ES2235295T3 - Utilizacion de un reactivo para evaluar una operacion hepatica. - Google Patents
Utilizacion de un reactivo para evaluar una operacion hepatica.Info
- Publication number
- ES2235295T3 ES2235295T3 ES98307213T ES98307213T ES2235295T3 ES 2235295 T3 ES2235295 T3 ES 2235295T3 ES 98307213 T ES98307213 T ES 98307213T ES 98307213 T ES98307213 T ES 98307213T ES 2235295 T3 ES2235295 T3 ES 2235295T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- liver
- weight
- administration
- removal
- hepatic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1206—Administration of radioactive gases, aerosols or breath tests
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0491—Sugars, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, nucleic acids, e.g. DNA, RNA, nucleic acid aptamers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/811—Test for named disease, body condition or organ function
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/90—Breath testing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Atmospheric Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN REACTIVO PARA EVALUAR UNA OPERACION HEPATICA, QUE COMPRENDE UN AMINOACIDO AROMATICO, METIONINA, ALANINA, FRUCTOSA O GALACTOSA MARCADOS CON C13 AL MENOS EN UNA POSICION. SEGUN LA PRESENTE INVENCION, SE PROPORCIONA UN REACTIVO PARA EVALUAR UNA OPERACION HEPATICA, QUE IMPONE UNA MENOR CARGA FISICA A UN SUJETO, PUEDE DAR RESULTADOS EXACTOS DEL ENSAYO DE MANERA INMEDIATA Y UTILIZARSE CON SEGURIDAD, SIN EFECTOS SECUNDARIOS. EL REACTIVO DE LA INVENCION ES UTIL PARA MEDIR LA REACCION EXACTA DE LA EXCISION HEPATICA, LA RELACION REGENERACION/AUMENTO DEL HIGADO O EL PESO DEL HIGADO DE UN SUJETO DESPUES DE UNA OPERACION HEPATICA. CON EL REACTIVO DE LA INVENCION, SE PROPORCIONA INFORMACION UTIL PARA EVALUAR UNA OPERACION HEPATICA Y EL GRADO DE INVASION DE LA OPERACION, Y UTIL PARA EL DIAGNOSTICO.
Description
Utilización de un reactivo para evaluar una
operación hepática.
La presente invención hace referencia a un
reactivo para evaluar una operación hepática, mediante el cual
pueden cuantificarse de modo seguro y simple la proporción real de
extirpación quirúrgica del hígado (herpectomía), la proporción de
regeneración/aumento del hígado o el peso del hígado de un paciente
después de una operación
hepática.
hepática.
En la extirpación quirúrgica del hígado, que es
uno de los procedimientos representativos del tratamiento del cáncer
de hígado, la proporción de extirpación hepática (es decir, la
proporción en peso del hígado extirpado respecto al total antes de
la extirpación) y el peso del hígado restante son importantes como
valores numéricos que representan objetivamente la evaluación de la
extirpación y el grado de invasión de la extirpación. Junto con los
resultados de la prueba de la función hepática, estos valores
proporcionan información de utilidad para el pronóstico.
Para conocer la proporción de hígado extirpado y
el peso del hígado restante mencionado anteriormente, se utiliza la
cuantificación del peso que es un procedimiento más exacto. Aunque
es prácticamente imposible pesar el hígado restante, sí lo es pesar
el hígado extirpado.
Actualmente, para determinar el área de
extirpación hepática, es posible cuantificar la proporción de esta
área planeada de extirpación a partir de una sección de tomografía
computerizada (TC) del hígado total utilizando un instrumento de
cuantificación del área antes de una operación hepática [Ogasawara
y col., Jpn. J. Surg. 25:43 (1995); Okamoto y col., Surgery 95:586
(1984); Yamanaka y col., Hepatology 18:79 (1993)]. Después de la
operación, sin embargo, el paciente se halla indefenso conectado con
múltiples tubos de transfusión o similar, y por ello la realización
de una TC impondría una carga aditiva al paciente. Además, la TC
requiere un elevado coste. En consecuencia, no es realista
practicar este procedimiento en una gran cantidad de pacientes.
Por otra parte, el sistema para calcular un
volumen hepático a partir de una sección de la TC del hígado total
está poco difundido ya que el sistema es únicamente útil para dicho
fin y además es muy caro. En la utilización de este sistema, a
menudo se administra un medio de contraste a un paciente para
marcar una sección hepática de una imagen de TC con una alta
sensibilidad, lo que puede causar una conmoción en el paciente.
El hígado es un órgano con una capacidad potente
de regeneración. El hígado se regenera y aumenta rápidamente si el
curso postoperatorio es bueno después de una extirpación hepática,
o una operación de trasplante de hígado, o una operación hepática
con fines terapéuticos diversos como pueden ser, por ejemplo, la
terapia de embolización, el tratamiento de inyección de alcohol y
la terapia de coagulación por microondas. Por ello, la información
concerniente al cociente de regeneración/crecimiento del hígado y
al peso del hígado después de la regeneración es útil para juzgar el
curso desfavorable del postoperatorio y para dirigir el tratamiento
y la nutrición del paciente [Hymsfield y col., Ann. Int. Med.
90:185 (1979)].
En la actualidad, lo que se utiliza generalmente
como parámetro para el pronóstico de una operación hepática es un
procedimiento de prueba denominado genéricamente "prueba de la
función hepática", con la que se cuantifica la capacidad para
sintetizar proteínas como la albúmina sérica, las cantidades de
enzimas que se escapan del hígado y la capacidad para
incluir/excretar sustancias orgánicas y fármacos (Merck Manual 16ª
Edición (1992)]. Un ejemplo de prueba de la función hepática
comprende el de la tolerancia al azúcar, en la que se administra
fructosa o galactosa a un individuo y se cuantifica la proporción
de su eliminación sanguínea y la proporción de su retención en
sangre. Sin embargo, los resultados de estas pruebas no se
correlacionan necesariamente con la proporción de
regeneración/aumento del hígado.
Aunque la determinación mediante el peso es el
método más exacto para conocer la proporción de regeneración/aumento
hepáticos y el peso del hígado de un paciente, hoy en día es
imposible pesar el hígado de un paciente después de una operación
hepática. Hasta la fecha, se utilizan la escintigrafía con 198Au o
99mTc [MacDermott y Weber, Surgery 54:56 (1963); Parker y Siemsen,
Radiology 88:342 (19679; Barrett y col.., Cancer 22:268 (1968);
Aronsen y col., Ann. Surg. 171:567 (1970)] y la determinación de un
volumen hepático por TC [Hymsfield y col., Ann. Int. Med. 90:1979);
Yamanaka y col., Hepatology 18:79 (1993)]. Sin embargo, estos
procedimientos conllevan varios problemas, como la imposición de
una carga física y pesada a los pacientes, la exposición a la
radiación y un precio muy elevado del sistema.
