的次級必要緩衝劑： 二驗基憐酸納或碳酸銅 2 0 0 m g 其他成分： 蔗糖 26 g -159- 200303220 麥芽糖糊精 2g 以鹼處理之可可粉 1800 mg 榖類糖漿固體 6000 mg 酪朊酸鈉 1 0 0 m g 大豆卵磷脂 8 0 m g *任一次級必要緩衝劑可以較高或較低量被加入來調整pH 値至所欲安定性及添加抗酸或緩衝效果
完全摻混粉末，然後儲存於免於光照及濕氣之容器中， 如金屬箔袋。防腐劑可被加入以延緩腐敗，包括（但不限 於）苯甲酸鈉、苯甲酸甲酯及苯甲酸丙酯。增稠劑包括（但 不限於）黃原膠、瓜耳豆膠或羥基甲基丙基纖維素可爲在 配方中之調味劑，包括（但不限於）巧克力、焦糖、槭樹、 花生奶油及其他先前已被摘述之調味劑。不同量之水可被 加入以使質子泵浦抑制劑濃度達到範圍爲0.8至20 mg/mL。 配方秤量約爲6〇g，一般加入之質子泵浦抑制劑（或其他 酸不穩定藥物）之量等於丨〇劑（範圍約1劑至30劑）。 以蒸餾水Q · s至1 0 0 m L。 160- 200303220 酉己$ 1 2 :於一般使用來保護酸不穩定藥物之無質子泵浦抑 $ !]齊11之· [H服緩衝j复合物；無蛋白暫，多劑實例 初級必要緩衝劑： 二鹼基磷酸鈉 5g(範圍爲 2 至 10g) ( 59.5mEq) 可選擇的次級必要緩衝劑： Μ * J i \N *任一次級必要緩衝劑可以較高或較低量被加入來調整pH 値至所欲安定性及添加抗酸或緩衝效果 其他成分： 蔗糖 26 g 麥芽糖糊精 2g 以鹼處理之可可粉 1800 mg 榖類糖漿固體 6000 mg 酪朊酸鈉 1 0 0 m g 大豆卵磷脂 |8 0 m g
完全摻混粉末，然後儲存於免於光照及濕氣之容器中， 如金屬箔袋。配方秤量約爲6 0 g ’ 一般加入之質子泵浦抑 制劑（或其他酸不穩定藥物）之量等於1 〇劑（範圍約1劑至3〇 -161- 200303220 劑）。 以蒸餾水Q.s至100 mL。可加不同量之水以達到質子泵 浦抑制劑濃度範圍由約〇 . 8至約2 0 m g / m L。 配方1 3 :於一般使用來保護酸不穩定藥物之無質子泵浦抑 制劑之緩衝複合物；無蛋白質、無乳糖，多劑實例 質子泵浦抑制劑： 無（較後被加入，例如由調 配藥劑師來加入） 初級必要緩衝劑·_ 重碳酸鈉 8g (範圍爲2至10g) 其他成分= 蔗糖 26 g 麥芽糖糊精 2g 榖類糖漿固體 6000 mg 部分氫化之大豆油 4 0 0 mg 磷酸二鉀 3 0 0 mg 焦糖調味劑 2 7 0 mg 大豆卵磷脂 8 0 mg 矽鋁酸鈉 2 0 mg 二氧化鈦 10 mg 完全摻混粉末，然後儲存於免於光照及濕氣之容器中， -162- 200303220 如金屬箔袋。 可選擇的次級必要緩衝劑： 三驗基_酸鈉1 〇 0 0 m g 配方秤量約爲60g，一般加入之質子泵浦抑制劑（或其他 酸不穩定藥物）之量等於1 0劑（範圍約1劑至3 0劑）。以蒸 餾水Q · s至1 0 0 m L。可加不同量之水以達到質子泵浦抑制 劑濃度範圍由約〇·3至約20 mg/mL。 配方1 4 :於一般使用來保護酸不穩定藥物之無質子泵浦 抑制劑之緩衝複合物；無蛋白質，多劑實例 質子泵浦抑制劑： 無（較後被加入，例如由調配 藥劑師來加入） 初級必要緩衝劑： 二鹼基磷酸鈉 8 g(範圍爲2至1 0g) 其他成分： 蔗糖 ---- 26 g 麥芽糖糊精 ^-----、 2g 奶油硬糖調味劑 2 7 0 mg 榖類糖漿固體 6000 mg 完全摻混粉末，然後儲存於免於光照及濕氣之容器中 如金屬箔袋。 配方秤量約爲60g，一般加入之質子泵浦抑制劑（或莫 酸不穩定藥物）之量等於1 0劑（範圍約1劑至3 0劑）。以 -163- 他 200303220 餾水Q · s至1 〇 〇 m L。可加不同量之水以達到質子泵浦抑制 劑濃度範圍由約0.8至約2 0 m g / m L。 配方1 5 :於一般使用來保護酸不穩定藥物之無質子泵浦 抑制劑之緩衝複合物；無蛋白質，多劑實例 質子泵浦抑制劑： 無（較後被加入，例如由調配 藥劑師來加入） 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉 8 g(範圍爲1至10g) 可選擇的次級必要緩衝劑： 三鹼基磷酸鈉 1.5 g 其他成分： 蔗糖 26 g 麥芽糖糊精 2g 奶油硬糖調味劑 2 7 0 mg 榖類糖漿固體 6 0 0 0 mg
完全摻混粉末’然後儲存於免於光照及濕氣之容器中， 如金屬箔袋。配方秤量約爲60g，一般加入之質子泵浦抑 制劑（或其他酸不穩定藥物）之量等於丨〇劑（範圍約I劑至30 劑）。以蒸餾水Q.s至1〇〇 mL。可加不同量之水以達到質 子泵浦抑制劑濃度範圍由約〇·8至約2〇 mg/mL。 -164- 200303220 配方16 : —相之30 mg藍索拉佐錠劑 具有4·1之pKa之藍索拉佐，基礎pH値=4.1¾ 0.7 4.8) 產生具有p Η値爲4 · 8或更大之溶液之緩衝液之例，及產生 基礎緩衝能力之例，包括（但不限於）重碳酸鈉、碳酸鈉、 二鹼基磷酸鈉及磷酸二鉀 秤重足夠Π個錠劑之粉末： 質子泵浦抑制劑： 藍索拉佐粉末 3 3 0 mg 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉USP 5500 mg 二鹼基磷酸鈉 2 2 0 0 mg 將結果之粉末元全混合’ 然後7 2 0 m g之均質混合物倒入 錠劑存儲槽（直徑1/2英吋）且通過壓榨機之全轉動之壓製爲 此項技藝中所知。結果的錠劑含有： _ 藍索拉佐 3 0 mg 重碳酸鈉USP 5 0 0 mg 二鹼基磷酸鈉 2 0 0 mg 含有6mEq之重碳酸鈉及1 .4mEq之二鹼基磷酸鈉之錠劑 -165- 200303220 可包括含有所有二鹼基磷酸鈉或所有重碳酸鈉或其他來自 列出之基礎緩衝劑之錠劑，每錠有效緩衝能力之量的範圍 可由如約4 m E q那麼少至多如約3 0 m E q。 添加的&E劑朋解劑如克斯卡美羅納（c r 〇 s c a r m e 1 o s € sodium)、預膠化之澱粉或普威同（providone)，及錠劑 結合劑如木薯粉、動物膠，或P VP可被加入。此外，塗覆 薄膜可放置在錠劑上以降低光穿透及增進吞嚥之舒適。
配方17 : —相之20m g歐米拉佐錠劑 具有3.9之pKa之歐米拉佐，基礎pH値= 3.9全0·7 4.6) 產生具有pH値爲4.8或更大之溶液之緩衝液之例，及產生 基礎緩衝能力之例，包括（但不限於）重碳酸鈉、碳酸鈉、 二鹼基磷酸鈉及磷酸二鉀 秤重足夠1 1個錠劑之粉末： 質子泵浦抑制劑： 藍索拉佐粉末U S P 2 2 0 mg 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉U S P 6500 mg 氧化鎂粉末 1 6 5 0 mg _ 克斯卡美羅鈉 3 0 0 mg ... 將結果之粉末完全混合， 然後7 8 8 m g之均質混合物倒A -166 - 200303220
錠劑存儲槽（直徑1 /2英吋）且通過壓榨機之全轉動之壓製爲 此項技藝中所知。結果的錠劑含有： 歐米拉佐u S P 2 0 mg 重碳酸鈉USP 5 9 0 mg 氧化鎂 15 0 mg 克斯卡美羅鈉 27.27 此錠劑含有7mEq重碳酸鈉及3.75mEq氧化鎂，有效緩衝 能力之範圍可由很小約4mEq至很多之30mEq，亦可加入配 方1 6中之錠劑賦形劑、錠劑結合劑及薄膜塗覆。 配方1 8 : —相之4 0 m g歐米拉佐錠劑 秤重足夠1 1個錠劑之粉末： 質子泵浦抑制劑： 歐米拉佐粉末u S P 4 4 0 mg 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉USP 6 5 0 0 mg 氧化鎂粉末 1 6 5 0 mg 預膠化之澱粉 5 0 0 mg
將結果之粉末完全混合，然後8 2 6 m g之均質混合物倒入 錠劑存儲槽（直徑I/2英吋）且通過壓榨機之全轉動之壓製爲 此項技藝中所知。結果的錠劑含有： -167- 200303220 歐米拉佐u S P 4 0 mg 重碳酸鈉u S P 5 9 0 mg 氧化鎂 15 0 mg 預膠化之澱粉 45.45 此錠劑含有7mEq重碳酸鈉及3.75mEq氧化鎂，有效緩衝 能力之範圍可由很小約4 m E q至很多之3 0 m E q，亦可加入配 方1 6中之錠劑賦形劑、錠劑結合劑及薄膜塗覆。 艾米拉佐鎂或其他低溶解性質子泵浦抑制劑（如鹼基形 式）可於上述配方中被用來取代歐米拉佐或藍索拉佐，亦 可加入配方1 6中之錠劑賦形劑、錠劑結合劑及薄膜塗覆。 此外，在此所揭示之任一配方粉末可經由完全混合粉末來 製造，當製作錠劑及省略錠劑施壓時，粉末被包裝於適合 之可保護調配務免於潮濕及光照之容器中，如金屬箔袋或 小袋子，當將水（例如3至20 m L)加入時，此配方可以口服 或在餵食時給藥或NG管等。如摘述於上述配方中之調味劑 亦可被使用，例如焦糖調味劑 0 . 1 w/w。對質子泵浦抑制 劑如潘托拉佐、歐米拉佐、艾米拉佐及拉比拉佐做苦味測 試，索馬甜以5至10 ppm之量之使用在掩蓋苦味上是有用 的，增甜劑如蔗糖或天冬醯苯丙胺酸甲酯亦可使用。亦可 添加使用錠劑崩解劑如克斯卡美羅鈉及助滑劑如硬脂酸 鎂。 -168- 200303220 配方1 9 :歐米拉佐粉末配方 質子泵浦抑制劑： 歐米拉佐粉末USP (或艾米拉佐 20 mg或 40 mg 鎂） 初級必要緩衝劑z 重碳酸鈉USP粉末（60微米） 1000 mg 氧化鎂USP粉末 5 0 0 mg 可選擇之次級必要緩衝劑： 三鹼基磷酸鈉 200 mg* 其他成分： 葡萄糖 6 0 mg 黃原膠（超細Rhodigel) 15 mg 索馬甜（香味增進劑） 5 至 1 0 ppm
完全混合此粉末，以5ml至20ml之蒸餾水沖泡此粉末並 經腸給藥此懸浮液至病患。 -169- 200303220 配方2 0 :未添力〇香料之歐米拉佐粉末（單齊U ) 歐米拉佐粉末U S P 20 mg或 40 mg 重碳酸鈉U S P 1 5 0 0 mg 壁細胞活化劑： 氯化鈣 2 0 0 mg 其他成分： 葡萄糖 6 0 mg 黃原膠（超細Rho dig el) 1 5 mg 索馬甜（香味增進劑） 5 至 10 ppm
完全混合此粉末，以5 m 1至2 0 m 1之蒸f留水沖泡此粉末並 經腸給藥此懸浮液至病患。 配方2 1 :添加香料之歐米拉佐粉末（單劑） 歐米拉佐粉末USP 2 0 mg 二鹼基磷酸鈉二氫化物 2000 mg 重碳酸鈉U S P 840 至 1680 mg 蔗糖 2.6 g 麥芽糖糊精 2 0 0 mg
