JP4007648B2 - 肝機能診断剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、肝機能診断剤、詳しくは少なくとも１以上の特定位の炭素が13Ｃで標識されたグリセロールを含む肝機能診断剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
肝機能障害のスクリーニングには、血中のトランスアミナーゼ（GPTおよびGOT）、アルカリフォスファターゼ（ALP）、乳酸脱水素酵素（LDH）などの酵素を定量する血液生化学検査が一般的に行われている。これらの酵素は肝障害時に肝臓組織から血中に漏出する。中でも GPT、GOT は肝臓に主に存在する酵素で、正常時では血中濃度が低いのに対し、肝機能障害時には顕著に高くなることから肝障害を鋭敏に検出する優れた指標となっている。しかしながら、肝機能が著しく低下している慢性肝炎や肝硬変時には肝臓組織内の酵素量が低下しているために酵素の漏出量も低下し、障害程度が高いにも関わらず高い値を示さない場合がある（今日の診療 CD-ROM Vol.6 、医学書院刊）。また、漏出した酵素が血中から消失するには時間がかかるため、検査の時点では肝機能障害から回復していても高い値を示す場合もある。したがって、これらの酵素の定量は、肝機能障害の程度を評価する検査法として不充分である。
【０００３】
特に、肝臓外科手術時には、肝臓の障害程度および肝機能の評価が非常に重要である（消化器診療プラクティス１ 肝障害の診断的アプローチ、大久保昭行編、文光堂刊）。肝臓の障害程度および肝機能の評価には血清ビリルビンの測定、ICG 負荷試験が主に行われている。しかしながら、これらの検査法にもそれぞれ問題点がある（消化器診療プラクティス１ 肝障害の診断的アプローチ、大久保昭行編、文光堂刊）。例えば、血清ビリルビンの上昇は必ずしも肝機能の低下を意味するものではなく、また、術後等の短時間に肝機能がドラスティックに変化する過程を追うことは困難である。ICG 負荷試験は、ICG が肝細胞に取り込まれる際にビリルビンと競合するため、ビリルビンが高値を示している場合には信頼性のある結果を得ることができない。こうした状況から、検査を行う時点での肝臓の障害程度および肝機能を、被験者の状態に関わらず安全かつ簡便に評価できる手段が望まれている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、肝機能を、被験者の状態に関わらず安全かつ簡便に評価することのできる、肝機能診断剤を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、少なくとも１以上の特定位の炭素が13Ｃで標識されたグリセロールを投与し、呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の増加率を測定することにより肝機能を正確に診断することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、少なくとも１以上の特定位の炭素が13Ｃで標識されたグリセロールを含む肝機能診断剤である。
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の肝機能診断剤のグリセロールは、少なくとも１以上の特定位の炭素が13Ｃで標識されたグリセロールである。標識される炭素位は限定されない。
【０００８】
グリセロールは油脂の構成成分であり、食物中に含まれている。また日本薬局方に収載された医薬品であり、内服液等に用いられている。さらに、13Ｃは安定同位体であるので放射性同位体と異なり放射線被曝の危険も一切ないので、本剤の安全性に問題はない。
【０００９】
本発明の肝機能診断剤を用いる検査は、これを被験者に単回投与あるいは持続投与し、投与後の呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の増加を測定する呼気テストにより行う。具体的には、投与後の呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度を測定し、投与後一定時間（例えば5分、10分、15分）経過後における呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の増加率（Δ13Ｃ(‰)）、あるいは投与後一定時間までの呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の増加率（Δ13Ｃ(‰)）の経時変化（立ち上がりの傾き、傾きの変化、ピークの時間等）のデータから肝機能の評価を行う。さらに、かかる呼気テストによる評価は、単独でも有用であるが、ビリルビン値等と組み合わせて総合的に判断することがより好ましい。
【００１０】
