KR20030082973A - 피리미딘 대사 능력 측정용 제제 - Google Patents

피리미딘 대사 능력 측정용 제제 Download PDF

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KR20030082973A
KR20030082973A KR10-2003-7011889A KR20037011889A KR20030082973A KR 20030082973 A KR20030082973 A KR 20030082973A KR 20037011889 A KR20037011889 A KR 20037011889A KR 20030082973 A KR20030082973 A KR 20030082973A
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이케이노부히로
노노무라히데지
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오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

피리미딘 대사 경로에서 분해되는 5-플루오로우라실을 비롯한 각종 플루오로우라실계 약물에 대한 피험자 개개의 대사 능력을 측정하고 평가하기 위한 방법, 및 상기 측정 및 평가에 유용한 측정 제제를 제공한다. 본 발명은, 피리미딘 대사계 효소의 기질이 되는 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자 중 적어도 1개를 동위체로 표지한 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물을 유효 성분으로 함유하는 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 투여하여, 배출된 대사 거동으로부터 생체 내의 피리미딘 대사 능력을 평가함으로써 실시할 수 있다.

Description

피리미딘 대사 능력 측정용 제제{AGENTS FOR MEASURING PYRIMIDINE METABOLIZABILITY}
5-플루오로우라실(이하, 본 명세서에서 「5-FU」라고 칭함) 및 그것의 각종 유도체[테가푸르(tegafur), 카르모푸르(carmofur), 독시플루리딘(doxifluridine) 등]는, 현재 항암제로서 가장 널리 사용되고 있는 플루오로우라실계 약물이다.
5-FU는, 주로 간에서의 피리미딘 대사 경로에서 일련의 피리미딘 대사계 효소의 작용에 의해 분해되고 불활성화된다. 구체적으로는, 도1에 도시한 바와 같이, 체내에 투여된 5-FU는 먼저 피리미딘 대사 경로의 제1 효소인 디히드로피리미딘 데히드로게나아제(dihydropyrimidine dehydrogenase: 이하, 본 명세서에서 「DPD」라 칭함)의 작용에 의해 5-플루오로 디히드로우라실(5-fluoro dihydrouracil: 이하, 본 명세서에서 「FDHU」라 칭함)로 대사되고, 이어서 이것은 피리미딘 대사 경로의 제2 효소인 디히드로피리미디나아제(dihydropyrimidinase: 이하, 본 명세서에서 「DHPase」라 칭함)의 작용에 의해 플루오로- β-우레이도 프로피온산(fluoro- β-ureidopropionic acid: 이하, 본 명세서에서 「F-β-UPA」라 칭함)으로 대사된 후, 피리미딘 대사 경로의 제3 효소인 β-우레이도프로피오나아제(β- ureidopropionase: 이하, 본 명세서에서 「β- UPase」라 칭함)의 작용에 의해 플루오로-β-알라닌(fluoro-β-alanine: 이하, 본 명세서에서 「F- β-알라닌」이라 칭함)과 이산화탄소(최종 대사산물)로 대사되어, 각각 소변 및 호기 중에 배출된다.
체내에 투여된 5-FU의 약 80%는 상기 피리미딘 대사 경로에서 분해되고(Cancer(Phila), 68, 499-501, 1991), 또한 상기 대사 경로에 있어서의 속도-조절 효소(rate-limiting enzyme)는 제1 효소인 DPD인 것이 보고되어 있다(Cancer Res., 47: 2203-2206, 1987). 따라서, DPD가 결손되거나 DPD의 활성이 저하된 피험자에게 5-FU 등의 플루오로우라실계 약물을 투여하면 정상적으로 대사되지 않기 때문에, 그것의 혈중 농도가 비정상적으로 높아져서 심각한 부작용(골수 억제나 소화기 증상 등)을 야기할 가능성이 있다(Cancer. Inves. 11(2): 239-240, 1993). 또한, DPD 활성은 개인차가 크고, 남녀 등의 성별에 따라서도 다른 것으로 알려져 있다(J. Clin. Oncol., 12: 2248-2253, 1994; Adv. Exp. Med.Biol., 431: 811-816, 1998).
이 때문에, 유럽 및 미국에서는 5-FU 등의 플루오로우라실계 약물에 의한 부작용의 발생을 방지하기 위해서, 개개의 피험자에 대해 특히 DPD 결손이나 DPD 활성 저하에 의한 피리미딘 대사 이상의 유무나 그 정도를 진단할 필요성이 제기되고 있다.
