RU2817970C1

RU2817970C1 - Лиофилизат на основе лигандов к простат-специфическому мембранному антигену (ПСМА) для приготовления радиофармацевтической композиции в форме раствора для инъекций для лечения рака предстательной железы, радиофармацевтическая композиция на ее основе для лечения рака предстательной железы и способ приготовления радиофармацевтической композиции

Info

Publication number: RU2817970C1
Application number: RU2023121678A
Authority: RU
Inventors: Татьяна Ивановна Тульская; Галина Евгеньевна Кодина; Наталья Владимировна Силаева; Ольга Евгеньевна Клементьева; Антон Алексеевич Ларенков; Марат Галиевич Рахимов; Александр Сергеевич Лунев
Original assignee: Общество С Ограниченной Ответственностью "Центр Молекулярных Исследований"; Общество С Ограниченной Ответственностью "Цми Медицина"
Filing date: 2023-08-18
Publication date: 2024-04-23

Abstract

Группа изобретений относится к химии и фармацевтической промышленности, более конкретно к области создания радиофармацевтических препаратов. Предложены: лиофилизат на основе лигандов к простат-специфическому мембранному антигену (ПСМА) для приготовления радиофармацевтической композиции, содержащий 0,1 мг прекурсора PSMA I&T, 20 мг ацетата натрия, 5 мг гентизиновой кислоты, 1 мг маннитола; радиофармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций для лечения рака предстательной железы, которая имеет рН 4,0-6,3 и включает (в расчете на 1 мл) активную субстанцию ¹⁷⁷Lu в виде комплекса ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T с объемной активностью 250-6000 МБк/мл и вспомогательные вещества, такие как ацетат натрия (10 мг), гентизиновая кислота (2,5 мг) и маннитол (0,5 мг); а также способ приготовления указанной радиофармацевтической композиции из предложенного лиофилизата. Группа изобретений обеспечивает расширение арсенала эффективных и безопасных радиофармпрепаратов для таргетной радионуклидной терапии кастрационно-резистентной формы рака. 3 н.п. ф-лы, 9 табл., 3 пр.

Description

Область и уровень техники

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, онкологии, а именно к области создания радиофармацевтических препаратов на основе лигандов к ПСМА, меченных радионуклидом Лютеций-177 (¹⁷⁷Lu), для таргетной радионуклидной терапии (РНТ) кастрационно-резистентной формы рака предстательной железы (РПЖ).

РПЖ является вторым по частоте (13,5%) диагностируемым злокачественным новообразованием у мужчин во всем мире, причем ежегодно диагностируется более 1,2 миллиона новых пациентов [1]. Численность больных РПЖ в мире, состоявших на учете 5 лет, достигла 3,7 млн человек (96,7 на 100 тыс. населения).

Успех лечения любого заболевания зависит от своевременности и полноты его диагностики. Для РПЖ характерны ряд биохимических и клеточных маркеров, которые позволяют идентифицировать и контролировать степень прогрессии (или регрессии в случае успешной терапии) данного заболевания. Наличие клеточных маркеров также позволяет применять рецептор-специфическую терапию.

При терапии онкологических заболеваний широкое применение находят β-излучающие радионуклиды. Один из наиболее перспективных β-излучателей для терапии рака – радионуклид ¹⁷⁷Lu, обладающий оптимальными ядерно-физическими характеристиками для использования в ядерной медицине. Поскольку ¹⁷⁷Lu испускает одновременно β-частицы и γ-кванты, он идеально подходит как для диагностики, так и для терапии злокачественных новообразований. Ядерно-физические и химические свойства этого радионуклида делают его идеальной радиоактивной меткой для нужд РНТ. Его период полураспада, составляющий 6,71 суток, позволяет осуществлять синтез меченых соединений и транспортировку радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) в медицинские центры. ¹⁷⁷Lu также обладает приемлемой энергией β-частиц (E_макс=0,497 МэВ), мягким сопутствующим γ-излучением (E_γ=113 кэВ (6,4%) и 208 кэВ (11%)). Продукт распада ¹⁷⁷Lu – стабильный изотоп ¹⁷⁷Hf. Сравнительно небольшая длина пробега β-частицы ¹⁷⁷Lu в биологических тканях (<2 мм) при локализации значительного количества атомов радионуклида в непосредственной близости от опухолевой клетки обеспечивает избирательное уничтожение опухоли при минимальном повреждении окружающих тканей [2].

Методы ядерной медицины в лечении рака предстательной железы

На сегодняшний день в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов основными методами лечения при локализованном РПЖ являются: хирургия (радикальная простатэктомия) и лучевая терапия (дистанционная лучевая терапия и брахитерапия). Брахитерапия (контактная или внутритканевая лучевая терапия) представляет собой разновидность лучевой терапии, при которой радиоактивный источник излучения имплантируется и оказывает воздействие непосредственно внутри пораженного органа. Основными видами брахитерапии при РПЖ являются: низкомощностная (низкодозная, выполняется имплантация микроисточников низкой мощности дозы, содержащих изотопы I-125, Pd-103, Cs-131, на постоянной основе) и высокомощностная (высокодозная, облучение опухоли происходит за счет временного контакта с тканью предстательной железы источников высокой мощности дозы, содержащих изотопы Ir-192, Co-60, Cs-137). Ограниченный успех современной противоопухолевой терапии в целом, и терапии рака предстательной железы в частности объясняется [4] отчасти недостаточной специфичностью, характерной для многих классов цитотоксических агентов и дистанционной лучевой терапии. Молекулярно-нацеленная таргетная терапия, успешно вошедшая в арсенал современной противоопухолевой терапии, столкнулась со сложной проблемой приобретённой резистентности, требующей индивидуального подхода для выбора оптимальной тактики лечения и улучшения выживаемости пациентов.

В связи с этим во всём мире становится привлекательной стратегия таргетной радионуклидной терапии (TРНT), в основе которой лежит селективная доставка радиоактивных изотопов к опухолевой клетке с минимальным влиянием на окружающие здоровые ткани.

Настоящим прорывом стало развитие таргетной радионуклидной терапии радиофармацевтическими препаратами на основе лигандов ПСМА, меченных бета- или альфа-излучающими радионуклидами.

ПСМА, или глутаматкарбоксипептидаза II, N-ацетил-α-связанная кислотная дипептидаза I, или фолата гидролаза, представляет собой трансмембранный гликопротеин типа II, принадлежащий к семейству пептидаз М28. Этот белок действует как глутаматкарбоксипептидаза на различных субстратах, включая нутритивный фолат и нейропептид N-ацетил-L-аспартил-L-глутамат [5].

