JP3340391B2 - 肝手術評価用試薬 - Google Patents
肝手術評価用試薬Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、肝切除術による実
際の肝切除率、肝手術後の肝再生・増加率、または肝重
量を安全にかつ簡便に測定することのできる、肝手術評
価用試薬に関する。
際の肝切除率、肝手術後の肝再生・増加率、または肝重
量を安全にかつ簡便に測定することのできる、肝手術評
価用試薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】肝ガンの代表的な治療法の一つである肝
切除手術において、肝切除率すなわち肝切除術前の全肝
重量に対する切除肝の重量割合、および残肝量は、切除
術の評価、切除術による侵襲度を客観的に表す数値とし
て重要であり、肝機能検査と併せて予後の診断に有用な
情報となる。肝切除率および残肝量を知るには秤量によ
る測定が最も正確ではあるが、切除肝の重量を測定する
ことはできても残存肝の重量を測定することは事実上で
きない。
切除手術において、肝切除率すなわち肝切除術前の全肝
重量に対する切除肝の重量割合、および残肝量は、切除
術の評価、切除術による侵襲度を客観的に表す数値とし
て重要であり、肝機能検査と併せて予後の診断に有用な
情報となる。肝切除率および残肝量を知るには秤量によ
る測定が最も正確ではあるが、切除肝の重量を測定する
ことはできても残存肝の重量を測定することは事実上で
きない。
【０００３】現状では、肝切除に際しては、肝切除範囲
を決定するために、全肝ＣＴスライスから面積測定器を
用いて予定切除範囲の切除率を術前に計測することが可
能である[Ogasawara et al. Jpn. J. Surg. 25:43 (199
5), Okamoto et al. Surgery95:586 (1984), Yamanaka
et al. Hepatology 18:79 (1993)]。しかしながら、術
後の場合は患者が侵襲状態にあり、輸液などの複数のチ
ューブにつながれているためにＣＴを行うことは患者に
とって負担が大きく、またＣＴのコストが高額であるこ
とから、多くの患者にこの方法を実施することは現実的
ではない。
を決定するために、全肝ＣＴスライスから面積測定器を
用いて予定切除範囲の切除率を術前に計測することが可
能である[Ogasawara et al. Jpn. J. Surg. 25:43 (199
5), Okamoto et al. Surgery95:586 (1984), Yamanaka
et al. Hepatology 18:79 (1993)]。しかしながら、術
後の場合は患者が侵襲状態にあり、輸液などの複数のチ
ューブにつながれているためにＣＴを行うことは患者に
とって負担が大きく、またＣＴのコストが高額であるこ
とから、多くの患者にこの方法を実施することは現実的
ではない。
【０００４】また、全肝ＣＴスライスから肝体積を計測
するシステムは、その目的にしか使えず、汎用性がない
ことや、非常に高価であるため普及率が非常に低い。さ
らに、ＣＴ画像から肝スライスを感度よくトレースする
ためには造影剤が用いられることが多く、造影剤投与に
よるショックの危険性がある。
するシステムは、その目的にしか使えず、汎用性がない
ことや、非常に高価であるため普及率が非常に低い。さ
らに、ＣＴ画像から肝スライスを感度よくトレースする
ためには造影剤が用いられることが多く、造影剤投与に
よるショックの危険性がある。
【０００５】一方、肝臓は再生力の旺盛な臓器であり、
肝切除や肝移植手術、血管塞栓療法、アルコール注入治
療、マイクロ波凝固治療等の肝手術後、予後の良好な場
合は速やかに再生・増加する。したがって、予後の不良
の判定、治療・栄養管理のために、肝再生あるいは増加
の度合である肝再生・増加率、および再生後の肝重量に
関する情報は有用であると考えられている [Hymsfield
et al. Ann. Int. Med.90:185 (1979)] 。
肝切除や肝移植手術、血管塞栓療法、アルコール注入治
療、マイクロ波凝固治療等の肝手術後、予後の良好な場
合は速やかに再生・増加する。したがって、予後の不良
の判定、治療・栄養管理のために、肝再生あるいは増加
の度合である肝再生・増加率、および再生後の肝重量に
関する情報は有用であると考えられている [Hymsfield
et al. Ann. Int. Med.90:185 (1979)] 。
【０００６】現在、肝手術の予後の指標として一般的に
用いられているのは肝機能検査と総称される検査法で、
血清アルブミン等のタンパク質の合成能、肝逸脱酵素
量、有機物質や薬物の抱合・排泄能を測定する [Merck
Manual 16th Edition (1992)]。また、肝機能検査の１
つに、フルクトースまたはガラクトースを負荷し、血中
からの除去率および血中の停滞率を測定する、糖負荷試
験がある。しかし、これらは肝再生・増加率と必ずしも
相関するものではない。
用いられているのは肝機能検査と総称される検査法で、
血清アルブミン等のタンパク質の合成能、肝逸脱酵素
量、有機物質や薬物の抱合・排泄能を測定する [Merck
Manual 16th Edition (1992)]。また、肝機能検査の１
つに、フルクトースまたはガラクトースを負荷し、血中
からの除去率および血中の停滞率を測定する、糖負荷試
験がある。しかし、これらは肝再生・増加率と必ずしも
相関するものではない。
【０００７】肝再生・増加率、および肝重量を知るには
秤量による測定が最も正確ではあるが、手術後の肝臓の
重量を測定することは事実上できない。これまで行われ
てきた方法は、198Au や 99mTcによるシンチグラフィー
と [MacDermott and Weber Surgery 54:56 (1963), Par
ker and Siemsen Radiology 88:342 (1967), Barrettet
al. Cancer 22:268 (1968), Aronsen et al. Ann. Sur
g. 171:567 (1970)]、ＣＴによる肝容量測定である [Hy
msfield et al. Ann. Int. Med.90:185 (1979)、Yamana
ka et al. Hepatology 18:79 (1993)]。しかしながら、
被験者の身体的負担、放射線被曝や、システムが高価で
あるなどの問題がある。
秤量による測定が最も正確ではあるが、手術後の肝臓の
重量を測定することは事実上できない。これまで行われ
てきた方法は、198Au や 99mTcによるシンチグラフィー
と [MacDermott and Weber Surgery 54:56 (1963), Par
ker and Siemsen Radiology 88:342 (1967), Barrettet
al. Cancer 22:268 (1968), Aronsen et al. Ann. Sur
g. 171:567 (1970)]、ＣＴによる肝容量測定である [Hy
msfield et al. Ann. Int. Med.90:185 (1979)、Yamana
ka et al. Hepatology 18:79 (1993)]。しかしながら、
被験者の身体的負担、放射線被曝や、システムが高価で
あるなどの問題がある。
【０００８】肝臓は芳香族アミノ酸を代謝する主要な臓
器であり、特にフェニルアラニンとチロシンはそのほと
んどが肝臓で代謝される [Essential of Human Metabol
ismW.C.McMurray Harper & Row, Publishers, N.Y.,(19
83)] 。この点に着目し、13Ｃ-標識フェニルアラニンを
投与し、呼気中に排出される13ＣＯ2 量の増加の度合か
ら肝臓のフェニルアラニン代謝能を評価する肝機能検査
法が近年報告されている [United States Patent No.
5,386,832 、Burke et al. Am. J. Surgery 173:270 (1
997)] 。しかしながら、肝再生・増加率との相関につい
ては一切検討されていない。
器であり、特にフェニルアラニンとチロシンはそのほと
んどが肝臓で代謝される [Essential of Human Metabol
ismW.C.McMurray Harper & Row, Publishers, N.Y.,(19
83)] 。この点に着目し、13Ｃ-標識フェニルアラニンを
投与し、呼気中に排出される13ＣＯ2 量の増加の度合か
ら肝臓のフェニルアラニン代謝能を評価する肝機能検査
法が近年報告されている [United States Patent No.