El hígado es un órgano principal que metaboliza
aminoácidos aromáticos; en particular, la fenilalanina y la
tirosina, que se metabolizan en su mayor parte en el hígado
[Essential of Human Metabolism, Editores W.C. McMurray Harper &
Row, N.Y. (1983)]. Recientemente, se ha publicado una prueba de la
función hepática que presta atención a este punto. Este
procedimiento comprende la administración de fenilalanina marcada
con C^{13} a un individuo, la cuantificación de C^{13}O_{2}
que se libera en la exhalación y la evaluación de la capacidad para
metabolizar la fenilalanina hepática a partir del aumento de
C^{13}O_{2} [Patente americana U.S. 5.386.832 (WO
-A-9 428.941); Burke y col., Am. J. Surgery 173:270
(1997)]. Sin embargo, no se ha examinado para nada la correlación
con las proporciones de regeneración/aumento hepáticos.
La patente japonesa JP A-402872
describe un procedimiento para la producción de metionina activa
óptimamente marcada con C^{13}. Siendo el hígado un órgano
principal para el metabolismo de la metionina, la alanina y la
galactosa [Essential of Human Metabolism, W.C. McMurray Harper
& Row Editores, N.Y. (1983)], se han publicado los
procedimientos para la evaluación de las funciones hepáticas
mediante la administración a un individuo de metionina o alanina
marcadas con C^{13} [patente japonesa 2680861] y cuantificación
de los niveles de incremento de C^{13}O_{2} liberado en la
exhalación.
En la patente internacional WO 92/01937, se
describe un procedimiento para la determinación de la utilización de
ácidos grasos y aminoácidos en el hígado, en donde una mezcla de
ácidos grasos marcados con [U-C^{13}] y
alanina
[3-C^{13}] se suministra al hígado y a continuación se estudia la utilización de los ácidos grasos y los aminoácidos utilizando técnicas de RMN.
[3-C^{13}] se suministra al hígado y a continuación se estudia la utilización de los ácidos grasos y los aminoácidos utilizando técnicas de RMN.
En Gastroenterology, vol 71, 1976, pág.
98-101 (Shreeve y col.) se describen los
experimentos de administración de galactosa marcada con C^{14} y
C^{13} a pacientes con y sin enfermedad hepática. Los resultados
muestran que los pacientes con enfermedad hepática (cirrosis)
tenían, de promedio, tasas inferiores de expiración de CO_{2}
marcado con C^{14} o C^{13} que los pacientes sin enfermedad
hepática.
En Life Sciences, vol. 54, 26, 1994, págs.
2093-2098 (Mion y col.) se describen los
experimentos de administración de galactosa marcada con C^{13} a
ratas para evaluar los efectos hepatotóxicos de CCI_{4} en el
hígado de las ratas. Se utilizaron las pruebas de la respiración
para determinar la magnitud de la disminución de la función hepática
inducida por CCI_{4}.
Sin embargo, en estos procedimientos no se
examinó la correlación con las proporciones de regeneración/aumento
hepáticos. Tal como se indicó más arriba, a pesar de la importancia
que representa para evaluar la operación el conocer la proporción
de extirpación hepática, la proporción de regeneración/aumento
hepáticos o el peso del hígado de un paciente después de una
operación, no existen medios efectivos para obtener dicha
información. Por ello, hasta ahora no se ha hecho casi nada para
obtener dicha información.
En dichas circunstancias, es deseable
proporcionar un medio para cuantificar con seguridad y de forma
sencilla la proporción de extirpación hepática, la proporción de
regeneración/aumento hepáticos o el peso del hígado después de una
operación hepática, lo que podría ser un parámetro importante para
evaluar la operación.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar un reactivo para evaluar una operación hepática,
mediante el cual la proporción de extirpación hepática, la
proporción de regeneración/aumento hepáticos o el peso del hígado de
un paciente después de la operación hepática puedan cuantificarse
de forma fiable y sencilla independientemente de las condiciones
del paciente.
Con el fin de solucionar este problema, los
presentes inventores han realizado intensas y amplias
investigaciones. Como resultado, han hallado que es posible
cuantificar de forma exacta la proporción de extirpación hepática,
la proporción de regeneración/aumento hepáticos o el peso del
hígado después de una operación mediante la administración al
paciente una o muchas veces de un aminoácido aromático, de la
metionina, la alanina, la fructosa o la galactosa marcados con
C^{13} y la cuantificación del incremento de C^{13} en el
CO_{2} exhalado. En consecuencia, la presente invención ha
logrado sus objetivos.
La presente invención hace referencia a un
reactivo para evaluar una operación hepática, que comprende un
aminoácido aromático, la metionina, la alanina, la fructosa o la
galactosa marcados con C^{13} en al menos una posición, y además
proporciona la utilización de dichas sustancias marcadas con
C^{13} en la preparación de un reactivo, tal como se define en
las reivindicaciones.
La Fig. 1 muestra el aumento de los niveles de
C^{13} en el CO_{2} exhalado después de la administración de
1-C^{13-}fenilalanina a una rata de cada
grupo.
La Fig. 2 muestra la correlación entre las
proporciones de extirpación hepática y las proporciones del valor
del pico de \DeltaC^{13} (\textperthousand) después de una
extirpación hepática respecto al valor del pico de \DeltaC^{13}
(\textperthousand) antes de la extirpación en la prueba de la
respiración con 1-C^{13-}fenilalanina.
La Fig. 3 muestra un ejemplo de gráfica de tiempo
de los niveles de C^{13} en el CO_{2} exhalado
(\DeltaC^{13} (\textperthousand)) después de la administración
de 1-C^{13}-fenilalanina
realizada inmediatamente antes de una extirpación hepática
parcial.
La Fig. 4 muestra un ejemplo de gráfica de tiempo
de cada uno de los niveles de C^{13} en el CO_{2}
(\DeltaC^{13} (\textperthousand)) después de la administración
de 1-C^{13}-fenilalanina
realizada 1, 3, 7 ó 14 días después de una extirpación hepática
parcial.
La Fig. 5 muestra la correlación entre las
proporciones de regeneración hepática individuales (%) y las
proporciones individuales del valor del pico de \DeltaC^{13}
(\textperthousand) después de la extirpación y de su crecimiento
respecto al valor del pico \DeltaC^{13} (\textperthousand)
antes de la extirpación, es decir [valor del pico \DeltaC^{13}
(\textperthousand) de
post-extirpación/crecimiento/valor del pico
\DeltaC^{13} (\textperthousand) de
pre-extirpación] x 100 (%) en la prueba de la
respiración con
1-C^{13}-fenilalanina.
La Fig. 6 muestra una gráfica de tiempo de los
niveles de C^{13} en el CO_{2} exhalado (\DeltaC^{13}
(\textperthousand)) después de la administración de
1-C^{13}-metionina realizada
inmediatamente antes de una extirpación hepática parcial (n=25).
