ES2201190T3 - Composiciones diagnosticas y su uso para la deteccion de anormalidades del sistema nervioso central. - Google Patents
Composiciones diagnosticas y su uso para la deteccion de anormalidades del sistema nervioso central.Info
- Publication number
- ES2201190T3 ES2201190T3 ES96926003T ES96926003T ES2201190T3 ES 2201190 T3 ES2201190 T3 ES 2201190T3 ES 96926003 T ES96926003 T ES 96926003T ES 96926003 T ES96926003 T ES 96926003T ES 2201190 T3 ES2201190 T3 ES 2201190T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- carbon
- isotope
- diagnosis
- lungs
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1206—Administration of radioactive gases, aerosols or breath tests
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Atmospheric Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
SE FACILITA UN DIAGNOSTICO PARA ANORMALIDADES NERVIOSAS CENTRALES, QUE INCLUYE UNA SUSTANCIA TRANSMISORA ETIQUETADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL O UN PRECURSOR ETIQUETADO DE LA SUSTANCIA TRANSMISORA, DEL QUE AL MENOS UNO DE LOS ATOMOS DE CARBONO SE SUSTITUYE POR UN ISOTOPO DE CARBONO, DE FORMA QUE EL DIAGNOSTICO ES UTIL PARA DIAGNOSTICAR UNA ANORMALIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ( P.E. DEPRESION, ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, ESQUIZOFRENIA, ETC) MEDIANTE SU APLICACION A UN CUERPO VIVO MEDIANTE ADMINISTRACION ORAL O INYECCION Y EL EXAMEN DE CAMBIOS EN LA CANTIDAD DEL ISOTOPO DE CARBONO EN LA RESPIRACION DEL CUERPO VIVO.
Description
Composiciones diagnósticas y su uso para la
detección de anormalidades del sistema nervioso central.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica de diagnóstico que comprende una sustancia
marcada transmisora de un sistema nervioso central o un precursor
marcado de la sustancia transmisora, en los que un átomo de carbono
específico es reemplazado por un isótopo de carbono, el cual es útil
para diagnosticar una anormalidad nerviosa central midiendo una
cantidad del isótopo de carbono en un soplo de aire exhalado de los
pulmones del cuerpo vivo al que se ha administrado el diagnóstico,
el uso de tales compuestos marcados para la producción de una
composición farmacéutica de diagnóstico, y un kit de ensayo para el
diagnóstico de anormalidades nerviosas centrales que comprenden
tales compuestos marcados.
Hasta ahora, varias morbilidades con respecto a
un nervio central, tales como depresión, enfermedad de Alzheimer,
esquizofrenia, etc. se han denominado generalmente "anormalidad
nerviosa central". Se han realizado varios estudios
farmacológicos y biológicos sobre esta anormalidad nerviosa central,
y también se ha realizado un estudio sobre un fármaco nuevo para el
tratamiento de estas enfermedades mediante la normalización de un
cambio metabólico.
Sin embargo, nunca se ha realizado
suficientemente la elucidación del mecanismo de generación de
patología y cambio metabólico y nunca se ha establecido un método
para el diagnóstico sencillo y preciso de estas enfermedades.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar medios para diagnosticar de una forma sencilla y
precisa enfermedades que generalmente se denominan como anormalidad
nerviosa central.
Los presentes inventores han estudiado
intensivamente como cumplir el objetivo mencionado anteriormente.
Como resultado, se ha encontrado que, cuando un fármaco que
contiene, como un ingrediente activo, una sustancia marcada
transmisora de un sistema nervioso central o un precursor marcado
de la sustancia transmisora, en los que al menos un átomo de
carbono se substituye por un isótopo de carbono, se administra a un
cuerpo vivo y entonces se mide una cantidad del isótopo de carbono
en un soplo de aire exhalado de los pulmones, la cantidad de
isótopo de carbono refleja la anormalidad nerviosa central y, por
consiguiente, el fármaco mencionado anteriormente es útil como un
diagnóstico para la anormalidad nerviosa central. Consecuentemente,
cuando se utiliza este diagnóstico, la anormalidad nerviosa central
puede ser diagnosticada sencilla, rápidamente y con precisión por
una simple operación sin que se acompañe invasión del sujeto.
Es decir, de acuerdo con la presente invención,
se proporciona una composición farmacéutica de diagnóstico que
comprende un compuesto marcado seleccionado entre dopamina,
norepinefrina, epinefrina, serotonina, ácido
5-hidroxiindolacético, histamina, histidina, un
compuesto de colina, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido
\gamma-aminobutírico, glicina, y taurina, en los
que al menos un átomo de carbono se substituye por un isótopo de
carbono.
Más todavía, se proporciona el uso de un
compuesto marcado seleccionado entre fenilalanina, tirosina,
dopamina, norepinefrina, epinefrina, serotonina, triptófano, ,
ácido 5-hidroxiindolacético, histamina, histidina,
un compuesto de colina, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido
\gamma-aminobutírico, glicina, y taurina, en los
que al menos un átomo de carbono se substituye por un isótopo de
carbono, para la producción de una composición farmacéutica de
diagnóstico efectiva en el diagnóstico de una anormalidad nerviosa
central.
También, se proporciona un kit de ensayo para el
diagnóstico de una anormalidad nerviosa central que comprende un
compuesto marcado seleccionado entre dopamina, norepinefrina,
epinefrina, serotonina, ácido 5-hidroxiindolacético,
histamina, histidina, un compuesto de colina, ácido glutámico,
ácido aspártico, ácido
\alpha-aminobutírico, glicina, y taurina, en los
que al menos un átomo de carbono se substituye por un isótopo de
carbono.
El método de diagnóstico en el que se aplica el
diagnóstico de la presente invención es un método que utiliza el
soplo de aire exhalado de los pulmones del sujeto como muestra. Por
consiguiente, el método tiene la ventaja de que la misma muestra
puede recogerse fácilmente sin herir el cuerpo en comparación con el
método de diagnóstico convencional que utiliza sangre como muestra,
y que no se requieren las operaciones para el diagnóstico, así como
el tratamiento preliminar.