ПСМА является одним из наиболее репрезентативных маркеров РПЖ, поскольку этот антиген на высоком уровне и крайне специфично экспрессируется на поверхности опухолевых клеток, развивающихся из предстательной железы (ПЖ) на всех стадиях заболевания [6]. Он расположен в цитозоле клеток предстательной железы, при злокачественном процессе ассоциируется с мембранным белком. Уровень экспрессии ПСМА коррелирует с уменьшением степени дифференцировки опухоли и чаще повышен при метастатических и гормонально-рефрактерных опухолях ПЖ. В отличие от простат-специфического антигена (ПСА), ПСМА не обнаруживается в крови, что делает его практически идеальным маркером клеток РПЖ и прекрасной целью для радионуклидной визуализации и терапии [7]. ПСМА в норме обнаруживается в секреторных клетках эпителия простаты, крайне слабо экспрессируется клетками других органов (почки, слюнные железы, тонкий кишечник) и практически не встречается в доброкачественных новообразованиях предстательной железы. Несмотря на свое название, ПСМА не является специфичным только для ткани предстательной железы, данный антиген обнаруживается в нормальных тканях слюнных желез, слизистой двенадцатиперстной кишки, клетках почечных канальцев и субпопуляции нейроэндокринных клеток в криптах толстой кишки, а также в опухолевых клетках, например в некоторых подтипах переходно-клеточного рака, почечно-клеточного рака, рака толстой кишки, однако экспрессия ПСМА в них характеризуется в целом невысоким уровнем.

Широко известны фармацевтические композиции для приготовления препаратов для лечения РПЖ на основе лигандов к ПСМА, в частности, радиофармацевтические препараты (РФП).

Открытие эффектов сверхэкспрессии ПСМА в злокачественных опухолях предстательной железы и его активации в метастатических и гормонорефрактерных карциномах послужили триггером разработки новых радиофармпрепаратов для таргетной РНТ [6].

Считается, что ⁹⁰Y, ¹³¹I и ¹⁷⁷Lu являются наиболее подходящими кандидатами для включения их в системную радионуклидную терапию. Как ¹³¹I, так и ¹⁷⁷Lu, кроме β-излучения, в процессе распада испускают γ-кванты, тогда как ⁹⁰Y является «чистым» β-излучателем.

Изотоп ⁹⁰Y является β-излучателем без эмиссии γ-излучения, это обусловливает низкую лучевую нагрузку как на критические органы, так и на все тело в целом. Однако данная особенность имеет и свои минусы – отсутствие γ-составляющей не позволяет отслеживать распределение данного РФЛП в теле больного в ходе и после курса радионуклидной терапии. Кроме того, данный радионуклид характеризуется сравнительно коротким периодом полураспада, чрезмерно высокой средней энергией эмиссии β-частиц, а также сложностью технологий как синтеза ⁹⁰Y-ПСМА, так и наработки радионуклида в форме активной фармацевтической субстанции на ядерном реакторе или с использованием радионуклидного генератора ⁹⁰Sr/⁹⁰Y, который серийно не выпускается. Вероятно, с этими характеристиками и связан тот факт, что в широкой клинической практике радиофармпрепараты ⁹⁰Y-ПСМА пока не используются. В открытой печати имеется единственная работа, в которой эффективность его применения оценивалась у 11 больных [8].

В настоящее время проведено клиническое исследование радионуклидного соединения ПСМА с низкой молекулярной массой – ¹³¹I-MIP-1095. Недостатком данного радиофармпрепарата для РНТ явились необходимость длительного пребывания пациента в стационаре, а также явления гематологической токсичности [9].

Как уже упоминалось, оптимальными для β-излучающих терапевтических радионуклидов радиационными и физическими характеристиками обладает ¹⁷⁷Lu. В его спектре γ-излучения регистрируется эмиссия гамма-квантов с оптимальной энергией 208 кэВ, что позволяет проводить сцинтиграфические исследования после каждого терапевтического введения радиофармпрепарата для анализа его распределения, то есть, дает возможность прогнозировать эффективность терапии. Радионуклид обладает невысокой средней энергией и хорошим радиационным выходом β-частиц, что обеспечивает практически локальное облучение метастазов. В результате системного введения РФЛП на основе ¹⁷⁷Lu-PSMA критические органы (слюнные железы и почки) получают наименьшую, по сравнению с другими радиофармпрепаратами, лучевую нагрузку [10].

Применяемые в настоящее время для радионуклидной терапии рака предстательной железы радиофармпрепараты на основе ¹⁷⁷Lu, представляют собой меченные низкомолекулярные лиганды ПСМА, которые называются ¹⁷⁷Lu-РSМА-617 и ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T. В молекуле, PSMA-617, применение хелатора DOTA позволяет заменять диагностический изотоп ⁶⁸Ga на лечебный ¹⁷⁷Lu, однако исследователи отмечают более низкое накопление PSMA-617 по сравнению с PSMA-11, в котором ⁶⁸Ga конъюгирован посредством хелатора HBED-CC (N,N'-бис(2-гидроксибензил)-этилен диамин-N,N'-диуксусной кислоты). Следует отметить, что PSMA-11 не может быть помечен ¹⁷⁷Lu [11]. Другой тераностический агент, PSMA I&T (Imaging&Therapy), хелатируемый DOTAGA (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-(глутаровая кислота-4,7,10-триуксусная кислота), обладает сравнимыми с PSMA-11 аффинностью к ПСМА и высокоэффективной интернализацией и подходит для распространенного метастатического процесса как тераностический агент [12].

PSMA-617 и PSMA I&T, меченные ¹⁷⁷Lu имеют сопоставимое биораспределение и результирующие дозиметрические характеристики. Следовательно, оба лиганда могут использоваться взаимозаменяемо. В настоящее время опубликовано большое количество работ по РНТ с различными лигандами ПСМА, меченными ¹⁷⁷Lu, в которых метод получил положительную оценку. В то же время объем полученных результатов позволил Европейской ассоциации ядерной медицины (EANM) опубликовать унифицированные методические рекомендации по проведению радионуклидной терапии с ¹⁷⁷Lu-PSMA [13].

Из RU 2730507 24.08.2020 известно соединение для получения комплекса с радионуклидной меткой для диагностики опухолей, экспрессирующих ПСМА, общей формулы (I)

,

а также комплекс для диагностики опухолей, экспрессирующих ПСМА, включающий в себя соединение формулы (I) по п. 1 с радионуклидной меткой, в качестве которой используют трехзарядные катионы металлов, выбранные из ¹¹¹In, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁹⁰Y, ¹⁰⁹Pb, ²⁰³Pb, ¹⁰⁵Rh, ¹⁷⁷Lu, ²¹³Bi, ⁴⁴Sc, ⁴⁷Sc, ¹⁵³Sm, ¹⁶¹Tb и ²²⁵Ac и фармацевтическая композиция для диагностики опухолей предстательной железы, экспрессирующих ПСМА, включающая комплекс и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель для парентерального введения в терапевтически эффективном количестве. Терапевтически эффективное количество соединения или композиции согласно изобретению, выбирают в количестве, достаточном для получения желаемого радиотерапевтического эффекта. При определении дозы для диагностической визуализации во внимание необходимо принимать удельную активность используемого радионуклидного металла.