La Fig. 7 muestra una gráfica de tiempo de los
niveles de CO_{2} (\DeltaC^{13} (\textperthousand)) después
de la administración de
1-C^{13}-metionina realizada 1 día
(n=6), 3 días (n=6), 7 días (n=7) o 14 días (n=6) después de una
extirpación hepática parcial.
La Fig. 8 muestra la correlación entre las
proporciones de extirpación hepática individuales y las proporciones
de la cantidad total de exhalación de C^{13}O_{2}
post-extirpación/crecimiento durante los 10 minutos
después de la administración de
1-C^{13}-metionina respecto a la
cantidad total de exhalación del C^{13}O_{2} de
pre-extirpación durante los 10 min después de la
administración de
1-C^{13}-metionina, es decir,
[cantidad total de exhalación del C^{13}O_{2}
post-extirpación/crecimiento durante los 10 minutos
(A.U.)/cantidad total de C^{13}O_{2} de
pre-extirpación durante los 10 min (A.U.)] x
100(%).
La Fig. 9 muestra la correlación entre los pesos
individuales de los hígados y las cantidades totales de exhalación
del C^{13}O_{2} durante los 10 minutos después de la
administración de
1-C^{13}-metionina.
La Fig. 10 muestra la correlación entre los pesos
de los hígados individuales y las cantidades totales de exhalación
del C^{13}O_{2} durante los 10 minutos después de la
administración de
1-C^{13}-alanina.
La Fig. 11 muestra la correlación entre los pesos
individuales y las cantidades totales de exhalación del
C^{13}O_{2} durante 10 minutos después de la administración de
1-C^{13}-fructosa.
La Fig. 12 muestra la correlación entre los pesos
de los hígados individuales y las cantidades totales de la
exhalación del C^{13}O_{2} durante los 10 min después de la
administración de
1-C^{13}-galactosa.
De aquí en adelante, la presente invención se
describirá con mayor detalle.
El aminoácido aromático, la metionina, la
alanina, la fructosa, o la galactosa en el reactivo presente
reactivo para evaluar una operación hepática es un aminoácido
aromático, la metionina, la alanina, la fructosa o la galactosa
marcados con C^{13} en al menos una posición. La posición de
marcaje no está especialmente limitada. Los aminoácidos aromáticos
preferidos incluyen, pero no se limitan a la fenilalanina y la
tirosina.
Ya que el C^{13} es un isótopo estable, no
existe el peligro de exposición a la radiación que podría estar
causado por un isótopo radioactivo. Por ello, no existen problemas
en cuanto a la seguridad del reactivo de la invención.
La evaluación de la proporción de extirpación
hepática, la proporción de regeneración/aumento hepáticos o el peso
del hígado de un paciente utilizando el reactivo de la presenten
invención se realiza mediante administración del reactivo una sola
vez o de forma continua al paciente inmediatamente antes de la
operación, o después de la operación y después de un periodo
específico y en consecuencia cuantificando el incremento de los
niveles de C^{13} en el CO_{2} exhalado. Más específicamente, se
cuantifican el incremento de los niveles de C^{13} en el CO_{2}
exhalado (\DeltaC^{13} (\textperthousand)) a intervalos
predeterminados (p.ej., 5 min, 10 min, 15 min) después de la
administración del reactivo; la cantidad total de la exhalación de
C^{13}O_{2} para un tiempo predeterminado después de la
administración del reactivo; y la evolución en el tiempo (valor del
pico, pendiente al inicio, cambio de pendiente, tiempo del pico,
etc.) del incremento de los niveles de C^{13} en el CO_{2}
exhalado (\DeltaC^{13} (\textperthousand)) para un tiempo
predeterminado después de la administración del reactivo, y a
continuación se calculan las proporciones de antes y después de la
operación para evaluar la proporción o el peso de interés.
Los niveles de C^{13} en el CO_{2} exhalado
pueden determinarse utilizando espectrofotometría de masas de
cromatografía de gases (MS-GC), espectrofotometría
de infrarrojos, espectrometría de masas, espectrofotometría acústica
fotoeléctrica y RMN (resonancia magnética nuclear).
El reactivo puede formularse en preparaciones
farmacéuticas como los agentes parenterales (tabletas, cápsulas,
polvo, gránulos, líquido, etc.), inyecciones y similares,
dependiendo de la vía de administración, utilizando el aminoácido
aromático descrito anteriormente, la metionina, la alanina (de aquí
en adelante referida como el "aminoácido marcado"), la
fructosa o la galactosa (de aquí en adelante referida como "el
sacárido marcado") marcados sólo con C^{13} o mezclándolos con
rellenos o vehículos. Los rellenos o vehículos pueden ser
cualquiera de los utilizados convencionalmente en este campo,
siempre que sean farmacéuticamente aceptables. El tipo y composición
de dichas preparaciones farmacéuticas se alteran de forma adecuada
de acuerdo con la vía y el procedimiento de administración. Por
ejemplo, se utiliza el agua como un vehículo líquido. Como
vehículos sólidos, se utilizan los derivados de la celulosa como la
hidroxipropil celulosa y las sales de ácido orgánico como el
estearato de magnesio. En las preparaciones para inyecciones, son
preferibles el agua, los tampones salinos fisiológicos y otras
soluciones tamponadas. Dichas preparaciones pueden liofilizarse para
su utilización como medicinas orales, o las preparaciones
liofilizadas pueden disolverse en solventes adecuados para
inyección, p.ej., líquidos para la administración intravenosa, como
el agua esterilizada, la solución salina fisiológica, electrolitos,
etc., justo antes de su utilización.
El contenido del aminoácido o del sacárido
marcado en la preparación farmacéutica varía de acuerdo con el tipo
de preparación y generalmente en el intervalo de 1 a 100% en peso,
preferentemente del 50 al 100% en peso. En el caso de inyecciones,
por ejemplo, el aminoácido o el sacárido marcado se añaden
generalmente en una cantidad del 1 al 40% en peso. En el caso de
cápsulas, tabletas, gránulos y polvo, el contenido del aminoácido o
el sacárido marcados se halla en el intervalo de aproximadamente 10
al 100% en peso, preferentemente del 50 al 100% en peso,
correspondiendo el peso restante a los vehículos.
El reactivo debería administrarse a una dosis tal
que permitiera la confirmación de un aumento de los niveles de
C^{13} en una exhalación después de la administración.
Dependiendo de la edad y del peso del paciente y del objetivo de la
prueba de la respiración, la dosificación para cada administración
se halla entre 1 y 1000 mg/Kg peso corporal para un adulto.
El reactivo puede utilizarse para la evaluación
exacta de la proporción de extirpación hepática, la proporción de
regeneración/aumento hepáticos o del peso del hígado después de una
operación hepática de una paciente con una enfermedad hepática como
el cáncer de hígado. A partir de estas proporciones o del peso, se
proporciona la información útil para la evaluación de la operación
hepática, la evaluación del grado de invasión, así como los
criterios de las condiciones post-operatorias.