DPD 결손증에 대해서는, 현재 말초혈 단핵구의 DPD 활성을 측정하는 진단법이 확립되어 있지만(Cancer Res., 53: 5433-5438, 1993; Phermacogenetics, 4: 301-306. 1994; J. Inherited. Metab. Dis., 16: 574-576, 1993), 그러한 측정에는 방사성 물질의 사용 및 복잡한 전처리(pretreatment)가 요구되기 때문에, 플루오로우라실계 약물의 투여 대상자인 암환자에 대한 진단 방법으로는 적합하지 않다.
또한, 최근에는 유전자 해석 기술의 진보에 의해 DPD 유전자의 결손을 용이하게 판정할 수 있게 되고, DPD 활성 저하의 원인이 되는 DPD 유전자의 다형(polymorphism)에 대해서도 다수 보고되어 있다. 그러나, 이러한 DPD 유전자의 다형과 DPD 활성과의 상관 관계는 아직 해명되어 있지 않으며, DPD 활성의 유무, 특히 DPD 활성의 높고 낮음의 정도를 유전자 레벨에서 평가하는 것은 매우 어렵다.
항암 요법에 있어서 플루오로우라실계 약물의 유효성이 확인되고, 또한 이들의 대사 효소인 DPD의 효소 활성을 저해하는 다양한 약물과의 병용에 의해 플루오로우라실계 약물의 효과를 증강시키는 요법이 진척되고 있는 현재의 치료 상황에 있어서, 플루오로우라실계 약물 요법으로 발생할 수 있는 부작용을 예지하여 사전에 방지하기 위해, 피험자에 대해서 미리 피리미딘 대사 이상의 유무나 그 정도 등의 피리미딘 대사 능력을 간편하게 판정할 수 있는 진단 방법을 개발하는 것이 요구되고 있다.
본 발명은, 개개의 피험자에 대해 피리미딘 대사 이상의 유무나 그 정도 등의 피리미딘 대사 능력을 측정 및 평가하기 위해서 유효하게 사용되는 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은, 개개의 피험자에 대해서 5-플루오로우라실을 비롯한 각종 플루오로우라실계 약물의 대사 능력을, 호기(呼氣) 등을 이용해서 간편하게 측정하기 위한 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 제제의 각종 용도에 관한 것이다.
도1은, 각각의 피리미딘 화합물(우라실, 5-플루오로우라실(5-FU), 티민)의, 피리미딘 대사 경로에 있어서의 일련의 피리미딘 대사계 효소(디히드로피리미딘 데히드로게나아제(DPD), 디히드로피리미디나제(DHPase) 및 β-우레이도프로피오나아제(β-UPase))에 의한 분해 거동(대사 거동)을 나타내는 도면이다.
도2는, 실시예1에서 본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험 동물에 정맥 투여한 실험 결과를 나타내는 도면이다. 건강한 동물에 2-13C 표지 우라실을 정맥 투여했을 경우(- ◆ -)와, 우라실 대사 이상 동물 모델에 2-13C 표지 우라실을 정맥 투여했을 경우(- ■-)에서, 호기에 배출되는13CO2의 거동을 시간의 경과에 따라 관찰한 결과를 비교한 것이다. 가로축에는 투여 후 호기를 채취한 시간(hr)을 나타내고, 세로축에는 호기에 배출된13CO2의 양을, 제제 투여 전의 호기의 δ13C값(‰)(호기 중13CO2/12CO2농도비)과 제제 투여 후의 각 채취시의 호기의 δ13C값(‰)의 차이인 Δ13C값(‰)으로 나타낸다(도3과 도4도 동일).
도3은, 실시예2에서 본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험 동물에 경구 투여한 실험 결과를 나타내는 도면이다. 건강한 동물에 2-13C 표지 우라실을 경구 투여했을 경우(- ◆ -)와, 우라실 대사 이상 동물 모델에 2-13C 표지 우라실을 경구 투여했을 경우(- ■-)에서, 호기에 배출되는13CO2의 거동을 시간의 경과에 따라 관찰한 결과를 비교한 것이다.
도4는, 실시예3에서의 실험 결과를 도시한 도면이다. 구체적으로는, 2-13C 표지 우라실을 다양한 비율로 함유하는 각각의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험 동물에 경구 투여하고, 시간의 경과에 따라 호기 중에 배출되는13CO2(Δ13C 값(‰))의 거동을 시간의 경과에 따라 관찰한 결과를 나타내는 도면이다. 2-13C 표지 우라실의 투여량은 10μmol/kg체중(- ●-), 20μmol/kg체중(- ■-), 40μmol/kg체중(- ▲-), 80μmol/kg체중(- ×-)과 같다.
도5는, 실시예3에서 수득한 결과(도4)로부터, 2-13C 표지 우라실의 각각의 투여 시점에 대해서 곡선 밑면적(area under the curve, AUC: ‰·hr)을 구하고, 2-13C 표지 우라실의 투여량(μmol/kg체중)을 가로축에, 곡선 밑면적(AUC: ‰·hr)을 세로축에 플롯한 결과를 나타내는 도면이다.