-170- 200303220 以鹼處理之可可粉* 1 8 0 m g 榖類糖漿固體 6 0 0 mg 黃原膠（超細Rhodigel) 1 5 mg 天冬醯苯丙胺酸鉀酯 1 5 mg 索馬甜（香味增進劑） 2 mg 大豆卵磷脂 1 0 m g $壁細胞活化劑 完全混合此粉末，以l〇ml至20ml之蒸餾水沖泡此粉末並 經腸給藥此懸浮液至病患。 _ 配方22:未添加香料之藍索拉佐粉末（單劑） 藍索拉佐粉末USP 1 5 m g 或 3 0 m g 重碳酸鈉U S P 400至 1500 mg 可選擇地：三鹼基磷酸鈉來調整p H使其有較長安定性並 增進緩衝能力（可選擇地使用其他基礎緩衝劑） 完全混合此粉末，以5 m 1至2 0 m 1之蒸飽水沖泡此粉末並 經腸給藥此懸浮液至病患。 -171 - 200303220 配方2 3 :添加香料之藍索拉佐粉末（單劑） 質子泵浦抑制劑： 藍索拉佐粉末U S P 3 0 mg 初級必要緩衝劑： 二鹼基磷酸鈉U S P或重碳酸鈉u S P 1500 mg 蔗糖 26 g 麥芽糖糊精 2g 以鹼處理之可可粉+ 1 8 m g 榖類糖漿固體 6 0 0 mg . 大豆卵磷脂 8 0 m e $壁細胞活化劑 完全混合此粉末，以5ml至2 0ml之蒸餾水沖泡此粉末^ 經腸給藥此懸浮液至病患。 一^ 一^η 配方24:未添加香料之拉比拉佐粉末（單劑）-一 質子泵浦抑制劑： ____—-— -*""*"""*^ 拉比拉佐鈉粉末 u S Ρ 2 0 ---- 初級必要緩衝劑： ------- -172- 200303220 二鹼基磷酸鈉二氫化物 2000 mg 可選擇之次級必要緩衝劑： 三鹼基磷酸鈉 100 mg* 完全混合粉末並在給藥前以蒸餾水沖泡，可選擇地，增 稠劑及調味劑在此應用開始時即可加入，此粉末預期之量 可爲每劑20ml，此配方透過通常離子效果之使用，由鈉導 致”鹽析出”拉比拉佐鈉被設計來增進拉比拉佐之安定 性，此引起拉比拉佐鈉維持不溶解，因而增加其安定性。 配方2 5 :未添加香料之拉比拉佐粉末（單劑） 質子泵浦抑制劑： 拉比拉佐鈉粉末 u S P 2 0 mg 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉 1 2 0 0 mg 次級必要緩衝劑： 三鹼基磷酸鈉 3 00 mg* 可選擇之次級必要緩衝劑： 氫氧化鈉或三鹼基鉀可被以較高或較低量加入以調整所欲 p Η之安定性及加成抗酸或緩衝能力 完全混合粉末並在使用時以 1 5 m 1蒸館水沖泡。 -173- 200303220 配方2 6 :未調味之拉比拉佐粉末（單一劑量） 質子泵浦抑制劑： 歐米拉佐粉末USP 2 0 mg 初級必要緩衝劑： 乳酸鈣u S P 7 0 0 mg 甘油磷酸鈣 7 0 0 mg 次級必要緩衝劑： 氫氧化鈣 U S P 15 mg* (其他具有鈉或鉀之陽離子的次級必要緩衝劑可被添加較 或者是，二部分產物可能使用包含一部分之約5至約1 5 mL具有低濃度之次級必要緩衝劑（例如，磷酸三鈉（1 〇〇 或氫氧化鈉（5 Q m g))之蒸餾水，用於溶解拉比拉佐之腸衣 錠劑，藉以產生安定之溶液/懸浮液，此含低中和能力及 拉比拉佐鈉之高鹼性懸浮液然後可被添加第二部分，其含 具有充分中和能力之初級必要緩衝劑，若所欲之其他次級 必要緩衝劑可包含初級必要緩衝劑，此配方被設計成能使 用經濟上可獲得之拉比拉佐腸衣錠劑作爲質子泵浦抑制劑 之來源’此錠劑需要在用作液體配方前崩解。部分i (低濃 度之次級必要緩衝劑）產生延遲釋放錠劑之快速溶解及延 長拉比拉佐鈉在液體形式中之安定性，此能夠在投與前預 備製備且在使用前簡易的添加至初級必要緩衝劑（部分2) 〇 -174- 200303220 高或較低量被加入來調整p Η値至所欲之安定性） 完全混合粉末，以含1 0 mL甘油及1 〇 mL蒸餾水之液體部 分在使用時沖泡粉末。或者是，用於沖泡之液體可僅爲水 (例如，蒸餾水）且含一些緩衝劑。用於沖泡之液體可提供 作爲緩衝產物（至pH 9-1 1)用於溶解拉比拉佐鈉延遲釋放錠 劑（若使用作爲拉比拉佐鈉之來源）。 配方2 7 :未調味之拉比拉佐粉末（單一劑量） 質子泵浦抑制劑： 艾米拉佐鎂粉末 USP 2 0 mg 初級必要緩衝劑： 乳酸鈣u S P 8 0 0 mg 甘油磷酸鈣 8 0 0 mg 次級必要緩衝劑： 氫氧化鈣 U S P 15 mg* (其他具有鈉或鉀之陽離子的次級必要緩衝劑可被添加較 高或較低量被加入來調整pH値至所欲之安定性） 完全混合粉末，以含1 0 m L蒸餾水之液體部分在使用時 沖泡粉末。用於沖泡之液體可提供作爲緩衝產物（至pH 8-1 1) 用於溶解艾米拉佐鎂延遲釋放顆粒（若使用作爲艾米拉佐 鎂之來源）。 -175- 200303220 配方2 8 :歐米拉佐二部分錠劑 一部分錠劑含外部緩衝劑相及內部緩衝劑/質子泵浦抑制 劑核心，秤重足夠6粒錠劑之重量。 質子栗浦抑制劑： 歐米拉佐粉末 USP (或艾米拉佐鎂或歐米拉佐 鈉） 12 0 mg 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉 USP 1200 mg 外部相： 重碳酸鈉 U S P 3960 mg (例如磷酸三鈉、磷酸三鉀或碳酸鈉或其他次級必要緩衝 劑可被添加以增強中和能力）。 完全混合粉末用於內部核心，然後秤重大約2 2 0 mg所產 生之混合物，並添加至直徑3/8 ’’之模子，然後以傳統醫藥 程序將粉末混合物調合成小錠劑，重複另外5個錠劑，然 後將這些小內部錠劑分置於一旁。 圍繞在質子泵浦抑制劑錠劑之外層作爲p Η -緩衝區域， 秤足6粒錠劑之重碳酸鈉而每粒接近2 8 0 m g之錠劑總計 1 6 8 0 m g之重碳酸鈉U S P，然後秤重約2 8 0 m g所產生之混合 物並添加至直徑1 / 2 ’’之模子中，經由壓榨機之完整動作壓 -176- 200303220 縮粉末成爲錠劑，將錠劑置回1 /2吋模子中，然後放置相 似之3/8 ”錠劑（內部錠劑）於1 /2 ”錠劑上方並集中之，添加 接近3 8 0 mg重碳酸鈉至模子中的1/2”錠劑及3/8”錠劑上 方，經由壓榨機之完整動作壓縮物質進入一粒錠劑中，各 錠劑大約重量爲815 mg至8 90 mg且含20 mg歐米拉佐。可 添加例如木薯澱粉或PVP之結合劑及例如預膠化澱粉之分 解劑。外層亦可包含醫藥上可接受性錠劑賦形劑，選擇性 的塗層亦可被使用，例如，光量的薄膜塗層及抗紫外光之 塗層爲熟悉技術者所熟知。 氧化鎂或氫氧化鎂可取代重碳酸鈉外部相，秤足6粒錠 劑之氧化鎂而 for 6錠劑每粒接近280 mg之錠劑總計1680 mg之氧化鎂USP，然後秤重約2 8 0 mg所產生之混合物並添 加至直徑1 /2 ”之模子中，經由壓榨機之完整動作壓縮粉末 成爲錠劑，將錠劑置回1/2吋模子中，然後放置相似之3/8” 錠劑（內部錠劑）於1/2’’錠劑上方並集中之，添加接近3 8 0 mg 氧化鎂至模子中的1/2”錠劑及3/8”錠劑上方，經由壓榨機 之完整動作壓縮物質進入一粒錠劑中，各錠劑大約重量爲 815 mg至890 mg且含20 mg歐米拉佐。可添加例如木薯澱 粉或PVP之結合劑及例如預膠化澱粉、克斯卡美羅鈉或微 晶纖維素（MCC)之分解劑及膠狀二氧化矽（CSD)。外層亦 可包含醫藥上可接受性錠劑賦形劑，選擇性的塗層亦可被 使用，例如，光亮的薄膜塗層及抗紫外光之塗層爲熟悉技 術者所熟知。 -177- 200303220 外部項可選擇地包含重碳酸鈉及氧化鎂之合倂。 配方2 9 :藍索拉佐二部分錠劑 秤重足夠6粒錠劑之重量。 內核心： 質子泵浦抑制劑： 藍索拉佐粉末 USP 18 0 mg 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉 USP 1 200 mg 外部相： 重碳酸鈉 USP 3 9 6 0 mg
完全混合粉末用於內部核心，然後秤重大約2 3 0 mg所產 生之混合物，並添加至直徑3/8 ”之模子，然後內部及外部 錠劑以如配方28所述調配，每錠重量約8 2 5至900 mg。可加 入結合劑如木薯澱粉或P V P，以及分解劑如預膠化之澱粉° 配方3 0 :潘托拉佐二部分錠劑 秤重足夠6粒錠劑之重量。 內核心： 質子泵浦抑制劑： 潘托拉佐粉末 U S P (或潘托拉佐鈉） 2 4 0 mg -178- 200303220 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉 u S P 1200 mg 外部相： 重碳酸鈉 u S P 3960 mg 完全混合粉末用於內部核心，然後秤重大約220 mg所 產生之混合物，並添加至直徑3/8”之模子，然後內部及外 部錠劑以如配方2 8所述調配，每錠重量約8 3 5至9 1 0 m g。可 加入結合劑如木薯澱粉或PVP，以及分解劑如預膠化之澱 粉或克斯卡美羅鈉。 配方3 1 :歐米拉佐或艾米拉佐二部分淀劑 秤重足夠6粒錠劑之重量。 內核心： 質子泵浦抑制劑： 歐米拉佐粉末 USP (或艾米 拉佐或歐米拉佐鈉） 12 0 mg 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉 USP 1 2 0 0 ni g 外部相： 重碳酸鈉 U S P 3 9 6 0 mg -179- 200303220 完全混合粉末用於內部核心，然後秤重大約22 〇 nig所產 生之混合物，並添加至直徑3/8”之模子，然後內部及外部 錠劑以如配方28所述調配，每錠重量約815至890mg。可加 入結合劑如木薯澱粉或PVP，以及已提及之分解劑。 次級必要之緩衝劑如磷酸三鈉、磷酸三鉀或重碳酸鈉或 其他可被加入以增強中和能力。 配方3 2 :藍索拉佐二部分錠劑 秤重足夠6粒錠劑之重量。 內核心： 質子泵浦抑制劑： 藍索拉佐粉末 USP 18 0 mg 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉 USP 1 2 0 0 mg 外部相： 重碳酸鈉 USP 3960 mg 完全混合粉末用於內部核心，然後秤重大約2 3 0 m g所產 生之混合物，並添加至直徑3 / 8，，之模子，然後內部及外部 錠劑以如配方28所述調配，每錠重量約8 2 5至900mg。可加 入結合劑如木薯澱粉或PVP，以及已提及之分解劑。次級 必要之緩衝劑如磷酸三鈉、磷酸三鉀或重碳酸鈉或其他可 - 180- 200303220 被加入以增強中和能力。 配方3 3 :潘托拉佐二部分錠劑 秤重足夠6粒錠劑之重量。 內核心： 質子泵浦抑制劑： 潘托拉佐粉末 USP 2 4 0 mg 初級必要緩衝劑： 重碳酸鈉 USP 1200 mg 外部相： 重碳酸鈉 u S P 3960 mg 完全混合粉末用於內部核心，然後秤重大約22〇 mg所產 生之混合物，並添加至直徑3 / 8 π之模子，然後內部及外部 錠劑以如配方2 8所述調配，每錠重量約8 3 5至9 1 0 m g。可加 入結合劑如木薯澱粉或P V P，以及已提及之分解劑。次級 必要之緩衝劑如磷酸三鈉、磷酸三鉀或重碳酸鈉或其他可 被加入以增強中和能力。 -181 - 200303220 配方3 4 :歐米拉佐二部分錠劑 秤重足夠6粒錠劑之重量。 內核心： 1子栗浦抑制劑： 歐米拉佐經腸衣包覆的顆粒（鹼基、 或納鹽或艾米拉佐鈉或鎂） 2 0 mg !部相： 重碳酸鈉粉末 USP 1000 mg