ここで、呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の測定は、ガスクロマトグラフ−質量分析法（GC-MS）、赤外分光法、質量分析法、光電音響分光法、ＮＭＲ（核磁気共鳴）法で行うことができる。
【００１１】
本発明の肝機能診断剤は、上記の少なくとも１以上の特定位の炭素が13Ｃで標識されたグリセロール（以下、標識グリセロールという）を単独で、あるいは賦形剤または担体と混合し、投与経路に応じて経口剤（錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤等）、注射剤などに製剤化される。賦形剤または担体としては、当分野で常套的に使用され、薬剤学的に許容されるものであればよく、その種類及び組成は、投与経路や投与方法によって適宜変更される。例えば、液状担体としては水が用いられる。固体担体としては、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用される。注射剤の場合、一般に滅菌水、生理食塩水、各種緩衝液が望ましい。また、凍結乾燥製剤とし経口剤として用いたり、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、電解質溶液等の静脈投与用液体に溶解して投与することもできる。
【００１２】
製剤中における標識グリセロールの含量は、製剤の種類により異なるが、通常1〜100 重量％、好ましくは50〜100 重量％である。例えば注射剤の場合には、通常1〜40重量％となるよう標識グリセロールを添加すればよい。カプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉剤の場合は、標識グリセロールは、約10〜100 重量％、好ましくは50〜100 重量％であり、残部は担体である。
【００１３】
本発明の肝機能診断剤の投与量は、投与による呼気中の13ＣＯ2 の増加を確認できる量が必要であり、患者の年齢、体重、検査目的により異なるが、例えば1回当たりの投与量は成人の場合、1〜1000mg/kg 体重程度である。
【００１４】
本発明の肝機能診断剤は、肝硬変、慢性肝炎、急性肝炎、肝ガン等の肝疾患、肝障害の診断、外科手術前後の肝機能の評価に利用できる。
以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの何ら限定されるものではない。
【００１５】
【実施例】
本発明に使用する標識グリセロールの13Ｃ標識位置における13Ｃ純度は99 %以上である。その他特に明記しない限り特級試薬を用いた。
〔実施例１〕
[1] 呼気テストの方法
(1) 急性肝炎ラットの作成
被験動物として、雄性Sprague-Dawley (SD) ラットを、日本チャールズリバー社より購入した。購入したラットは、23±2 ℃、湿度 55 ±10% の条件で使用時まで飼育した。8週齢の当該ラットにネンブタール腹腔内投与（50 mg/kg）で麻酔後、ガラクトサミン塩酸塩（200 mg/ml 生理食塩水溶液）を 0.6〜1.2 g/kg腹腔内投与した [Koff, S. et al., Proc. Soc. Exptl. Med 137, 696 (1971) ;
Keppler, D. et al., Exp. Mol. Pathology, 9, 279 (1968) ;（疾患別）モデル動物の作製と新薬開発のための試験・実験法、内貴正治 監修、126 (1993)] 。2 日後に尾静脈採血を行い血清を分離し、富士ドライケム FDC5500 [（株）富士写真フィルム] によりグルタミックピルビックトランスアミナーゼ活性(GPT)値および総ビリルビン値を測定した。
【００１６】
(2) 13Ｃ−呼気テスト
(1)で作成した急性肝炎ラットと健常ラットについて、以下の呼気テストを実施した。
一晩絶食した健常ラット（総ビリルビン値≦0.5mg/dl，n=4）および急性肝炎ラット（総ビリルビン値＞3.5mg/dl，n=4）をネンブタール腹腔内投与（50 mg/kg）で麻酔し、手術台に固定した。頭部に呼気吸引用のキャップを被せ、生理食塩水に溶解した2-13Ｃ-グリセロール（CIL社より購入）を大腿静脈より50mg/kg投与した。ストロークポンプ [バリアブル・ストロークポンプ VS-500、（株）柴田科学工業] を用いて呼気を約 100 ml/min の速度で吸引し、そのまま13ＣＯ2 アナライザー EX-130S [（株）日本分光] のフローセルに導入した。呼気吸引用のキャップとストロークポンプの間にはパーマピュアドライヤー（ MD-050-12P、Perma Pure INC. ）を設置して呼気中の水蒸気を除去した（図１）。
【００１７】