El reactivo preparado de acuerdo con la
utilización de la presente invención impone una carga física menor
al paciente, puede proporcionar resultados precisos de la prueba de
forma inmediata y puede utilizarse de forma segura sin efectos
secundarios. El reactivo es de utilidad para cuantificar la
proporción de extirpación hepática, la proporción de
regeneración/aumento hepáticos o del peso del hígado de un paciente
después de la operación hepática. A partir de las proporciones o
del peso, se proporciona la información de utilidad para la
evaluación de la operación hepática, la evaluación del grado de
invasión, así como los criterios de las condiciones
post-operatorias.
De aquí en adelante, la presente invención se
describirá más específicamente respecto a los siguientes Ejemplos.
Sin embargo, el ámbito de la presente invención no se limita a
estos Ejemplos.
La pureza del C^{13} en la posición de marcaje
en la fenilalanina, metionina, alanina, fructosa y galactosa
marcadas utilizadas en los siguientes Ejemplos es igual o superior
al 99%. Salvo que se indique lo contrario, todos los reactivos
utilizados fueron reactivos garantizados.
Como animales de laboratorio, se criaron ratas
Wistar machos a 23+2ºC a 55+10% de humedad antes de su utilización.
Las ratas (de 9 semanas de edad) se dejaron en ayunas durante toda
la noche, se anestesiaron mediante administración intraperitoneal
de Nembutal (50 mg/Kg) y a continuación se les abrió el abdomen. De
acuerdo con el procedimiento de Higgins y Anderson (Archives of
Pathology 12, 183, 1931), el lóbulo izquierdo del hígado se
extirparon en el Grupo A (n=3), los lóbulos mediano e izquierdos
del hígado se extirparon en el Grupo B (n=3) y los lóbulos mediano,
izquierdo y derecho del hígado se extirparon en el Grupo C (n=4).
Así, se prepararon 3 tipos de ratas con extirpación hepática
parcial.
Se cuantificaron los niveles de C^{13} en el
CO_{2} exhalado en las ratas 2 días antes de la extirpación
hepática parcial e inmediatamente después de la extirpación.
La rata anestesiada mediante administración
intraperitoneal de Nembutal (50 mg/Kg) se fijó en una tabla de
operaciones y se cubrió la cabeza con un capuchón para aspirar su
exhalación. La
1-C^{13}-fenilalanina (obtenida de
CIL) disuelta en solución salina fisiológica se administró por la
vena femoral (20 mg/Kg). La exhalación se aspiró con una bomba de
rendimiento variable VS-500; (Shibata Scientific
Technology) a una velocidad de 100 ml/min y se introdujo en una
cámara de flujo en el Analizador de C^{13}O_{2} EX130S (Japan
Spectroscopic Co., Ltd). Se colocó una columna empaquetada con gel
de sílice entre el capuchón y la bomba de rendimiento variable para
eliminar la humedad en la exhalación.
Se incorporaron los resultados del analizador de
C^{13}O_{2} en un ordenador personal (Apple Power Macintosh
850) después de la conversión AD. Utilizando el programa de
procesamiento de resultados Lab VIEW (Nacional Instruments), se
añadieron los resultados de 10 puntos cada 100 ms y se obtuvo el
promedio a intervalos de 5 s y luego se convirtieron en % de átomos
de C^{13}, \DeltaC^{13} (\textperthousand) y concentración
de gas CO_{2} (%), para realizar una cuantificación continua. Los
resultados convertidos se muestran en la pantalla a tiempo real y
luego se guardan en el disco duro. Durante la cuantificación de los
niveles de C^{13} en el CO_{2} exhalado, se controló la
temperatura rectal en la rata y se mantuvo a 37ºC \pm 0,5ºC
utilizando un controlador de temperatura corporal para animales
pequeños (TR-100; Fine Science Tools Inc.). La
concentración de gas CO_{2} en la exhalación aspirada se mantuvo
a 3 \pm 0,5%.
Se calculó el \DeltaC^{13}
(\textperthousand) a partir del nivel de C^{13} en el CO_{2}
exhalado en cada punto de tiempo (C^{13} tmin) y los niveles
estándares de C^{13} en el gas CO_{2} (C^{13} std) utilizando
la siguiente fórmula:
\Delta
C^{13}(\textperthousand)= [(C^{13} \ t \ min - C^{13} \ 0 \
min)/C^{13} \ std] \times \
1000
Después de la extirpación hepática parcial, el
hígado extirpado se pesó inmediatamente. También, después de
finalizar la cuantificación de los niveles de C^{13} en el
CO_{2} post-extirpación, se extrajo y pesó el
hígado restante. A partir de los resultados, se calculó la
proporción de extirpación hepática como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Proporción de
extirpación hepática (%) = [(peso del hígado extirpado)/(peso del
hígado restante + peso del hígado extirpado)] \times
100
(peso en
gramos)
\vskip1.000000\baselineskip
En la cuantificación de los niveles de C^{13}
de pre-excisión en el CO_{2} exhalado después de
la administración intravenosa de
1-C^{13}-fenilalanina, los valores
del \DeltaC^{13} (\textperthousand) incrementaron bruscamente
hasta alcanzar los valores de los picos respectivos en los
distintos grupos: 286,33 \pm 69,57\textperthousand en el Grupo
A, 324 \pm 1\textperthousand en el Grupo B y 290,25 +
32,07\textperthousand en Grupo C, en aproximadamente 2,5 min
después de la administración. Y a continuación, estos valores
empezaron a disminuir. A los 30 min después de la administración,
los valores de C^{13} (\textperthousand) disminuyeron a
aproximadamente 1/2 de los valores del pico (Fig. 1).
En la cuantificación de los niveles de
\DeltaC^{13} post-extirpación después de la
administración intravenosa de
1-C^{13}-fenilalanina, los valores
de \DeltaC^{13} (\textperthousand) fueron inferiores a los
valores de antes de la extirpación hepática en cualquiera de las
ratas con el hígado extirpado en los Grupos A a C. Los valores del
pico de \DeltaC^{13} (\textperthousand) fueron de 181,67
\pm 33,49 (\textperthousand) en el Grupo A (n=3=, de 138,00
\pm 34,39 (\textperthousand) en el Grupo B (n=3) y de 63,00
\pm 23,64 (\textperthousand) en el Grupo C (n=4). Cuanto más
hígado se extrajo, más decrecieron los niveles del valor del
\DeltaC^{13} (\textperthousand) después de la extirpa-
ción.
ción.
Los grados de disminución de los valores de
\DeltaC^{13} (\textperthousand) después de la extirpación
hepática se evaluaron utilizando proporciones del valor del pico del
\DeltaC^{13} (\textperthousand) de la
post-extirpación respecto al de
pre-extirpación. Las proporciones de los picos en
los tres grupos se hallaron en el siguiente orden: Grupo A: ratas
con el lóbulo derecho extirpado (n=3)> Grupo B: ratas con
lóbulos izquierdos y medio extirpados (n=3) > Grupo C: ratas con
los lóbulos medio, derecho e izquierdo extirpados (n=4). Cuanto más
hígado se extirpó, más decreció la proporción del pico
(Tabla 1).