В статье Онкологического журнала, 2020. Том 3. № 1. С. 38-56 Ядерная медицина «Функциональная оптимизация радионуклидных пар в тераностике рака предстательной железы» // Б.Я. Наркевич, М.Б. Долгушин, В.В. Крылов, Н.А. Мещерякова, Д.И. Невзоров, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России проведена функциональная оптимизация состава радиофармацевтических пар на основе ПСМА для радионуклидной тераностики кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Проведен анализ радиационно-физических и дозиметрических характеристик 9 радионуклидов для диагностических компонент тераностических пар и 6 радионуклидов для терапевтических компонент.

Показано, что оптимальными для диагностики и контроля эффективности лечения следует считать позитронно излучающие радионуклиды ¹⁸F и ⁶⁸Ga, а для радионуклидной терапии – бета излучающий радионуклид ¹⁷⁷Lu и альфа-бета излучающий радионуклид ²²⁵Ac [14].

В EP3498308 19.06.2019 описаны комплексы, включающие нацеливающее соединение PSMA, связанное с радионуклидом, таким как, ¹⁷⁷Lu, ²¹³Bi, ²²⁵Ac, ²¹²Pb или ²²⁷Th, посредством хелатирующего фрагмента Z. Хелатирующая группа Z может быть выбрана из группы, состоящей из ациклических хелаторов, циклических хелаторов, криптандов, краун-эфиров, порфиринов или циклических или нециклических полифосфонатов, DOTMP, EDTMP и производных бисфосфонатов, DOTA, производных DOTA, таких как p-SCN-Bn-DOTA, памидронат, конъюгированный с DOTA, TCMC, производное TCMC, такое как p-SCN-Bz-TCMC, памидронат, конъюгированный с TCMC, конъюгированный с антителом-DOTA, конъюгированный с антителом-TCMC, HBED-CC, NOTA, NODAGA, TRAP, NOPO, PCTA, DFO, DTPA, CHX-DTPA, AAZTA, DEDPA и oxo-Do3A. Эти соединения и содержащие их фармацевтические композиции могут быть использованы в медицинских целях, для лечения рака предстательной железы, а комплексы обеспечивают двойное нацеливание на рак.

Существует несколько молекул-носителей для нацеливания радиолиганда на ПСМА (PSMA).

¹⁷⁷Lu в комплексе с PSMA-617 (¹⁷⁷Lu-PSMA-617) представляет собой соединение, находящееся на наиболее продвинутой стадии клинических исследований для использования в радионуклидной терапии.

Эта молекула работает подходящим образом и обеспечивает соответствующие отношения опухоли к нормальной ткани для более долгоживущих (т.е. период полураспада несколько дней) радионуклидов, включая ¹⁷⁷Lu и ²²⁵Ac, но в ранние моменты времени (обычно через несколько часов после инъекции) показывает высокое поглощение почками.

В этом известном техническом решении описан и раствор, содержащий комплекс, где раствор также может представлять собой фармацевтическую композицию.

Обычно важным элементом фармацевтической композиции является буферный раствор, обеспечивающий необходимую кислотность среды препарата для образования устойчивого комплекса радионуклида с молекулой-носителем и является физиологически приемлемым для инфузии больным.

В одном варианте фармацевтическая композиция содержит один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или адъювантов. Приемлемые фармацевтические носители включают, помимо прочего, нетоксичные буферы, наполнители, изотонические растворы и т.д. Более конкретно, фармацевтический носитель может представлять собой, но не ограничиваться ими, физиологический раствор (0,9%), лактат Рингера, 5% декстрозу, 3,3% декстрозу/0,3% физиологический раствор.

Физиологически приемлемый носитель может содержать антирадиолитический стабилизатор, например, аскорбиновую кислоту, обеспечивающую стабильность радиофармпрепарата при хранении и транспортировке.

Технической задачей заявленного изобретения является расширение арсенала эффективных средств, таких как фармацевтические композиции для приготовления радиофармацевтических препаратов на основе лигандов ПСМА, меченных радионуклидом ¹⁷⁷Lu для таргетной радионуклидной терапии кастрационно-резистентной формы рака предстательной железы.

Техническим результатом заявленного изобретения в соответствии с поставленной технической задачей является расширение арсенала эффективных и безопасных фармацевтических композиций для приготовления различных фармацевтических препаратов, например радиофармацевтических препаратов на основе лигандов ПСМА, меченных радионуклидом ¹⁷⁷Lu для таргетной радионуклидной терапии кастрационно-резистентной формы рака.

Поставленная техническая задача и технический результат достигаются заявленной группой изобретений, включающей лиофилизат на основе лигандов ПСМА, включающий прекурсор PSMA I&T и гентизиновую кислоту, для приготовления фармацевтической композиции, радиофармацевтическую композицию (радиофармпрепарат) для лечения онкологических заболеваний, включающая активную субстанцию ¹⁷⁷Lu в виде комплекса ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T и вспомогательные вещества, а также способ приготовления радиофармацевтической композиции в виде раствора для инъекций для лечения онкологических заболеваний из лиофилизата на основе раствора лигандов к ПСМА.

Итак, техническая задача и технический результат достигаются композицией в виде лиофилизата для приготовления радиофармацевтической композиции при лечении онкологических заболеваний, включающего химический прекурсор PSMA I&T, а также функциональные добавки, такие как гентизиновая кислота, ацетат натрия и маннитол при следующем соотношении компонентов композиции лиофилизата в мг на 1 флакон лиофилизата, расфасованного в стеклянные флаконы тип I с объёмом 5-15 мл.

PSMA I&T	0,1 мг
Ацетат натрия	20 мг
Гентизиновая кислота	5 мг
Маннитол	1 мг

Другим изобретением заявленной группы является радиофармацевтическая композиция (радиофармпрепарат) для лечения онкологических заболеваний, включающая активную субстанцию ¹⁷⁷Lu в виде комплекса ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T с объёмной активностью 250-6000 МБк/мл и вспомогательные вещества, такие как ацетат натрия, гентизиновую кислоту и маннитол, при следующем соотношении компонентов в расчете на 1 мл:

Активная субстанция:
¹⁷⁷Lu в виде комплекса ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T	250-6000 МБк
Вспомогательные вещества:
Ацетата натрия	10 мг
Гентизиновой кислоты	2,5 мг
Маннитола	0,5 мг
рН	4,0-6,3

Еще одним из изобретений заявленной группы является способ приготовления радиофармацевтической композиции в виде раствора для инъекций для лечения онкологических заболеваний из лиофилизата на основе раствора лигандов к ПСМА, заключающийся в следующем: в закрытый флакон с лиофилизатом, включающим PSMA I&T и функциональные добавки, такие как гентизиновая кислота, ацетат натрия и маннитол, вносят 2 мл раствора [¹⁷⁷Lu]LuCl₃, содержащего ¹⁷⁷Lu без носителя, с объёмной активностью 250-6000 МБк, растворитель – 0,04 М HCl, далее полученную реакционную смесь в плотно укупоренном флаконе выдерживают при температуре 70-95°С в течение 10-30 минут, затем флакон с реакционной смесью охлаждают при комнатной температуре в течение 10-30 минут, после чего при помощи шприца из флакона отбирают 2 мл полученного раствора, далее отобранный объём раствора пропускают через стерильный мембранный фильтр из материала PVDF (поливинилиденфторид) с диаметром пор 0,22 мкм в предварительно стерилизованный герметично укупоренный флакон для готового продукта.