13ＣＯ2 アナライザーから出力されるデータはＡＤ変換した後パーソナルコンピュータ（Apple Power Macintosh 8500）に取込み、データ処理ソフトウェア Lab VIEW (National Instruments)を用いて 5秒間隔で 100msec毎 10 点のデータを積算平均し、13Ｃatom%、Δ13Ｃ(‰)、炭酸ガス濃度(%)に変換することで連続測定 13Ｃ−呼気テストを行った。変換したデータはリアルタイムで画面表示した後、ハードディスク中に保存した。呼気テスト中、直腸温をモニターし、小動物用体温コントローラー TR-100 (Fine Science Tools INC.）により、37± 0.5℃に維持した。また、吸引呼気中の炭酸ガス濃度は 3± 0.5 %に維持した。実験終了後、ラットは過剰量のネンブタールを投与し屠殺した。
尚、Δ13Ｃ(‰)は各時点の呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度(13Ｃ tmin)とＣＯ2 標準ガスの13Ｃ濃度( 13Ｃ std)から下式により算出した。
【数１】
Δ13Ｃ(‰)＝｛(13Ｃ tmin-13Ｃ 0min)/13Ｃ std｝×1000
【００１８】
[2] 結果
健常ラット、急性肝炎ラット共に、2-13Ｃ-グリセロール投与後20分までΔ13Ｃ(‰)値は増加を続けた（図２）。
【００１９】
投与後20分のΔ13Ｃ(‰)値は急性肝炎ラットで 78.69±15.82 ‰、健常ラットで 53.35±3.3 ‰であり、急性肝炎ラットは健常ラットに比べて、有意（ p＜ 0.05 (ANOVA with Fischer LSD)）に高かった。
【００２０】
また、投与後10分から20分におけるΔ13Ｃ(‰)値の増加の傾きは、急性肝炎ラットで
39.51±5.06‰／10分、健常ラットで 24.06±2.13‰／10分であり、急性肝炎ラットは健常ラットに比べて、非常に有意（ p＜ 0.01 (ANOVA with Fischer LSD)）に大きかった。
【００２１】
したがって、2-13Ｃ-グリセロール投与後一定時間後のΔ13Ｃ(‰)値、あるいは、投与後のΔ13Ｃ(‰)値の増加の傾きから肝機能障害を検出することが可能である。
【００２２】
〔製剤例１〕 （注射剤）
2-13Ｃ-グリセロール10重量部に対し、生理食塩水を加え全量を100重量部として、これを溶解後ミリポアフィルターを用いて除菌濾過した。この濾液をバイアル瓶にとり、密封して注射剤を得た。
【００２３】
〔製剤例２〕 （内服液剤）
2-13Ｃ-グリセロール10重量部に対し、精製水を加え全量を100重量部として、これを溶解後ミリポアフィルターを用いて除菌濾過した。この濾液をバイアル瓶にとり、密封して内服液剤を得た。
【００２４】
【発明の効果】
本発明によれば、被験者の身体的負担が小さく、正確な検査結果を即時に知ることができ、かつ副作用がなく安全に使用できる肝機能診断剤が提供される。本発明の肝機能診断剤は、検査を行った時点での肝機能の評価に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラットの呼気回収法の模式図を示す。
【図２】 2-13Ｃ-グリセロール投与後の呼気中13ＣＯ2 の増加を示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、肝機能診断剤、詳しくは少なくとも１以上の特定位の炭素が13Ｃで標識されたグリセロールを含む肝機能診断剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
肝機能障害のスクリーニングには、血中のトランスアミナーゼ（GPTおよびGOT）、アルカリフォスファターゼ（ALP）、乳酸脱水素酵素（LDH）などの酵素を定量する血液生化学検査が一般的に行われている。これらの酵素は肝障害時に肝臓組織から血中に漏出する。中でも GPT、GOT は肝臓に主に存在する酵素で、正常時では血中濃度が低いのに対し、肝機能障害時には顕著に高くなることから肝障害を鋭敏に検出する優れた指標となっている。しかしながら、肝機能が著しく低下している慢性肝炎や肝硬変時には肝臓組織内の酵素量が低下しているために酵素の漏出量も低下し、障害程度が高いにも関わらず高い値を示さない場合がある（今日の診療 CD-ROM Vol.6 、医学書院刊）。また、漏出した酵素が血中から消失するには時間がかかるため、検査の時点では肝機能障害から回復していても高い値を示す場合もある。したがって、これらの酵素の定量は、肝機能障害の程度を評価する検査法として不充分である。
【０００３】