도6은, 실시예3에서 수득한 결과(도4)로부터, 2-13C 표지 우라실의 각각의 투여 시점에서 피험 동물에 대해 호기 중13CO2최고 농도(Cmax)를 구하고, 2-13C 표지 우라실의 투여량(μmol/kg체중)을 가로축에, 호기 중13CO2최고농도(Cmax)를 세로축에 플롯한 결과를 나타내는 도면이다.
이러한 상황하에서, 본 발명은 첫번째로, 개개의 피험자의 피리미딘 대사 능력을 간편하게 측정하고 평가할 수 있는 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 구체적으로, 본 발명은 개개의 피험자에 대해 피리미딘 대사 거동을 측정하고, 피리미딘 대사 능력, 즉, 피리미딘 대사 이상의 유무나 그 정도를 간편하게 평가하는 데 유용한 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 두번째로, 개개의 피험자에 대해 피리미딘 대사 거동을 측정하고, 피리미딘 대사 능력, 즉, 피리미딘 대사 이상의 유무나 그 정도를 간편하게 평가하기 위한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 세번째로, 플루오로우라실계 약물의 투여에 적합한 자, 즉, 플루오로우라실계 약물 투여 적합자를 선별하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 동위체로 표지한 피리미딘 화합물을 피험자에게 투여하고, 호기에의 동위체 표지 CO2의 배출 거동(배출량, 배출 속도, 및 그것의 시간의 경과에 따른 변화를 포함)을 측정함으로써, 상기 피험자의 피리미딘 대사 능력, 즉, 피리미딘 대사 이상의 유무나 그 정도를 간편하게 평가할 수 있음을 발견하였다. 그리고, 본 발명자들은 이러한 발견에 근거하여, 개개의 피험자에 대해서 상기 동위체 표지 피리미딘 화합물을 이용하여 피리미딘 대사 거동을 미리 측정하고, 그 결과로부터 피리미딘 대사 능력이 현저하게 높아서 플루오로우라실계 약물의 치료 효과를 기대할 수 없는 자나, 피리미딘 대사 능력이 현저하게 낮아서 플루오로우라실계 약물 투여에 의한 부작용이 우려되는 자를 배제함으로써, 피험자 중에서 5-FU 등의 플루오로우라실계 약물의 투여에 적합한 자를 선별할 수 있다는 것을 확신하였다. 또한, 개개의 피험자에 대해서 그들의 피리미딘 대사 능력에 기초하여 플루오로우라실계 약물의 청소율(clearance)을 평가하거나, 플루오로우라실계 약물의 보다 유효한 투약 방법(투약 처방, 투여량, 투여 회수 등)을 설정할 수 있음을 확신했다. 본 발명은 이러한 발견에 근거하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 하기 제1항∼제8항에서 설명하는 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 제공한다.
1. 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자 중 적어도 1개가 동위체로 표지된 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 피리미딘 대사 능력 측정용 제제.
1-1. 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자 중 적어도 1개가 동위체로 표지된 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 유효 성분으로서 함유하는 피리미딘 대사 능력 측정용 제제.
2. 제1항에 있어서, 상기 피리미딘 화합물은 피리미딘 대사계 효소인 디히드로피리미딘 데히드로게나아제의 기질이거나, 기질의 전구체인 피리미딘 대사 능력 측정용 제제.
3. 제1항에 있어서, 상기 피리미딘 대사 화합물은 피리미딘 대사계 효소인 디히드로피리미디나아제 또는 β-우레이도프로피오나아제의 기질인 피리미딘 대사 능력 측정용 제제.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 피리미딘 화합물은 우라실, 5-플루오로우라실 및 티민으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종인 피리미딘 대사 능력 측정용 제제.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 피리미딘 화합물은 독시플루리딘, 테가푸르 및 카르모푸르로 이루어진 군에서 선택된, 디히드로피리미딘 데히드로게나아제의 적어도 1종의 기질 전구체인 피리미딘 대사 능력 측정용 제제.
6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 피리미딘 대사 화합물은 디히드로우라실, 5-플루오로디히드로우라실, 디히드로티민, β-우레이도프로피온산, 플루오로-β-우레이도프로피온산, 및 β-우레이도 이소부티르산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종인 피리미딘 대사 능력 측정용 제제.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 탄소 원자 또는 산소 원자 중 적어도 1개가 동위체로 표지된 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물이 유효 성분으로서 함유되며, 피험자에게 투여된 후, 동위체가 표지된 CO2를 발생시킬 수 있는 피리미딘 대사 능력 측정용 제제.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동위체는13C,14C,18O 및15N으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종인 피리미딘 대사 능력 측정용 제제.