Ниже приводятся конкретные примеры, иллюстрирующие заявленную группу изобретений, которая включает холодный набор на основе лигандов к ПСМА в виде лиофилизата, получаемую из него радиофармацевтическую композицию на основе лигандов к ПСМА в виде раствора для инъекций, а также способ приготовления радиофармацевтической композиции в виде раствора для инъекций.

Пример 1. Приготовление раствора на основе лигандов к ПСМА в виде лиофилизата

Для приготовления партии лиофилизата до 100 флаконов отвешивают 3,32 г натрия ацетата 3-водного (соответствует 2,00 г натрия ацетата безводного), 0,5 г гентизиновой кислоты, 0,1 г маннитола и 0,01 г PSMA I&T на аналитических весах.

Отобранные навески переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл с помощью химической воронки и растворяют в воде для инъекций, доводя объем раствора до 100 мл при постоянном перемешивании. После этого отбирают примерно 1 мл для определения рН раствора. рН раствора должен быть от 5,3 до 6,3.

Объём стеклянного флакона тип I составляет 5-15 мл. Предпочтительно используют флакон объёмом 10 мл.

В примере 1 указано общее количество реактивов для изготовления 100 флаконов:

Компонент		Состав на 1 флакон	Количество на 100 флаконов (указано в Примере 1)
PSMA I&T		0,1 мг	10,0 мг (т.е. 0,01 г)
Натрия ацетат	безводный	20 мг	2000 мг (т.е. 2 г)
Натрия ацетат	тригидрат (пересчёт)	(20 мг / 82 г/моль) × 136 г/моль = 33,2 мг	3320 мг (т.е. 3,32 г)
Гентизиновая кислота		5 мг	500 мг (т.е. 0,5 г)
Маннитол		1 мг	100 мг (т.е. 0,1 г)

Полученный раствор фильтруют через мембранный стерилизующий фильтр с размером пор 0,22 мкм. Профильтрованный раствор фасуют при помощи дозирующего устройства порциями по 1 мл в стеклянные флаконы для лекарственных средств. Содержимое флаконов лиофилизируют. Время лиофилизации зависит от конкретного оборудования. По окончании процесса лиофилизации рабочую камеру лиофильной сушки заполняют сухим воздухом. Затем флаконы укупоривают резиновыми пробками и завальцовывают алюминиевыми колпачками.

Результаты исследований качества полученного лиофилизата трёх опытно-промышленных серий № 011221, 020322, 030322 подтверждают его стабильность при хранении при температуре 2-10°С в течение не менее 12 месяцев (таблица 1, таблица 2, таблица 3).

Таблица 1 – Результаты исследования на стабильность лиофилизата серия 011212:
№	Показатель	Норма	Результаты
№	Показатель	Норма	0 мес.	3 мес.	6 мес.	9 мес.	12 мес.	15 мес.
1	Описание	Лиофилизат белого цвета	-	Соответствует
2	Растворимость	Содержимое флакона должно растворяться в 2,0 мл раствора 0,05 М HCl	-	Соответствует. Время растворения от 40 до 60 секунд
3	Подлинность (ВЭЖХ)	А. PSMA-I&T - соответствие времени удерживания результату для стандартного образца	-	Соответствует
3	Подлинность (ВЭЖХ)	Б. Гентизиновая кислота - соответствие времени удерживания результату для стандартного образца	-	Соответствует
4	Прозрачность раствора*	Прозрачный	-	Прозрачный
5	Цветность раствора*	Раствор должен быть бесцветным	-	Бесцветный
6	рН раствора*	От 4,0 до 6,3	-	4,44	4,49	4,59	4,6	4,98
7	PSMA I&T (ВЭЖХ)	От 0,07 до 0,14 мг/флакон	-	0,10	0,10	0,11	0,11	0,11
8	Гентизиновая кислота	От 4,50 до 5,50 мг/флакон	-	4,91	5,04	4,8	4,82	4,94
9	Видимые механические включения	Не более 15 включений в 8 флаконах	-	4	3	1	3	1
10	Невидимые механические включения	Частицы ≥ 10 мкм - не более 6000 шт./фл.	-	197	135	75	54	44
10	Невидимые механические включения	Частицы ≥ 25 мкм - не более 600 шт./фл.	-	110	1	1	0	1
11	Бактериальные эндотоксины	Не более 175 ЕЭ/фл.	-	менее 6 ЕЭ/мл
12	Стерильность	Стерильно	-	Стерильно
Примечание: *приготовление испытуемых растворов проводится по проекту Нормативной документации (НД)

Таблица 2 – Результаты исследования на стабильность лиофилизата серия 020303:
№	Показатель	Норма	Результаты
№	Показатель	Норма	0 мес.	3 мес.	6 мес.	9 мес.	12 мес.	15 мес.
1	Описание	Лиофилизат белого цвета	Соответствует
2	Растворимость	Содержимое флакона должно растворяться в 2,0 мл раствора 0,05 М HCl	Соответствует. Время растворения от 40 до 60 секунд
3	Подлинность (ВЭЖХ)	А. PSMA-I&T - соответствие времени удерживания результату для стандартного образца	Соответствует
3	Подлинность (ВЭЖХ)	Б. Гентизиновая кислота - соответствие времени удерживания результату для стандартного образца	Соответствует
4	Прозрачность раствора*	Прозрачный	Прозрачный
5	Цветность раствора*	Раствор должен быть бесцветным	Бесцветный
6	рН раствора*	От 4,0 до 6,3	4,40	4,51	4,61	4,63	5,02	4,54
7	PSMA I&T (ВЭЖХ)	От 0,07 до 0,14 мг/флакон	0,10	0,11	0,11	0,11	0,11	0,11
8	Гентизиновая кислота	От 4,50 до 5,50 мг/флакон	5,0	5,11	4,87	4,86	4,93	4,71
9	Видимые механические включения	Не более 15 включений в 8 флаконах	3	4	1	4	2	2
10	Невидимые механические включения	Частицы ≥ 10 мкм - не более 6000 шт./фл.	40	220	160	63	220	88
10	Невидимые механические включения	Частицы ≥ 25 мкм - не более 600 шт./фл.	0	1	1	1	2	1
11	Бактериальные эндотоксины	Не более 175 ЕЭ/фл	менее 6 ЕЭ/мл
12	Стерильность	Стерильно	Стерильно
Примечание: *приготовление испытуемых растворов проводится по проекту Нормативной документации (НД)