La Fig.1 es un gráfico que ilustra un cambio en
la radioactividad del ^{14}CO_{2} en un soplo de aire exhalado
de los pulmones un tiempo después de administrar
^{14}C-fenilalanina en un modelo animal de
esquizofrenia.
La Fig.2 es un gráfico que ilustra un cambio en
la radioactividad del ^{14}CO_{2} en un soplo de aire exhalado
de los pulmones un tiempo después de administrar
^{14}C-fenilalanina en un modelo animal de
depresión.
La Fig.3 es un gráfico que ilustra un cambio en
la radioactividad del ^{14}CO_{2} en un soplo de aire exhalado
de los pulmones un tiempo después de administrar
^{14}C-fenilalanina en un modelo animal de
demencia.
El diagnóstico para diagnosticar la anormalidad
nerviosa central de la presente invención contiene como ingrediente
activo una sustancia preparada marcando con un isótopo de carbono
una sustancia transmisora del sistema nervioso central o su
precursor. El isótopo de carbono puede ser un isótopo de carbono no
radioactivo tal como ^{13}C o un isótopo de carbono radioactivo
tal como ^{11}C y ^{14}C. El marcado de la sustancia
transmisora o su precursor con estos isótopos puede realizarse de
acuerdo con un proceso normal, por ejemplo, el proceso de Dellaria
et al. [Dellaria, J. F., Santarsiero, B. D., Tetrahedron Latt., 29,
6078 (1988)]. Algunas sustancias transmisoras del sistema nervioso
central preparadas marcando con estos isótopos de carbono se
encuentran disponibles comercialmente. Por ejemplo, fenilalanina
marcado con ^{13}C en la posición 1, posición 2 ó posición 3 de
la cadena lateral se encuentra disponibles comercialmente en la
compañía CIL.
La sustancia transmisora del sistema nervioso
central o su precursor, que están marcados con el isótopo de
carbono indicado anteriormente, es una sustancia relacionada con la
anormalidad nerviosa central seleccionada entre una sustancia de
catecolamina seleccionada entre fenilalanina, tirosina, dopamina,
norepinefrina (noradrenalina) y epinefrina (adrenalina); o una
sustancia de serotonina seleccionada entre triptófano, ácido
5-hidroxiindolacético; histidina; una sustancia de
colina tal como colina, fosfatidilcolina y acetilcolina; ácido
glutámico, ácido aspártico, ácido
\gamma-aminobutírico, glicina y taurina.
Al marcar la sustancia de catecolamina y la
sustancia de serotonina, puede sustituirse por el isótopo de carbono
al menos uno de los átomos de carbono del anillo aromático o del
heterociclo. Al marcar la sustancia de colina, puede remplazarse
por el isótopo de carbono un grupo N-metilo o un
átomo de carbono en la posición 1 ó posición 2 de la cadena
principal de cloro.
El diagnóstico de la presente invención puede
prepararse de acuerdo con un proceso convencional excepto porque
contiene como ingrediente activo la sustancia marcada transmisora
anteriormente citada o el precursor marcado de la sustancia
transmisora del sistema nervioso central. Por ejemplo, el
diagnóstico puede conformarse en una forma de dosificación adecuada
para la ingestión del sujeto utilizando la sustancia marcada
transmisora o el precursor marcado de la sustancia transmisora del
sistema nervioso central en combinación con un diluyente líquido
adecuado o en un soporte sólido. La forma de la unidad de
dosificación puede ser la misma forma que la del fármaco
convencional o comida y bebida.
Ejemplos más específicos de la forma del fármaco
incluyen formas unitarias de dosificación preparadas utilizando
diluyentes normales o excipientes tales como cargas, diluyentes,
ligantes, agentes humectantes, desintegrantes, tensioactivos,
lubricantes, etc. Típicos ejemplos de ello incluyen comprimidos,
píldoras, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulados,
cápsulas, supositorios e inyecciones (e.g. soluciones, suspensiones,
etc.).
Cuando se modela en la forma de comprimidos, como
soporte para la preparación, pueden utilizarse excipientes tales
como lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón,
carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, ácido de silicio,
fosfato de potasio, etc.; ligantes tales como agua, etanol,
propanol, jarabe simple, disolución de glucosa, disolución de
almidón, disolución de gelatina,
carboximetil-celulosa,
hidroxipropil-celulosa,
metil-celulosa, polivinil pirrolidona, etc.;
desintegrantes tales como carboximetil-celulosa de
sodio, carboximetil-celulosa de calcio,
hidroxipropil-celulosa de bajo grado de sustitución,
almidón secado, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de
laminarane, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, etc.;
tensioactivos tales como éster de ácido graso de polioxietileno de
sorbitán, lauril sulfato de sodio, estearato de monoglicérido,
etc.; inhibidores de desintegración tales como sacarosa, estearina,
mantequilla de cacao, aceite hidrogenado, etc.; aceleradores de
absorción tales como bases de amonio cuaternarias, lauril sulfato
de sodio, etc.; humectantes tales como glicerina, almidón, etc.;
absorbentes tales como almidón, caolín, bentonita, ácido de silicio
coloidal, etc.; y lubricantes tales como talco purificado,
estearato, borax, polietilenglicol, etc. Más aún, los comprimidos
pueden formarse opcionalmente en comprimidos sometidos a
recubrimiento de comprimidos normal, tales como comprimidos
recubiertos de azúcar, comprimidos recubiertos de gelatina,
comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos de
película, o comprimidos dobles y comprimidos multicapa.
Cuando se modela en la forma de píldoras, como
soporte para la preparación, pueden utilizarse excipientes tales
como glucosa, lactosa, almidón, mantequilla de cacao, aceite
vegetal hidrogenado, caolín, talco, etc.; ligantes tales como goma
arábiga, polvo de tragacanto, gelatina, etanol, etc.; y
desintegrantes tales como laminarane, agar, etc. Cuando se modela
en la forma de supositorios, como soporte para la preparación,
pueden utilizarse polietilenglicol, mantequilla de cacao, alcoholes
superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina, glicéridos
semisintéticos, etc. Las cápsulas normalmente se preparan mezclando
un compuesto como el ingrediente activo de la presente invención
con los diversos soportes citados anteriormente para la preparación
y cargando la mezcla que resulta en una cápsula dura, una cápsula
blanda, etc., de acuerdo con un proceso normal.