5,386,832 、Burke et al. Am. J. Surgery 173:270 (1
997)] 。しかしながら、肝再生・増加率との相関につい
ては一切検討されていない。
【０００９】また、メチオニン、アラニン、ガラクトー
スに関しても、その主な代謝器官が肝臓であることから
[Essential of Human Metabolism W.C.McMurray Harpe
r &Row, Publishers, N.Y.,(1983)] 、13Ｃ-標識メチオ
ニン、アラニン [特許番号:第2680861]、またはガラク
トース [Mion F. et al. Life Sciences 54:2093(199
4), Walton W. et al. Gastroenterology 71:98 (197
6)]を投与し、呼気中に排出される13ＣＯ2 量の増加の
度合から肝機能を評価する検査法が報告されている。し
かしながら、これらの検査法も肝再生・増加率との相関
については一切検討されていない。
スに関しても、その主な代謝器官が肝臓であることから
[Essential of Human Metabolism W.C.McMurray Harpe
r &Row, Publishers, N.Y.,(1983)] 、13Ｃ-標識メチオ
ニン、アラニン [特許番号:第2680861]、またはガラク
トース [Mion F. et al. Life Sciences 54:2093(199
4), Walton W. et al. Gastroenterology 71:98 (197
6)]を投与し、呼気中に排出される13ＣＯ2 量の増加の
度合から肝機能を評価する検査法が報告されている。し
かしながら、これらの検査法も肝再生・増加率との相関
については一切検討されていない。
【００１０】以上のように、肝切除率、肝再生・増加
率、または肝重量は、肝手術の評価を行う上で重要であ
りながら、それらを知るための有用な手段がなく、ほと
んど行われていないのが現状である。従って、肝手術の
評価の重要な指標となる肝切除率、肝再生・増加率、ま
たは肝重量を安全かつ簡便に測定する手段が望まれると
ころである。
率、または肝重量は、肝手術の評価を行う上で重要であ
りながら、それらを知るための有用な手段がなく、ほと
んど行われていないのが現状である。従って、肝手術の
評価の重要な指標となる肝切除率、肝再生・増加率、ま
たは肝重量を安全かつ簡便に測定する手段が望まれると
ころである。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、肝手
術後に、被験者の状態に関わらず安全かつ簡便に肝切除
率、肝再生・増加率、または肝重量を測定することので
きる、肝手術評価用試薬を提供することである。
術後に、被験者の状態に関わらず安全かつ簡便に肝切除
率、肝再生・増加率、または肝重量を測定することので
きる、肝手術評価用試薬を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意研究を重ねた結果、肝手術前後に単回ま
たは複数回、13Ｃで標識された芳香族アミノ酸、メチオ
ニン、アラニン、フルクトース、またはガラクトースを
投与し、呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の増加率を測定するこ
とにより、肝切除率、肝再生・増加率、または肝重量を
正確に測定することができることを見出し、本発明を完
成するに至った。すなわち、本発明は、少なくとも１以
上の炭素が13Ｃで標識された芳香族アミノ酸、メチオニ
ン、アラニン、フルクトース、またはガラクトースを含
む肝手術評価用試薬である。以下、本発明を詳細に説明
する。
解決すべく鋭意研究を重ねた結果、肝手術前後に単回ま
たは複数回、13Ｃで標識された芳香族アミノ酸、メチオ
ニン、アラニン、フルクトース、またはガラクトースを
投与し、呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の増加率を測定するこ
とにより、肝切除率、肝再生・増加率、または肝重量を
正確に測定することができることを見出し、本発明を完
成するに至った。すなわち、本発明は、少なくとも１以
上の炭素が13Ｃで標識された芳香族アミノ酸、メチオニ
ン、アラニン、フルクトース、またはガラクトースを含
む肝手術評価用試薬である。以下、本発明を詳細に説明
する。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明の肝手術評価用試薬の芳香
族アミノ酸、メチオニン、アラニン、フルクトース、ま
たはガラクトースは、少なくとも１以上の炭素が13Ｃで
標識された芳香族アミノ酸、メチオニン、アラニン、フ
ルクトース、またはガラクトースである。標識される炭
素位は限定されない。また、芳香族アミノ酸は、好適に
はフェニルアラニン、チロシン等が挙げられるが、これ
らに限定されるわけではない。13Ｃは安定同位体である
ので放射性同位体と異なり放射線被曝の危険も一切ない
ので、本剤の安全性に問題はない。
族アミノ酸、メチオニン、アラニン、フルクトース、ま
たはガラクトースは、少なくとも１以上の炭素が13Ｃで
標識された芳香族アミノ酸、メチオニン、アラニン、フ
ルクトース、またはガラクトースである。標識される炭
素位は限定されない。また、芳香族アミノ酸は、好適に
はフェニルアラニン、チロシン等が挙げられるが、これ
らに限定されるわけではない。13Ｃは安定同位体である
ので放射性同位体と異なり放射線被曝の危険も一切ない
ので、本剤の安全性に問題はない。
【００１４】本発明の肝手術評価用試薬による肝切除
率、肝再生・増加率、または肝重量の評価は、これを被
験者に肝手術直前、あるいは手術後と、一定期間後に単
回投与あるいは持続投与し、投与後の呼気ＣＯ2 中の13
Ｃ濃度の増加率を測定することにより行う。具体的に
は、試薬投与後一定時間（例えば5分、10分、15分）経
過後における呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の増加率（Δ13Ｃ
(‰)）、投与後一定時間までの呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度
の増加率（Δ13Ｃ(‰)）の積算、投与後一定時間までの
呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の増加率（Δ13Ｃ(‰)）の経時
変化（ピーク値、立ち上がりの傾き、傾きの変化、ピー
クの時間等）を測定し、手術前後の比より評価する。
率、肝再生・増加率、または肝重量の評価は、これを被
験者に肝手術直前、あるいは手術後と、一定期間後に単
回投与あるいは持続投与し、投与後の呼気ＣＯ2 中の13
Ｃ濃度の増加率を測定することにより行う。具体的に
は、試薬投与後一定時間（例えば5分、10分、15分）経
過後における呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の増加率（Δ13Ｃ
(‰)）、投与後一定時間までの呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度
の増加率（Δ13Ｃ(‰)）の積算、投与後一定時間までの
呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の増加率（Δ13Ｃ(‰)）の経時
変化（ピーク値、立ち上がりの傾き、傾きの変化、ピー
クの時間等）を測定し、手術前後の比より評価する。
【００１５】ここで、呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の測定
は、ガスクロマトグラフ−質量分析法（GC-MS）、赤外
分光法、質量分析法、光電音響分光法、ＮＭＲ（核磁気
共鳴）法で行うことができる。
は、ガスクロマトグラフ−質量分析法（GC-MS）、赤外
分光法、質量分析法、光電音響分光法、ＮＭＲ（核磁気
共鳴）法で行うことができる。
【００１６】本発明の肝手術評価用試薬は、上記の少な
くとも１以上の炭素が13Ｃで標識された芳香族アミノ
酸、メチオニン、アラニン（以下、標識アミノ酸とい
う）、またはフルクトース、ガラクトース（以下、標識
糖という）を単独で、あるいは賦形剤または担体と混合
し、投与経路に応じて経口剤（錠剤、カプセル剤、粉
剤、顆粒剤、液剤等）、注射剤などに製剤化される。賦
形剤または担体としては、当分野で常套的に使用され、
薬剤学的に許容されるものであればよく、その種類及び
組成は、投与経路や投与方法によって適宜変更される。
例えば、液状担体としては水が用いられる。固体担体と
しては、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロー
ス誘導体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩な
どが使用される。注射剤の場合、一般に水、生理食塩
水、各種緩衝液が望ましい。また、凍結乾燥製剤とし経
口剤として用いたり、それを投与時に注射用の適当な溶