Таблица 3 – Результаты исследования на стабильность лиофилизата серия 030303:
№	Показатель	Норма	Результаты
№	Показатель	Норма	0 мес.	3 мес.	6 мес.	9 мес.	12 мес.	15 мес.
1	Описание	Лиофилизат белого цвета	Соответствует
2	Растворимость	Содержимое флакона должно растворяться в 2,0 мл раствора 0,05 М HCl	Соответствует. Время растворения от 40 до 60 секунд
3	Подлинность (ВЭЖХ)	А. PSMA-I&T - соответствие времени удерживания результату для стандартного образца	Соответствует
3	Подлинность (ВЭЖХ)	Б. Гентизиновая кислота - соответствие времени удерживания результату для стандартного образца	Соответствует
4	Прозрачность раствора*	Прозрачный	Прозрачный
5	Цветность раствора*	Раствор должен быть бесцветным	Бесцветный
6	рН раствора*	От 4,0 до 6,3	4,43	4,55	4,58	4,59	5,01	4,53
7	PSMA I&T (ВЭЖХ)	От 0,07 до 0,14 мг/флакон	0,13	0,13	0,14	0,13	0,13	0,14
8	Гентизиновая кислота	От 4,50 до 5,50 мг/флакон	5,00	5,12	4,85	4,85	4,95	4,72
9	Видимые механические включения	Не более 15 включений в 8 флаконах	1	3	2	4	3	2
10	Невидимые механические включения	Частицы ≥ 10 мкм - не более 6000 шт./фл.	49	180	280	5	353	101
10	Невидимые механические включения	Частицы ≥ 25 мкм - не более 600 шт./фл.	0	1	1	1	4	1
11	Бактериальные эндотоксины	Не более 175 ЕЭ/фл	менее 6 ЕЭ/мл
12	Стерильность	Стерильно	Стерильно
Примечание: *приготовление испытуемых растворов проводится по проекту Нормативной документации (НД)

Пример 2. Результаты исследований способа приготовления радиофармацевтической композиции в форме раствора для инъекций для лечения рака предстательной железы из лиофилизата на основе лигандов к ПСМА и стабильности полученной радиофармацевтической композиции

Согласно описанию в Примере № 1, было выпущено 3 опытно-промышленные серии лиофилизата № 121221, 020322, 030322. Приготовление радиофармацевтической композиции было проведено согласно способу приготовления, описанному выше на с. 9 описания: в закрытый стеклянный флакон емкостью 5-15 мл, предпочтительно 10 мл, с лиофилизатом, включающим PSMA I&T и функциональные добавки, такие как гентизиновая кислота, ацетат натрия и маннитол, вносят 2 мл раствора [¹⁷⁷Lu]LuCl₃, содержащего ¹⁷⁷Lu без носителя, с объёмной активностью 250-6000 МБк, растворитель – 0,04 МHCl, далее полученную реакционную смесь в плотно укупоренном флаконе выдерживают при температуре 70-95°С в течение 10-30 минут, затем флакон с реакционной смесью охлаждают при комнатной температуре в течение 10-30 минут, после чего при помощи шприца из флакона отбирают 2 мл полученного раствора, далее отобранный объём раствора пропускают через стерильный мембранный фильтр из материала PVDF (поливинилиденфторид) с диаметром пор 0,22 мкм в предварительно стерилизованный герметично укупоренный флакон для готового продукта.

При необходимости дополнительной очистки от примесей катиона ¹⁷⁷Lu перед мембранным фильтром может устанавливаться катион-обменный картридж (например, Waters Sep-Pak CM Light каталожный номер WAT023531, или аналогичный).

В ходе исследований стабильности проведён ряд испытаний получаемой из него радиофармацевтической композиции с изучением его стабильности по показателю Радиохимическая чистота (таблица 4, таблица 5, таблица 6).

Таблица 4 – Выход реакции синтеза меченного соединения из лиофилизата серии 011212 и результаты изучения его стабильности
№	Показатель	Результаты
№	Показатель	0 мес.	3 мес.	6 мес.	9 мес.	12 мес.	15 мес.
1	Радиохимическая чистота на время приготовления (ТСХ), %	99,5	99,3-99,5	99,5-99,6	99,3-99,5	99,3-99,5	99,4-99,8
2	Радиохимическая чистота через 6 часов после приготовления (ТСХ), %	99,1	99,4-99,5	99,2-99,5	99,2-99,5	99,4-99,5	99,3-99,9
3	Радиохимическая чистота на время приготовления (ВЭЖХ), %	99,6	98,4-98,6	96,3-97,8	97,1-98,7	98,4-98,6	98,0-98,6
4	Радиохимическая чистота через 6 часов после приготовления (ВЭЖХ), %	98,7	98,2-98,7	95,9-97,1	98,5-98,8	98,2-98,7	97,8-98,4

Таблица 5 – Выход реакции синтеза меченного соединения из лиофилизата серии 020322 и результаты изучения его стабильности
№	Показатель		Результаты
№	Показатель		0 мес.	3 мес.	6 мес.	9 мес.	12 мес.	15 мес.
1	Радиохимическая чистота на время приготовления (ТСХ), %		99,4-99,5	99,4-99,6	99,5-99,6	99,4-99,6	99,3-99,5	99,4-99,5
2	Радиохимическая чистота через 6 часов после приготовления (ТСХ), %		99,3-99,4	99,2-99,5	99,4-99,5	99,2-99,5	99,5-99,6	99,5
3	Радиохимическая чистота на время приготовления (ВЭЖХ), %		98,2-98,4	96,2-99,2	97,9-98,2	98,8-99,2	98,5-99,2	98,8-99,2
4	Радиохимическая чистота через 6 часов после приготовления (ВЭЖХ), %		98,0-98,4	95,6-98,7	97,5-97,6	97,3-97,8	97,4-98,1	97,3-97,8
Таблица 6 – Выход реакции синтеза меченного соединения из лиофилизата серии 030322 и результаты изучения его стабильности
№	Показатель	Результаты
№	Показатель	0 мес.		3 мес.	6 мес.	9 мес.	12 мес.	15 мес.
1	Радиохимическая чистота на время приготовления (ТСХ), %	99,4-99,5		99,3-99,6	99,4-99,6	99,4-99,5	99,4-99,5	99,4-99,5
2	Радиохимическая чистота через 6 часов после приготовления (ТСХ), %	99,5		99,6-99,6	99,0-99,6	99,6	99,5-99,6	99,6
3	Радиохимическая чистота на время приготовления (ВЭЖХ), %	98,2-98,7		97,3-97,8	97,7-98,6	97,3-97,8	99,2-99,7	99,0-99,4
4	Радиохимическая чистота через 6 часов после приготовления (ВЭЖХ), %	98,4-98,9		96,0-97,0	94,8-97,1	96,0-97,0	97,5-97,9	97,2-98,0

Приготовление радиофармацевтической композиции в каждом из описанных случаев проводилось без её очистки на катионо-обменном картридже. Следовательно, результаты изучения радиохимической чистоты методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на время приготовления соответствуют значению выхода реакции образования комплекса ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T: не менее 99%.