한편, 이상의 본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제는, 개개의 피험자에 대해서 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물의 대사 거동, 특히 상기 화합물의 대사 산물의 배출 거동(배출량이나 배출 속도 및 그것의 시간의 경과에 따른 변화를 포함 - 이들의 거동을 본 명세서에서 「피리미딘 대사 거동」이라고 칭함)을 측정함으로써 상기 피험자의 피리미딘 대사 능력을 측정하고 평가하기 위해 사용되는 것이다. 따라서, 상기 본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제는 피리미딘 대사 거동 측정용 제제라고 바꿔 말할 수도 있다.
또한 본 발명은, 하기 제9항~제10항에서 설명하는 피리미딘 대사 능력의 측정 방법을 제공한다.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계, 및 체외로의 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동을 측정하는 단계를 포함하는 피리미딘 대사 능력의 측정 방법.
9-1. 제9항에 있어서, 동위체 표지 대사 산물이 동위체 표지 CO2, 동위체 표지 β-알라닌, 동위체 표지 플루오로-β-알라닌, 및 동위체 표지 β-아미노 이소부티르산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종인 피리미딘 대사 능력의 측정 방법.
10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계, 및 호기 중에 배출되는 동위체 표지 CO2의 배출 거동을 측정하는 단계를 포함하는 피리미딘 대사 능력의 측정 방법.
10-1. 제10항에 있어서, 피리미딘 대사 능력 측정용 제제로서 제4항에 따른 제제를 사용하는 피리미딘 대사 능력의 측정 방법.
상기의 피리미딘 대사 능력의 측정 방법은, 피험자에 대해 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물의 대사 산물의 배출 거동(피리미딘 대사 거동)을 측정함으로써 실시되기 때문에, 피리미딘 대사 거동의 측정 방법이라고 바꿔 말할 수도 있다.
또한 본 발명은, 하기 제11항 내지 제12-2항에서 설명하는 피리미딘 대사 능력의 평가 방법을 제공한다.
11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계, 체외로의 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동을 측정하는 단계, 및 수득한 피험자의 배출 거동을 평가하는 단계를 포함하는 피험자의 피리미딘 대사 능력 평가 방법.
11-1. 제11항에 있어서, 동위체 표지 대사 산물이 동위체 표지 CO2, 동위체 표지 β-알라닌, 동위체 표지 플루오로-β-알라닌, 및 동위체 표지 β-아미노 이소부티르산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종인 피리미딘 대사 능력의 평가 방법.
11-2. 제11항 또는 제11-1항에 있어서, 상기 피험자의 배출 거동을, 정상적인 피리미딘 대사 능력을 소유한 건강한 사람에 있어서 대응되는 배출 거동과 비교하여 평가하는 피리미딘 대사 능력의 평가 방법.
12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계, 호기 중에 배출된 동위체 표지 CO2의 배출 거동을 측정하는 단계, 및 수득한 피험자의 배출 거동을 평가하는 단계를 포함하는 피험자의 피리미딘 대사 능력의 평가 방법.
12-1. 제12항에 있어서, 상기 피리미딘 대사 능력 측정용 제제로서 제4항에 따른 제제를 사용하는 피리미딘 대사 능력의 평가 방법.
12-2. 제12항 또는 제12-1항에 있어서, 상기 피험자의 배출 거동을, 정상적인 피리미딘 대사 능력을 소유한 건강한 사람에 있어서 대응되는 배출 거동과 비교하여 평가하는 피리미딘 대사 능력의 평가 방법.
또한 본 발명은, 하기 제13항 내지 제14-1항에서 설명하는, 피험자에 대한 피리미딘 대사 이상의 유무 또는 그 정도를 측정하는 방법을 제공한다.
13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계, 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동을 측정하는 단계, 및 수득한 피험자의 배출 거동을 정상적인 피리미딘 대사 능력을 소유한 건강한 사람에 있어서 대응되는 배출 거동과 비교하는 단계를 포함하는, 피험자에 대한 피리미딘 대사 이상의 유무 또는 그 정도의 측정 방법.
13-1. 제13항에 있어서, 상기 동위체 표지 대사 산물이, 동위체 표지 CO2, 동위체 표지 β-알라닌, 동위체 표지 플루오로-β-알라닌, 및 동위체 표지 β-아미노 이소부티르산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종인 피리미딘 대사 이상의 유무 또는 그 정도의 측정 방법.
14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계, 호기 중에 배출된 동위체 표지 CO2의 배출 거동을 측정하는 단계, 및 수득한 피험자의 CO2배출 거동을 정상적인 피리미딘 대사 능력을 소유한 건강한 사람에 있어서 대응되는 배출 거동과 비교하는 단계를 포함하는, 피험자에 대한 피리미딘 대사 이상의 유무 또는 그 정도의 측정 방법.