剤、例えば滅菌水、生理食塩水、電解質溶液等の静脈投
与用液体に溶解して投与することもできる。
くとも１以上の炭素が13Ｃで標識された芳香族アミノ
酸、メチオニン、アラニン（以下、標識アミノ酸とい
う）、またはフルクトース、ガラクトース（以下、標識
糖という）を単独で、あるいは賦形剤または担体と混合
し、投与経路に応じて経口剤（錠剤、カプセル剤、粉
剤、顆粒剤、液剤等）、注射剤などに製剤化される。賦
形剤または担体としては、当分野で常套的に使用され、
薬剤学的に許容されるものであればよく、その種類及び
組成は、投与経路や投与方法によって適宜変更される。
例えば、液状担体としては水が用いられる。固体担体と
しては、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロー
ス誘導体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩な
どが使用される。注射剤の場合、一般に水、生理食塩
水、各種緩衝液が望ましい。また、凍結乾燥製剤とし経
口剤として用いたり、それを投与時に注射用の適当な溶
剤、例えば滅菌水、生理食塩水、電解質溶液等の静脈投
与用液体に溶解して投与することもできる。
【００１７】製剤中における標識アミノ酸、標識糖の含
量は、製剤の種類により異なるが、通常1〜100 重量
％、好ましくは50〜100 重量％である。例えば注射剤の
場合には、通常1〜40重量％となるよう添加すればよ
い。カプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉剤の場合は、標識ア
ミノ酸または標識糖の含量は、約10〜100 重量％、好ま
しくは50〜100 重量％であり、残部は担体である。本発
明の肝手術評価用試薬の投与量は、投与による呼気ＣＯ
2 中の13Ｃ濃度の増加を確認できる量が必要であり、患
者の年齢、体重、検査目的により異なるが、例えば１回
当たりの投与量は成人の場合、1〜1000mg/kg体重程度で
ある。
量は、製剤の種類により異なるが、通常1〜100 重量
％、好ましくは50〜100 重量％である。例えば注射剤の
場合には、通常1〜40重量％となるよう添加すればよ
い。カプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉剤の場合は、標識ア
ミノ酸または標識糖の含量は、約10〜100 重量％、好ま
しくは50〜100 重量％であり、残部は担体である。本発
明の肝手術評価用試薬の投与量は、投与による呼気ＣＯ
2 中の13Ｃ濃度の増加を確認できる量が必要であり、患
者の年齢、体重、検査目的により異なるが、例えば１回
当たりの投与量は成人の場合、1〜1000mg/kg体重程度で
ある。
【００１８】本発明の肝手術評価用試薬は、肝ガン等の
肝疾患における肝手術後の切除率、肝再生・増加率、ま
たは肝重量の正確な評価に利用できる。これらにより、
肝手術の評価、侵襲度の評価や、予後の診断に有用な情
報が提供される。以下に、本発明を実施例により具体的
に説明するが、本発明の範囲はこれらの何ら限定される
ものではない。
肝疾患における肝手術後の切除率、肝再生・増加率、ま
たは肝重量の正確な評価に利用できる。これらにより、
肝手術の評価、侵襲度の評価や、予後の診断に有用な情
報が提供される。以下に、本発明を実施例により具体的
に説明するが、本発明の範囲はこれらの何ら限定される
ものではない。
【００１９】
【実施例】本実施例で使用する標識フェニルアラニン、
標識メチオニン、標識アラニン、標識フルクトース、お
よび標識ガラクトースの13Ｃ標識位置における13Ｃ純度
は99 %以上である。その他特に明記しない限り特級試薬
を用いた。尚、実験終了後のラットは過剰量のネンブタ
ールを投与し屠殺した。
標識メチオニン、標識アラニン、標識フルクトース、お
よび標識ガラクトースの13Ｃ標識位置における13Ｃ純度
は99 %以上である。その他特に明記しない限り特級試薬
を用いた。尚、実験終了後のラットは過剰量のネンブタ
ールを投与し屠殺した。
【００２０】〔実施例１〕肝切除率の測定（1-13Ｃ-フ
ェニルアラニン呼気テストによる） [1] 方法 （1）部分肝切除ラットの作成 被験動物として、雄性Wisterラットを用い、23±2℃、
湿度 55 ±10% の条件で使用時まで飼育した。前日に一
晩絶食した9週齢の当該ラットにネンブタール腹腔内投
与（50 mg/kg）で麻酔後、開腹し、Higgins and Anders
onの方法（Archives of Pathology 12, 183, 1931）に
従い、Ａ群；左葉切除(n=3)、Ｂ群；中葉・左葉切除(n=
3)またはＣ群；中葉・左葉・右葉切除(n=4)の3種の部分
肝切除ラットを作成した。
ェニルアラニン呼気テストによる） [1] 方法 （1）部分肝切除ラットの作成 被験動物として、雄性Wisterラットを用い、23±2℃、
湿度 55 ±10% の条件で使用時まで飼育した。前日に一
晩絶食した9週齢の当該ラットにネンブタール腹腔内投
与（50 mg/kg）で麻酔後、開腹し、Higgins and Anders
onの方法（Archives of Pathology 12, 183, 1931）に
従い、Ａ群；左葉切除(n=3)、Ｂ群；中葉・左葉切除(n=
3)またはＣ群；中葉・左葉・右葉切除(n=4)の3種の部分
肝切除ラットを作成した。
【００２１】（2）呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の測定 部分肝切除2日前と部分肝切除直後のラットについて、
以下の呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の測定を実施した。ネン
ブタール腹腔内投与（50 mg/kg）で麻酔したラットを手
術台に固定し、頭部に呼気吸引用のキャップを被せた。
1-13Ｃ-フェニルアラニン（CIL社より購入）生理食塩水
溶液を大腿静脈より投与した（20 mg/kg）。ストローク
ポンプ [バリアブル・ストロークポンプ VS-500、
（株）柴田科学工業] を用いて呼気を約100 ml/min の
速度で吸引し、13ＣＯ2 アナライザー EX-130S [（株）
日本分光]のフローセルに導入した。呼気吸引用のキャ
ップとストロークポンプの間にはシリカゲルを充填した
カラムを設置して呼気中の水蒸気を除去した。
以下の呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の測定を実施した。ネン
ブタール腹腔内投与（50 mg/kg）で麻酔したラットを手
術台に固定し、頭部に呼気吸引用のキャップを被せた。
1-13Ｃ-フェニルアラニン（CIL社より購入）生理食塩水
溶液を大腿静脈より投与した（20 mg/kg）。ストローク
ポンプ [バリアブル・ストロークポンプ VS-500、
（株）柴田科学工業] を用いて呼気を約100 ml/min の
速度で吸引し、13ＣＯ2 アナライザー EX-130S [（株）
日本分光]のフローセルに導入した。呼気吸引用のキャ
ップとストロークポンプの間にはシリカゲルを充填した
カラムを設置して呼気中の水蒸気を除去した。
【００２２】13ＣＯ2 アナライザーから出力されるデー
タはＡＤ変換した後パーソナルコンピュータ（Apple Po
wer Macintosh 8500）に取込み、データ処理ソフトウェ
ア Lab VIEW（National Instruments）を用いて 5秒間
隔で 100msec毎 10 点のデータを積算平均し、13Ｃatom
%、Δ13Ｃ(‰)、炭酸ガス濃度(%)に変換することで連続
測定を行った。変換したデータはリアルタイムで画面表
示した後、ハードディスク中に保存した。呼気ＣＯ2 中
の13Ｃ濃度の測定中、直腸温をモニターし、小動物用体
温コントローラー TR-100（Fine Science Tools INC.）
により、37± 0.5℃に維持した。また、吸引呼気中の炭
酸ガス濃度は 3± 0.5 %に維持した。
タはＡＤ変換した後パーソナルコンピュータ（Apple Po
wer Macintosh 8500）に取込み、データ処理ソフトウェ
ア Lab VIEW（National Instruments）を用いて 5秒間
隔で 100msec毎 10 点のデータを積算平均し、13Ｃatom
%、Δ13Ｃ(‰)、炭酸ガス濃度(%)に変換することで連続
測定を行った。変換したデータはリアルタイムで画面表
示した後、ハードディスク中に保存した。呼気ＣＯ2 中
の13Ｃ濃度の測定中、直腸温をモニターし、小動物用体
温コントローラー TR-100（Fine Science Tools INC.）
により、37± 0.5℃に維持した。また、吸引呼気中の炭
酸ガス濃度は 3± 0.5 %に維持した。
【００２３】[Δ13Ｃ(‰)計算方法]各時点の呼気ＣＯ2
中の13Ｃ濃度(13C tmin)とＣＯ2 標準ガスの13Ｃ濃度(
13Cstd)から下式により算出した。
中の13Ｃ濃度(13C tmin)とＣＯ2 標準ガスの13Ｃ濃度(
13Cstd)から下式により算出した。
【００２４】