Cuando se prepara el fármaco de la presente
invención como inyecciones tales como soluciones, emulsiones,
suspensiones, etc., se prefiere que la solución, emulsión,
suspensión, se esterilicen y sean isotónicas con la sangre. Cuando
se modela en la forma de estas solución, emulsión y suspensión,
como diluyente, puede utilizarse agua, alcohol etílico, macrogol,
propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol
isoestearílico polioxilado, ésteres de ácidos grasos de
polioxietileno de sorbitán, etc. En este caso, pueden contener
cloruro de sodio, glucosa o glicerina en el fármaco de la presente
invención en cantidad suficiente para preparar una disolución
isotónica, y pueden añadirse agentes normales que ayudan a la
solubilización, agentes de tamponamiento y agentes que producen
efectos sedantes. Si fuese necesario, el fármaco de la presente
invención puede contener también colorantes, conservantes, perfumes,
saborizantes, edulcorantes y otros fármacos.
La cantidad de la sustancia marcada transmisora o
del precursor marcado de la sustancia transmisora mencionados
anteriormente que contiene el fármaco de la presente invención no
está limitado específicamente, y puede seleccionarse apropiadamente
de un amplio intervalo. Se prefiere que la preparación farmacéutica
contenga la sustancia normalmente en una cantidad de aproximadamente
de 10 a 300 mg.
El método de administración del fármaco no está
limitado específicamente, y puede seleccionarse de acuerdo con las
diversas formas de preparación, edad y sexo del paciente,
condiciones de las enfermedades y otras condiciones. Por ejemplo, el
comprimido, la píldora, la solución, la suspensión, la emulsión, el
granulado y la cápsula se administran oralmente. La inyección puede
administrarse por vía intravenosa tal como está o después de
mezclar con un fluido normal de reemplazo tal como glucosa, amino
ácidos, etc. Si fuera necesario, también puede administrarse la
inyección como está por vía intramuscular, intracutánea, subcutánea
o intraperitoneal. El supositorio se administra por vía rectal.
La dosis de la preparación se selecciona
apropiadamente de acuerdo con la indicación para su uso, edad y sexo
del paciente, condiciones de las enfermedades y otras condiciones.
La cantidad de compuesto como ingrediente activo de la presente
invención es preferiblemente aproximadamente 0,5 a 5 mg/kg/día y la
preparación puede administrarse preferiblemente de 1 a 4 veces al
día. La dosis del isótopo puede ser aproximadamente 100 mg/60 kg de
peso del cuerpo.
La presente invención es útil para diagnosticar
una anormalidad nerviosa central (e.g. depresión, enfermedad de
Alzheimer, esquizofrenia, etc.), al administrar el diagnóstico de
la presente invención al sujeto y al medir la cantidad de isótopo
de carbono en el soplo de aire exhalado de los pulmones del
sujeto.
La cantidad de isótopo de carbono, por ejemplo,
se obtiene al medir una concentración de dióxido de carbono en el
soplo de aire exhalado de los pulmones y al examinar una
concentración de isótopo de carbono en el dióxido de carbono, o al
medir la radioactividad en el soplo de aire exhalado de los
pulmones.
En el método antiguo, se recogían directamente
aproximadamente 250 ml del soplo de aire exhalado de los pulmones en
una bolsa de aluminio a cada tiempo en el que habían pasado 0, 30,
60, 90, 120, 150 y 180 minutos desde que el diagnóstico de la
presente invención había sido administrado, y entonces el soplo de
aire exhalado de los pulmones recogido se analiza y la
concentración de dióxido de carbono en el soplo de aire exhalado de
los pulmones, particularmente se miden la concentración de dióxido
de carbono que no contiene isótopo de carbono y la de dióxido de
carbono que contiene el isótopo de carbono.
La medida de la concentración de dióxido de
carbono puede realizarse de acuerdo con un método convencional. Por
ejemplo, la medida de ^{13}CO_{2} puede realizarse por
espectrometría de masas, utilizando un espectrómetro de masas
convencional, más específicamente un espectrómetro de masas
específico de isótopo de gas automático [véase "espectrómetro de
masas controlado por microprocesador para la purificación
completamente automatizada y análisis de isótopos de CO_{2} en el
soplo de aire exhalado de los pulmones", Biomedical Mass
Spectrometry, Vol. 6, 350-355, (1979); G. W. Ewing,
Instrumental Methods of Chemical Analysis, (4^{th} edition,
1975)]. La medida deseada de ^{13}CO_{2} puede realizarse
también por espectrometría infrarroja empleando un espectrómetro
infrarrojo y un espectrómetro de resonancia magnética nuclear [e.g.
(1) véase la publicación de patente japonesa nº
61-42219, (2) P. Klein et al., "Aplicación de
isótopos estables a nutrientes pediátricos y gastroenterología:
Medida de absorción de nutrientes y digestión utilizando
^{13}C" Vol. 4 Journal of Pediatric Gastroenterology and
Nutrition 9-19 (1985), y (3) P. Klein et al.,
"Viabilidad comercial de los ensayos de soplo de aire exhalado de
los pulmones de ^{13}C" Vol. 11 Analytical Symposium Series
347-353 (1982)]. Más aún, también puede realizarse
la medida de ^{13}CO_{2} utilizando un espectrómetro con la
base de un láser tal como un láser semiconductor que analice el
dispositivo [véase la publicación de patente japonesa dejada abierta
nº 5-142146].
De acuerdo con los métodos de análisis
anteriormente citados que utilizan diversos instrumentos, puede
medirse la concentración de dióxido de carbono en el soplo de aire
exhalado de los pulmones, determinando de esta forma la proporción
^{13}CO_{2}/^{12}CO_{2}.