14-1. 제14항에 있어서, 상기 피리미딘 대사 능력 측정용 제제로서 제4항에 따른 제제를 사용하는, 피리미딘 대사 이상의 유무 또는 그 정도를 측정하는 방법.
또한 본 발명은, 하기 제15항~제17항에서 설명하는, 피험자 중에서 플루오로우라실계 약물의 투여에 적합한 자를 선별하는 방법을 제공한다.
15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계, 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동을 측정하는 단계, 및 수득한 피험자의 배출 거동에 근거해서 플루오로우라실계 약물 투여의 적합 여부를 판단하는 단계를 포함하는, 플루오로우라실계 약물 투여 적합자의 스크리닝 방법.
15-1. 제15항에 있어서, 상기 동위체 표지 대사 산물이, 동위체 표지 CO2, 동위체 표지 β-알라닌, 동위체 표지 플루오로-β-알라닌, 및 동위체 표지 β-아미노 이소부티르산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종인 플루오로우라실계 약물 투여 적합자의 스크리닝 방법.
15-2. 제15항 또는 제15-1항에 있어서, 상기 플루오로우라실계 약물 투여의 적합 여부를 판단하는 단계는, 피험자의 배출 거동 또는 그것으로부터 수득한 약물 동태학적 파라미터(pharmacokinetic parameter)를 정상적인 피리미딘 대사 능력을 소유한 건강한 사람에게 있어서 대응되는 배출 거동 또는 약물 동태학적 파라미터와 비교함으로써 행하는, 플루오로우라실계 약물 투여 적합자의 스크리닝 방법.
16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 상기 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계, 호기 중에 배출된 동위체 표지 CO2의 배출 거동을 측정하는 단계, 수득한 피험자의 CO2배출 거동에 근거해서 플루오로우라실계 약물 투여의 적합 여부를 판단하는 단계를 포함하는, 플루오로우라실계 약물 투여 적합자의 스크리닝 방법.
16-1. 제16항에 있어서, 상기 피리미딘 대사 능력 측정용 제제로서 제4항에 따른 제제를 사용하는, 플루오로우라실계 약물 투여 적합자의 스크리닝 방법.
16-2. 제16항 또는 제16-1항에 있어서, 상기 플루오로우라실계 약물 투여의적합 여부를 판단하는 단계는, 피험자의 CO2배출 거동 또는 그것으로부터 수득한 약물 동태학적 파라미터를, 정상적인 피리미딘 대사 능력을 소유한 건강한 사람에게 있어서 대응되는 CO2배출 거동 또는 약물 동태학적 파라미터와 비교함으로써 행하는, 플루오로우라실계 약물 투여 적합자의 스크리닝 방법.
17. 상기 제15항 내지 제16-1항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루오로우라실계 약물은 5-플루오로우라실, 테가푸르, 카르모푸르 및 독시플루리딘으로 이루어진 군에서 선택된 항암제인, 플루오로우라실계 약물 투여 적합자의 스크리닝 방법.
또한, 본 발명은 하기의 실시 형태도 포함한다.
18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계, 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동을 측정하는 단계, 수득한 배출 거동에 근거해서 상기 피험자의 플루오로우라실계 약물의 청소율을 평가하는 단계를 포함하는, 피험자에 대한 플루오로우라실계 약물의 청소율을 평가하는 방법.
19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계, 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동을 측정하는 단계, 수득한 배출 거동에 근거해서 상기 피험자의 피리미딘 대사 능력을 평가하는 단계, 및 상기 피리미딘 대사 능력에 근거해서 상기 피험자에 대한 플루오로우라실계 약물의 투약 방법(처방, 투여량, 투여 회수, 투여 빈도 등)을 설정하는 단계를 포함하는, 피험자에 대한 플루오로우라실계 약물의 투약 방법을 설정하는 방법.
20. 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자 중 적어도 1개를 동위체로 표지한 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물의, 피리미딘 대사 능력 측정용 제제의 제조를 위한 사용.
21. 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자 중 적어도 1개를 동위체로 표지한 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물, 또는 이들 화합물을 유효 성분으로 함유하는 조성물의, 피험자의 피리미딘 대사 능력 측정을 위한 사용.
21-1. 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자 중 적어도 1개를 동위체로 표지한 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 유효 성분으로서 함유하는 조성물의, 피험자의 피리미딘 대사 능력 측정을 위한 사용.
22. 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자 중 적어도 1개를 동위체로 표지한 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물, 또는 이들 화합물을 유효 성분으로 함유하는 조성물의, 피험자의 피리미딘 대사 능력의 평가를 위한 사용.