(Tabla 1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 2 muestra la extirpación hepática
calculada a partir del peso del hígado extirpado y del peso del
hígado restante después de la extirpación hepática parcial.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se representaron gráficamente la
proporción de la extirpación hepática calculada a partir del peso
del hígado extirpado y del peso del hígado restante y la proporción
del valor del pico de \DeltaC^{13} (\textperthousand)
post-extirpación respecto al de
pre-extirpación, se observó una elevada correlación
(factor correlación = 0,921), (Fig. 2).
Según ello, mediante comparación de los valores
del pico de \DeltaC^{13} (\textperthousand) de
post-extirpación y pre-extirpación a
un tiempo determinado después de la administración de
1-C^{13}-fenilalanina, o mediante
comparación del valor del pico \DeltaC^{13} (\textperthousand)
post-extirpación respecto al de
pre-extirpación después de la administración de
1-C^{13}-fenilalanina, puede
evaluarse la proporción de extirpación hepática.
Se utilizaron ratas Wistar machos como animales
de ensayo, que se criaron a 23ºC \pm 2ºC con una humedad del 55
\pm 10% antes de su utilización. Las ratas (de 9 semanas de edad)
en ayuno durante la noche, se anestesiaron mediante administración
intraperitoneal de Nembutal (50 mg/Kg) y luego se les abrió el
abdomen. De acuerdo con el procedimiento de Higgins y Anderson
(Archives of Pathology 12, 183, 1931), se extirparon los lóbulos
medio e izquierdo del hígado, pesándose inmediatamente.
Inmediatamente antes de la extirpación hepática
parcial y después de la extirpación (1,3,7 ó 14 días después de la
extirpación), se anestesiaron las ratas mediante administración
intraperitoneal de Nembutal (50 mg/Kg, fijándose en una tabla de
operaciones. La cabeza se cubrió con un capuchón para aspirar la
exhalación, la cual se aspiró mediante una bomba de rendimiento
variable (bomba de rendimiento variable VS-500;
Shibata Scientific Technology) a una velocidad de 100 ml/min y se
introdujo en una cámara de flujo en un Analizador de
C^{13}O_{2}EX130S (Japan Spectroscopic Co. Ltd). Después de
estabilizar la concentración de gas CO_{2} a aproximadamente el
3%, se administró
1-C^{13}-fenilalanina (obtenida de
CIL) disuelta en solución salina fisiológica por la vena femoral
(20 mg/Kg). Se colocó una columna de gel de sílice empaquetada
entre el capuchón y la bomba de rendimiento variable para eliminar
la humedad en la exhalación. Durante la cuantificación de los
niveles de C^{13} en el CO_{2} exhalado, se controló la
temperatura rectal de la rata, manteniéndose a 37 \pm 0,5ºC
mediante un controlador de temperatura corporal para animales
pequeños (TR-100; Fine Sciences Tools Inc.).
Se incorporaron los resultados del analizador de
C^{13}O_{2} en un ordenador personal (Apple Power Macintosh
850) después de la conversión AD. Utilizando el programa de
procesamiento de resultados Lab VIEW (Nacional Instruments), se
añadieron los resultados de 10 puntos cada 100 ms y se obtuvo el
promedio a intervalos de 5 s y luego se convirtieron en % de átomos
de C^{13}, \DeltaC^{13} (\textperthousand) y concentración
de gas CO_{2} (%), para realizar una cuantificación continua. Los
resultados convertidos se muestran en la pantalla a tiempo real y
luego se guardan en el disco duro. El \DeltaC^{13}
(\textperthousand) se calculó mediante la fórmula descrita
anteriormente.
Después de finalizar la cuantificación de los
niveles de C^{13} en el CO_{2} exhalado después de la
extirpación hepática parcial, se extrajo el hígado completo, es
decir el hígado regenerado, y se pesó inmediatamente.
Con el fin de determinar las proporciones de
extirpación de los lóbulos medio e izquierdo del hígado en las ratas
utilizadas en este experimento, se realizó un experimento en el que
se llevó a cabo una extirpación hepática parcial similar; el hígado
restante se extrajo inmediatamente y se pesaron el hígado extirpado
y el restante. Como resultado, la proporción de extirpación fue de
aproximadamente 68,0 \pm 1,0% (n=6). Por ello, la regeneración
hepática puede calcularse a partir de los resultados del peso del
hígado extirpado y de la regeneración hepática utilizando la fórmula
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Proporción de
regeneración hepática (%) = [(peso del hígado regenerado)/peso del
hígado extirpado/0,68)] \times
100
(peso en
gramos)
\vskip1.000000\baselineskip
La regeneración hepática después de la
extirpación progresó gradualmente desde el 40,7 \pm 3,8% (n=4) el
día 1, al 57,7 \pm 5,8% (n=6) el día 3, y al 63,3 \pm 13,7%
(n=4) el día 7 después de la extirpación. El hígado se regeneró
hasta el 90,2 \pm 7,9% (n=4) el día 14 después de la
extirpación.
En la cuantificación de los niveles de C^{13}
en el CO_{2} exhalado después de la administración intravenosa de
1-C^{13}-fenilalanina realizada
inmediatamente antes de la extirpación hepática, el valor del
\DeltaC^{13} (\textperthousand) incrementó bruscamente
después de la administración, alcanzó el pico en aproximadamente 2,5
min (309,1 \pm 19,3\textperthousand (n=18)) y a continuación
disminuyó gradualmente (Fig. 3). Después de la extirpación
hepática, el valor del \DeltaC^{13} (\textperthousand)
presentó el mismo patrón que se observó antes de la extirpación en
el que el valor aumentó bruscamente después de la administración de
1-C^{13}-fenilalanina y alcanzó el
pico en aproximadamente 2,5 min. Sin embargo, el valor del pico
aumentó a 139,0 \pm 19,7\textperthousand (n=6) el día 3 y a
245,4 \pm 45,5\textperthousand (n=4) el día 7 después de la
extirpación, a medida que progresaba la regeneración hepática. El
día 14 después de la extirpación, el valor del pico alcanzó 272,6
\pm 15,2\textperthousand (n=4), cercano al valor previo a la
extirpación (Fig. 4).
Cuando se representaron gráficamente las
proporciones de regeneración hepática individuales (%) y las
proporciones de los valores del pico de \DeltaC^{13}
(\textperthousand) de pre-extirpación respecto al
de post-extirpación hepáticas, es decir [valor del
pico \DeltaC^{13}
(\textperthousand)post-extirpación/crecimiento/valor
del pico de \DeltaC^{13} (\textperthousand) de
pre-excisión]x 100(%) en la prueba de la
respiración con
1-C^{13}-fenilalanina, se observó
una correlación elevada [factor de correlación: 0,904
(p<0,001)]
(Fig. 5).