Los presentes inventores han encontrado primero
que hay una diferencia significativa en la cantidad de
^{13}CO_{2} y la proporción ^{13}CO_{2}/^{12}CO_{2},
que se determinan como se ha descrito anteriormente, entre un
paciente que sufre de depresión, enfermedad de Alzheimer o
esquizofrenia y una persona sana y, por consiguiente, las
enfermedades anteriormente citadas pueden diagnosticares utilizando
la cantidad (e.g., representada por la concentración o proporción)
del isótopo de carbono como un índice. Es decir, hasta ahora, se
habían informado algunos ejemplos en pacientes que sufren de
depresión e.g. anormalidades tales como defecto de
fenilalaninahidroxilasa que metabolizan fenilalanina a tirosina en
el hígado, reducción en la renovación metabólica de la tirosina
(reducción en la actividad de la tirosina transaminasa), etc. Sin
embargo, nunca se ha informado de un ejemplo que indique de una
función metabólica de fenilalanina debida a un defecto de la enzima
y que diagnostique la anormalidad midiendo la concentración de
dióxido de carbono que contiene isótopo de carbono en el soplo de
aire exhalado de los pulmones. Por consiguiente, el hecho que la
depresión pueda diagnosticarse sencilla y simplemente con una alta
precisión y una alta sensibilidad por tal método de diagnóstico de
soplo de aire exhalado de los pulmones es un conocimiento nuevo que
se ha encontrado primero por los presentes inventores.
De acuerdo con el método de diagnóstico de soplo
de aire exhalado de los pulmones que utiliza el diagnóstico de la
presente invención, la demencia (e.g. enfermedad de Alzheimer, etc.)
y la esquizofrenia, en las que hasta ahora no se ha encontrado un
método de diagnostico efectivo pueden también ser diagnosticadas
sencilla y simplemente con alta precisión de acuerdo con el mismo
mecanismo como el que se ha descrito anteriormente.
Como se ha descrito anteriormente, la presente
invención proporciona una técnica nueva para el diagnóstico de
anormalidades nerviosas centrales, y el valor de la presente
invención en la diagnosis clínica es elevado.
Los siguientes Ejemplos de Ensayo y Ejemplos
ilustran adicionalmente la presente invención en detalle.
Ejemplo de Ensayo
1
Se examinó si el metabolismo de
^{14}C-fenilalanina administrada oralmente cambia
o no al comparar un modelo animal de esquizofrenia con un animal
normal, utilizando como índice una cantidad de ^{14}CO_{2}
excretada en un soplo de aire exhalado de los pulmones.
El modelo animal de esquizofrenia significa en el
que se desarrolla una conducta estereotipada (e.g. conducta de
continuo olfateo, lameduras, etc.) en un animal al administrar
apomorfina. La apomorfina tiene una acción antagonista a un receptor
de dopamina y se ha utilizado frecuentemente para desarrollar un
remedio para la esquizofrenia, hasta ahora [C. J. E. Niemegeeres et
al., Arch. Int Pharmacodyn. 227, 238-253 (1977) y
A. J. Puech et al., Neuropharmacol. 20, 1279-1284
(1981)].
El ensayo se realizó como sigue.
Animal utilizado: rata macho estirpe Wistar (peso
corporal: 250-270 g)
Fármaco utilizado:
^{14}C-fenilalanina
(L-fenil[1-^{14}C]alanina
fabricado por Amrersham Life Science Co.)
Hidrocloruro de apomorfina (fabricado por Sigma
Chemical Co., Ltd.)
Los ejemplos totales del grupo de ensayo fueron
seis, i.e. tres ejemplos del grupo de administración de apomorfina
y tres ejemplos del grupo de control. Se diluyó
^{14}C-fenilalanina (1,5 ml) con una concentración
de 1,85 MBq/ml con agua destilada (6 ml) en una dilución a un
quinto para preparar una disolución que tiene una concentración de
0,37 MBq/ml. La disolución resultante se administró oralmente a
individuos con un volumen de 1 ml por rata individual.
Se disolvió la apomorfina (10 mg) en disolución
salina para preparar una disolución que contiene una concentración
de 2 mg/ml. La disolución resultante se administró por vía
subcutánea en un volumen de 1 ml por rata individual del grupo de
administración de apomorfina. Por otro lado, se administró solamente
suero salino por vía subcutánea al grupo de control con el mismo
volumen que se ha indicado anteriormente.
Se determinó una cantidad en el soplo de aire
exhalado de los pulmones de ^{14}CO_{2} derivado de la
^{14}C-fenilalanina metabolizada atrapando el
soplo de aire exhalado de los pulmones en un disolvente para
atrapar el soplo de aire exhalado de los pulmones (una mezcla en la
que se mezclan 2-aminoetanol y metanol en la
relación 1:3) instalado en un kit de ensayo de metabolismo,
recogiendo 1 ml de este disolvente en un vial de escintilación a
cada tiempo fijado, diluyendo el disolvente con una solución mezcla
de escintilación (10 ml) y midiendo la radioactividad con un
contador de escintilación de líquidos por rayos \beta.
En el ensayo, cada rata fue puesta primero en un
kit de ensayo de metabolismo y 15 minutos después de estar en él,
se recogió el disolvente para atrapar soplos de aire exhalado de
los pulmones y se midió la radioactividad. Se tomó la radioactividad
resultante como el valor inmediatamente antes de la administración.
Inmediatamente después de recoger el disolvente para atrapar soplos
de aire exhalado de los pulmones para medir este valor antes de la
administración, se administraron simultáneamente apomorfina y
^{14}C-fenilalanina a las ratas del grupo de
administración de apomorfina. Entonces, se recogió el disolvente
para atrapar soplos de aire exhalado de los pulmones cuatro veces
cada 15 minutos hasta que habían pasado 60 minutos desde la
administración, y se midió la radioactividad. El valor obtenido al
restar el valor previo de la cuenta de radioactividad que resultaba
(dmp) se trató estadísticamente como datos a cada tiempo
predeterminado. A las ratas del grupo de control se les administró
simultáneamente el mismo volumen de disolución salina que la
disolución de ^{14}C-fenilalanina indicado
anteriormente.
En el tratamiento estadístico, se determinó una
media y un error estándar de los datos obtenidos en cada grupo y en
cada tiempo de recogida y se sometieron a un análisis de dispersión
sobre la base de la medida repetida, y entonces se asumió la
diferencia entre grupos.