內部核以此項技藝已知之如腸衣包覆在顆粒上以保持其 實質完整，外部相結合至內部核如配方2 8中所述，此錠劑 之其他變化包括以圍繞在內部核之質子泵浦抑制劑外之一 j女的腸衣來取代分離腸衣顆粒。______ 配方3 5 :藍索拉佐二部分錠劑 秤重足夠6粒錠劑之重量。 ______ 內核心： 質子泵浦抑制劑： 藍索拉佐經腸衣包覆的顆粒 ^ 0 m g 外部相：
-182- 200303220 重碳酸鈉粉末 USP 1 000 mg 此兩部分銳劑如配方3 4來調配。 配方3 6 :拉比拉佐2 0 m g二部分錠劑 內核心： 質子泵浦抑制劑= 拉比拉佐經腸衣包覆的顆粒 2 0 mg 外部相： 重碳酸鈉粉末 u S P 1 0 0 0 mg 此兩部分錠劑如配方34來調配。 配方3 7 :歐米拉佐二部分錠劑 秤重足夠6粒錠劑之重量。 內核心： 質子泵浦抑制劑： 歐米拉佐 12 0 mg 重碳酸鈉粉末 u S P 1200 mg 外部相·_ 氧化鎂 1 5 0 0 m g 可選擇-碳酸鈣 3000 mg -183- 200303220 內部核之歐米拉佐與重碳酸鈉被均質混合並以如配方2 8 來調配，外部相與如配方2 8之內部核合倂。 配方3 8 :合倂抗酸及腸衣劑 量形式 歐米拉佐經腸衣包覆顆粒或 腸衣包覆錠劑 2〇 mg (或另一質子泵浦抑制 劑之等劑量） 碳酸鈣 1000 mg 謹慎運用合倂上述成分以確使腸衣不被壓碎或受損，結 果隻合倂然後會形成壓製錠劑或放置在膠囊中爲醫藥技藝 中已知的。若使用腸衣顆粒，其一般（但非必要）散佈在 整個錠劑或膠囊中。若腸衣錠劑是被選擇利用的，會形成 中心核，其在壓製錠劑或在較大膠囊中被碳酸鈣一致地圍 繞。在另一具體實施例中，含有腸衣顆粒之質子泵浦抑制 劑之膠囊可以含有碳酸鈣之較大膠囊取代。 應注意其他緩衝劑可被替代利用或與碳酸鈣合倂使用， 所使用之緩衝劑以至少約每劑5mEq之組成物存在，較佳範 圍在7.5至1 5mEq間，例如，重碳酸鈉可較佳地高於碳酸鈣 且其他抗酸劑（如鎂或鋁），因爲在許多情況，重碳酸鈉較 快降低胃之pH値。 -184- 200303220 配方3 9 :合倂快速釋放及延 遲質子泵浦抑制劑及抗酸劑 內部核： 歐米拉佐經腸衣包覆顆粒或 腸衣包覆錠劑 10或20 mg (或另一質子泵浦 抑制劑之等劑量） 外部相： 歐米拉佐粉末 10或20 mg (或另一質子泵 浦抑制劑之等劑量） 碳酸鈣粉末 1 0 0 0 mg 外部相之組成被均勻混合，內部核以此項技藝中以之方 式製作，如腸衣包在顆粒或錠劑上維持實質完整，如此處 描述外部向被結合至內部核並如此項技藝已知方式。 配方40 :柔軟可嚼之質子泵浦抑制劑-緩衝劑劑型 歐米拉佐1〇或20mg(或另一等量質子泵浦抑制劑）與柔軟 可嚼抗酸劑錠劑（例如ViactW®)之成份合倂，其包含碳酸 鈣5 00或1〇〇〇mg、榖類糖漿、糖、巧克力、無脂牛奶、可 可粉奶油、鹽、大豆卵磷脂、甘油單硬脂酸酯、香料（例 如焦糖）、鹿角菜膠及磷酸鈉，維生素D3及/或K1亦可被加 入，完成之嚼錠劑每日一至三次被給予有胃酸相關失調之 病患。 -185 - 200303220 此處之所有配方，多次劑量可如此項技藝中已知之依比 例調配。 本發明在說明書中已被描述，且應可了解所使用之專門 術語係意圖爲說明之性質而非限制於此。所有專利及此處 引用之其他參考文獻皆以完整參考文獻倂入。明顯地，本 發明之許多修飾、相等物及變異可能以上列技術爲榜樣， 因此’應了解在所附申請專利範圍之範疇間，本發明可如 具體描述以外方式實行。 (五）圖示簡單說明 本發明之其他優點同樣地能容易被察覺，因爲當考量關 於附帶之圖示時，經由參考下列詳細之描述可較爲了解， 其中： 第1圖爲顯示在有緊迫相關性黏膜損傷之上段胃腸出血 風險的病患中，本發明歐米拉佐溶液在胃pH値上之影響之 圖； 第2圖爲例示出病患登記計畫之流程圖； 第3圖爲例示本發明歐米拉佐溶液投與前及投與後在胃 pH値之柱狀圖； 第4圖爲例示在口服Choc 〇-Base加上藍索拉佐與單獨之 藍索拉佐後之胃pH値之圖； 第5圖爲例示PH偵測器確定胃食道反流症之圖； -186 - 200303220 第6圖爲例示內視鏡確定胃食道反流症之圖； 第7圖爲例示過去已受任何形式反流治療之病患的百分 比之圖； 第8圖爲例示Choco-Base配方1之有效性之圖；及 第9圖爲例示在質子泵浦抑制劑/緩衝劑配方投與之後， 環境之p Η値之圖。
-187-

Claims (1)

  1. 200303220 拾、申請專利範圍 1 · 一種增加質子泵浦抑制劑吸收進入病患血液中之方 法，其包含： 提供提供固體醫藥組成物以投與病患，組成物包含質 子泵浦抑制劑及緩衝劑；及 投與醫藥組成物至病患胃中，以便組成物接觸胃之胃 酸並增加質子泵浦抑制劑吸收進入血淸中，其量大於 無緩衝劑存在時之質子泵浦抑制劑之吸收； 其中？ 了提供基於藥物動力測試之可計算血淸濃度， 緩衝劑之量爲足以增加胃之胃液pH値至可抑制質子 泵浦抑制劑在胃酸中之酸降解的p Η値。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中投與組成物之量 以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組成物 之後約15分鐘內達大於約0.15 ν g/ml。 3 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中投與組成物之量 以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組成物 之後約1 5分鐘至1小時內達大於約0.1 5 μ g / m 1。 4 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中投與組成物之量 以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組成物 之後約1 5分鐘至1 . 5小時內達大於約0.1 5 // g / m 1。 5 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中投與組成物之量 以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組成物 之後約1 5分鐘內達大於約0 . 1 β g / m 1。 6 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中投與組成物之量 -188- 200303220 以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在 之後約1 5分鐘至1 . 5小時內達大於約0.1 7· 如申請專利範圍第1項之方法，其中組成 口、鼻胃及胃導管之路徑投與。 8· 如申請專利範圍第1項之方法，其中醫藥 自錠劑、膠囊、粉末、懸浮液錠劑、起泡錠 顆粒及混合任何前述者與水性介質所產生 式。 9· 如申請專利範圍第1項之方法，其中質子 爲腸衣包覆。 10·如申請專利範圍第1項之方法，其中被吸 中之質子泵浦抑制劑之量爲治療上有效於 列與酸有關之胃腸失調：十二指腸潰瘍、 食道反流症、侵蝕性食道炎、反應徵候缺 反流症、病理性胃腸分泌過剩症、佐才 (Zollinger Ellison)徵候群及酸消化不良 11. 如申請專利範圍第1項之方法，其中質子 選自歐米拉佐 （omeprazole) 、 ί (lansoprazole )、拉比拉佐（rabeprazole) (esomeprazole)、潘托拉佐（pantoprazole) (pariprazole)及里米拉佐（leminopi·azole)， 構物、異構物、衍生物、自由鹼或鹽。 12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中質子 之量約爲5 m g至約3 0 0 m g。 攝入組成物 // g/ml 〇 物選自經由 組成物爲選 劑或膠囊、 之液體的形 泵浦抑制劑 收進入血淸 治療選自下 胃潰瘍、胃 乏性胃食道 木格艾力森 〇 泵浦抑制劑 g 索拉佐 、艾米拉佐 、帕里拉佐 或其鏡像異 泵浦抑制劑 -189- 200303220 13. 如申請專利範圍第1項之方法，其中質子泵浦抑制劑 之量約爲10 mg至約100 mg。 14. 如申請專利範圍第1項之方法，其中質子栗浦抑制劑 之量約爲1 5 m g。 15·如申請專利範圍第1項之方法，其中質子栗浦抑制劑 之量約爲2 0 m g。 16. 如申請專利範圍第1項之方法，其中質子栗浦抑制劑 之量約爲40 mg。 17. 如申請專利範圍第1項之方法，其中每mg質子栗浦 抑制劑之緩衝劑之量約爲〇 · 1 m E q至約2.5 m E q。 18. 如申請專利範圍第1項之方法，其中緩衝劑之量約爲 10 mEq 至約 70 mEq。 19·如申請專利範圍第1項之方法，其中緩衝劑之量至少 爲 1 0 mEq。 20. 如申請專利範圍第1項之方法，其中緩衝劑之量約爲 2 0 m E q 至約 4 0 m E q。 21. 如申請專利範圍第1項之方法，其中緩衝劑包含碳酸 鈣與重碳酸鈉之合倂。 22. 如申請專利範圍第1項之方法，其中緩衝劑包含IA族 金屬之重碳酸鹽。 23. 如申請專利範圍第1項之方法，其中緩衝劑包含選自 氫氧化鎂、乳酸鎂、葡萄糖醛酸鎂、氧化鎂、氧化鎂、 碳酸鎂或矽酸鎂之至少一種。 24. 如申請專利範圍第1項之方法，其中緩衝劑包含選自 -190 - 200303220 乙酸鈣、甘油磷酸鈣、氯化鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、 碳酸鈣、重碳酸鈣、葡萄糖醛酸鈣或其他鈣鹽。 