Результаты изучения радиохимической чистоты меченного соединения методом ТСХ на время 6 часов после приготовления соответствуют нормативному значению не менее 98,0%. Таким образом, заявляемая радиофармацевтическая композиция обеспечивает стабильность в течение не менее 4-х часов с момента приготовления (при хранении при комнатной температуре), что обеспечивает качество, эффективность и удобство применения изготавливаемого препарат в условиях медицинского учреждения.

Пример 3. Результаты доклинических исследований радиофармацевтической композиции в форме раствора для инъекций для лечения рака предстательной железы из лиофилизата на основе лигандов к ПСМА

Согласно описанию, в Примере № 1, было выпущено 3 опытно-промышленные серии лиофилизата № 121221, 020322, 030322. Продукция данных серий была использована для проведения доклинических исследований РФП ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T.

Доклинические исследования проводились на опытных группах лабораторных животных (мышей, крысах, кроликах, морских свинках).

Исследование острой токсичности нерадиоактивной формы РФП (лиофилизата) не выявило различий между контрольными и опытными группами, выживаемость во всех группах составила 100%. У животных сохранялась здоровая реакция на внешние раздражители, нормальный внешний вид и аппетит. Динамика массы тела была положительной, состояние и масса внутренних органов в норме.

По результатам исследований субхронической токсичности нерадиоактивной формы РФП (лиофилизата) показано полное отсутствие каких-либо проявлений токсического действия на протяжении 30 суток наблюдения после введения нерадиоактивной формы радиофармпрепарата. Не отмечено отклонений от физиологической нормы в показателях, характеризующих состав крови и функциональное состояние органов и систем.

Субхроническая токсичность готовой лекарственной формы РФЛП ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T изучена на лабораторных животных двух видов животных (грызуны и не грызуны) – 40 самцах крыс линии Wistar со средней массой тела 198,0±3,3 г и 24 самцах кроликов породы Шиншилла со средней массой тела 1972±35,6 г. Были исследованы 2 дозировки готовой лекарственной формы РФЛП ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T – минимальная (ЭД_мин) и максимальная (ЭД_макс) терапевтических доз для человека, определенные по активности радионуклида ¹⁷⁷Lu, с эквивалентным пересчетом на лабораторных животных при внутривенном пути введения. В формате повторного введения оценена доза, эквивалентная средней дозе (ЭД_сред), кумулятивно формирующаяся при трехкратном введении в течение трех дней.

По результатам исследований показано полное отсутствие каких-либо внешних проявлений токсического действия на протяжении 30 суток наблюдения после введения готовой лекарственной форм радиофармпрепарата. Не отмечено отклонений от физиологической нормы в показателях, характеризующих состав цельной крови. Биохимические анализы сыворотки крови показали отсутствие нарушений функций печени, почек и других систем органов животных. Не зарегистрировано негативного влияния на функциональное состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем лабораторных животных. Действие готовой лекарственной формы РФЛП на центральную нервную систему животных не оценивали, так как препарат практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Исследование аллергизирующего действия нерадиоактивной формы комплекса ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T проведено на 30 самцах морских свинок-альбиносов со средней массой тела 365,6±27,0 г. Исследовано действие двух дозировок: эквивалентной средней дозе для человека (ЭД) и превышающей ЭД в десять раз (ЭДх10), определенных по концентрации соединения PSMA I&T. Метод исследования: двухэтапная оценка анафилактогенной активности. Полученные результаты проведенных исследований аллергизирующего действия нерадиоактивной формы комплекса ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T позволяют сделать вывод об отсутствии способности исследуемого препарата вызывать состояние повышенной чувствительности при попадании в организм. Нерадиоактивную форму комплекса ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T следует считать безопасной для применения с точки зрения аллергенности. Такое же заключение можно сделать и относительно готовой лекарственной формы РФЛП, так как включение в молекулу PSMA I&T радионуклида ¹⁷⁷Lu не изменяет ее биологические свойства.

Исследование иммунотоксического действия нерадиоактивной формы ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T проведено на 30 самцах мышей линии C57Bl/6 со средней массой тела 20,5±1,5 г. Изучены две дозировки: превышающие эквивалентную среднюю дозу для человека (ЭД) в десять (ЭДх10) и в сто раз (ЭДх100), определенных по концентрации соединения PSMA I&T. Метод исследования: реакция гиперчувствительности замедленного типа, позволяющий провести оценку клеточного иммунитета, а также риск изменения аллергостатуса. Результаты проведенных исследований иммунотоксического действия соединения PSMA I&T позволяют сделать вывод об отсутствии модифицирующего влияния исследуемого препарата на иммуногенез при попадании в организм. Лиофилизаты для приготовления РФЛП ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T следует считать безопасными для применения с точки зрения иммунотоксичности. Такое же заключение можно сделать и относительно готовой лекарственной формы РФЛП, так как включение в молекулу PSMA I&T радионуклида ¹⁷⁷Lu не изменяет ее биологические свойства.

Оценка доз облучения и тканей и всего тела при внутривенном введении готовой лекарственной формы РФЛП ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T рассчитывалась путем экстраполяции данных фармакокинетики, что предполагает прогноз аналогичного накопления в организме взрослого человека. Результаты по прогнозному расчету поглощенных доз являются вероятностными, так как экстраполированы с организма лабораторных животных на человека, и могут служить для оценки общей дозиметрической картины. Наибольшие значения резидентного времени свидетельствовали о малом значении периода полувыведения препарата и высоком накоплении и были характерны для почек, мочевого пузыря и кишечника, что совпадает с фармакокинетическим поведением исследуемого препарата. Наибольшие поглощенные дозы регистрировались в мочевом пузыре и почках в связи с выведением препарата мочевыделительными органами, а также в предстательной железе в связи с её небольшими размерами и морфологией. Рассчитанные в настоящем исследовании лучевые нагрузки, создаваемые в организме человека, сопоставимы с поглощенными дозами, представленными в литературных источниках. Для оценки отдаленных детерминированных последствий на всё тело использовали эффективную дозу, учитывающую долю критичности от общего количества инкорпорированного радионуклида. Рассчитанная эффективная доза в настоящем исследовании равна 0,176 мЗв/МБк, что при введении 5 ГБк активности сформирует дозу в 0,88 Зв. Это меньше 1 Зв, значит препарат с высокой степенью достоверности можно считать безопасным в применении с точки зрения радиационной безопасности.

Функциональная пригодность РФП оценена по результатам исследования его фармакокинетики и терапевтического действия.

Фармакокинетические исследования РФЛП ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T у животных в норме проведены на 25 самцах мышей линии BALB/c и 25 самцах крыс линии Wistar. Исследование динамики распределения, накопления и выведения у животных в норме показало, что в отсутствии в организме патологического очага-мишени введенный препарат активно мигрирует из крови в органы и ткани и накапливается в почках, селезенке и слюнных железах. Наиболее интенсивно препарат выводится в течение первых трех часов. Через 72 часа после введения в организме животных остается не более 3-5% от введенной активности.