Los resultados del ensayo se muestran en la
Fig.1. Como puede verse en la Fig.1, en el grupo de administración
de apomorfina, el ^{14}CO_{2} en el soplo de aire exhalado de
los pulmones era bajo en todos los puntos medidos después de la
administración de ^{14}C-fenilalanina en
comparación con el grupo de control en el que no se administró
apomorfina. A los 30 minutos después de la administración, la
diferencia era estadísticamente significativa. Es decir, se ha
confirmado por el ensayo de doble cola de Dunnett que hay una
diferencia significativa entre el grupo de apomorfina y el grupo de
control con una probabilidad del 5%.
Por consiguiente, se ha encontrado que la medida
de la cantidad de ^{14}CO_{2} en el soplo de aire exhalado de
los pulmones hace posible asumir el hecho de que disminuye la razón
metabólica de la fenilalanina.
Ejemplo de Ensayo
2
Se examinó si el metabolismo de
^{14}C-fenilalanina administrada oralmente cambia
o no al comparar un modelo animal de depresión con un animal normal,
utilizando como índice una cantidad de ^{14}CO_{2} excretada en
un soplo de aire exhalado de los pulmones.
Se asume que la depresión es causada por la
depresión de la transmisión del nervio de monoamina en el cerebro.
Debido a que la reserpina tiene una fuerte acción de agotamiento de
monoamina, se desarrollan síntomas similares a los de la depresión
(e.g. inhibición de la conducta espontánea, reducción de la
temperatura del cuerpo, letargo, etc.) cuando se administra este
fármaco al animal. Por consiguiente, hasta ahora se ha utilizado
como modelo animal de depresión [Howard, J. L. et al.,;
Antidepressants: Neurochemical, behavioral, and clinical
perspectives (ed. by Enna, S. J., Malick, J. B. and Richelson, E.),
107-120 Raven Press, New York, 1981].
El ensayo se realizó como sigue.
Animal utilizado: rata macho estirpe Wistar (peso
corporal: 250-270 g)
Fármaco utilizado:
^{14}C-fenilalanina
(L-fenil[1-^{14}C]alanina
fabricado por Amrersham Life Science Co.)
Reserpina (Apoplon Inj., 1 mg/ml, fabricado por
Daiichi Seiyaku Co., Ltd.)
Los ejemplos totales del grupo de ensayo fueron
seis, i.e. tres ejemplos del grupo de administración de reserpina y
tres ejemplos del grupo de control. Se diluyó
^{14}C-fenilalanina (1,5 ml) con una concentración
de 1,85 MBq/ml con agua destilada (6 ml) en una dilución a un
quinto para preparar una disolución que tiene una concentración de
0,37 MBq/ml. La disolución resultante se administró oralmente a
individuos con un volumen de 1 ml por rata individual.
La reserpina se administró por vía subcutánea con
un volumen de 1 ml/kg por rata individual del grupo de
administración de reserpina. Debido a que se requiere de 16 a 18
horas para que la reserpina desarrolle el efecto, después de 18
horas de la administración de la reserpina, se administró
^{14}C-fenilalanina a las ratas.
Por otra parte, solamente se administro
disolución salina por vía subcutánea a las ratas del grupo de
control con el mismo volumen que el utilizado en la reserpina a los
mismos tiempos que la administración de reserpina.
Se determina en el soplo de aire exhalado de los
pulmones una cantidad de ^{14}CO_{2} derivada de la
^{14}C-fenilalanina metabolizada midiendo la
radioactividad de acuerdo con la misma forma que se ha descrito en
el Ejemplo de Ensayo 1.
En el ensayo, cada rata fue puesta primero en un
kit de ensayo de metabolismo y 15 minutos después de estar en él,
se recogió el disolvente para atrapar soplos de aire exhalado de
los pulmones y se midió la radioactividad. Se tomó la radioactividad
resultante como el valor inmediatamente antes de la administración.
Inmediatamente después de recoger el disolvente para atrapar soplos
de aire exhalado de los pulmones para medir este valor antes de la
administración, se administró
^{14}C-fenilalanina a las ratas. Entonces, se
recogió el disolvente para atrapar soplos de aire exhalado de los
pulmones cuatro veces cada 15 minutos hasta que habían pasado 60
minutos desde la administración, y se midió la radioactividad. El
valor obtenido al restar el valor previo de la cuenta de
radioactividad que resultaba (dmp) se trató estadísticamente como
datos a cada tiempo predeterminado.
En el tratamiento estadístico, se determinó una
media y un error estándar de los datos obtenidos en cada grupo y en
cada tiempo de recogida y se sometieron a un análisis de dispersión
sobre la base de la medida repetida, y entonces se asumió la
diferencia entre grupos.
Los resultados del ensayo se muestran en la
Fig.2. Como puede verse en la Fig.2, en el grupo de administración
de reserpina, el ^{14}CO_{2} en el soplo de aire exhalado de
los pulmones era alto en todos los puntos medidos después de la
administración de ^{14}C-fenilalanina en
comparación con el grupo de control en el que no se administró
reserpina, y la diferencia era estadísticamente significativa. Es
decir, se ha confirmado por el ensayo de doble cola de Dunnett que
hay una diferencia significativa entre el grupo de reserpina y el
grupo de control con una probabilidad del 0,1%.
Ejemplo de Ensayo
3
Se examinó si el metabolismo de
^{14}C-fenilalanina administrada oralmente cambia
o no al comparar un modelo animal de demencia con un animal normal,
utilizando como índice una cantidad de ^{14}CO_{2} excretada en
un soplo de aire exhalado de los pulmones.
Se considera que los desórdenes de memoria y los
desórdenes de la función intelectual, que se identifican como un
síntoma principal de demencia, son causados por la depresión de la
actividad neuronal de acetilcolina o degeneración/separación de las
células nerviosas.
La escopolamina es un antagonista del receptor
M1 de acetilcolina muscarínica, y tiene la acción de bloquear la
transmisión acetilcolina-nervio cuando se
incorpora al sistema nervioso central por administración periférica.