25. 如申請專利範圍第1項之方法，其中緩衝劑包含重碳 酸鈉。 26. 如申請專利範圍第2 5項之方法，其中重碳酸鈉之量約 爲 250 mg 至約 4000 mg。 27. 如申請專利範圍第2 5項之方法，其中重碳酸鈉之量約 爲 1000 mg 至約 1680 mg。 28·如申請專利範圍第25項之方法，其中重碳酸鈉之量至 少爲8 0 0 m g。 29·如申請專利範圍第1項之方法，其中緩衝劑包含碳酸 鈣。 30·如申請專利範圍第2 9項之方法，其中碳酸鈣之量約爲 250 mg 至約 4000 mg。 31. 如申請專利範圍第2 9項之方法，其中碳酸鈣之量約爲 500 mg 至約 1000 mg。 32. 如申請專利範圍第2 9項之方法，其中碳酸鈣之量至少 爲 8 00 mg。 33·如申請專利範圍第1項之方法，其中組成物之劑量形 式選自錠劑、粉末、懸浮液錠劑、可咀嚼錠劑、膠囊、 起泡粉末、起泡錠劑、小塊狀物及顆粒。 34·如申請專利範圍第1項之方法，其中組成物進一步包 含分解劑、助流劑、潤滑劑、佐劑、賦形劑、色素、 稀釋劑、潮濕劑、保存劑或醫藥可接受性載體。 -191 - 200303220 35. 如申請專利範圍第1項之方法，其中組成物進一步包 含天冬醯苯丙胺酸甲酯、巧克力、沙士、薄荷油、荷 蘭薄荷或西瓜及任何前述者之合倂。 36. 如申請專利範圍第1項之方法，其中一天投與組成物 1或2次。 37· —種治療病患與酸有關之胃腸失調之方法，其包含： 經口投與病患含質子泵浦抑制劑及緩衝劑之固體醫藥 組成物； 其中緩衝劑之量爲足以增加胃內容物之PH値至可抑 制質子泵浦抑制劑在胃酸中之酸降解的P Η値，且可 吸收質子泵浦抑制劑進入病患血淸中之量大於無緩衝 劑存在時之質子泵浦抑制劑之吸收；且其中吸收至血 淸中的質子泵浦抑制劑之量爲治療上有效於治療疾 病。 3 8 ·如申請專利範圍第3 7項之方法，其中投與組成物之量 以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組成物 之後約15分鐘內達大於約0·15 β g/ml 〇 3 9 .如申請專利範圍第3 7項之方法，其中投與組成物之量 以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組成物 之後約1 5分f里至1小時內達大於約0 · 1 5 # g / ηι 1。 4 〇 ·如申請專利軺圍弟3 7項之方法’其中投與組成物之量 以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組成物 之後約1 5分鐘至1 · 5小時內達大於約0 . 1 5 β g!m\ 〇 4】.如申請專利範圍第3 7項之方法，其中投與組成物之量 -192- 200303220 以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組成物 之後約15分鐘內達大於約0.1从g/ml。 42·如申請專利範圍第37項之方法，其中投與組成物之量 以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組成物 之後約1 5分鐘至1小時內達大於約0· 1 # g/mi。 43. 如申請專利範圍第3 7項之方法’其中病患爲禁食的。 44. 如申請專利範圍第3 7項之方法，其中醫藥組成物爲選 自錠劑、膠囊、粉末、懸浮液錠劑、起泡錠劑或膠囊、 顆粒及混合任何前述者與水性介質所產生之液體的形 式。 45·如申請專利範圍第3 7項之方法，其中質子泵浦抑制劑 爲腸衣包覆。 46·如申請專利範圍第3 7項之方法，其中組成物選自經由 口、鼻胃及胃導管之路徑投與。 47·如申請專利範圍第3 7項之方法，其中質子泵浦抑制劑 選自歐米拉佐、藍索拉佐、拉比拉佐、艾米拉佐、潘 托拉佐、帕里拉佐及里米拉佐，或其鏡像異構物、異 構物、衍生物、自由鹼或鹽。 48·如申請專利範圍第3 7項之方法，其中質子泵浦抑制劑 之量約爲5 m g至約3 0 0 m g。 49·如申請專利範圍第3 7項之方法，其中質子泵浦抑制劑 之量約爲1 〇 m g至約1 0 0 m g。 5〇.如申請專利範圍第3 7項之方法，其中質子泵浦抑制劑 之量約爲15 mg。 -193- 200303220 51. 如申請專利範圍第3 7項之方法’其中質子泵浦抑制劑 之量約爲20 mg。 52. 如申請專利範圍第3 7項之方法’其中質子泵浦抑制劑 之量約爲40 mg。 53. 如申請專利範圍第3 7項之方法’其中每mg質子泵浦 抑制劑之緩衝劑之量約爲〇·1 mE(l至約2.5 mEq。 54. 如申請專利範圍第3 7項之方法’其中緩衝劑之量約爲 10 mEq 至約 70 mEq。 55. 如申請專利範圍第3 7項之方法’其中緩衝劑之量至少 爲 1 0 m E q 〇 56. 如申請專利範圍第3 7項之方法’其中緩衝劑之量約爲 20 mEq 至約 40 mEq。 57·如申請專利範圍第3 7項之方法’其中緩衝劑包含碳酸 鈣與重碳酸鈉之合倂。 58·如申請專利範圍第3 7項之方法’其中緩衝劑包含IA 族金屬之重碳酸鹽。 59*如申請專利範圍第3 7項之方法’其中緩衝劑包含選自 氫氧化鎂、乳酸鎂、葡萄糖醛酸鎂、氧化鎂、氧化鎂、 碳酸鎂或矽酸鎂之至少一種。 6 〇 ·如申請專利範圍第3 7項之方法’其中緩衝劑包含選自 乙酸鈣、甘油磷酸鈣、氯化鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、 碳酸鈣、重碳酸鈣、葡萄糖醛酸鈣或其他鈣鹽。 61·如申請專利範圍第3 7項之方法，其中緩衝劑包含重碳 酸銷。 -194- 200303220 62. 如申請專利範圍第6 1項之方法，其中重碳酸鈉之量約 爲 250 mg 至約 4000 mg。 63. 如申請專利範圍第6 1項之方法，其中重碳酸鈉之量約 爲 1000 mg 至約 1680 mg。 64. 如申請專利範圍第6 1項之方法，其中重碳酸鈉之量至 少爲8 0 0 m g。 65. 如申請專利範圍第3 7項之方法，其中緩衝劑包含碳酸 鈣。 66. 如申請專利範圍第6 5項之方法，其中碳酸鈣之量約爲 250 mg 至約 4000 mg。 67·如申請專利範圍第6 5項之方法，其中碳酸鈣之量約爲 500 mg 至約 1〇〇〇 mg ° 68·如申請專利範圍第65項之方法，其中碳酸鈣之量至少 爲 8 0 0 m g。 69·如申請專利範圍第3 7項之方法，其中組成物之劑量形 式選自錠劑、粉末、懸浮液錠劑、可咀嚼錠劑、膠囊、 起泡粉末、起泡鏡劑、小塊狀物及顆粒。 70*如申請專利範圍第3 7項之方法，其中組成物進一步包 含分解劑、助流劑、潤滑劑、佐劑、賦形劑、色素、 稀釋劑、潮濕劑、保存劑或醫藥可接受性載體。 71·如申請專利範圍第3 7項之方法，其中病患爲成年人。 72*如申請專利範圍第3 7項之方法，其中失調選自十二指 腸潰瘍、胃潰瘍、胃食道反流症、侵蝕性食道炎、反 應徵候缺乏性胃食道反流症、病理性胃腸分泌過剩 -195 - 200303220 症、佐林格艾力森徵候群及酸消化不良。 73·如申請專利範圍第3 7項之方法，其中組成物進一步包 含天冬醯苯丙胺酸甲酯、巧克力、沙士、薄荷油、荷 蘭薄荷或西瓜及任何前述者之合倂。 74.如申請專利範圍第3 7項之方法，其中一天投與組成物 1或2次。 75· —種治療病患與酸有關之胃腸失調之方法，其包含： 經口投與用於立即釋放至具有高酸性pH値之吸收池中 之口服劑量形式醫藥組成物，組成物含質子泵浦抑制 劑及緩衝劑； 其中緩衝劑之量爲足以增加病患之吸收池pH値至可 抑制質子泵浦抑制劑之酸降解的pH値，且質子泵浦 抑制劑可由病患之吸收池被吸收進入血淸中之量大於 無緩衝劑存在時之質子泵浦抑制劑之吸收；且 其中質子泵浦抑制劑之量爲在經口投與病患之後，有 效達到病患血淸中之可計算血淸濃度者。 7 6 .如申請專利範圍第7 5項之方法，其中投與組成物之量 以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組成物 之後約15分鐘內達大於約0.15 μ g/ml 〇 7 7 ·如申請專利範圍第7 5項之方法，其中投與組成物之量 以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組成物 之後約1 5分鐘至1小時內達大於約0· 1 5 // g/ml。 7 8 .如申請專利範圍第7 5項之方法，其中投與組成物之量 以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組成物 -196- 200303220 之後約5分鐘至1 . 5小時內達大於約〇 · 1 5 // g / m 1 ° 7 9 ·如申請專利範圍第7 5項之方法，其中投與組成物之量 以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組成物 之後約15分鐘內達大於約〇.1 //g/ml。 8 0 ·如申請專利範圍第7 5項之方法，其中投與組成物之量 以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組成物 之後約15分鐘至1.5小時內達大於約0.1 //g/ml。 81. 如申請專利範圍第7 5項之方法，其中病患爲禁食的。 82. 如申請專利範圍第7 5項之方法，其中醫藥組成物爲選 自錠劑、膠囊、粉末、懸浮液錠劑、起泡錠劑或膠囊、 顆粒及混合任何前述者與水性介質所產生之液體的形 式。 83. 如申請專利範圍第7 5項之方法，其中質子泵浦抑制劑 爲腸衣包覆。 84. 如申請專利範圍第7 5項之方法，其中組成物選自經由 口、鼻胃及胃導管之路徑投與。 85·如申請專利範圍第7 5項之方法，其中質子泵浦抑制劑 選自歐米拉佐、藍索拉佐、拉比拉佐、艾米拉佐、潘 托拉佐、帕里拉佐及里米拉佐，或其鏡像異構物、異 構物、衍生物、自由鹼或鹽。 86. 如申請專利範圍第7 5項之方法，其中質子泵浦抑制劑 之量約爲5 m g至約3 0 0 m g。 87. 如申請專利範圍第7 5項之方法，其中質子泵浦抑制劑 之量約爲1 〇 m g至約1 〇 〇 m g。 -197- 200303220 88·如申請專利範圍第7 5項之方法，其中質子泵浦抑制劑 之量約爲1 5 m g。 89·如申請專利範圍第75項之方法，其中質子泵浦抑制劑 之量約爲2 0 m g。 