Фармакокинетические исследования РФЛП ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T у животных с моделью патологии проведены на 25 самцах мышей линии nu/nu с подкожными ксенографтами рака предстательной железы человека линии 22RV1. Исследование динамики распределения, накопления и выведения у животных с моделью патологии показало высокую приживаемость подтвержденных гистологически подкожных ксенографтов 22RV1, которые начали визуализироваться и прощупываться на 26 день после трансплантации клеток. Результаты исследования приведены в таблицах 7, 8.

Таблица 7 – Динамика распределения РФЛП ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T у мышей nu/nu с ксенографтом РПЖ линии 22RV1 (% от введенной активности на весь орган или ткань)
Органы/ткани	Время после введения, ч
Органы/ткани	1 ч	3 ч	24 ч	72 ч	168 ч
Кровь*	7,96±1,81	1,84±0,48	0,09±0,04	0,06±0,01	Ни***
Легкие	0,17±0,07	0,11±0,04	0,02±0,01	0,01±0,01	Ни
Сердце	0,06±0,02	0,02±0,00	Ни	Ни	Ни
Желудок	0,09±0,02	0,06±0,00	0,02±0,01	0,01±0,01	Ни
Печень	0,35±0,10	0,20±0,07	0,04±0,01	0,03±0,01	0,01±0,01
Почки	54,02±6,68	43,53±3,61	33,39±2,90	1,29±0,25	0,18±0,02
Селезенка	0,64±0,23	0,38±0,07	0,07±0,03	0,02±0,01	0,01±0,01
Стенка мочевого пузыря	0,07±0,04	0,09±0,03	Ни	Ни	0,16±0,03
Кишечник**	0,51±0,25	0,57±0,06	0,08±0,03	0,01±0,01	Ни
Внутренние половые органы	0,16±0,05	0,34±0,05	0,03±0,01	Ни	Ни
Предстательная железа	0,02±0,00	0,02±0,00	Ни	Ни	Ни
Мышца*	7,01±3,28	1,96±1,04	0,86±0,38	0,12±0,05	0,07±0,02
Скелет	0,80±0,44	0,20±0,07	0,08±0,04	0,04±0,02	0,02±0,01
Опухолевый очаг	0,85±0,28	1,05±0,36	0,90±0,13	0,36±0,04	0,16±0,02
Слюнные железы	0,05±0,02	0,03±0,01	Ни	Ни	Ни
весь объем крови, вся костная и мышечная массы; желудок, кишечник с содержимым; **Ни - Результат не приводится, т.к. счет пробы статистически не превышает фонового значения.

Таблица 8 – Динамика распределения РФЛП ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T у мышей nu/nu с ксенографтом РПЖ линии 22RV1 (% от введенной активности на 1 г органа или ткани)
Органы/Ткани	Время после введения, ч
Органы/Ткани	1 ч	3 ч	24 ч	72 ч	168 ч
Кровь*	5,00±0,85	1,26±0,34	0,05±0,02	0,03±0,006	Ни**
Легкие	0,96±0,32	0,34±0,09	0,08±0,04	0,05±0,008	Ни
Сердце	0,37±0,14	0,13±0,02	0,05±0,008	0,02±0,003	Ни
Желудок	0,21±0,09	0,14±0,03	0,04±0,02	0,01±0,003	Ни
Печень	0,37±0,12	0,20±0,07	0,03±0,01	0,02±0,003	Ни
Почки	119,59±15,36	108,59±10,40	70,71±7,71	2,71±0,63	0,36±0,05
Селезенка	10,75±3,88	5,78±1,13	0,81±0,29	0,19±0,03	0,10±0,03
Стенка мочевого пузыря	1,38±0,79	1,67±0,41	0,071±0,02	0,07±0,02	0,03±0,003
Кишечник**	0,38±0,16	0,33±0,05	0,03±0,01	0,03±0,01	0,05±0,01
Внутренние половые органы	0,37±0,11	0,96±0,08	0,09±0,02	Ни	Ни
Предстательная железа	0,60±0,13	0,63±0,21	0,03±0,01	0,06±0,02	0,03±0,01
Мышца*	0,639±0,27	0,19±0,10	0,08±0,04	0,01±0,003	Ни
Скелет	0,39±0,0,10	0,13±0,07	0,04±0,01	0,02±0,004	Ни
Опухолевый очаг	3,82±0,71	5,22±0,36	4,93±0,93	1,57±0,49	0,64±0,11
Слюнные железы	1,09±0,15	0,62±0,14	0,12±0,04	0,08±0,01	0,03±0,01
желудок, кишечник с содержимым; *Ни - Результат не приводится, т.к. счет пробы статистически не превышает фонового значения.

Введенный препарат активно мигрирует из крови в органы и ткани и накапливается в почках, селезенке и слюнных железах, а также ксенографтах (достигло пика в промежутке 3-24 часа после введения, составляя 5,22±0,36 и 4,93±0,93 % от введенной активности/г соответственно).

Интенсивность выведения несколько снижена, по сравнению с мышами в норме, что связано с удержанием препарата в смоделированном патологическом очаге. Следовательно, специфичность исследованного радиофармпрепарата к злокачественным новообразованиям предстательной железы, характеризующимся сверхэкспрессией рецепторов к ПСМА, демонстрируется очень высоким накоплением и удержанием в опухолевых очагах.

Терапевтическое действие РФЛП ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T на животных с моделью патологии было оценено на 30 самцах мышей линии nu/nu с подкожными ксенографтами рака предстательной железы человека линии 22RV1.

Данные по результатам исследований приведены в таблице 9:

Таблица 9 – Оценка терапевтического действия РФП у мышей с подкожными ксенографтами РПЖ человека линии 22RV1
Срок исследования	Группа	Объем опухоли, мм ³	*ТРО, %	Коэффициент регрессии, %
До введения	Контроль	213,7±43,0
	Д_min	209,1±63,9	-	-
	Д_max	215,2±86,4	-	-
15 суток после введения	Контроль	463,9±58,7		-117,1
	Д_min	307,8±47,1	33,65	-47,2
	Д_max	134,3±38,3	71,5	37,6
30 суток после введения	Контроль	1050,9±94,2		-391,8
	Д_min	480,8±57,6	54,2	-129,9
	Д_max	206,6±93,7	80,3	4,0
*ТРО - торможение роста опухоли, %

По результатам исследований, показана дозовая зависимость терапевтического действия РФП. Изучены 2 дозировки РФП (ЭД_min и ЭД_max), которые эквивалентны введению человеку минимальной (Д_min) и максимальной (Д_max) терапевтическим дозам (28,6 и 114,3 МБк/кг соответственно). Получено статистически достоверное подтверждение торможения роста опухолевых очагов у животных экспериментальных групп. У животных в группе ЭД_max также отмечены положительные значения коэффициента регресса опухолей во все сроки наблюдения. Таким образом, РФЛП ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T следует признать соответствующим критерию функциональной пригодности в части достижения терапевтического эффекта.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. (2017) Cancer statistics, 2017. CA Cancer J Clin 67:7-30.