Esta acción puede causar fácilmente desórdenes de
memoria/aprendizaje en el animal. Por consiguiente, la escopolamina
ha sido ampliamente utilizada hasta ahora para el estudio de la
demencia como un fármaco de desarrollo de movilidad principal de
demencia [Matsuoka N., et al, J. Phamacol. Exp. Ther. 236 (2),
436-444 (1992), y Davis, L., et al. J. Med. Chem.
39 (2), 582-587 (1996)].
El ensayo se realizó como sigue.
Animal utilizado: rata macho estirpe Wistar (peso
corporal: 250-270 g)
Fármaco utilizado:
^{14}C-fenilalanina
(L-fenil[1-^{14}C]alanina
fabricado por American Radiolabeled Chemicals Inc.)
Hidrobromuro de escopolamina (fabricado por Sigma
Chemical Co., Ltd.)
Los ejemplos totales del grupo de ensayo fueron
seis, i.e. tres ejemplos del grupo de administración de
escopolamina y tres ejemplos del grupo de control. Se diluyó
^{14}C-fenilalanina (0,75 ml) con una
concentración de 3,7 MBq/ml con agua destilada (6,75 ml) en una
dilución a un quinto para preparar una disolución que tiene una
concentración de 0,37 MBq/ml. La disolución resultante se administró
oralmente a individuos con un volumen de 1 ml por rata
individual.
La escopolamina (1 mg) se disolvió en solución
salina (1 ml) y la disolución resultante se inyectó por vía
intraperitoneal con un volumen de 1 ml/kg. En el grupo de control,
se inyectó a las ratas por vía intraperitoneal solamente disolución
salina con el mismo volumen que el de escopolamina.
Se determina en el soplo de aire exhalado de los
pulmones una cantidad de ^{14}CO_{2} derivada de la
^{14}C-fenilalanina metabolizada midiendo la
radioactividad de acuerdo con la misma forma que se ha descrito en
el Ejemplo de Ensayo 1.
En el ensayo, cada rata fue puesta primero en un
kit de ensayo de metabolismo y 15 minutos después de estar en él,
se recogió el disolvente para atrapar soplos de aire exhalado de
los pulmones y se midió la radioactividad. Se tomó la radioactividad
resultante como el valor inmediatamente antes de la administración.
Inmediatamente después de recoger el disolvente para atrapar soplos
de aire exhalado de los pulmones para medir este valor antes de la
administración, se administró
^{14}C-fenilalanina a las ratas. Entonces, se
recogió el disolvente para atrapar soplos de aire exhalado de los
pulmones cuatro veces cada 15 minutos hasta que habían pasado 60
minutos desde la administración, y se midió la radioactividad. El
valor obtenido al restar el valor previo de la cuenta de
radioactividad que resultaba (dmp) se trató estadísticamente como
datos a cada tiempo predeterminado.
En el tratamiento estadístico, se determinó una
media y un error estándar de los datos obtenidos en cada grupo y en
cada tiempo de recogida y se sometieron a un análisis de dispersión
sobre la base de la medida repetida, y entonces se asumió la
diferencia entre grupos.
Los resultados del ensayo se muestran en la
Fig.3. Como puede verse en la Fig.3, en el grupo de administración
de escopolamina, el ^{14}CO_{2} en el soplo de aire exhalado de
los pulmones era bajo en todos los puntos medidos después de la
administración de ^{14}C-fenilalanina en
comparación con el grupo de control en el que no se administró
escopolamina, y la diferencia era estadísticamente
significativa.
Ejemplo
1
Se administró fenilalanina marcada con ^{13}C
en la posición 1 (fabricada por Goseihin Co. Ltd.) a pacientes que
sufrían de depresión y a personas normales con una dosis de 100
mg/persona. Se recogió un soplo de aire exhalado de los pulmones
(250 ml) a los 0, 30, 60, 90, 120, 150 y 180 minutos después de la
administración en una bolsa de aluminio y se midió la proporción de
concentración entre ^{12}C y ^{13}C utilizando un espectrómetro
de masas (fabricado por Finigun Mat Instruments Inc; Breathmat
Co.), para diagnosticar de esta forma la proporción de concentración
medida.
Como resultado, ha sido evidente que la depresión
puede ser diagnosticada con precisión de acuerdo con el proceso de
diagnóstico que utiliza el diagnóstico de la presente
invención.
La razón es que, en relación con el paciente que
sufre de depresión, la actividad de la enzima metabólica de
fenilalanina se reduce en el hígado y por consiguiente el
metabolismo a tirosina se retrasa.
Ejemplos 2 y
3
De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en
el Ejemplo 1, se administró fenilalanina marcada con ^{13}C en la
posición 1 (fabricada por Goseihin Co. Ltd.) a pacientes que
sufrían de la enfermedad de Alzheimer y de esquizofrenia en vez de
a los pacientes que sufrían de depresión, y a personas normales con
una dosis de 100 mg/persona. Se recogió un soplo de aire exhalado de
los pulmones (250 ml) a los 0, 30, 60, 90, 120, 150 y 180 minutos
después de la administración en una bolsa de aluminio y se midió la
proporción de concentración entre ^{12}C y ^{13}C utilizando un
espectrómetro de masas (fabricado por Finigun Mat Instruments Inc;
Breathmat Co.), para diagnosticar de esta forma la proporción de
concentración medida.
Como resultado, ha sido evidente que la
enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia pueden ser diagnosticadas
con precisión de acuerdo con el proceso de diagnóstico que utiliza
el diagnóstico de la presente invención.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica de diagnóstico
que comprende un compuesto marcado seleccionado entre dopamina,
norepinefrina, epinefrina, serotonina, ácido
5-hidroxiindolacético, histamina, histidina, un
compuesto de colina, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido
\gamma-aminobutírico, glicina, y taurina, en los
que al menos un átomo de carbono es sustituido por un isótopo de
carbono.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que el compuesto marcado se selecciona entre dopamina,
norepinefrina y epinefrina.
3. La composición de la reivindicación 1, en la
que el compuesto marcado es histidina.
4. La composición de la reivindicación 1, en la
que el compuesto de colina se selecciona entre colina,
fosfatidilcolina y acetilcolina.