【数１】Δ13C (‰)＝｛(13C tmin-13C 0min)/13C std
｝×1000
｝×1000
【００２５】（3）肝切除率の測定 部分肝切除後、切除肝を直ちに秤量した。また、部分肝
切除後の呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度測定終了後に、残存肝
を取り出し、秤量した。秤量結果から、肝切除率を以下
のように算出した。
切除後の呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度測定終了後に、残存肝
を取り出し、秤量した。秤量結果から、肝切除率を以下
のように算出した。
【００２６】
【数２】肝切除率(%)=（切除肝 g）/（残存肝 g+切除肝
g）×100
g）×100
【００２７】［２］結果 肝切除前の1-13Ｃ-フェニルアラニン静脈内投与による
呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度測定では、Δ13Ｃ(‰)値は1-13
Ｃ-フェニルアラニン投与後約 2.5分でＡ群は286.33±6
9.57‰、Ｂ群は324 ±1‰、Ｃ群は290.25±32.07 ‰
と、それぞれピーク値まで急激に増加し、その後減少に
転じ、投与後30分にはピーク時の約1/2にまで減少した
（図１）。肝切除後の1-13Ｃ-フェニルアラニン静脈内
投与による呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度測定では、Δ13Ｃ
(‰)は、Ａ〜Ｃ群のいずれの肝切除ラットにおいても肝
切除前に比べ減少しており、Δ13Ｃ(‰)のピーク値は、
Ａ群で181.67±33.49‰（n＝3）、Ｂ群で138.00±34.39
‰（n＝3）、Ｃ群で63.00±23.64‰（n＝4）であった。
切除量が多かったラットほど切除後のΔ13Ｃ(‰)が大き
く減少していた。また、肝切除後のΔ13Ｃ(‰)の低下の
程度を肝切除前後でのΔ13Ｃ(‰)ピーク値の比(%)で評
価したところ、ピーク値の比は、Ａ群；左葉切除ラット
（n＝3）＞Ｂ群；中葉・左葉切除ラット（n = 3）＞Ｃ
群；中葉・左葉・右葉切除ラット（n = 4）と、予定し
た肝切除量が増加するほど減少していた（表１）。
呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度測定では、Δ13Ｃ(‰)値は1-13
Ｃ-フェニルアラニン投与後約 2.5分でＡ群は286.33±6
9.57‰、Ｂ群は324 ±1‰、Ｃ群は290.25±32.07 ‰
と、それぞれピーク値まで急激に増加し、その後減少に
転じ、投与後30分にはピーク時の約1/2にまで減少した
（図１）。肝切除後の1-13Ｃ-フェニルアラニン静脈内
投与による呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度測定では、Δ13Ｃ
(‰)は、Ａ〜Ｃ群のいずれの肝切除ラットにおいても肝
切除前に比べ減少しており、Δ13Ｃ(‰)のピーク値は、
Ａ群で181.67±33.49‰（n＝3）、Ｂ群で138.00±34.39
‰（n＝3）、Ｃ群で63.00±23.64‰（n＝4）であった。
切除量が多かったラットほど切除後のΔ13Ｃ(‰)が大き
く減少していた。また、肝切除後のΔ13Ｃ(‰)の低下の
程度を肝切除前後でのΔ13Ｃ(‰)ピーク値の比(%)で評
価したところ、ピーク値の比は、Ａ群；左葉切除ラット
（n＝3）＞Ｂ群；中葉・左葉切除ラット（n = 3）＞Ｃ
群；中葉・左葉・右葉切除ラット（n = 4）と、予定し
た肝切除量が増加するほど減少していた（表１）。
【００２８】
【表１】
【００２９】部分肝切除後に切除肝重量および残存肝重
量から算出した肝切除率を表２に示す。
量から算出した肝切除率を表２に示す。
【００３０】
【表２】
【００３１】切除肝、残存肝の秤量によって算出された
肝切除率と、肝切除前後のΔ13Ｃ(‰)ピーク値の比の関
係をプロットしたところ、高い相関が見られた（r＝0.9
21、図２）。したがって、1-13Ｃ-フェニルアラニン投
与後一定時間後のΔ13Ｃ(‰)値、あるいは、投与後のΔ
13Ｃ(‰)値のピーク値を肝切除前後で比較することによ
り、肝切除率を知ることが可能である。
肝切除率と、肝切除前後のΔ13Ｃ(‰)ピーク値の比の関
係をプロットしたところ、高い相関が見られた（r＝0.9
21、図２）。したがって、1-13Ｃ-フェニルアラニン投
与後一定時間後のΔ13Ｃ(‰)値、あるいは、投与後のΔ
13Ｃ(‰)値のピーク値を肝切除前後で比較することによ
り、肝切除率を知ることが可能である。
【００３２】〔実施例２〕肝再生率の測定（1-13Ｃ-フ
ェニルアラニン呼気テストによる） ［１］方法 （1）部分肝切除ラットの作成 被験動物として、雄性Wisterラットを用い、23±2℃、
湿度 55 ±10% の条件で使用時まで飼育した。一晩絶食
した9週齢の当該ラットにネンブタール腹腔内投与（50
mg/kg）で麻酔後、開腹し、Higgins and Andersonの方
法 [Archives of Pathology 12, 183, (1931)] に従
い、中葉と左葉を切除し、切除肝の重量を直ちに秤量し
た。
ェニルアラニン呼気テストによる） ［１］方法 （1）部分肝切除ラットの作成 被験動物として、雄性Wisterラットを用い、23±2℃、
湿度 55 ±10% の条件で使用時まで飼育した。一晩絶食
した9週齢の当該ラットにネンブタール腹腔内投与（50
mg/kg）で麻酔後、開腹し、Higgins and Andersonの方
法 [Archives of Pathology 12, 183, (1931)] に従
い、中葉と左葉を切除し、切除肝の重量を直ちに秤量し
た。
【００３３】（2）呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の測定 部分肝切除施行直前、および、部分肝切除後（１日後、
３日後、７日後、または、１４日後）の２回、ラット
を、ネンブタール腹腔内投与（50 mg/kg）で麻酔し、手
術台に固定した。頭部に呼気吸引用のキャップを被せ、
ストロークポンプ[バリアブル・ストロークポンプ VS-5
00、（株）柴田科学工業] を用いて呼気を約 100 ml/mi
n の速度で吸引し、13ＣＯ2 アナライザー EX-130S
[（株）日本分光] のフローセルに導入した。吸引呼気
中の炭酸ガス濃度が約 3 %に安定した後に、1-13Ｃ-フ
ェニルアラニン（CIL社より購入) 生理食塩水溶液を大
腿静脈より投与した（ 40 mg/kg）。呼気吸引用のキャ
ップとストロークポンプの間にはシリカゲルを充填した
カラムを設置して呼気中の水蒸気を除去した。また、呼
気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の測定中、直腸温をモニターし、
小動物用体温コントローラー TR-100 (Fine Science To
ols INC.)により、37± 0.5℃に維持した。
３日後、７日後、または、１４日後）の２回、ラット
を、ネンブタール腹腔内投与（50 mg/kg）で麻酔し、手
術台に固定した。頭部に呼気吸引用のキャップを被せ、
ストロークポンプ[バリアブル・ストロークポンプ VS-5
00、（株）柴田科学工業] を用いて呼気を約 100 ml/mi
n の速度で吸引し、13ＣＯ2 アナライザー EX-130S
[（株）日本分光] のフローセルに導入した。吸引呼気
中の炭酸ガス濃度が約 3 %に安定した後に、1-13Ｃ-フ
ェニルアラニン（CIL社より購入) 生理食塩水溶液を大
腿静脈より投与した（ 40 mg/kg）。呼気吸引用のキャ
ップとストロークポンプの間にはシリカゲルを充填した
カラムを設置して呼気中の水蒸気を除去した。また、呼
気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の測定中、直腸温をモニターし、
小動物用体温コントローラー TR-100 (Fine Science To
ols INC.)により、37± 0.5℃に維持した。
【００３４】13ＣＯ2 アナライザーから出力されるデー
タはＡＤ変換した後パーソナルコンピュータ（Apple Po
wer Macintosh 8500）に取込み、データ処理ソフトウェ
ア Lab VIEW (National Instruments)を用いて 5秒間隔
で 100msec毎 10 点のデータを積算平均し、13Ｃatom%
、Δ13Ｃ(‰)、炭酸ガス濃度(%)に変換することで連続
測定を行った。変換したデータはリアルタイムで画面表
示した後、ハードディスク中に保存した。Δ13Ｃ(‰)計
算は、前記の式より算出した。
タはＡＤ変換した後パーソナルコンピュータ（Apple Po
wer Macintosh 8500）に取込み、データ処理ソフトウェ
ア Lab VIEW (National Instruments)を用いて 5秒間隔
で 100msec毎 10 点のデータを積算平均し、13Ｃatom%
、Δ13Ｃ(‰)、炭酸ガス濃度(%)に変換することで連続