22-1. 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자 중 적어도 1개를 동위체로 표지한 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 유효 성분으로서 함유하는 조성물의, 피험자의 피리미딘 대사 능력의 평가를 위한 사용.
23. 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자 중 적어도 1개를 동위체로 표지한 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물, 또는 이들 화합물을 유효 성분으로 함유하는 조성물의, 피험자에 대해서 피리미딘 대사 능력의 이상 유무 또는 그 정도를 측정하기 위한 사용.
23-1. 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자 중 적어도 1개를 동위체로 표지한 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 유효 성분으로서 함유하는 조성물의, 피험자에 대해서 피리미딘 대사 능력의 이상 유무 또는 그 정도를 측정하기 위한 사용.
24. 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자 중 적어도 1개를 동위체로 표지한 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물, 또는 이들 화합물을 유효 성분으로 함유하는 조성물의, 피험자에 있어서의 플루오로우라실계 약물의 청소율을 평가하기 위한 사용.
24-1. 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자 중 적어도 1개를 동위체로 표지한 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 유효 성분으로서 함유하는 조성물의, 피험자에 있어서의 플루오로우라실계 약물의 청소율을 평가하기 위한 사용.
25. 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자 중 적어도 1개를 동위체로 표지한 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물, 또는 이들 화합물을 유효 성분으로 함유하는 조성물의, 피험자에 대한 플루오로우라실계 약물의 투약 방법을 설정하기 위한 사용.
25-1. 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자 중 적어도 1개를 동위체로 표지한 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 유효 성분으로서 함유하는 조성물의, 피험자에 대한 플루오로우라실계 약물의 투약 방법을 설정하기 위한 사용.
본 명세서에서 「피리미딘 대사 경로」란, 피리미딘을 비롯한 피리미딘 골격을 가지는 일련의 화합물을 분해하는데 관계된 생체 내에서의 이화 경로를 말한다. 또한, 상기 피리미딘 대사 경로에 있어서 각 분해 반응에 관계된 효소를 「피리미딘 대사계 효소」라고 한다. 한편 상기 「피리미딘 대사계 효소」에는, 상기 피리미딘 대사 경로의 각 분해 반응에 관계된 개개의 효소를 의미하는 경우와 상기 피리미딘 대사 경로에 영향을 미치는 일련의 효소를 총칭하여 의미하는 경우가 모두 포함된다. 도1에 도시한 바와 같이, 피리미딘 대사 경로에 있어서, 우라실, 5-플루오로우라실 또는 티민 등의 피리미딘 골격을 가진 화합물(이하, 본 명세서에서 「피리미딘 화합물」이라고 칭함)은 3단계의 효소 반응을 거쳐서 최종 대사 산물이 된다. 또한 본 명세서에 있어서, 「최종 대사 산물」 또는 「대사 산물」은 상기 피리미딘 대사 경로에서 일련의 효소 반응을 거쳐 생성되는 최종 생성물을 말하고, 한편 대사 경로 중에 효소 반응에 의해 생성되는 생성물을 「중간 대사물」이라 칭한다.
발명을 실시하기 위한 최적의 형태
(1) 피리미딘 대사 능력 측정용 제제
본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제는, 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자 중 적어도 1개가 동위체로 표지된 피리미딘 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 것이다.
본 발명에서 사용 가능한 피리미딘 화합물로서는, 피리미딘 골격을 가지는 매우 다양한 화합물을 예로 들 수 있지만, 바람직하게는 피리미딘 대사계 효소, 특히 생체의 피리미딘 대사 경로에 있어서의 제1 효소인 디히드로피리미딘 데히드로게나아제(DPD)의 기질이 되는 것이다. 이러한 피리미딘 화합물로서는, 구체적으로는 우라실, 티민 및 그들의 유도체를 들 수 있다. 여기서 유도체란, DPD의 기질이 되는 것으로서, 피리미딘 대사 경로를 거쳐 생성되는 최종 대사 산물이 호기, 소변 또는 땀 등의 배설물 중에 배출되는 것이 바람직하며, 이러한 한도에서 특별히 제한되는 것은 아니다. 구체적으로는 5-플루오로우라실이나 5-브로모우라실 등의 우라실의 할로겐화물, 또는 5-플루오로티민이나 5-브로모티민 등의 티민의 할로겐화물을 예시할 수 있다. 피리미딘 화합물로서 바람직하게는 우라실, 티민 및 5-플루오로우라실을 들 수 있다.