5. La composición de la reivindicación 1, en la
que el isótopo de carbono marcado se selecciona entre el isótopo
^{13}C no radioactivo y los isótopos radioactivos ^{11}C y
^{14}C.
6. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, la cual comprende adicionalmente un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto marcado seleccionado
entre fenilalanina, tirosina, dopamina, norepinefrina, epinefrina,
serotonina, triptófano, ácido
5-hidroxiindolacético, histamina, histidina, un
compuesto de colina, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido
\gamma-aminobutírico, glicina, y taurina, en los
que al menos un átomo de carbono es sustituido por un isótopo de
carbono, para la producción de una composición farmacéutica de
diagnóstico efectiva en la diagnosis de una anormalidad nerviosa
central.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
el que la enfermedad a diagnosticar se selecciona entre depresión,
enfermedad de Alzheimer o esquizofrenia.
9. Un kit de ensayo para la diagnosis de una
anormalidad nerviosa central que comprende un compuesto marcado
seleccionado entre dopamina, norepinefrina, epinefrina, serotonina,
ácido 5-hidroxiindolacético, histamina, histidina,
un compuesto de colina, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido
\gamma-aminobutírico, glicina, y taurina,
en los que al menos un átomo de carbono es sustituido por un isótopo
de carbono.
10. El kit de ensayo de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que la enfermedad a diagnosticar se
selecciona entre depresión, enfermedad de Alzheimer o
esquizofrenia.
11. El kit de ensayo de acuerdo con las
reivindicaciones 9 ó 10, el cual comprende adicionalmente un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20258095 | 1995-08-08 | ||
| JP20258095 | 1995-08-08 | ||
| JP704396 | 1996-01-19 | ||
| JP704396 | 1996-01-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2201190T3 true ES2201190T3 (es) | 2004-03-16 |
Family
ID=26341285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96926003T Expired - Lifetime ES2201190T3 (es) | 1995-08-08 | 1996-08-06 | Composiciones diagnosticas y su uso para la deteccion de anormalidades del sistema nervioso central. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5916537A (es) |
| EP (1) | EP0781145B1 (es) |
| JP (1) | JP3635346B2 (es) |
| AR (1) | AR003975A1 (es) |
| AT (1) | ATE245035T1 (es) |
| AU (1) | AU6631296A (es) |
| CA (1) | CA2201620C (es) |
| DE (1) | DE69629097T2 (es) |
| DK (1) | DK0781145T3 (es) |
| ES (1) | ES2201190T3 (es) |
| MX (1) | MX9702602A (es) |
| PT (1) | PT781145E (es) |
| WO (1) | WO1997005906A2 (es) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6764817B1 (en) | 1999-04-20 | 2004-07-20 | Target Discovery, Inc. | Methods for conducting metabolic analyses |
| ATE502578T1 (de) * | 2001-10-24 | 2011-04-15 | Univ California | Messung der protein-syntheseraten bei menschen und in experimentellen systemen durch verwendung von isotopisch markiertem wasser |
| WO2003068919A2 (en) | 2002-02-12 | 2003-08-21 | The Regents Of The University Of California | Non-invasive method for measuring rates of biosynthesis of biological molecules by label incorporation |
| CA2494715C (en) | 2002-07-30 | 2014-07-08 | The Regents Of The University Of California | Method for automated, large-scale measurement of the molecular flux rates using mass spectrometry |
| US20060105339A1 (en) * | 2002-09-04 | 2006-05-18 | Marc Hellerstein | Methods for measuring the rates of replication and death of microbial infectious agents in an infected |
| SG149699A1 (en) * | 2002-09-13 | 2009-02-27 | Univ California | Methods for measuring rates of reverse cholesterol transport in vivo, as an index of anti-atherogenesis |
| US20070248540A1 (en) * | 2002-09-16 | 2007-10-25 | The Regents Of The University Of California | Biochemical methods for measuring metabolic fitness of tissues or whole organisms |
| JP4611025B2 (ja) * | 2002-11-04 | 2011-01-12 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 体内のブドウ糖または脂肪酸の代謝に関する高処理量測定のための重水素化ブドウ糖または脂肪の耐性試験 |
| US7262020B2 (en) * | 2003-07-03 | 2007-08-28 | The Regents Of The University Of California | Methods for comparing relative flux rates of two or more biological molecules in vivo through a single protocol |
| US20050202406A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-09-15 | The Regents Of The University Of California | Method for high-throughput screening of compounds and combinations of compounds for discovery and quantification of actions, particularly unanticipated therapeutic or toxic actions, in biological systems |
| EP1708758A4 (en) * | 2004-01-15 | 2008-04-02 | Cedars Sinai Medical Center | SYSTEM AND METHOD FOR EXPRESSION PROTEOMICS BASED ON ISOTOPIC RATIO MODIFICATION |
| TW200538738A (en) | 2004-02-20 | 2005-12-01 | Univ California | Molecular flux rates through critical pathways measured by stable isotope labeling in vivo, as biomarkers of drug action and disease activity |
| EP1723252A4 (en) * | 2004-03-11 | 2009-07-29 | Univ California | TIMELY AND SPATIAL CHARACTERIZATION OF BIOSYNTHETIC EVENTS IN LIVING ORGANISMS THROUGH ISOTOPEN FINGERPRINTING UNDER CONDITIONS OF IMPROPER ISOTOPE GRADIENTS |
| WO2005094327A2 (en) * | 2004-03-29 | 2005-10-13 | The Regents Of The University Of California | Isolation of epithelial cells or their biochemical contents from excreta after in vivo isotopic labeling |
| US20060183238A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Applera Corporation | Amine-containing compound analysis methods |
| JP4118918B2 (ja) * | 2005-02-28 | 2008-07-16 | シャープ株式会社 | 信号品質評価装置、情報記録再生装置、信号品質評価方法、記録条件決定方法、信号品質評価プログラム、信号品質評価プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体 |