90·如申請專利範圍第75項之方法，其中質子泵浦抑制劑 之量約爲4 0 m g。 91·如申請專利範圍第75項之方法，其中每mg質子泵浦 抑制劑之緩衝劑之量約爲0.1 mEq至約2.5 mEq。 92·如申請專利範圍第75項之方法，其中緩衝劑之量約爲 10 mEq 至約 70 mEq。 93.如申請專利範圍第7 5項之方法，其中緩衝劑之量至少 爲 1 0 m E q。 94·如申請專利範圍第75項之方法，其中緩衝劑之量約爲 20 mEq 至約 40 mEq。 95·如申請專利範圍第7 5項之方法，其中緩衝劑包含碳酸 鈣與重碳酸鈉之合倂。 96.如申請專利範圍第7 5項之方法，其中緩衝劑包含IA 族金屬之重碳酸鹽。 97·如申請專利範圍第7 5項之方法’其中緩衝劑包含選自 氫氧化鎂、乳酸鎂、蔔萄糖醛酸鎂、氧化鎂、氧化鎂、 碳酸鎂或矽酸鎂之至少一種。 9 8 ·如申請專利範圍第7 5項之方法，其中緩衝劑包含選自 乙酸鈣、甘油磷酸鈣、氯化鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、 碳酸鈣、重碳酸鈣、蔔萄糖醛酸鈣或其他鈴鹽。 -198- 200303220 99·如申請專利範圍第7 5項之方法，其中緩衝劑包含重碳 酸鈉。 100.如申請專利範圍第9 9項之方法，其中重碳酸鈉之量約 爲 250 mg 至約 4000 mg。 101·如申請專利範圍第9 9項之方法，其中重碳酸鈉之量約 爲 1000 mg 至約 1680 mg。 102.如申請專利範圍第9 9項之方法，其中重碳酸鈉之量至 少爲8 0 0 m g。 103·如申請專利範圍第7 5項之方法，其中緩衝劑包含碳酸 鈣。 104.如申請專利範圍第1 〇 3項之方法，其中碳酸鈣之量約 爲 250 mg 至約 4000 mg。 105·如申請專利範圍第1 〇 3項之方法，其中碳酸鈣之量約 爲 500 mg 至約 1〇〇〇 mg。 ]〇6.如申請專利範圍第1 〇 3項之方法，其中碳酸鈣之量至 少爲800 mg 。 107. 如申請專利範圍第7 5項之方法，其中組成物之劑量形 式選自錠劑、粉末、懸浮液錠劑、可咀嚼錠劑、膠囊、 起泡粉末、起泡錠劑、小塊狀物及顆粒。 108. 如申請專利範圍第7 5項之方法’其中組成物進一步包 含分解劑、助流劑、潤滑劑、佐劑、賦形劑、色素、 稀釋劑、潮濕劑、保存劑或醫藥可接受性載體。 109. 如申請專利範圍第7 5項之方法’其中病患爲成年人。 110·如申請專利範圍第7 5項之方法’其中失調選自十二指 200303220 腸潰瘍、胃潰瘍、胃食道反流症、侵t虫性食道炎、反 應徵候缺乏性胃食道反流症、病理性胃腸分泌過剩 症、佐林格艾力森徵候群及酸消化不良。 111·如申請專利範圍第75項之方法，其中組成物進一步包 含天冬醯苯丙胺酸甲酯、巧克力、沙士、薄荷油、荷 蘭薄荷或西瓜及任何前述者之合倂。 112. 如申請專利範圍第75項之方法，其中一天投與組成物 1或2次。 113. —種製造醫藥組成物之方法，該組成物用於經口投與 病患治療病患，提供質子泵浦抑制劑及緩衝劑之立即 釋放進入具有高酸性pH値之吸收池中，其包含： 其中緩衝劑之量爲足以增加病患之吸收池pH値至可 抑制質子泵浦抑制劑之酸降解的pH値，且質子泵浦 抑制劑可由病患之吸收池被吸收進入血淸中之量大於 無緩衝劑存在時之質子泵浦抑制劑之吸收·，且 其中質子泵浦抑制劑之量爲在經口投與病患之後，有 效達到病患血淸中之可計算血淸濃度者。 1 1 4 ·如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中投與組成物之 量以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組成 物之後約15分鐘內達大於約〇·15 //g/ml。 115·如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中投與組成物 之量以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組 成物之後約15分鐘至1小時內達大於約0.15 // g/ml。 Π 6 ·如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中投與組成物 -200- 200303220 之量以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組 成物之後約 1 5分鐘至1 · 5小時內達大於約 〇 . 1 5 // g/ml 〇 1 1 7 ·如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中投與組成物之 量以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組成 物之後約1 5分鐘內達大於約〇 · 1 // g / m 1。 118.如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中投與組成物 之量以使質子泵浦抑制劑之可計算血淸濃度在攝入組 成物之後約15分鐘至1.5小時內達大於約0.1 //g/ml。 119·如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中組成物選自經 由口、鼻胃及胃導管之路徑投與。 120·如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中醫藥組成物爲 選自錠劑、膠囊、粉末、懸浮液錠劑、起泡錠劑或膠 囊、顆粒及混合任何前述者與水性介質所產生之液體 的形式。 12] ·如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中質子泵浦抑制 劑爲腸衣包覆。 122·如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中質子泵浦抑制 劑爲酸敏感性。 123·如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中質子泵浦抑制 劑選自歐米拉佐、藍索拉佐、拉比拉佐、艾米拉佐、 潘托拉佐、帕里拉佐及里米拉佐，或其鏡像異構物、 異構物、衍生物、自由鹼或鹽。 Π4·如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中質子泵浦抑制 200303220 劑之量約爲5 mg至約3 0 0 mg。 125·如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中質子泵浦抑制 劑之量約爲1 0 m g至約1 0 0 m g。 126.如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中質子泵浦抑制 劑之量約爲1 5 m g。 Π7.如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中質子泵浦抑制 劑之量約爲2 0 m g。 128·如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中質子泵浦抑制 劑之量約爲4 0 m g。 129.如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中每mg質子泵 浦抑制劑之緩衝劑之量約爲0.1 mEq至約2.5 mEq。 130·如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中緩衝劑之量約 爲 10 mEq 至約 70 mEq。 131·如申請專利範圍第1 1 3項之方法’其中緩衝劑之量至 少爲10 mEq。 】3Z如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中緩衝劑之量約 爲 20 mEq 至約 40 mEq。 133.如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中緩衝劑包含碳 酸鈣與重碳酸鈉之合倂。 134如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中緩衝劑包含I a 族金屬之重碳酸鹽。 135.如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中緩衝劑包含選 自氫氧化鎂、乳酸鎂、葡萄糖醛酸鎂、氧化鎂、氧化 鎂、碳酸鎂或矽酸鎂之至少一種。 -202- 200303220 1 3 6 .如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中緩衝劑包含選 自乙酸鈣、甘油磷酸鈣、氯化鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、 碳酸鈣、重碳酸鈣、葡萄糖醛酸鈣或其他鈣鹽。 137. 如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中緩衝劑包含重 碳酸鈉。 138. 如申請專利範圍第1 3 7項之方法，其中重碳酸鈉之量 約爲250 mg至約4000 mg。 139. 如申請專利範圍第1 3 7項之方法，其中重碳酸鈉之量 約爲 1 0 〇 〇 m g 至約 1 6 8 0 m g。 140. 如申請專利範圍第1 3 7項之方法，其中重碳酸鈉之量 至少爲800 mg。 141. 如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中緩衝劑包含碳 酸鈣‘。 M2.如申請專利範圍第1 4 1項之方法，其中碳酸鈣之量約 爲 2 5 0 m g 至約 4 0 0 0 m g。 M3·如申請專利範圍第1 4 1項之方法，其中碳酸鈣之量約 爲 500 mg 至約 1000 mg。 144·如申請專利範圍第1 4 1項之方法，其中碳酸鈣之量至 少爲8 0 0 m g。 145·如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中組成物之劑量 形式選自錠劑、粉末、懸浮液錠劑、可咀嚼錠劑、膠 囊、起泡粉末、起泡錠劑、小塊狀物及顆粒。 146.如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中組成物進一步 包含分解劑、助流劑、潤滑劑、佐劑、賦形劑、色素、 -203 - 200303220 稀釋劑、潮濕劑、保存劑或醫藥可接受性載體。 147. 如申請專利範圍第1 1 3項之方法，其中病患具有與酸 相關之胃腸失調。 148. 如申請專利範圍第14 7項之方法，其中失調選自十二 指腸潰瘍、胃潰瘍、胃食道反流症、侵蝕性食道炎、 反應徵候缺乏性胃食道反流症、病理性胃腸分泌過剩 症、佐林格艾力森徵候群及酸消化不良。 149·如申請專利範圍第1 1 3項之方法’其中組成物進一步 包含天冬醯苯丙胺酸甲酯、巧克力、沙士、薄荷油、 荷:蘭薄荷或西瓜及任何前述者之合倂。 150.如申請專利範圍第1 1 3項之方法’其中一天投與組成 物1或2次。 -204-