特に、肝臓外科手術時には、肝臓の障害程度および肝機能の評価が非常に重要である（消化器診療プラクティス１ 肝障害の診断的アプローチ、大久保昭行編、文光堂刊）。肝臓の障害程度および肝機能の評価には血清ビリルビンの測定、ICG 負荷試験が主に行われている。しかしながら、これらの検査法にもそれぞれ問題点がある（消化器診療プラクティス１ 肝障害の診断的アプローチ、大久保昭行編、文光堂刊）。例えば、血清ビリルビンの上昇は必ずしも肝機能の低下を意味するものではなく、また、術後等の短時間に肝機能がドラスティックに変化する過程を追うことは困難である。ICG 負荷試験は、ICG が肝細胞に取り込まれる際にビリルビンと競合するため、ビリルビンが高値を示している場合には信頼性のある結果を得ることができない。こうした状況から、検査を行う時点での肝臓の障害程度および肝機能を、被験者の状態に関わらず安全かつ簡便に評価できる手段が望まれている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、肝機能を、被験者の状態に関わらず安全かつ簡便に評価することのできる、肝機能診断剤を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、少なくとも１以上の特定位の炭素が13Ｃで標識されたグリセロールを投与し、呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の増加率を測定することにより肝機能を正確に診断することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、少なくとも１以上の特定位の炭素が13Ｃで標識されたグリセロールを含む肝機能診断剤である。
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の肝機能診断剤のグリセロールは、少なくとも１以上の特定位の炭素が13Ｃで標識されたグリセロールである。標識される炭素位は限定されない。
【０００８】
グリセロールは油脂の構成成分であり、食物中に含まれている。また日本薬局方に収載された医薬品であり、内服液等に用いられている。さらに、13Ｃは安定同位体であるので放射性同位体と異なり放射線被曝の危険も一切ないので、本剤の安全性に問題はない。
【０００９】
本発明の肝機能診断剤を用いる検査は、これを被験者に単回投与あるいは持続投与し、投与後の呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の増加を測定する呼気テストにより行う。具体的には、投与後の呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度を測定し、投与後一定時間（例えば5分、10分、15分）経過後における呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の増加率（Δ13Ｃ(‰)）、あるいは投与後一定時間までの呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の増加率（Δ13Ｃ(‰)）の経時変化（立ち上がりの傾き、傾きの変化、ピークの時間等）のデータから肝機能の評価を行う。さらに、かかる呼気テストによる評価は、単独でも有用であるが、ビリルビン値等と組み合わせて総合的に判断することがより好ましい。
【００１０】
ここで、呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度の測定は、ガスクロマトグラフ−質量分析法（GC-MS）、赤外分光法、質量分析法、光電音響分光法、ＮＭＲ（核磁気共鳴）法で行うことができる。
【００１１】
本発明の肝機能診断剤は、上記の少なくとも１以上の特定位の炭素が13Ｃで標識されたグリセロール（以下、標識グリセロールという）を単独で、あるいは賦形剤または担体と混合し、投与経路に応じて経口剤（錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤等）、注射剤などに製剤化される。賦形剤または担体としては、当分野で常套的に使用され、薬剤学的に許容されるものであればよく、その種類及び組成は、投与経路や投与方法によって適宜変更される。例えば、液状担体としては水が用いられる。固体担体としては、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用される。注射剤の場合、一般に滅菌水、生理食塩水、各種緩衝液が望ましい。また、凍結乾燥製剤とし経口剤として用いたり、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、電解質溶液等の静脈投与用液体に溶解して投与することもできる。
【００１２】
製剤中における標識グリセロールの含量は、製剤の種類により異なるが、通常1〜100 重量％、好ましくは50〜100 重量％である。例えば注射剤の場合には、通常1〜40重量％となるよう標識グリセロールを添加すればよい。カプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉剤の場合は、標識グリセロールは、約10〜100 重量％、好ましくは50〜100 重量％であり、残部は担体である。