(Fig. 5).
Según ello, es posible evaluar la proporción de
regeneración hepática comparando el valor del pico de
\DeltaC^{13} (\textperthousand) antes de la extirpación con
el pico de \DeltaC^{13} (\textperthousand) durante el curso de
la recuperación después de la extirpación.
Se utilizaron ratas Wistar machos como animales
de ensayo, que se criaron a 23ºC \pm 2ºC con una humedad del 55
\pm 10% antes de su utilización. Las ratas (de
12-15 semanas de edad) en ayuno durante la noche se
anestesiaron mediante administración intraperitoneal de Nembutal
(50 mg/Kg) y luego se les abrió el abdomen. De acuerdo con el
procedimiento de Higgins y Anderson (Archives of Pathology 12, 183,
1931), se extirparon los lóbulos medio e izquierdo del hígado,
pesándose inmediatamente.
Inmediatamente antes de la extirpación hepática
parcial y después de la extirpación (1,3,7 ó 14 días después de la
extirpación), se anestesiaron las ratas mediante administración
intraperitoneal de Nembutal (50 mg/Kg, fijándose en una tabla de
operaciones. La cabeza se cubrió con un capuchón para aspirar la
exhalación, la cual se aspiró mediante una bomba de rendimiento
variable (bomba de rendimiento variable VS-500;
Shibata Scientific Technology) a una velocidad de 100 ml/min y se
introdujo en una cámara de flujo en un Analizador de
C^{13}O_{2}EX130S (Japan Spectroscopic Co. Ltd). Después de
estabilizar la concentración de gas CO_{2} a aproximadamente el
3%, se administró
1-C^{13}-metionina (obtenida de
Mass Trace) disuelta en solución salina fisilógica por la vena
femoral (40 mg/Kg). Para eliminar la humedad en la exhalación, se
colocó un secador Perma Pure Drier
(MD-050-12P; Perma Pure Inc.) entre
el capuchón y la bomba de rendimiento variable. Durante la
cuantificación de los niveles de C^{13} en el CO_{2} exhalado,
se controló la temperatura rectal en la rata, manteniéndose a 37
\pm 0,5ºC mediante un controlador de temperatura corporal para
animales pequeños (TR-100; Fine Sciences Tools
Inc.).
Se incorporaron los resultados del analizador de
C^{13}O_{2} en un ordenador personal (Apple Power Macintosh
850) después de la conversión AD. Utilizando el programa de
procesamiento de resultados Lab VIEW (Nacional Instruments), se
añadieron los resultados de 10 puntos cada 100 ms y se obtuvo el
promedio a intervalos de 5 s y luego se convirtieron en % de átomos
de C^{13}, \DeltaC^{13} (\textperthousand) y concentración
de gas CO_{2} (%), para realizar una cuantificación continua. Los
resultados convertidos se muestran en la pantalla a tiempo real y
luego se guardan en el disco duro. El \DeltaC^{13}
(\textperthousand) se calculó mediante la fórmula descrita
anteriormente.
Después de finalizar la cuantificación de los
niveles de C^{13} en el CO_{2} exhalado después de la
extirpación hepática parcial, se extrajo el hígado completo, es
decir el hígado regenerado, y se pesó inmediatamente. La proporción
de regeneración hepática se calculó según la fórmula descrita
anteriormente.
La regeneración hepática después de la
extirpación parcial progresó gradualmente desde el 42,0 \pm 2,6%
(n=6) el día 1, al 48,1 \pm 3,6% (n=6) el día 3, y al 73,2 \pm
10,6% (n=7) el día 7 después de la extirpación. El hígado se
regeneró hasta el 96,1 \pm 12,7,9% (n=6) el día 14 después de la
extirpación.
En la cuantificación de los niveles de C^{13}
en el CO_{2} exhalado después de la administración intravenosa de
1-C^{13}-metionina realizada
inmediatamente antes de la extirpación hepática, el valor del
\DeltaC^{13} (\textperthousand) continuó incrementando
bruscamente durante 10 min después de la administración (Fig. 6).
Diez minutos después de la administración, el valor del
\DeltaC^{13} fue de 162,9 \pm 9,31,9\textperthousand
(n=25). Después de la extirpación hepática parcial, el valor del
\DeltaC^{13} (\textperthousand) presentó el mismo patrón que
el observado antes de la extirpación, ya que el valor continuó
aumentando durante 10 minutos después de la administración de
1-C^{13}-metionina. Sin embargo,
el valor del pico disminuyó remarcablemente a los 10 minutos
después de la administración (50,7 \pm 11,1\textperthousand
(n=6)) el día 1 después de la extirpación. Este valor aumentó a
89,9 \pm 3,8\textperthousand (n=6) el día 3, a 112,7 \pm
21,7\textperthousand (n=7) el día 3 y a 140,2 \pm
7,3\textperthousand (n=7) el día 14 después de la extirpación, a
medida que progresaba la regeneración hepática (Fig. 7).
Cuando se representaron gráficamente las
proporciones de regeneración hepática individuales (%) y las
proporciones de la cantidad total de exhalación de C^{13}O_{2}
post-extirpación/crecimiento durante 10 minutos
después de la administración de
1-C^{13}-metionina, es decir,
[cantidad total de exhalación de C^{13}O_{2}
post-extirpación/crecimiento durante los 10 min
(A.U.)/cantidad total de exhalación de C^{13}O_{2}
pre-extirpación (A.U.) durante los 10 min]x
100(%), se observó una elevada correlación (factor de correlación:
0,939) (Fig. 8).
Según ello, comparando la cantidad total de
exhalación de C^{13}O_{2} durante 10 minutos tras la
administración de
1-C^{13}-metionina antes de la
extirpación con dicha cantidad durante el curso de la recuperación,
es posible evaluar el porcentaje de regeneración hepática.
Se utilizaron ratas Wistar machos como animales
de ensayo, que se criaron a 23ºC \pm 2ºC con una humedad del 55
\pm 10% antes de su utilización. Las ratas (de
12-15 semanas de edad) en ayuno durante la noche se
anestesiaron mediante administración intraperitoneal de Nembutal
(50 mg/Kg) y luego se les abrió el abdomen. De acuerdo con el
procedimiento de Higgins y Anderson (Archives of Pathology 12, 183,
1931), en el grupo A se extirpó el lóbulo izquierdo del hígado; en
el grupo B se extirparon los lóbulos medio e izquierdo; y en el
grupo C, los lóbulos medio, izquierdo y derecho. Por tanto, se
prepararon tres tipos de ratas de extirpación parcial del
hígado.
La cuantificación de los niveles de C^{13} en
el CO_{2} exhalado se realizó en las ratas 3 a 5 días antes de la
extirpación hepática parcial e inmediatamente después de la
extirpación, tal como se describe más abajo.