測定を行った。変換したデータはリアルタイムで画面表
示した後、ハードディスク中に保存した。Δ13Ｃ(‰)計
算は、前記の式より算出した。
【００３５】（3）肝再生率の算出 肝部分切除手術施行後に実施した呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃
度の測定終了後、全肝、すなわち、再生肝を摘出し直ち
に秤量した。本実験で使用したラットにおける肝中葉・
左葉切除による切除率を決定するため、肝部分切除直後
に残存肝を摘出し、切除肝と残存肝重量の秤量を行う実
験をあらかじめ実施した。その結果、切除率は 68.0 ±
1.0% （n＝6）であった。したがって、切除肝重量と再
生肝重量の秤量結果から、肝再生を以下のように算出で
きる。
度の測定終了後、全肝、すなわち、再生肝を摘出し直ち
に秤量した。本実験で使用したラットにおける肝中葉・
左葉切除による切除率を決定するため、肝部分切除直後
に残存肝を摘出し、切除肝と残存肝重量の秤量を行う実
験をあらかじめ実施した。その結果、切除率は 68.0 ±
1.0% （n＝6）であった。したがって、切除肝重量と再
生肝重量の秤量結果から、肝再生を以下のように算出で
きる。
【００３６】
【数３】肝再生率(%)=｛（再生肝重量 g）/（切除肝重
量 g/0.68）｝×100
量 g/0.68）｝×100
【００３７】［２］結果 肝部分切除後の肝再生は１日後では 40.7±3.8% (n=
4)、３日後では 57.7±5.8%（n＝6）、７日後で 63.3±
13.7% （n＝4）と増加し、１４日後で 90.2±7.9%(n=4)
まで再生していた。肝切除直前の1-13Ｃ-フェニルアラ
ニン静脈内投与による呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度測定で
は、Δ13Ｃ(‰)値は1-13Ｃ-フェニルアラニン投与後急
激に増加し、約 2.5分でピークに達し（309.1±19.3‰
(n=18)）、その後漸次減少した（図３）。肝部分切除手
術実施後は、1-13Ｃ-フェニルアラニン投与後急激に増
加し、約 2.5分でピークに達する点では肝部分切除直前
と同様であったが、ピーク値は肝部分切除１日後では著
しく低下していた（86.2±9.9‰(n=4)）。その後ピーク
値は３日後では 139.0±19.7‰(n=6)、７日後で 245.4
±45.5‰（n＝4）と、肝再生の増加と同様に増加し、１
４日後で術前に近い 272.6±15.2‰（n＝4）となった
（図４）。
4)、３日後では 57.7±5.8%（n＝6）、７日後で 63.3±
13.7% （n＝4）と増加し、１４日後で 90.2±7.9%(n=4)
まで再生していた。肝切除直前の1-13Ｃ-フェニルアラ
ニン静脈内投与による呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度測定で
は、Δ13Ｃ(‰)値は1-13Ｃ-フェニルアラニン投与後急
激に増加し、約 2.5分でピークに達し（309.1±19.3‰
(n=18)）、その後漸次減少した（図３）。肝部分切除手
術実施後は、1-13Ｃ-フェニルアラニン投与後急激に増
加し、約 2.5分でピークに達する点では肝部分切除直前
と同様であったが、ピーク値は肝部分切除１日後では著
しく低下していた（86.2±9.9‰(n=4)）。その後ピーク
値は３日後では 139.0±19.7‰(n=6)、７日後で 245.4
±45.5‰（n＝4）と、肝再生の増加と同様に増加し、１
４日後で術前に近い 272.6±15.2‰（n＝4）となった
（図４）。
【００３８】各個体の肝再生率(%)と、切除・飼育後Δ
13Ｃピーク値(‰)と術前Δ13Ｃピーク値(‰)の比（｛切
除・飼育後Δ13Ｃピーク値(‰)／術前Δ13Ｃピーク値
(‰)｝×100(%)）をプロットしたところ高い相関（相関
係数 0.904 (p<0.001)）が見られた（図５）。したがっ
て、術前と術後の回復過程における1-13Ｃ-フェニルア
ラニン投与後のΔ13Ｃピーク(‰)値を比較することによ
り、肝再生率を評価することが可能である。
13Ｃピーク値(‰)と術前Δ13Ｃピーク値(‰)の比（｛切
除・飼育後Δ13Ｃピーク値(‰)／術前Δ13Ｃピーク値
(‰)｝×100(%)）をプロットしたところ高い相関（相関
係数 0.904 (p<0.001)）が見られた（図５）。したがっ
て、術前と術後の回復過程における1-13Ｃ-フェニルア
ラニン投与後のΔ13Ｃピーク(‰)値を比較することによ
り、肝再生率を評価することが可能である。
【００３９】〔実施例３〕 肝再生率の測定（1-13Ｃ-
メチオニン呼気テストによる） ［１］方法 （1）部分肝切除ラットの作成 被験動物として、雄性Wisterラットを用い、23±2℃、
湿度 55 ±10% の条件で使用時まで飼育した。一晩絶食
した12〜15週齢の当該ラットにネンブタール腹腔内投与
（50 mg/kg）で麻酔後、開腹し、Higgins and Anderson
の方法 [Archives of Pathology 12, 183, (1931)] に
従い、中葉と左葉を切除し、切除肝の重量を直ちに秤量
した。
メチオニン呼気テストによる） ［１］方法 （1）部分肝切除ラットの作成 被験動物として、雄性Wisterラットを用い、23±2℃、
湿度 55 ±10% の条件で使用時まで飼育した。一晩絶食
した12〜15週齢の当該ラットにネンブタール腹腔内投与
（50 mg/kg）で麻酔後、開腹し、Higgins and Anderson
の方法 [Archives of Pathology 12, 183, (1931)] に
従い、中葉と左葉を切除し、切除肝の重量を直ちに秤量
した。
【００４０】（2）呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の測定 部分肝切除施行直前、および、部分肝切除後（１日後、
３日後、７日後、または、１４日後）の２回、ラット
を、ネンブタール腹腔内投与（50 mg/kg）で麻酔し、手
術台に固定した。頭部に呼気吸引用のキャップを被せ、
ストロークポンプ[バリアブル・ストロークポンプ VS-5
00、（株）柴田科学工業] を用いて呼気を約 100 ml/mi
n の速度で吸引し、13ＣＯ2 アナライザー EX-130S
[（株）日本分光] のフローセルに導入した。吸引呼気
中の炭酸ガス濃度が約 3 %に安定した後に、1-13Ｃ-メ
チオニン（mass Trace社より購入) 生理食塩水溶液を大
腿静脈より投与した（40 mg/kg）。呼気吸引用のキャッ
プとストロークポンプの間にはパーマピュアドライヤー
（MD-050-12P、Perma Pure INC.）を設置して呼気中の
水蒸気を除去した。また、呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の測
定中、直腸温をモニターし、小動物用体温コントローラ
ー TR-100 (Fine Science Tools INC.)により、37± 0.
5℃に維持した。
３日後、７日後、または、１４日後）の２回、ラット
を、ネンブタール腹腔内投与（50 mg/kg）で麻酔し、手
術台に固定した。頭部に呼気吸引用のキャップを被せ、
ストロークポンプ[バリアブル・ストロークポンプ VS-5
00、（株）柴田科学工業] を用いて呼気を約 100 ml/mi
n の速度で吸引し、13ＣＯ2 アナライザー EX-130S
[（株）日本分光] のフローセルに導入した。吸引呼気
中の炭酸ガス濃度が約 3 %に安定した後に、1-13Ｃ-メ
チオニン（mass Trace社より購入) 生理食塩水溶液を大
腿静脈より投与した（40 mg/kg）。呼気吸引用のキャッ
プとストロークポンプの間にはパーマピュアドライヤー
（MD-050-12P、Perma Pure INC.）を設置して呼気中の
水蒸気を除去した。また、呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の測
定中、直腸温をモニターし、小動物用体温コントローラ
ー TR-100 (Fine Science Tools INC.)により、37± 0.
5℃に維持した。
【００４１】13ＣＯ2 アナライザーから出力されるデー
タはＡＤ変換した後パーソナルコンピュータ（Apple Po
wer Macintosh 8500）に取込み、データ処理ソフトウェ
ア Lab VIEW (National Instruments)を用いて 5秒間隔
で 100msec毎 10 点のデータを積算平均し、13Ｃatom%
、Δ13Ｃ(‰)、炭酸ガス濃度(%)に変換することで連続
測定を行った。変換したデータはリアルタイムで画面表
示した後、ハードディスク中に保存した。Δ13Ｃ(‰)計
算は、前記の式より算出した。
タはＡＤ変換した後パーソナルコンピュータ（Apple Po
wer Macintosh 8500）に取込み、データ処理ソフトウェ
ア Lab VIEW (National Instruments)を用いて 5秒間隔
で 100msec毎 10 点のデータを積算平均し、13Ｃatom%