또한, 피리미딘 화합물에는, DPD의 직접적인 기질이 되는 상기 화합물 이외에, 간접적으로 그것의 기질이 되는 것, 즉 생체에 투여된 후, 체내에서 대사 또는 분해되어서 상기 DPD의 기질(예를 들면, 상기 우라실, 티민 또는 5-플루오로우라실등)이 되는 전구체(전구 약물(prodrug) 포함)가 포함된다. 예를 들면, 이러한 전구체로서는, 우라실의 전구체인 시토신, 우리딘, 또는 그들의 인산염(예를 들면, 우리딜산); 티민의 전구체인 5-메틸시토신, 티미딘, 또는 그들의 인산염(예를 들면, 티미딜산); 및 5-플루오로우라실의 전구체(전구 약물)인 테가푸르, 카르모푸르 및 독시플루리딘 등을 예시할 수 있다.
또한, 본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제는, 상기 피리미딘 화합물 대신에, 유효 성분으로서 피리미딘 화합물의 중간 대사물에 상당하는 화합물(이하, 이것을 본 명세서에서 「피리미딘 대사 화합물」이라고 칭함)을 함유하는 것을 이용할 수도 있다. 이러한 피리미딘 대사 화합물로서는, 피리미딘 대사 경로의 제2 효소인 DHPase의 기질이 되는 디히드로우라실, 디히드로티민 및 그들의 유도체(예를 들면, 5-플루오로디히드로우라실 등의 디히드로우라실의 할로겐화물, 또는 디히드로티민의 할로겐화물 - 이하, 본 명세서에서 이들을 「제1 대사 화합물」이라 칭함); 피리미딘 대사 경로의 제3 효소인 β-UPase의 기질이 되는 β-우레이도프로피온산, β-우레이도 이소부티르산 및 그들의 유도체(예를 들면, 플루오로-β-우레이도프로피온산 등의 β-우레이도프로피온산의 할로겐화물, 또는 β-우레이도 이소부티르산의 할로겐화물 - 이하, 본 명세서에서 이들을 「제2 대사 화합물」이라 칭함)를 예시할 수 있다.
피리미딘 대사 능력 측정용 제제의 유효 성분으로서 사용하는 이들 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물은, 그들의 분자내의 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자 중 적어도 1개가 동위체로 표지되어 이루어지는 것을 특징으로 한다. 이러한 동위체로는 특별히 제한되어 있지 않지만, 구체적으로는13C,14C,18O 또는15N을 들 수 있다. 이러한 동위체는 방사성이거나 비방사성일 수도 있지만, 안전성의 관점에서는 비방사성 동위체인13C,18O 또는15N이 바람직하다.
한편, 본 발명에서 사용하는 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물은,그들의 분자 내에 상기 동위체를 1개 가지는 것이거나, 동일종 또는 이종의 동위체를 2개 이상 가지는 것이어도 좋다. 제한되는 것은 아니지만, 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물은, 피리미딘 대사 경로를 거쳐 생성되는 CO2의 적어도 일부(C 또는 O)가 동위체로 표지되어 이루어지도록, 탄소 원자 또는 산소 원자가 동위체로 표지되어 있는 것이 바람직하다. 예를 들면 이러한 피리미딘 화합물로서는, 피리미딘 골격의 2-위치에 존재하는 탄소 원자가 동위체로 표지되어 이루어진 화합물을 들 수 있으며, 구체적으로는 2-13C 표지 우라실, 2-13C 표지 5-플루오로우라실을 예시할 수 있다.
피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물을 이들의 동위체로 표지하는 방법으로는, 특별히 제한되지 않으며, 통상 사용되는 방법이 널리 채용된다(Sasaki, 「5.1 안정 동위체의 임상 진단에의 응용」: 화학의 영역 107 「안정 동위체의 의·약학, 생물학에의 응용」 pp. 149-163(1975), 난코도: 가지와라, RADIOISOTOPES, 41, 45-48(1992) 등). 또한 이들의 동위체로 표지된 각종 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물의 일부는 시중에서 입수 가능하며, 간편하게는 이러한 시판품을 사용할 수도 있다.
본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제는, 본 발명의 목적에 적합한 것이면 그 제제 형태를 특별히 제한하지 않고, 주사제, 정맥 주사제, 좌약, 점안제및 점비제(nasal solutions) 등의 비경구 투여 형태; 액제(시럽제 포함), 현탁제, 유제(emulsions), 정제(나제(裸劑), 피복제 포함), 캅셀제, 환제, 산제(powders, 분말제), 세립제, 과립제 등의 경구 투여 형태를 임의로 채용할 수 있다.
본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제는, 실질적으로 유효 성분인 상기 동위체 표지 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물 만으로 이루어지는 것이어도 좋지만, 본 발명의 작용 및 효과를 손상시키지 않는 한 각각의 제제 형태(투여 형태)에 따라, 다른 성분으로서 통상 당업계에서 이용되는 약제학적으로 허용되는 임의인 담체 및 첨가물을 배합한 조성물의 형태여도 좋다(피리미딘 대사 능력 측정용 조성물).