TW092100990A 2002-01-19 2003-01-17 Novel substituted benzimidazole dosage forms and method of using same TW200303220A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/054,350 US6699885B2 (en) 1996-01-04 2002-01-19 Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200303220A true TW200303220A (en) 2003-09-01

Family

ID=27609137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092100990A TW200303220A (en) 2002-01-19 2003-01-17 Novel substituted benzimidazole dosage forms and method of using same

Country Status (13)

Country Link
US (3) US6699885B2 (zh)
EP (1) EP1538908A2 (zh)
JP (1) JP2005519901A (zh)
KR (1) KR20040099265A (zh)
CN (1) CN1735344A (zh)
AR (1) AR038157A1 (zh)
CA (1) CA2473669C (zh)
EA (1) EA200400966A1 (zh)
MX (1) MXPA04006912A (zh)
NO (1) NO20043442L (zh)
PL (1) PL374832A1 (zh)
TW (1) TW200303220A (zh)
WO (1) WO2003061584A2 (zh)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US20050054682A1 (en) * 1996-01-04 2005-03-10 Phillips Jeffrey O. Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6537525B1 (en) * 1997-01-29 2003-03-25 Douglas H. West Medicated chewing-gum
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US6632429B1 (en) 1999-12-17 2003-10-14 Joan M. Fallon Methods for treating pervasive development disorders
US8030002B2 (en) 2000-11-16 2011-10-04 Curemark Llc Methods for diagnosing pervasive development disorders, dysautonomia and other neurological conditions
SE0101379D0 (sv) * 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
IL152289A0 (en) * 2002-10-14 2003-05-29 Vectabiotics Ltd Method and composition for inhibiting h.pylori infection in a mammalian tissue
US20060135406A1 (en) * 2002-10-14 2006-06-22 Sabina Glozman Compositions and methods for treating pathologies that necessitate suppression of gastric acid secretion
SE0203065D0 (sv) * 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
WO2004073654A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid
AU2005204242B2 (en) * 2003-02-20 2009-10-01 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
CA2529984C (en) 2003-06-26 2012-09-25 Isa Odidi Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
TWI337877B (en) * 2003-07-18 2011-03-01 Santarus Inc Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
WO2005044199A2 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor and sleep aid
WO2005044223A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Chewable tablet
WO2005076987A2 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
GB0403165D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Ct Novel uses for proton pump inhibitors
DE102004007854A1 (de) * 2004-02-17 2005-09-01 Hexal Ag Stabile, wässrige Formulierung für Benzimidazole
US20050239845A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP1750767A4 (en) 2004-05-25 2010-09-22 Santarus Inc PHARMACEUTICAL FORMULATIONS USEFUL IN INHIBITING ACID SECRETION AND METHODS OF MAKING AND USING SAME
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8216610B2 (en) 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
JP2008500288A (ja) * 2004-05-28 2008-01-10 イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー 経口治療用化合物の供給系
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
FR2873924A1 (fr) * 2004-08-03 2006-02-10 Promindus Actions Promotionnel Composition pharmaceutique, destinee a l'administration par voie orale de principe(s) actif(s) fortement gastro-labile(s) et sa preparation
FR2878443B1 (fr) * 2004-08-03 2009-01-16 Promindus Actions Promotionnel Composition pharmaceutique, destinee a l'administration par voie orale de principe(s) actif(s) fortement gastro-labile(s et sa preparation
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US20060046998A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of gastroesophageal reflux disease and laryngopharyngeal reflux disease
US20060106647A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-18 Brummel Anthony C Method and apparatus for determining pharmacy order parameters based on patient context data
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
ES2283172B1 (es) * 2005-01-21 2008-08-16 Universidad De Granada Suspension extemporanea de omeprazol para via oral.