、Δ13Ｃ(‰)、炭酸ガス濃度(%)に変換することで連続
測定を行った。変換したデータはリアルタイムで画面表
示した後、ハードディスク中に保存した。Δ13Ｃ(‰)計
算は、前記の式より算出した。
【００４２】（3）肝再生率の算出 肝部分切除手術施行後に実施した呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃
度の測定終了後、全肝、すなわち、再生肝を摘出し直ち
に秤量した。肝再生率は前記の式より算出した。
度の測定終了後、全肝、すなわち、再生肝を摘出し直ち
に秤量した。肝再生率は前記の式より算出した。
【００４３】［２］結果 肝部分切除後の肝再生は１日後では 42.0±2.6%（n＝
6）、３日後では 48.1±3.6%（n＝6）、７日後で 73.2
±10.6% （n＝7）と増加し、１４日後で 96.1±12.7%
（n＝6）まで再生していた。肝切除直前の1-13Ｃ-メチ
オニン静脈内投与による呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度測定で
は、Δ13Ｃ(‰)値は1-13Ｃ-メチオニン投与後10分まで
増加を続けた（図６）。投与後10分のΔ13Ｃ値は162.9
±31.9‰（n＝25）であった。肝部分切除手術実施後
は、1-13Ｃ-メチオニン投与後10分まで増加を続ける点
では肝部分切除直前と同様であったが、投与後10分のΔ
13Ｃ値は肝部分切除１日後では著しく低下していた（5
0.7±11.1‰(n＝6)）。３日後では 89.9±3.8‰（n＝
6）、７日後で112.7±21.7‰（n＝7）、１４日後で 14
0.2±7.3‰（n＝6）と、肝再生の増加と同様に増加した
（図７）。
6）、３日後では 48.1±3.6%（n＝6）、７日後で 73.2
±10.6% （n＝7）と増加し、１４日後で 96.1±12.7%
（n＝6）まで再生していた。肝切除直前の1-13Ｃ-メチ
オニン静脈内投与による呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度測定で
は、Δ13Ｃ(‰)値は1-13Ｃ-メチオニン投与後10分まで
増加を続けた（図６）。投与後10分のΔ13Ｃ値は162.9
±31.9‰（n＝25）であった。肝部分切除手術実施後
は、1-13Ｃ-メチオニン投与後10分まで増加を続ける点
では肝部分切除直前と同様であったが、投与後10分のΔ
13Ｃ値は肝部分切除１日後では著しく低下していた（5
0.7±11.1‰(n＝6)）。３日後では 89.9±3.8‰（n＝
6）、７日後で112.7±21.7‰（n＝7）、１４日後で 14
0.2±7.3‰（n＝6）と、肝再生の増加と同様に増加した
（図７）。
【００４４】各個体の肝再生率(%)と、切除・飼育後と
術前の1-13Ｃ-メチオニン投与後10分間の呼気中13ＣＯ2
総排出量の比（｛切除・飼育後の1-13Ｃ-メチオニン投
与後10分間の呼気中13ＣＯ2総排出量(A.U.)／術前の1-
13Ｃ-メチオニン投与後10分間の呼気中13ＣＯ2総排出量
(A.U.)｝×100(%)）をプロットしたところ高い相関（相
関係数 0.939）が見られた（図８）。したがって、術前
と術後の回復過程における1-13Ｃ-メチオニン投与後10
分間の呼気中13ＣＯ2総排出量を比較することにより、
肝再生率を評価することが可能である。
術前の1-13Ｃ-メチオニン投与後10分間の呼気中13ＣＯ2
総排出量の比（｛切除・飼育後の1-13Ｃ-メチオニン投
与後10分間の呼気中13ＣＯ2総排出量(A.U.)／術前の1-
13Ｃ-メチオニン投与後10分間の呼気中13ＣＯ2総排出量
(A.U.)｝×100(%)）をプロットしたところ高い相関（相
関係数 0.939）が見られた（図８）。したがって、術前
と術後の回復過程における1-13Ｃ-メチオニン投与後10
分間の呼気中13ＣＯ2総排出量を比較することにより、
肝再生率を評価することが可能である。
【００４５】〔実施例４〕 肝重量の測定（1-13Ｃ-メ
チオニン、1-13Ｃ-アラニン、1-13Ｃ-カ゛ラクトース、1-13Ｃ-
フルクトース呼気テストによる） ［１］方法 （1）部分肝切除ラットの作成 被験動物として、雄性Wisterラットを用い、23±2℃、
湿度 55 ±10% の条件で使用時まで飼育した。一晩絶食
した 12〜15週齢の当該ラットにネンブタール腹腔内投
与（50 mg/kg）で麻酔後、開腹し、Higgins and Anders
onの方法 [Archives of Pathology 12, 183, (1931)]
に従い、Ａ群；左葉切除、Ｂ群；中葉・左葉切除または
Ｃ群；中葉・左葉・右葉切除の3種の部分肝切除ラット
を作成した。
チオニン、1-13Ｃ-アラニン、1-13Ｃ-カ゛ラクトース、1-13Ｃ-
フルクトース呼気テストによる） ［１］方法 （1）部分肝切除ラットの作成 被験動物として、雄性Wisterラットを用い、23±2℃、
湿度 55 ±10% の条件で使用時まで飼育した。一晩絶食
した 12〜15週齢の当該ラットにネンブタール腹腔内投
与（50 mg/kg）で麻酔後、開腹し、Higgins and Anders
onの方法 [Archives of Pathology 12, 183, (1931)]
に従い、Ａ群；左葉切除、Ｂ群；中葉・左葉切除または
Ｃ群；中葉・左葉・右葉切除の3種の部分肝切除ラット
を作成した。
【００４６】（2）呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の測定 部分肝切除3〜5日前および肝切除直後のラットについ
て、以下の呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の測定を実施した。
ネンブタール腹腔内投与（50 mg/kg）で麻酔したラット
を手術台に固定した。頭部に呼気吸引用のキャップを被
せ、ストロークポンプ [バリアブル・ストロークポンプ
VS-500、（株）柴田科学工業] を用いて呼気を約 100
ml/min の速度で吸引し、13ＣＯ2 アナライザー EX-130
S [（株）日本分光] のフローセルに導入した。吸引呼
気中の炭酸ガス濃度が約 3 %に安定した後に、生理食塩
水に溶解した1-13Ｃ-メチオニン（mass Trace社より購
入）40 mg/kg、1-13Ｃ-アラニン（mass Trace社より購
入）20 mg/kg、1-13Ｃ-ガラクトース（ICON社より購
入）100mg/kg、または1-13Ｃ-フルクトース（ICON社よ
り購入）100 mg/kgを大腿静脈より投与した。呼気吸引
用のキャップとストロークポンプの間にはパーマピュア
ドライヤー（MD-050-12P、Perma Pure INC.）を設置し
て呼気中の水蒸気を除去した。また、呼気ＣＯ2 中の13
Ｃ濃度の測定中、直腸温をモニターし、小動物用体温コ
ントローラー TR-100 (Fine Science Tools INC.)によ
り、37± 0.5℃に維持した。
て、以下の呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の測定を実施した。
ネンブタール腹腔内投与（50 mg/kg）で麻酔したラット
を手術台に固定した。頭部に呼気吸引用のキャップを被
せ、ストロークポンプ [バリアブル・ストロークポンプ
VS-500、（株）柴田科学工業] を用いて呼気を約 100
ml/min の速度で吸引し、13ＣＯ2 アナライザー EX-130
S [（株）日本分光] のフローセルに導入した。吸引呼
気中の炭酸ガス濃度が約 3 %に安定した後に、生理食塩
水に溶解した1-13Ｃ-メチオニン（mass Trace社より購
入）40 mg/kg、1-13Ｃ-アラニン（mass Trace社より購
入）20 mg/kg、1-13Ｃ-ガラクトース（ICON社より購
入）100mg/kg、または1-13Ｃ-フルクトース（ICON社よ
り購入）100 mg/kgを大腿静脈より投与した。呼気吸引
用のキャップとストロークポンプの間にはパーマピュア
ドライヤー（MD-050-12P、Perma Pure INC.）を設置し
て呼気中の水蒸気を除去した。また、呼気ＣＯ2 中の13
Ｃ濃度の測定中、直腸温をモニターし、小動物用体温コ
ントローラー TR-100 (Fine Science Tools INC.)によ
り、37± 0.5℃に維持した。
【００４７】13ＣＯ2 アナライザーから出力されるデー
タはＡＤ変換した後パーソナルコンピュータ（Apple Po
wer Macintosh 8500）に取込み、データ処理ソフトウェ
ア Lab VIEW (National Instruments)を用いて 5秒間隔
で 100msec毎 10 点のデータを積算平均し、13Ｃatom%
、Δ13Ｃ(‰)、炭酸ガス濃度(%)に変換することで連続
測定を行った。変換したデータはリアルタイムで画面表
示した後、ハードディスク中に保存した。Δ13Ｃ(‰)計
算は、前記の式より算出した。
タはＡＤ変換した後パーソナルコンピュータ（Apple Po
wer Macintosh 8500）に取込み、データ処理ソフトウェ