【００１３】
本発明の肝機能診断剤の投与量は、投与による呼気中の13ＣＯ2 の増加を確認できる量が必要であり、患者の年齢、体重、検査目的により異なるが、例えば1回当たりの投与量は成人の場合、1〜1000mg/kg 体重程度である。
【００１４】
本発明の肝機能診断剤は、肝硬変、慢性肝炎、急性肝炎、肝ガン等の肝疾患、肝障害の診断、外科手術前後の肝機能の評価に利用できる。
以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの何ら限定されるものではない。
【００１５】
【実施例】
本発明に使用する標識グリセロールの13Ｃ標識位置における13Ｃ純度は99 %以上である。その他特に明記しない限り特級試薬を用いた。
〔実施例１〕
[1] 呼気テストの方法
(1) 急性肝炎ラットの作成
被験動物として、雄性Sprague-Dawley (SD) ラットを、日本チャールズリバー社より購入した。購入したラットは、23±2 ℃、湿度 55 ±10% の条件で使用時まで飼育した。8週齢の当該ラットにネンブタール腹腔内投与（50 mg/kg）で麻酔後、ガラクトサミン塩酸塩（200 mg/ml 生理食塩水溶液）を 0.6〜1.2 g/kg腹腔内投与した [Koff, S. et al., Proc. Soc. Exptl. Med 137, 696 (1971) ;
Keppler, D. et al., Exp. Mol. Pathology, 9, 279 (1968) ;（疾患別）モデル動物の作製と新薬開発のための試験・実験法、内貴正治 監修、126 (1993)] 。2 日後に尾静脈採血を行い血清を分離し、富士ドライケム FDC5500 [（株）富士写真フィルム] によりグルタミックピルビックトランスアミナーゼ活性(GPT)値および総ビリルビン値を測定した。
【００１６】
(2) 13Ｃ−呼気テスト
(1)で作成した急性肝炎ラットと健常ラットについて、以下の呼気テストを実施した。
一晩絶食した健常ラット（総ビリルビン値≦0.5mg/dl，n=4）および急性肝炎ラット（総ビリルビン値＞3.5mg/dl，n=4）をネンブタール腹腔内投与（50 mg/kg）で麻酔し、手術台に固定した。頭部に呼気吸引用のキャップを被せ、生理食塩水に溶解した2-13Ｃ-グリセロール（CIL社より購入）を大腿静脈より50mg/kg投与した。ストロークポンプ [バリアブル・ストロークポンプ VS-500、（株）柴田科学工業] を用いて呼気を約 100 ml/min の速度で吸引し、そのまま13ＣＯ2 アナライザー EX-130S [（株）日本分光] のフローセルに導入した。呼気吸引用のキャップとストロークポンプの間にはパーマピュアドライヤー（ MD-050-12P、Perma Pure INC. ）を設置して呼気中の水蒸気を除去した（図１）。
【００１７】
13ＣＯ2 アナライザーから出力されるデータはＡＤ変換した後パーソナルコンピュータ（Apple Power Macintosh 8500）に取込み、データ処理ソフトウェア Lab VIEW (National Instruments)を用いて 5秒間隔で 100msec毎 10 点のデータを積算平均し、13Ｃatom%、Δ13Ｃ(‰)、炭酸ガス濃度(%)に変換することで連続測定 13Ｃ−呼気テストを行った。変換したデータはリアルタイムで画面表示した後、ハードディスク中に保存した。呼気テスト中、直腸温をモニターし、小動物用体温コントローラー TR-100 (Fine Science Tools INC.）により、37± 0.5℃に維持した。また、吸引呼気中の炭酸ガス濃度は 3± 0.5 %に維持した。実験終了後、ラットは過剰量のネンブタールを投与し屠殺した。
尚、Δ13Ｃ(‰)は各時点の呼気ＣＯ2 中の13Ｃ濃度(13Ｃ tmin)とＣＯ2 標準ガスの13Ｃ濃度( 13Ｃ std)から下式により算出した。
【数１】
Δ13Ｃ(‰)＝｛(13Ｃ tmin-13Ｃ 0min)/13Ｃ std｝×1000
【００１８】
[2] 結果
健常ラット、急性肝炎ラット共に、2-13Ｃ-グリセロール投与後20分までΔ13Ｃ(‰)値は増加を続けた（図２）。
【００１９】
投与後20分のΔ13Ｃ(‰)値は急性肝炎ラットで 78.69±15.82 ‰、健常ラットで 53.35±3.3 ‰であり、急性肝炎ラットは健常ラットに比べて、有意（ p＜ 0.05 (ANOVA with Fischer LSD)）に高かった。
【００２０】
また、投与後10分から20分におけるΔ13Ｃ(‰)値の増加の傾きは、急性肝炎ラットで