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US7803817B2 (en) * 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) * 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
WO2006123207A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Vecta, Ltd. A kit for inhibiting gastric acid secretion having an adjustable amount of ph regulating agent
US20080058282A1 (en) 2005-08-30 2008-03-06 Fallon Joan M Use of lactulose in the treatment of autism
WO2007041630A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
EP3449928A1 (en) 2005-11-28 2019-03-06 Imaginot Pty Ltd. Oral therapeutic compound delivery system
CN101426371A (zh) * 2005-12-16 2009-05-06 塔克达北美医药品公司 艾普拉唑的药物组合物
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
KR20080081071A (ko) * 2005-12-28 2008-09-05 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방출 제어 고형 제제
CA2634637A1 (en) * 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled release solid preparation
FR2898492B1 (fr) * 2006-03-15 2008-06-06 Pierre Fabre Medicament Sa Comprimes orodispersibles de domperidone
US9561188B2 (en) * 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US20070232638A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-04 Howard Brooks-Korn Opiopathies
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
RU2467747C2 (ru) * 2006-07-25 2012-11-27 Векта Лтд. Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi
CN101500553B (zh) * 2006-07-25 2012-04-18 维克塔有限公司 联合使用小分子二羧酸的衍生物与ppi用于抑制胃酸分泌的组合物和方法
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
GB2444593B (en) 2006-10-05 2010-06-09 Santarus Inc Novel formulations for immediate release of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
CN101600432A (zh) * 2006-10-27 2009-12-09 密苏里大学董事会 包含至少一种对酸敏感的质子泵抑制剂、任选其它药物活性剂的组合物以及使用它们的方法
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
US20080166423A1 (en) * 2007-01-06 2008-07-10 Renjit Sundharadas Combination Medication for Treating the Effects of Stomach Acid Reduction Medication on Bone Integrity
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
EP2044929A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Oral fast distintegrating tablets
EP2044932A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Mechanical protective layer for solid dosage forms
US8986253B2 (en) 2008-01-25 2015-03-24 Tandem Diabetes Care, Inc. Two chamber pumps and related methods
AU2009215514B9 (en) 2008-02-20 2014-01-30 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
CA2716080C (en) 2008-02-20 2016-12-13 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
US8658163B2 (en) 2008-03-13 2014-02-25 Curemark Llc Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia
US8084025B2 (en) 2008-04-18 2011-12-27 Curemark Llc Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction
EP2293782B1 (en) * 2008-05-06 2015-08-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable benzimidazole formulation
US20090280175A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
US9320780B2 (en) 2008-06-26 2016-04-26 Curemark Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome
ES2732453T3 (es) 2008-07-01 2019-11-22 Curemark Llc Métodos y composiciones para el tratamiento de síntomas de trastornos neurológicos y de salud mental
US10776453B2 (en) 2008-08-04 2020-09-15 Galenagen, Llc Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain
MX2011002515A (es) 2008-09-09 2011-04-07 Astrazeneca Ab Metodo de administracion de una composicion farmaceutica a un paciente que lo necesita.
US8408421B2 (en) 2008-09-16 2013-04-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Flow regulating stopcocks and related methods
US8650937B2 (en) 2008-09-19 2014-02-18 Tandem Diabetes Care, Inc. Solute concentration measurement device and related methods
AU2010203709B2 (en) 2009-01-06 2014-05-22 Galenagen, Llc Compositions and methods for the treatment or prevention of Staphylococcus Aureus infections and for the Eradication or reduction of Staphylococcus Aureus on surfaces
WO2010080835A1 (en) 2009-01-06 2010-07-15 Curemark Llc Compositions and methods for the treatment or the prevention oral infections by e. coli
US9250106B2 (en) 2009-02-27 2016-02-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for determination of flow reservoir volume
AU2010217760B2 (en) 2009-02-27 2015-04-09 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for determination of flow reservoir volume
US9056050B2 (en) 2009-04-13 2015-06-16 Curemark Llc Enzyme delivery systems and methods of preparation and use
WO2010120371A1 (en) * 2009-04-18 2010-10-21 Restek Corporation Solid aliquots of multiresidue method salts for solid phase extraction applications
MX2011013467A (es) 2009-06-25 2012-02-13 Astrazeneca Ab Metodo para tratar un paciente que corre el riesgo de desarollar una ulcera asociada a antiinflamatorio no esteroide (aine).
EA021112B1 (ru) * 2009-06-25 2015-04-30 Поузен Инк. Способ лечения боли и/или воспаления у пациента, нуждающегося в аспириновой терапии
AU2010278894B2 (en) 2009-07-30 2014-01-30 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
US9511125B2 (en) 2009-10-21 2016-12-06 Curemark Llc Methods and compositions for the treatment of influenza
WO2012020279A1 (en) * 2010-08-13 2012-02-16 Compagnie Gervais Danone Product for the upper gastric sphere
GB2497715A (en) * 2010-11-19 2013-06-19 Curemark Llc Preparation and use of combination enzyme and gastriontestinal modulator delivery systems
CN102133224B (zh) * 2011-03-18 2012-06-20 海南灵康制药有限公司 复方兰索拉唑咀嚼片
DK2701733T3 (da) 2011-04-21 2019-05-27 Curemark Llc Forbindelser til behandling af neuropsykiatriske forstyrrelser
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
US10350278B2 (en) 2012-05-30 2019-07-16 Curemark, Llc Methods of treating Celiac disease
CN103230412A (zh) * 2012-12-26 2013-08-07 辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司 一种复方兰索拉唑胶囊及其制备方法
JP6284163B2 (ja) * 2013-01-30 2018-02-28 デウン カンパニー，リミテッド 胃腸管内における傷の保護、止血、または癒着の防止のための医薬組成物
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
US11590165B2 (en) * 2014-12-17 2023-02-28 Bausch Health Companies Inc. Formulations of calcium and phosphate for oral inflammation
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR102419769B1 (ko) 2016-08-11 2022-07-13 아다미스 파마슈티칼스 코포레이션 약물 조성물
WO2019113493A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Adamis Pharmaceuticals Corporation Drug compositions
KR102080023B1 (ko) 2018-01-29 2020-02-21 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR102006777B1 (ko) 2018-01-29 2019-10-08 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제
MX2021004763A (es) * 2018-10-24 2021-06-08 Effector Therapeutics Inc Formas cristalinas de inhibidores de quinasa de interaccion con map quinasa (mnk).
JP2022536222A (ja) * 2018-11-02 2022-08-15 アンパサンド バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 局所的に施用される緩衝液によるカチオン過負荷および電解質平衡異常のリスクの管理
GB2585628A (en) * 2019-05-08 2021-01-20 Alkaloid Ad Pharmaceutical formulation
KR102608890B1 (ko) * 2019-10-17 2023-12-04 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약학적 조성물
KR102531045B1 (ko) * 2020-01-23 2023-05-11 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제
US11541009B2 (en) 2020-09-10 2023-01-03 Curemark, Llc Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses
GB2616663A (en) * 2022-03-18 2023-09-20 Alkaloid Ad Skopje Pharmaceutical formulation

Family Cites Families (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US192299A (en) 1877-06-19 Improvement in copying-presses
US4045564A (en) 1974-02-18 1977-08-30 Ab Hassle Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
US4252790A (en) * 1974-10-23 1981-02-24 Interx Research Corporation Method for treating gastric ulcer-prone patients
IN148930B (zh) 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
JPS57212180A (en) 1981-06-19 1982-12-27 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Tetrahydrofuran(thiophene) compound
US4472409A (en) 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8204879D0 (sv) 1982-08-26 1982-08-26 Haessle Ab Novel chemical intermediates
SE8300736D0 (sv) 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
US4613497A (en) * 1984-02-29 1986-09-23 Health Products Development, Inc. Dry, water-foamable pharmaceutical compositions
RO88351A3 (ro) 1984-04-26 1986-04-30 Intreprinderea De Medicamente"Terapia",Ro Compozitie pentru tratamentul afectiunilor gastroduodenale
SE8403179D0 (sv) 1984-06-13 1984-06-13 Haessle Ab New compounds
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
CA1327010C (en) 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
AU619444B2 (en) * 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
SE8604566D0 (sv) 1986-10-27 1986-10-27 Haessle Ab Novel compunds
US5215974A (en) 1986-11-21 1993-06-01 Aktiebolaget Hassle Certain pyridyl[(methylthio- or methyl sulfinyl)-2 benzimidazol-2-yl]N-methyl phosphonates useful for treating gastric-acid secretion related diseases
NZ224252A (en) 1987-04-21 1991-09-25 Erba Carlo Spa An anthracycline glycoside and its preparation
GB8809421D0 (en) 1988-04-21 1988-05-25 Fordonal Sa Antacid compositions with prolonged gastric residence time
WO1990000054A1 (en) 1988-06-30 1990-01-11 The Upjohn Company Transdermal antisecretory agents for gastrointestinal disease
US5443826A (en) * 1988-08-02 1995-08-22 Borody; Thomas J. Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. Coli
US5075323A (en) 1988-08-24 1991-12-24 Aktiebolaget Hassle Compounds including omeprazole in the treatment of glaucoma
EP0394471A4 (en) 1988-09-21 1991-12-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienocycloheptapyridazine compounds and medicinal uses thereof
NZ230747A (en) 1988-09-30 1992-05-26 Bror Morein Immunomodulating matrix comprising a complex of at least one lipid and at least one saponin; certain glycosylated triterpenoid saponins derived from quillaja saponaria molina
IE64199B1 (en) 1988-12-22 1995-07-12 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
SE8804628D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
JP2694361B2 (ja) 1989-02-09 1997-12-24 アストラ アクチエボラグ 抗菌剤
DK0382489T3 (da) 1989-02-10 1995-01-16 Takeda Chemical Industries Ltd Monoklonalt anti-humant papillomvirusantistof, hybridomcelle, der producerer dette, samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
GB8909793D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
SE8903563D0 (sv) 1989-10-26 1989-10-26 Haessle Ab A novel dissolution system
US5204118A (en) 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
US6004989A (en) * 1990-04-27 1999-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
SE9002043D0 (sv) 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
ATE184602T1 (de) 1990-06-20 1999-10-15 Astra Ab Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
EP0465254B1 (en) 1990-07-06 1996-11-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused thiophene compounds and uses thereof
US5041442A (en) * 1990-07-31 1991-08-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion
US5232706A (en) 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
ES2024993A6 (es) 1990-12-31 1992-03-01 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de un preparado farmaceutico oral conteniendo omeprazol.