ア Lab VIEW (National Instruments)を用いて 5秒間隔
で 100msec毎 10 点のデータを積算平均し、13Ｃatom%
、Δ13Ｃ(‰)、炭酸ガス濃度(%)に変換することで連続
測定を行った。変換したデータはリアルタイムで画面表
示した後、ハードディスク中に保存した。Δ13Ｃ(‰)計
算は、前記の式より算出した。
【００４８】（3）肝重量の測定 部分肝切除後の呼気ＣＯ2 中13Ｃ濃度の測定終了後、残
存肝を摘出し直ちに秤量し、部分肝切除後の肝重量（残
存肝の重量）とした。また、切除部分の重量と残存肝の
重量の合計を、部分肝切除前の肝重量とした。
存肝を摘出し直ちに秤量し、部分肝切除後の肝重量（残
存肝の重量）とした。また、切除部分の重量と残存肝の
重量の合計を、部分肝切除前の肝重量とした。
【００４９】［２］結果 （1）1-13Ｃ-メチオニン呼気テスト 各個体の肝重量(g)と、1-13Ｃ-メチオニン投与後10分間
の呼気中13ＣＯ2 総排出量（投与から10分間の呼気ＣＯ
2 中の13Ｃ濃度の積算）をプロットしたところ相関係数
0.846で相関が見られた（図９）。したがって、1-13Ｃ
-メチオニン投与後10分間の呼気中13ＣＯ2総排出量を比
較することにより、肝重量を評価することが可能であ
る。
の呼気中13ＣＯ2 総排出量（投与から10分間の呼気ＣＯ
2 中の13Ｃ濃度の積算）をプロットしたところ相関係数
0.846で相関が見られた（図９）。したがって、1-13Ｃ
-メチオニン投与後10分間の呼気中13ＣＯ2総排出量を比
較することにより、肝重量を評価することが可能であ
る。
【００５０】（2）1-13Ｃ-アラニン呼気テスト 各個体の肝重量(g)と、1-13Ｃ-アラニン投与後10分間の
呼気中13ＣＯ2 総排出量（投与から10分間の呼気ＣＯ2
中の13Ｃ濃度の積算）をプロットしたところ相関係数
0.881で相関が見られた（図１０）。したがって、1-13
Ｃ-アラニン投与後10分間の呼気中13ＣＯ2総排出量を比
較することにより、肝重量を評価することが可能であ
る。
呼気中13ＣＯ2 総排出量（投与から10分間の呼気ＣＯ2
中の13Ｃ濃度の積算）をプロットしたところ相関係数
0.881で相関が見られた（図１０）。したがって、1-13
Ｃ-アラニン投与後10分間の呼気中13ＣＯ2総排出量を比
較することにより、肝重量を評価することが可能であ
る。
【００５１】（3）1-13Ｃ-フルクトース呼気テスト 各個体の肝重量(g)と、1-13Ｃ-フルクトース投与後10分
間の呼気中13ＣＯ2 総排出量（投与から10分間の呼気Ｃ
Ｏ2 中の13Ｃ濃度の積算）をプロットしたところ相関係
数 0.672で相関が見られた（図１１）。したがって、1-
13Ｃ-フルクトース投与後10分間の呼気中13ＣＯ2総排出
量を比較することにより、肝重量を評価することが可能
である。
間の呼気中13ＣＯ2 総排出量（投与から10分間の呼気Ｃ
Ｏ2 中の13Ｃ濃度の積算）をプロットしたところ相関係
数 0.672で相関が見られた（図１１）。したがって、1-
13Ｃ-フルクトース投与後10分間の呼気中13ＣＯ2総排出
量を比較することにより、肝重量を評価することが可能
である。
【００５２】（4）1-13Ｃ-ガラクトース呼気テスト 各個体の肝重量(g)と、1-13Ｃ-ガラクトース投与後10分
間の呼気中13ＣＯ2 総排出量（投与から10分間の呼気Ｃ
Ｏ2 中の13Ｃ濃度の積算）をプロットしたところ相関係
数0.650で相関が見られた（図１２）。したがって、1-
13Ｃ-ガラクトース投与後10分間の呼気中13ＣＯ2総排出
量を比較することにより、肝重量を評価することが可能
である。
間の呼気中13ＣＯ2 総排出量（投与から10分間の呼気Ｃ
Ｏ2 中の13Ｃ濃度の積算）をプロットしたところ相関係
数0.650で相関が見られた（図１２）。したがって、1-
13Ｃ-ガラクトース投与後10分間の呼気中13ＣＯ2総排出
量を比較することにより、肝重量を評価することが可能
である。
【００５３】〔製剤例１〕 （注射剤） 1-13Ｃ-フェニルアラニン１０重量部に対し、生理食塩
水を加え全量を１００重量部として、これを溶解後ミリ
ポアフィルターを用いて除菌濾過した。この濾液をバイ
アル瓶にとり、密封して注射剤を得た。
水を加え全量を１００重量部として、これを溶解後ミリ
ポアフィルターを用いて除菌濾過した。この濾液をバイ
アル瓶にとり、密封して注射剤を得た。
【００５４】〔製剤例２〕 （内服液剤） 1-13Ｃ-フェニルアラニン１０重量部に対し、精製水を
加え全量を１００重量部として、これを溶解後ミリポア
フィルターを用いて除菌濾過した。この濾液をバイアル
瓶にとり、密封して内服液剤を得た。
加え全量を１００重量部として、これを溶解後ミリポア
フィルターを用いて除菌濾過した。この濾液をバイアル
瓶にとり、密封して内服液剤を得た。
【００５５】〔製剤例３〕 （注射剤） 1-13Ｃ-メチオニン１０重量部に対し、生理食塩水を加
え全量を１００重量部として、これを溶解後ミリポアフ
ィルターを用いて除菌濾過した。この濾液をバイアル瓶
にとり、密封して注射剤を得た。
え全量を１００重量部として、これを溶解後ミリポアフ
ィルターを用いて除菌濾過した。この濾液をバイアル瓶
にとり、密封して注射剤を得た。
【００５６】〔製剤例４〕 （注射剤） 1-13Ｃ-フルクトース１０重量部に対し、生理食塩水を
加え全量を１００重量部として、これを溶解後ミリポア
フィルターを用いて除菌濾過した。この濾液をバイアル
瓶にとり、密封して注射剤を得た。
加え全量を１００重量部として、これを溶解後ミリポア
フィルターを用いて除菌濾過した。この濾液をバイアル
瓶にとり、密封して注射剤を得た。
【００５７】
【発明の効果】本発明によれば、被験者の身体的負担が
小さく、正確な検査結果を即時に知ることができ、かつ
副作用がなく安全に使用できる肝手術評価用試薬が提供
される。本発明の肝手術評価用試薬は、肝手術後の正確
な肝切除率、肝再生・増加率、または肝重量の測定に有
用である。これらにより、肝手術の評価、侵襲度の評価
や、予後の診断に有用な情報が提供される。
小さく、正確な検査結果を即時に知ることができ、かつ
副作用がなく安全に使用できる肝手術評価用試薬が提供
される。本発明の肝手術評価用試薬は、肝手術後の正確
な肝切除率、肝再生・増加率、または肝重量の測定に有
用である。これらにより、肝手術の評価、侵襲度の評価
や、予後の診断に有用な情報が提供される。
【図１】1-13Ｃ-フェニルアラニン投与後の呼気ＣＯ2
中13Ｃ濃度の増加率を各群から一例ずつ示す。
中13Ｃ濃度の増加率を各群から一例ずつ示す。
【図２】肝切除率と、肝切除前後の1-13Ｃ-フェニルア
ラニン投与後のΔ13Ｃ(‰) ピーク値の比の相関を示
す。
ラニン投与後のΔ13Ｃ(‰) ピーク値の比の相関を示
す。
【図３】肝部分切除手術直前に実施した1-13Ｃ-フェニ
ルアラニン投与後の呼気ＣＯ2中の13Ｃ濃度の増加率の
経時変化を示す。
ルアラニン投与後の呼気ＣＯ2中の13Ｃ濃度の増加率の
経時変化を示す。
【図４】肝部分切除手術後、１日、３日、７日、１４日
に実施した1-13Ｃ-フェニルアラニン投与後の呼気ＣＯ
2 中の13Ｃ濃度の増加率の経時変化を示す。
に実施した1-13Ｃ-フェニルアラニン投与後の呼気ＣＯ
2 中の13Ｃ濃度の増加率の経時変化を示す。
【図５】各個体の肝再生率(%)と、1-13Ｃ-フェニルアラ
ニン呼気テストにおける切除・飼育後Δ13Ｃピーク値
(‰)と術前Δ13Ｃピーク値(‰)の比（｛切除・飼育後Δ
13Ｃピーク値(‰)／術前Δ13Ｃピーク値(‰)｝×100
(%)）の相関を示す。
ニン呼気テストにおける切除・飼育後Δ13Ｃピーク値
(‰)と術前Δ13Ｃピーク値(‰)の比（｛切除・飼育後Δ
13Ｃピーク値(‰)／術前Δ13Ｃピーク値(‰)｝×100
(%)）の相関を示す。
【図６】肝部分切除手術直前に実施した1-13Ｃ-メチオ
ニン投与後の呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の増加率の経時変
化を示す。
ニン投与後の呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の増加率の経時変
化を示す。
【図７】肝部分切除手術後、１日、３日、７日、１４日
に実施した1-13Ｃ-メチオニン投与後の呼気ＣＯ2 中の
13Ｃ濃度の増加率の経時変化を示す。
に実施した1-13Ｃ-メチオニン投与後の呼気ＣＯ2 中の
13Ｃ濃度の増加率の経時変化を示す。
【図８】各個体の肝再生率(%)と、切除・飼育後と術前
の1-13Ｃ-メチオニン投与後10分間の呼気中13ＣＯ2総排
出量の比（｛切除・飼育後の1-13Ｃ-メチオニン投与後1
0分間の呼気中13ＣＯ2総排出量(A.U.)／術前の1-13Ｃ-
メチオニン投与後10分間の呼気中13ＣＯ2総排出量(A.
U.)｝×100(%)）の相関を示す。
の1-13Ｃ-メチオニン投与後10分間の呼気中13ＣＯ2総排
出量の比（｛切除・飼育後の1-13Ｃ-メチオニン投与後1
0分間の呼気中13ＣＯ2総排出量(A.U.)／術前の1-13Ｃ-
メチオニン投与後10分間の呼気中13ＣＯ2総排出量(A.