La rata anestesiada mediante administración
intraperitoneal de Nembutal (50 mg/Kg) se fijó en una tabla de
operaciones. La cabeza se cubrió con un capuchón para aspirar la
exhalación, que se aspiró con una bomba de rendimiento variable
(bomba de rendimiento variable VS-500; Shibata
Scientific Technology) a una velocidad de 100 ml/min y se introdujo
en una cámara de flujo en un analizador de C^{13}O_{2} EX130S
(Japan Spectroscopic Co., Ltd.). Después de estabilizar la
concentración de gas CO_{2} en la exhalación aspirada a
aproximadamente el 3%, se administró por la vena femoral
1-C^{13}-metionina (obtenida de
Mass Trace) (40 mg/Kg),
1-C^{13}-alanina (obtenida de
Mass Trace) (20 mg/Kg),
1-C^{13}-galactosa (obtenida de
ICON) (100 mg/Kg) o
1-C^{13}-fructosa (obtenida de
ICON) (100 mg/Kg) disuelta en solución salina. Se colocó un secador
Perma Pure Drier (MD-050-12P, Perma
Pure Inc.) entre el capuchón y la bomba de rendimiento variable
para eliminar la humedad en la exhalación. Durante la cuantificación
de los niveles de C^{13} en el CO_{2} exhalado, se controló la
temperatura rectal de la rata y se mantuvo a 37 \pm 0,5ºC
mediante un controlador de temperatura corporal para animales
pequeños (TR-100; Fine Science Tools Inc.).
Se incorporaron los resultados del analizador de
C^{13}O_{2} en un ordenador personal (Apple Power Macintosh
850) después de la conversión AD. Utilizando el programa de
procesamiento de resultados Lab VIEW (Nacional Instruments), se
añadieron los resultados de 10 puntos cada 100 ms y se obtuvo el
promedio a intervalos de 5 s y luego se convirtieron en % de átomos
de C^{13}, \DeltaC^{13} (\textperthousand) y concentración
de gas CO_{2} (%), para realizar una cuantificación continua. Los
resultados convertidos se muestran en la pantalla a tiempo real y
luego se guardan en el disco duro. El \DeltaC^{13}
(\textperthousand) se calculó mediante la fórmula descrita
anteriormente.
Después de finalizar la cuantificación de los
niveles de C^{13} en el CO_{2} exhalado tras la extirpación
parcial del hígado, se extrajo el hígado restante y se pesó
inmediatamente para obtener el peso después de la extirpación (es
decir, el peso del hígado restante). Asimismo, el peso total de la
porción extirpada y el peso del hígado restante se consideraron como
el peso del hígado antes de la extirpación.
Cuando se representaron gráficamente los pesos de
los hígados individuales (g) después de la extirpación y las
cantidades totales de C^{13}O_{2} durante 10 min después de la
administración de
1-C^{13}-metionina (niveles de
C^{13} en el CO_{2} exhalado durante 10 min después de la
administración añadida), se observó una elevada correlación con un
factor de correlación de 0,846 (Fig. 9).
En consecuencia, es posible evaluar el peso del
hígado después de la extirpación a partir de la cantidad total de
C^{13}O_{2} durante los 10 min después de la administración de
1-C^{13}-metionina.
Cuando se representaron gráficamente los pesos de
los hígados individuales (g) después de la extirpación y las
cantidades totales de la exhalación de C^{13}O_{2} durante 10
minutos después de la administración de
1-C^{13}-alanina (niveles de
C^{13} en el CO_{2} exhalado durante 10 minutos después la
administración añadida), se observó una correlación con un factor
de correlación de 0,881 (Fig. 10).
En consecuencia, es posible evaluar el peso del
hígado después de la extirpación a partir de la cantidad total de
exhalación de C^{13}O_{2} durante los 10 min después de la
administración de
1-C^{13}-alanina.
Cuando se representaron gráficamente los pesos de
los hígados individuales (g) después de la extirpación y las
cantidades totales de la exhalación de C^{13}O_{2} durante los
10 minutos después de la administración de
1-C^{13}-fructosa (niveles de
C^{13} en el CO_{2} exhalado durante 10 minutos después de la
administración añadida), se observó una correlación con un factor
de correlación de 0,672 (Fig. 11).
En consecuencia, es posible evaluar el peso del
hígado después de la extirpación a partir de la cantidad total de
C^{13}O_{2} durante los 10 min después de la administración de
1-C^{13}-fructosa.
Cuando se representaron gráficamente los pesos de
hígados individuales (g) después de la extirpación y las cantidades
totales de la exhalación de C^{13}O_{2} durante 10 minutos
después de la administración de
1-C^{13}-galactosa (niveles de
C^{13} en el CO_{2} exhalado durante los 10 minutos después de
la administración añadida), se observó una correlación con un
factor de correlación de 0,650 (Fig. 12).
En consecuencia, es posible evaluar el peso del
hígado después de la extirpación a partir de la cantidad total de
C^{13}O_{2} durante los 10 min después de la administración de
1-C^{13}-galactosa.
Ejemplo de formulación
1
Se disolvieron 10 partes en peso de
1-C^{13}-fenilalanina en 90 partes
en peso de solución salina fisiológica y se esterilizaron mediante
filtración con un filtro Millipore. El filtrado se colocó en una
vial y se selló para proporcionar un vial inyectable.
Ejemplo de formulación
2
Se disolvieron 10 partes en peso de
1-C^{13}-fenilalanina en 90 partes
en peso de DDW y se esterilizaron mediante filtración con un filtro
Millipore. El filtrado se colocó en una vial y se selló para
proporcionar un agente líquido interno.
Ejemplo de formulación
3
Se disolvieron 10 partes en peso de
1-C^{13}-fenilalanina en 90 partes
en peso de solución salina fisiológica y se esterilizaron mediante
filtración con un filtro Millipore. El filtrado se colocó en una
vial y se selló para proporcionar un vial inyectable.
Ejemplo de formulación
4
Se disolvieron 10 partes en peso de
1-C^{13}-fructosa en 90 partes en
peso de solución salina fisiológica y se esterilizaron mediante
filtración con un filtro Millipore. El filtrado se colocó en una
vial y se selló para proporcionar un vial inyectable.
Claims (6)
1. Utilización de un aminoácido aromático, de la
metionina, alanina, fructosa o galactosa marcadas con C^{13} en
al menos una posición en la preparación de un reactivo para la
evaluación de la relación de extirpación del hígado, de la relación
regeneración /aumento del hígado o del peso de hígado en un
individuo después de una operación hepática.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, en donde el aminoácido aromático es la fenilalanina o la
tirosina.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1
de la fenilalanina, la tirosina, la metionina, la alanina, la
fructosa o la galactosa marcadas con C^{13} en la posición 1.
4. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el reactivo es para evaluar
la relación de extirpación del hígado de un individuo después de
una operación hepática.
5. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el reactivo es para evaluar
la relación de regeneración/aumento del hígado de un individuo
después de una operación hepática.
6. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el reactivo es para la
evaluación del peso del hígado de un individuo después de una
operación hepática.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24668897 | 1997-09-11 | ||
| JP24668897 | 1997-09-11 | ||
| JP35761997 | 1997-12-25 | ||
| JP35761997 | 1997-12-25 | ||
| JP22291498 | 1998-08-06 | ||
| JP22291498A JP3340391B2 (ja) | 1997-09-11 | 1998-08-06 | 肝手術評価用試薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2235295T3 true ES2235295T3 (es) | 2005-07-01 |
Family
ID=27330720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98307213T Expired - Lifetime ES2235295T3 (es) | 1997-09-11 | 1998-09-07 | Utilizacion de un reactivo para evaluar una operacion hepatica. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6174730B1 (es) |
| EP (1) | EP0908187B1 (es) |
| JP (1) | JP3340391B2 (es) |
| CA (1) | CA2246842C (es) |
| DE (1) | DE69828350T2 (es) |
| ES (1) | ES2235295T3 (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2250485C (en) * | 1997-10-21 | 2008-04-29 | Tokyo Gas Co., Ltd. | Diagnostic agent for diabetes |
| US6656127B1 (en) | 1999-06-08 | 2003-12-02 | Oridion Breathid Ltd. | Breath test apparatus and methods |
| WO2001075439A2 (en) * | 2000-04-04 | 2001-10-11 | Oridion Medical 1987 Ltd. | Breath test apparatus and methods |
| WO2006060936A1 (fr) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Jacov Biotech Co. | Methode destinee a un echantillon sanguin pour un test de la fonction hepatique et papier de cet echantillon |
| WO2007054940A2 (en) * | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Breathid (2006) | Breath test device and method |
| US20080249400A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-10-09 | University Of Rochester Medical Center | Intraoperative Imaging Of Hepatobiliary Structures |
| US9525421B2 (en) * | 2015-02-18 | 2016-12-20 | Microsemi SoC Corporation | High speed low voltage hybrid output driver for FPGA I/O circuits |
| CN112147336B (zh) * | 2019-09-18 | 2023-04-28 | 首都医科大学附属北京佑安医院 | 一种检测和评估肝再生的标志物及其用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5413917A (en) * | 1990-07-18 | 1995-05-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method of determining sources of acetyl-CoA under nonsteady-state conditions |
| JPH0482872A (ja) * | 1990-07-24 | 1992-03-16 | Nippon Steel Chem Co Ltd | 炭素１３標識メチオニン又はその同族体の製造方法 |
| US5227296A (en) * | 1990-09-25 | 1993-07-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Enzymatic synthesis of isotopically labeled carbohydrates, nucleotides and citric acid intermediates |
| US5386832A (en) * | 1993-06-11 | 1995-02-07 | New England Deaconess Hospital | Liver function breath test using aromatic amino acids |
| US5962335A (en) * | 1997-01-03 | 1999-10-05 | Oridion Medical Ltd. | Breath test for detection of drug metabolism |
| US5961470A (en) * | 1997-07-09 | 1999-10-05 | Wagner; David A. | Breath test for assessing hepatic function |
-
1998
- 1998-08-06 JP JP22291498A patent/JP3340391B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-07 ES ES98307213T patent/ES2235295T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-07 DE DE69828350T patent/DE69828350T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-07 EP EP98307213A patent/EP0908187B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-08 CA CA002246842A patent/CA2246842C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-11 US US09/151,940 patent/US6174730B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0908187B1 (en) | 2004-12-29 |
| DE69828350D1 (de) | 2005-02-03 |
| CA2246842A1 (en) | 1999-03-11 |
| US6174730B1 (en) | 2001-01-16 |
| DE69828350T2 (de) | 2005-12-08 |
| CA2246842C (en) | 2007-01-09 |
| JP3340391B2 (ja) | 2002-11-05 |
| JPH11240845A (ja) | 1999-09-07 |
| EP0908187A1 (en) | 1999-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2235297T3 (es) | Agente de diagnostico para la funcion hepatica. | |
| ES2770364T3 (es) | Estabilización de composiciones radiofarmacéuticas utilizando ácido ascórbico | |
| ES2201190T3 (es) | Composiciones diagnosticas y su uso para la deteccion de anormalidades del sistema nervioso central. | |
| ES2736134T3 (es) | Derivado peptídico de tiourea, compuesto marcado con radioisótopos que contiene el mismo y composición farmacéutica que contiene el mismo como ingrediente activo para tratar o diagnosticar el cáncer de próstata | |
| ES2347535T3 (es) | Estabilizacion de composiciones acuosas de 2-fluoro-2-desoxi-d-glucosa marcada con el isotopo 18f con etanol. | |
| ES2235295T3 (es) | Utilizacion de un reactivo para evaluar una operacion hepatica. | |
| KR0175305B1 (ko) | 방사능의약품 조성물의 제조방법 | |
| ES2319344T3 (es) | Analizador de test de aliento. | |
| EP0913161B1 (en) | Use of a 13C-labelled amino acid as a diagnostic agent for diabetes | |
| ES2613506T3 (es) | Método para la medición cuantitativa de acidez gástrica usando sal de carbonato con 13C | |
| KR20030007567A (ko) | 위 배설 능력 측정용 제제 | |
| WO2001097863A1 (en) | PREPARATIONS FOR MEASURING GASTRIC pH VALUE AND METHOD OF MEASURING GASTRIC pH VALUE BY USING THE SAME | |
| Chiotellis et al. | 99m Tc-HIDA, a gallbladder imaging agent: Experimental aspects | |
| Lubin et al. | Tc-99m pyridoxylidene glutamate in jaundiced patients | |
| JP4007667B2 (ja) | 糖尿病診断剤 | |
| RU2817970C1 (ru) | Лиофилизат на основе лигандов к простат-специфическому мембранному антигену (ПСМА) для приготовления радиофармацевтической композиции в форме раствора для инъекций для лечения рака предстательной железы, радиофармацевтическая композиция на ее основе для лечения рака предстательной железы и способ приготовления радиофармацевтической композиции | |
| JP3825098B2 (ja) | 糖尿病診断剤 | |
| ES2276908T3 (es) | Agente de diagnostico para la funcion pancreatica exocrina. | |
| JP4007654B2 (ja) | 糖尿病診断剤 | |
| JP4007663B2 (ja) | 糖尿病診断剤 | |
| JP2680861B2 (ja) | 診断剤 | |
| Gianolli et al. | 99mTc-2GAM: a tracer for renal imaging | |
| JP4854490B2 (ja) | １３ｃ−呼気試験を用いた麻酔深度の測定方法 | |
| JPH11147842A (ja) | 糖尿病診断剤 | |
| RU2121367C1 (ru) | Радионуклид для исследования метаболизма миокарда |