39.51±5.06‰／10分、健常ラットで 24.06±2.13‰／10分であり、急性肝炎ラットは健常ラットに比べて、非常に有意（ p＜ 0.01 (ANOVA with Fischer LSD)）に大きかった。
【００２１】
したがって、2-13Ｃ-グリセロール投与後一定時間後のΔ13Ｃ(‰)値、あるいは、投与後のΔ13Ｃ(‰)値の増加の傾きから肝機能障害を検出することが可能である。
【００２２】
〔製剤例１〕 （注射剤）
2-13Ｃ-グリセロール10重量部に対し、生理食塩水を加え全量を100重量部として、これを溶解後ミリポアフィルターを用いて除菌濾過した。この濾液をバイアル瓶にとり、密封して注射剤を得た。
【００２３】
〔製剤例２〕 （内服液剤）
2-13Ｃ-グリセロール10重量部に対し、精製水を加え全量を100重量部として、これを溶解後ミリポアフィルターを用いて除菌濾過した。この濾液をバイアル瓶にとり、密封して内服液剤を得た。
【００２４】
【発明の効果】
本発明によれば、被験者の身体的負担が小さく、正確な検査結果を即時に知ることができ、かつ副作用がなく安全に使用できる肝機能診断剤が提供される。本発明の肝機能診断剤は、検査を行った時点での肝機能の評価に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラットの呼気回収法の模式図を示す。
【図２】 2-13Ｃ-グリセロール投与後の呼気中13ＣＯ2 の増加を示す。
Claims (1)
- ２位の炭素が １３ Ｃで標識されたグリセロールを含む肝機能診断剤。
Priority Applications (9)
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| JP27273797A JP4007648B2 (ja) | 1997-10-06 | 1997-10-06 | 肝機能診断剤 |
| CA002249173A CA2249173C (en) | 1997-10-06 | 1998-09-30 | Diagnostic agent for liver function |
| US09/164,710 US6071245A (en) | 1997-10-06 | 1998-10-01 | Diagnostic agent for liver function |
| ES98308066T ES2235297T3 (es) | 1997-10-06 | 1998-10-05 | Agente de diagnostico para la funcion hepatica. |
| EP02029007A EP1304125B1 (en) | 1997-10-06 | 1998-10-05 | Diagnostic agent for liver function |
| DE69835546T DE69835546T2 (de) | 1997-10-06 | 1998-10-05 | Diagnostisches Mittel zur Leberfunktion |
| ES02029007T ES2269596T3 (es) | 1997-10-06 | 1998-10-05 | Agente de diagnostico para la funcion hepatica. |
| DE69828241T DE69828241T2 (de) | 1997-10-06 | 1998-10-05 | Diagnostisches Mittel zur Leberfunktion |
| EP98308066A EP0911040B1 (en) | 1997-10-06 | 1998-10-05 | Diagnostic agent for liver function |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27273797A JP4007648B2 (ja) | 1997-10-06 | 1997-10-06 | 肝機能診断剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| JPH11116504A JPH11116504A (ja) | 1999-04-27 |
| JP4007648B2 true JP4007648B2 (ja) | 2007-11-14 |
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ID=17518083
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP27273797A Expired - Fee Related JP4007648B2 (ja) | 1997-10-06 | 1997-10-06 | 肝機能診断剤 |
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