WO1992012976A1 (en) 1991-01-16 1992-08-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound
US5244670A (en) 1991-04-04 1993-09-14 The Procter & Gamble Company Ingestible pharmaceutical compositions for treating upper gastrointestinal tract distress
SE502569C2 (sv) 1991-05-31 1995-11-13 British Tech Group Användning av en immunologiskt inert matris av en sterol och saponiner som kan bilda sfäriska nanopartiklar med snäv storleksfördelning som läkemedelsbärare, partiklar, komposition samt kit
NZ244301A (en) 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
US5339700A (en) 1991-12-16 1994-08-23 Isco, Inc. Sample collector
TW224049B (zh) 1991-12-31 1994-05-21 Sunkyong Ind Ltd
TW276996B (zh) 1992-04-24 1996-06-01 Astra Ab
US5504082A (en) 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
FR2692146B1 (fr) 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
AU4513393A (en) * 1992-07-17 1994-02-14 Astra Aktiebolag Pharmaceutical composition containing antiulcer agent
US5447918A (en) 1992-07-27 1995-09-05 Mccullough; Ricky W. Gastrointestinal anti-irritant composition comprising sucralfate and methods of use
SK279554B6 (sk) 1992-07-28 1998-12-02 Astra Aktiebolag Jeho analógy
SE9301489D0 (sv) 1993-04-30 1993-04-30 Ab Astra Veterinary composition
US5877192A (en) 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302395D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
CA2128820A1 (en) 1993-07-27 1995-01-28 Walter G. Gowan, Jr. Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof
US5965162A (en) 1993-09-10 1999-10-12 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming chewable quickly dispersing multi-vitamin preparation and product therefrom
WO1995008332A1 (en) 1993-09-20 1995-03-30 The Procter & Gamble Company Use of triclosan phosphates for the treatment of gastrointestinal disorders due to heliobacter infection
ES2179079T3 (es) 1993-10-12 2003-01-16 Mitsubishi Pharma Corp Comprimidos que contienen granulos entericos.
US5762962A (en) * 1994-10-05 1998-06-09 Warner-Lambert Company Antacid pharmaceutical composition
US5374730A (en) 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
WO1995018612A1 (en) 1994-01-05 1995-07-13 Aktiebolaget Astra A method for treatment of psoriasis, by omeprazole or related compounds
ES2163504T5 (es) * 1994-05-06 2008-05-16 Pfizer Inc. Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina.
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
BR9506018A (pt) 1994-07-08 1997-09-02 Astra Ab Forma farmacêutica oral de múltipla dosagem unitária em tablete processos para a preparação da mesma para a inibição da secreção de ácido gástrico em mamiferos e no homem e para o tratamento das doenças inflamatórias gastrointestinais em mamiferos e no homem e embalagem de ampola de pressão transversal
GB2290965A (en) 1994-07-11 1996-01-17 Therapicon Srl Multiple layer capsules for drugs
SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
GB9423968D0 (en) 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Resolution
SE9500422D0 (sv) 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
HRP960232A2 (en) 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
SE9503102D0 (sv) 1995-09-08 1995-09-08 Astra Ab Aseptic transfer
CA2235304A1 (en) 1995-10-17 1997-04-24 Thomas Mcinally Pharmaceutically active quinazoline compounds
SE521100C2 (sv) 1995-12-15 2003-09-30 Astra Ab Förfarande för framställning av en bensimidazolförening
US20050054682A1 (en) * 1996-01-04 2005-03-10 Phillips Jeffrey O. Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE512835C2 (sv) 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE508669C2 (sv) 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande
US6623759B2 (en) * 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
US5766622A (en) 1996-08-14 1998-06-16 The Procter & Gamble Company Inhibiting undesirable taste in oral compositions
US5972389A (en) 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
SE510666C2 (sv) 1996-12-20 1999-06-14 Astra Ab Nya Kristallmodifikationer
US5885594A (en) 1997-03-27 1999-03-23 The Procter & Gamble Company Oral compositions having enhanced mouth-feel
US5939091A (en) 1997-05-20 1999-08-17 Warner Lambert Company Method for making fast-melt tablets
US20010053387A1 (en) * 1997-05-23 2001-12-20 Hamied Yusuf Khwaja Benzimidazole pharmaceutical composition and process of prepatation
SE9702000D0 (sv) 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SE9702533D0 (sv) 1997-07-01 1997-07-01 Astra Ab New oral formulation
US6017950A (en) * 1997-08-05 2000-01-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for controlling gram negative bacteria in mammals
DE19752843C2 (de) 1997-11-28 2003-01-09 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Arzneimittelzubereitung in Tabletten- oder Pelletform für Pantoprazol und Omeprazol
ATE303809T1 (de) 1997-12-08 2005-09-15 Altana Pharma Ag Orale verabreichungsform enthaltend einen protonenpumpeninhbitor (z.b. pantoprazole)
US5955107A (en) 1997-12-12 1999-09-21 Fmc Corporation Pharmaceutical suspension tablet compositions
US20020039597A1 (en) 1998-04-20 2002-04-04 Koji Ukai Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds
JP4127740B2 (ja) 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
US6166213A (en) 1998-08-11 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Omeprazole process and compositions thereof
UA72748C2 (en) 1998-11-10 2005-04-15 Astrazeneca Ab A novel crystalline form of omeprazole
KR100299562B1 (ko) * 1998-12-29 2001-11-22 우재영 안정성을극대화시킨5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸유도체함유미세과립
JP2000212180A (ja) 1999-01-21 2000-08-02 Welfide Corp キノリン化合物
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1191025B1 (en) * 1999-06-30 2005-06-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystals of lansoprazole
SE9902674D0 (sv) * 1999-07-12 1999-07-12 Astra Ab New composition
US6268385B1 (en) * 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6262085B1 (en) * 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6262086B1 (en) * 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
EP1313736B1 (en) * 2000-06-26 2005-07-27 Lilly Icos LLC Condensed pyrazindione derivatives as inhibitors of pde5
US6749867B2 (en) * 2000-11-29 2004-06-15 Joseph R. Robinson Delivery system for omeprazole and its salts
EP1353624B1 (en) * 2000-12-28 2009-03-18 TAP Pharmaceutical Products, Inc. Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
US20020192299A1 (en) 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
US6608091B2 (en) * 2001-04-20 2003-08-19 Linda B. Whittall Process for purifying 6-methoxy omeprazole
US20030235628A1 (en) * 2001-09-19 2003-12-25 Rajneesh Taneja Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments
JP2005533755A (ja) * 2002-03-27 2005-11-10 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ランソプラゾール多形及びその調製方法
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas

Also Published As

Publication number Publication date
US20050004171A1 (en) 2005-01-06
CA2473669A1 (en) 2003-07-31
AR038157A1 (es) 2004-12-29
PL374832A1 (en) 2005-10-31
US6699885B2 (en) 2004-03-02
US20040171646A1 (en) 2004-09-02
MXPA04006912A (es) 2004-10-15
KR20040099265A (ko) 2004-11-26
NO20043442L (no) 2004-10-19
WO2003061584A3 (en) 2005-04-21
US20030191159A1 (en) 2003-10-09
CN1735344A (zh) 2006-02-15
EA200400966A1 (ru) 2005-06-30
WO2003061584A2 (en) 2003-07-31
JP2005519901A (ja) 2005-07-07
CA2473669C (en) 2012-03-27
EP1538908A2 (en) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200303220A (en) Novel substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
JP5944943B2 (ja) 新規な置換ベンズイミダゾール投与形態およびそれらの使用方法
CA2453117C (en) Oral dosage forms comprising a benzimidazole and buffer
AU2002330863A1 (en) Novel substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
TWI309168B (en) A solid pharmaceutical composition of proton pump inhibitor
AU2003214858B2 (en) Novel substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
CA2594185C (en) Solid dosage forms comprising a substituted benzimidazole derivative and a buffer
AU2003214858A1 (en) Novel substituted benzimidazole dosage forms and method of using same