U.)｝×100(%)）の相関を示す。
【図９】各個体の肝重量と、1-13Ｃ-メチオニン呼気テ
ストにおける投与後10分間の13ＣＯ2総排出量の相関を
示す。
ストにおける投与後10分間の13ＣＯ2総排出量の相関を
示す。
【図１０】各個体の肝重量と、1-13Ｃ-アラニン呼気テ
ストにおける投与後10分間の13ＣＯ2総排出量の相関を
示す。
ストにおける投与後10分間の13ＣＯ2総排出量の相関を
示す。
【図１１】各個体の肝重量と、1-13Ｃ-フルクトース呼
気テストにおける投与後10分間の13ＣＯ2総排出量の相
関を示す。
気テストにおける投与後10分間の13ＣＯ2総排出量の相
関を示す。
【図１２】各個体の肝重量と、1-13Ｃ-ガラクトース呼
気テストにおける投与後10分間の13ＣＯ2総排出量の相
関を示す。
気テストにおける投与後10分間の13ＣＯ2総排出量の相
関を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊藤 あすか 神奈川県横浜市港北区鳥山町274−８ (56)参考文献 特開 平２−115132（ＪＰ，Ａ) 特開 平11−21256（ＪＰ，Ａ) 特開 平11−116503（ＪＰ，Ａ) 特開 平11−116504（ＪＰ，Ａ) 特開 平11−116505（ＪＰ，Ａ) 特開 平11−209310（ＪＰ，Ａ) 特開 平11−189549（ＪＰ，Ａ) 特開 平11−171798（ＪＰ，Ａ) 特開 平11−209310（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／28941（ＷＯ，Ａ１) 国際公開92／1937（ＷＯ，Ａ１) ＧＡＳＴＲＯＥＮＴＥＲＯＬＯＧＹ, Ｖｏｌ．71，Ｎｏ．１，Ｐ．98−101 ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＮＤ Ｍ ＯＬＥＣＵＬＡＲ ＭＥＤＩＣＩＮＥ, Ｖｏｌ．56，Ｐ．158−165 ＥＵＲＯＰＥＡＮ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＥＤＩＡＴＲＩＣＳ，Ｖｏｌ. 156，Ｎｏ．Ｓ１，Ｐ．Ｓ18−Ｓ23 「肝門部全血行遮断肝切除後の糖代謝 の変化」日本消化器外科学会雑誌，Ｖｏ ｌ．30，Ｎｏ．６，Ｐ．421の544 ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，Ｖｏ ｌ．54，Ｎｏ．26，Ｐ．2093−2098 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 49/00 ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ)
Claims (5)
- 【請求項１】 少なくとも１以上の炭素が13Ｃで標識さ
れた芳香族アミノ酸、メチオニン、アラニン、フルクト
ース、又はガラクトースを含む、肝切除率を測定するた
めの肝手術評価用試薬。 - 【請求項２】 少なくとも１以上の炭素が13Ｃで標識さ
れた芳香族アミノ酸、メチオニン、アラニン、フルクト
ース、又はガラクトースを含む、肝再生・増加率を測定
するための肝手術評価用試薬。 - 【請求項３】 少なくとも１以上の炭素が13Ｃで標識さ
れた芳香族アミノ酸、メチオニン、アラニン、フルクト
ース、又はガラクトースを含む、残存肝重量又は再生肝
重量を測定するための肝手術評価用試薬。 - 【請求項４】 芳香族アミノ酸がフェニルアラニン又は
チロシンである請求項１〜３のいずれか1項記載の肝手
術評価用試薬。 - 【請求項５】 １位の炭素が13Ｃで標識されたフェニル
アラニン、チロシン、メチオニン、アラニン、フルクト
ース、又はガラクトースを含む請求項１〜３のいずれか
1項記載の肝手術評価用試薬。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22291498A JP3340391B2 (ja) | 1997-09-11 | 1998-08-06 | 肝手術評価用試薬 |
| ES98307213T ES2235295T3 (es) | 1997-09-11 | 1998-09-07 | Utilizacion de un reactivo para evaluar una operacion hepatica. |
| DE69828350T DE69828350T2 (de) | 1997-09-11 | 1998-09-07 | Verwendung eines Reagenz zur Auswertung einer Leberoperation |
| EP98307213A EP0908187B1 (en) | 1997-09-11 | 1998-09-07 | Use of a reagent for evaluating a hepatic operation |
| CA002246842A CA2246842C (en) | 1997-09-11 | 1998-09-08 | Reagent for evaluating a hepatic operation |
| US09/151,940 US6174730B1 (en) | 1997-09-11 | 1998-09-11 | Reagent for evaluating a hepatic operation |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24668897 | 1997-09-11 | ||
| JP9-246688 | 1997-12-25 | ||
| JP9-357619 | 1997-12-25 | ||
| JP35761997 | 1997-12-25 | ||
| JP22291498A JP3340391B2 (ja) | 1997-09-11 | 1998-08-06 | 肝手術評価用試薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11240845A JPH11240845A (ja) | 1999-09-07 |
| JP3340391B2 true JP3340391B2 (ja) | 2002-11-05 |
Family
ID=27330720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22291498A Expired - Fee Related JP3340391B2 (ja) | 1997-09-11 | 1998-08-06 | 肝手術評価用試薬 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6174730B1 (ja) |
| EP (1) | EP0908187B1 (ja) |
| JP (1) | JP3340391B2 (ja) |
| CA (1) | CA2246842C (ja) |
| DE (1) | DE69828350T2 (ja) |
| ES (1) | ES2235295T3 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2250485C (en) * | 1997-10-21 | 2008-04-29 | Tokyo Gas Co., Ltd. | Diagnostic agent for diabetes |
| US6656127B1 (en) | 1999-06-08 | 2003-12-02 | Oridion Breathid Ltd. | Breath test apparatus and methods |
| EP1282814A2 (en) * | 2000-04-04 | 2003-02-12 | Oridion Medical Ltd. | Breath test apparatus and methods |
| WO2006060936A1 (fr) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Jacov Biotech Co. | Methode destinee a un echantillon sanguin pour un test de la fonction hepatique et papier de cet echantillon |
| WO2007054940A2 (en) * | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Breathid (2006) | Breath test device and method |
| US20080249400A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-10-09 | University Of Rochester Medical Center | Intraoperative Imaging Of Hepatobiliary Structures |
| US9525421B2 (en) * | 2015-02-18 | 2016-12-20 | Microsemi SoC Corporation | High speed low voltage hybrid output driver for FPGA I/O circuits |
| CN112147336B (zh) * | 2019-09-18 | 2023-04-28 | 首都医科大学附属北京佑安医院 | 一种检测和评估肝再生的标志物及其用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5413917A (en) * | 1990-07-18 | 1995-05-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method of determining sources of acetyl-CoA under nonsteady-state conditions |
| JPH0482872A (ja) * | 1990-07-24 | 1992-03-16 | Nippon Steel Chem Co Ltd | 炭素１３標識メチオニン又はその同族体の製造方法 |
| US5227296A (en) * | 1990-09-25 | 1993-07-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Enzymatic synthesis of isotopically labeled carbohydrates, nucleotides and citric acid intermediates |
| US5386832A (en) * | 1993-06-11 | 1995-02-07 | New England Deaconess Hospital | Liver function breath test using aromatic amino acids |
| US5962335A (en) * | 1997-01-03 | 1999-10-05 | Oridion Medical Ltd. | Breath test for detection of drug metabolism |
| US5961470A (en) * | 1997-07-09 | 1999-10-05 | Wagner; David A. | Breath test for assessing hepatic function |
-
1998
- 1998-08-06 JP JP22291498A patent/JP3340391B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-07 DE DE69828350T patent/DE69828350T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-07 ES ES98307213T patent/ES2235295T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-07 EP EP98307213A patent/EP0908187B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-08 CA CA002246842A patent/CA2246842C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-11 US US09/151,940 patent/US6174730B1/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| 「肝門部全血行遮断肝切除後の糖代謝の変化」日本消化器外科学会雑誌，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．６，Ｐ．４２１の５４４ |
| ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＭＥＤＩＣＩＮＥ，Ｖｏｌ．５６，Ｐ．１５８−１６５ |
| ＥＵＲＯＰＥＡＮ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＥＤＩＡＴＲＩＣＳ，Ｖｏｌ．１５６，Ｎｏ．Ｓ１，Ｐ．Ｓ１８−Ｓ２３ |
| ＧＡＳＴＲＯＥＮＴＥＲＯＬＯＧＹ，Ｖｏｌ．７１，Ｎｏ．１，Ｐ．９８−１０１ |
| ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，Ｖｏｌ．５４，Ｎｏ．２６，Ｐ．２０９３−２０９８ |
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