2. Способ получения радионуклида лютеций-177. Патент РФ RU 2594020 C1. Опубликовано 10.08.2016 г., Бюл. №22.

3. Каприн А.Д., Бирюков В.А., Черниченко А.В., Корякин А.В., Поляков В.А., Карякин О.Б., Галкин В.Н., Аполихин О.И., Иванов С.А., Сивков А.В., Ощепков В.Н., Алексеев Б.Я., Обухов А.А., Лепилина О.Г. Внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия) рака предстательной железы. Собственный опыт работы Национального медицинского исследовательского радиологического центра Минздрава России // «РМЖ» №27 от 14.12.2017.

4. Зырянов С.К., Затолочина К.Э. Перспективы применения радионуклидных лекарственных препаратов при лечении злокачественных новообразований в РФ // Качественная клиническая практика. 2018; 2:51-57. DOI: 10.24411/2588-0519-2018-10044.

5. Carter R.E., Feldman A.R., Coyle J.T. Prostate-specific membrane antigen is a hydrolase with substrate and pharmacologic characteristics of a neuropeptidase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996; 93:749-753.

6. Israeli R.S., Powell C.T., Corr J.G., Fair W.R., Heston W.D. Expression of the prostate-specific membrane antigen. Cancer Res. 1994; 54: 1807-1811.

7. Mease R.C., Foss C.A., Pomper M.G. PET imaging in prostate cancer: focus on prostate specific membrane antigen. Curr. Top. Med. Chem. 2013; 13 (8): 951-962.

8. Rathke H., Flechsig P., Mier W., Bronzel M., Mavriopoulou E., Hohenfellner M., Giesel F.L., Haberkorn U., Kratochwil C. Dosimetry Estimate and Initial Clinical Experience with 90Y-PSMA-617. // J Nucl Med. 2019 Jun; 60(6): 806-811. doi: 10.2967/jnumed.118.218917.

9. Zechmann C.M., Afshar-Oromieh A., Armor T., Stubbs J.B., Mier W., Hadaschik B., Joyal J., Kopka K., Debus J., Babich J.W., Haberkorn U. Radiation dosimetry and first therapy results with a (124)I/ (131)I-labeled small molecule (MIP-1095) targeting PSMA for prostate cancer therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014; 41(7): 1280-92. doi: 10.1007/s00259-014-2713-y.

10. Okamoto S., Thieme A., Allmann J., D'Alessandria C., Maurer T., Retz M., Tauber R., Heck M.M., Wester H.J., Tamaki N., Fendler W.P., Herrmann K., Pfob C.H., Scheidhauer K., Schwaiger M., Ziegler S., Eiber M. Radiation Dosimetry for 177Lu-PSMA I&T in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Absorbed Dose in Normal Organs and Tumor Lesions. J Nucl Med. 2017 Mar; 58(3): 445-450. doi: 10.2967/jnumed.116.178483. 38.

11. Eder M., Neels O., Müller M., Bauder-Wüst U., Remde Y., Schäfer M., Hennrich U., Eisenhut M., Afshar-Oromieh A., Haberkorn U., Kopka K. Novel preclinical and radiopharmaceutical aspects of [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC: a new PET tracer for imaging of prostate cancer. Pharmaceuticals (Basel). 2014; 30 (7): 779-796. DOI: 10.3390/ph7070779.

12. Strosberg J., El-Haddad G., Wolin E., Hendifar A., Yao J., Chasen B., Mittra E., Kunz P.L., Kulke M.H., Jacene H., Bushnell D., O'Dorisio T.M., Baum R.P., Kulkarni H.R., Caplin M., Lebtahi R., Hobday T., Delpassand E., Van Cutsem E., Benson A., Srirajaskanthan R., Pavel M., Mora J., Berlin J., Grande E., Reed N., Seregni E., Öberg K., Lopera Sierra M., Santoro P., Thevenet T., Erion J.L., Ruszniewski P., Kwekkeboom D., Krenning E.; NETTER-1 Trial Investigators. Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2017; 376(2): 125-135. doi: 10.1056/NEJMoa1607427.

13. McCarthy M., Langton T., Kumar D., Campbell A. Comparison of PSMA-HBED and PSMA-I&T as diagnostic agents in prostate carcinoma. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2017; 44 (9): 1455-1462. DOI: 10.1007/s00259-017-3699-z.

14. Онкологический журнал. 2020. Том 3. № 1. С. 38-56. Ядерная медицина «Функциональная оптимизация радионуклидных пар в тераностике рака предстательной железы» // Б.Я. Наркевич, М.Б. Долгушин, В.В. Крылов, Н.А. Мещерякова, Д.И. Невзоров, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Claims

1. Лиофилизат на основе лигандов к простат-специфическому мембранному антигену (ПСМА) для приготовления радиофармацевтической композиции в форме раствора для инъекций для лечения рака предстательной железы, характеризующийся тем, что включает прекурсор PSMA I&T, ацетат натрия, гентизиновую кислоту, маннитол при следующем соотношении компонентов:

2. Радиофармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций для лечения рака предстательной железы, характеризующаяся тем, что имеет рН 4,0-6,3 и включает активную субстанцию ¹⁷⁷Lu в виде комплекса ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T с объемной активностью 250-6000 МБк/мл и вспомогательные вещества, такие как ацетат натрия, гентизиновая кислота и маннитол, при следующем соотношении компонентов в расчете на 1 мл:

¹⁷⁷Lu в виде комплекса ¹⁷⁷Lu-PSMA I&T I&T 250-6000 МБк/мл ацетат натрия 10 мг гентизиновая кислота 2,5 мг маннитол 0,5 мг

3. Способ приготовления радиофармацевтической композиции в форме раствора для инъекций для лечения рака предстательной железы по п.2 из лиофилизата на основе лигандов к ПСМА по п.1, характеризующийся тем, что в закрытый стеклянный флакон объемом 5-15 мл с лиофилизатом по п.1 вносят 2 мл раствора [¹⁷⁷Lu]LuCl₃ с объемной активностью 250-6000 МБк/мл, содержащего Лютеций-177 без носителя, в 0,04 М растворе HCl, и смешивают с образованием реакционной смеси, далее полученную реакционную смесь в плотно укупоренном флаконе выдерживают при температуре 70-95°С в течение 10-30 мин, затем флакон с реакционной смесью охлаждают при комнатной температуре в течение 10-30 мин, после чего при помощи шприца из флакона отбирают 2 мл полученного раствора, пропускают его через стерильный мембранный фильтр из материала поливинилиденфторид (PVDF) с диаметром пор 0,22 мкм в предварительно стерилизованный герметично укупоренный флакон для готового продукта.