| TW200711660A (en) * | 2005-06-10 | 2007-04-01 | Univ California | Monitoring two dimensions of diabetes pathogenesis separately or concurrently (insulin sensitivity and beta-cell sufficiency): uses in diagnosis, prognosis, assessment of disease risk, and drug development |
| US20070003481A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Modak Anil S | Method and composition to individualize Levodopa/Carbidopa therapy using a breath test |
| US20110319699A1 (en) * | 2009-03-11 | 2011-12-29 | Electricite De France | Carbonaceous radioactive waste treatment |
| WO2012120518A1 (en) * | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Compositions and methods for diagnosing and treating phenylketonuria (pku) |
| JP2014526685A (ja) | 2011-09-08 | 2014-10-06 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 代謝流量測定、画像化、および顕微鏡法 |
| CA2858368A1 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Glaxosmithkline Llc | Methods for determining total body skeletal muscle mass |
| US9134319B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-15 | The Regents Of The University Of California | Method for replacing biomarkers of protein kinetics from tissue samples by biomarkers of protein kinetics from body fluids after isotopic labeling in vivo |
| CN109796329A (zh) * | 2019-03-26 | 2019-05-24 | 上海化工研究院有限公司 | 一种13C标记α-氨基丁酸的合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0828934B2 (ja) * | 1984-07-31 | 1996-03-21 | 株式会社東芝 | 保護制御装置 |
| US5320825A (en) * | 1991-05-01 | 1994-06-14 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Serotonin reuptake inhibitors for S.P.E.C.T. imaging |
| JP2844503B2 (ja) * | 1991-11-20 | 1999-01-06 | 東京瓦斯株式会社 | ガス測定装置 |
| US5386832A (en) * | 1993-06-11 | 1995-02-07 | New England Deaconess Hospital | Liver function breath test using aromatic amino acids |
| US5707602A (en) * | 1996-03-25 | 1998-01-13 | Meretek Diagnostics | Measurement of gastric emptying |
-
1996
- 1996-08-06 DE DE69629097T patent/DE69629097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-06 US US08/809,821 patent/US5916537A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-06 CA CA002201620A patent/CA2201620C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-06 WO PCT/JP1996/002206 patent/WO1997005906A2/en active IP Right Grant
- 1996-08-06 MX MX9702602A patent/MX9702602A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 ES ES96926003T patent/ES2201190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-06 AT AT96926003T patent/ATE245035T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 DK DK96926003T patent/DK0781145T3/da active
- 1996-08-06 PT PT96926003T patent/PT781145E/pt unknown
- 1996-08-06 AU AU66312/96A patent/AU6631296A/en not_active Abandoned
- 1996-08-06 EP EP96926003A patent/EP0781145B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-08 JP JP20990796A patent/JP3635346B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-09 AR ARP960103930A patent/AR003975A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3635346B2 (ja) | 2005-04-06 |
| CA2201620C (en) | 2007-01-09 |
| AR003975A1 (es) | 1998-09-30 |
| EP0781145A1 (en) | 1997-07-02 |
| JPH09257791A (ja) | 1997-10-03 |
| ATE245035T1 (de) | 2003-08-15 |
| EP0781145B1 (en) | 2003-07-16 |
| DE69629097D1 (de) | 2003-08-21 |
| PT781145E (pt) | 2003-11-28 |
| AU6631296A (en) | 1997-03-05 |
| US5916537A (en) | 1999-06-29 |
| MX9702602A (es) | 1997-07-31 |
| CA2201620A1 (en) | 1997-02-20 |
| DK0781145T3 (da) | 2003-10-13 |
| WO1997005906A3 (en) | 1997-05-29 |
| WO1997005906A2 (en) | 1997-02-20 |
| DE69629097T2 (de) | 2004-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2201190T3 (es) | Composiciones diagnosticas y su uso para la deteccion de anormalidades del sistema nervioso central. | |
| Jacobs et al. | Clinical experience with theophylline: relationships between dosage, serum concentration, and toxicity | |
| Rivera-Calimlim et al. | Effects of mode of management on plasma chlorpromazine in psychiatric patients | |
| Sciarretta et al. | 75Se HCAT test in the detection of bile acid malabsorption in functional diarrhoea and its correlation with small bowel transit. | |
| US20200096500A1 (en) | Method for measuring carbohydrate metabolism ability, and composition for use in said method | |
| CA3189243A1 (en) | Compositions and methods for improving neurological diseases and disorders | |
| Heller et al. | Comparison of chest pain, electrocardiographic changes and thallium-201 scintigraphy during varying exercise intensities in men with stable angina pectoris | |
| KR101504571B1 (ko) | 디스펩시아 진단 검사약 | |
| ES2235295T3 (es) | Utilizacion de un reactivo para evaluar una operacion hepatica. | |
| US20060110787A1 (en) | Use of fluorine-18-labeled fluoroquinolone antibiotics for diagnosing and monitoring bacterial infection | |
| Krumbiegel et al. | Nuclear medicine liver-function tests for pregnant women and children: 2. A new test method via urine using 15 N-methacetin | |
| Lubin et al. | Tc-99m pyridoxylidene glutamate in jaundiced patients | |
| WO2013161693A1 (ja) | 腸内細菌異常増殖による過敏性腸症候群の診断剤及び診断法 | |
| AU2887900A (en) | Diagnosis method for central nervous system abnormality | |
| WO2021256506A1 (ja) | スクラーゼ活性の測定方法およびスクラーゼ関連疾患の診断方法 | |
| Sun et al. | Explaining variable absorption of a hypolipidemic agent (CGP 43371) in healthy subjects by gamma scintigraphy and pharmacokinetics | |
| EP4151213A1 (en) | Therapeutic agent for mild cognitive impairment | |
| PT1898961E (pt) | Método para individualizar a terapia com levodopa/carbidopa utilizando um teste respiratório | |
| JP4854490B2 (ja) | １３ｃ−呼気試験を用いた麻酔深度の測定方法 | |
| Gurumurthy et al. | Standardization of the method for estimation of ethambutol in pharmaceutical preparations and biological fluid | |
| Krumbiegel et al. | Nuclear medicine liver-function tests for pregnant women and children | |
| JPH09323942A (ja) | 肝機能診断剤 | |
| Pimentela et al. | Colloidal bismuth subcitrate, a new agent for the scintigraphy of inflammatory bowel diseases |