이러한 조성물의 경우에서, 유효 성분으로서 배합하는 동위체 표지 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물의 양은 특별히 제한되지 않고, 조성물 100중량％ 중에서 1∼95중량％일 수 있으며, 상기 범위에서 적절히 조정할 수 있다.
상기 피리미딘 대사 능력 측정용 조성물을, 예를 들면 정제의 형태로 제조함에 있어서는, 담체로서 예를 들면 락토오스, 수크로오스, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로스, 규산 등의 부형제; 단순 시럽(simple syrups), 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스, 쉘락(shellac), 메틸 셀룰로오스, 인산 칼륨, 폴리비닐 피로리돈 등의 결합제; 건조 전분, 알긴산 나트륨, 한천 분말, 라미나란(laminaran) 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르류, 라우릴 황산나트륨, 스테아린산 모노글리세리드, 전분, 락토오스 등의 붕괴제(disintegrators); 수크로오스,스테아린산, 카카오 버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제; 제4급 암모늄염기, 라우릴 황산 나트륨 등의 흡수 촉진제; 글리세린, 전분 등의 보습제; 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드 상태 규산 등의 흡착제; 및 정제 탈크, 스테아린산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 등의 윤활제 등을 사용할 수 있다. 또한 정제는 필요에 따라서 통상의 코팅을 실시한 정제, 예를 들면 당-코팅 정제, 젤라틴-코팅 정제, 필름-코팅 정제, 2중막-정제, 다층막-정제 등일 수 있다.
상기 피리미딘 대사 능력 측정용 조성물을 환제의 형태로 제조함에 있어서는, 담체로서 예를 들면 포도당, 락토오스, 전분, 카카오 버터, 경화 식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제; 아라비아 고무 분말, 트래거캔스(tragacanth) 분말, 젤라틴 등의 결합제; 및 라미나란, 한천 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다.
캅셀제는 통상의 방법에 따라, 통상 본 발명의 유효 성분을 상기에서 예시한 각종의 담체와 혼합해서 경화 젤라틴 캅셀, 연질 캅셀 등에 충전하여 제조한다.
좌약의 형태로 제조함에 있어서는, 담체로서 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜,카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴 및 반합성(semisynthetic) 글리세라이드 등을 사용할 수 있다.
주사제로서 제조하는 경우, 액제, 유제 및 현탁제는 살균된 것이고, 또한 혈액과 등장(isotonic)인 것이 바람직하다. 주사제의 형태로 제조함에 있어서는, 희석제로서 예를 들면 물, 에틸 알콜, 마크로골(macrogol), 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시화 이소스테아릴 알콜, 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다. 한편, 이 경우 등장성의 용액을 조제하는 데에 충분한 양의 염화 나트륨, 포도당 또는 글리세린을 제제 중에 함유시켜도 좋고, 또한 통상의 용해 보조제(solubilizer), 완충제, 무통화제(soothing agent) 등을 첨가해도 좋다.
또한 상기 각 제제에는, 필요에 따라서 착색료, 보존제, 향료, 풍미제, 교취제(odor improver), 교미제(taste improver), 감미료, 안정화제 등의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 배합할 수도 있다. 한편, 상기 각종 담체나 첨가제는 1종 또는 2종 이상을 임의로 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제의 단위 투여 형태 중에 배합되는 동위체 표지 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물(유효 성분)의 양은, 측정 시료 및 배합하는 유효 성분의 종류 등에 따라 다르기 때문에, 일률적으로 정할 수 없고 케이스에 따라서 적절하게 조절하여 설정할 수 있다. 예를 들면, 유효 성분의 동위체 표지 피리미딘 화합물로서 2-13C 표지 우라실 등의 동위체 표지 우라실을 이용할 경우, 단위 투여당 제제 조성물 중에 동위체 표지 우라실을 1∼1000mg/body, 바람직하게는 10∼100mg/body의 범위로 포함하는 것이 바람직하고, 다른 동위체 표지 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물을 유효 성분으로 할 경우에도, 이에 준해서 적절하게 조정할 수 있다. 한편, 동위체 표지 피리미딘 화합물로서 동위체 표지 5-플루오로우라실이나 그의 전구체 등의 동위체 표지플루오로우라실계 약물을 사용할 경우에는, 상기 약물의 약리 효과가 피험자에게 나쁜 영향을 주지 않는 범위 내로 투여하는 것이 바람직하다. 바람직한 양으로서는, 상기 한도에 있어서 특별히 제한되지 않지만, 보통 단위 투여당 1∼300mg/body의 범위를 예시할 수 있다.
본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제가, 일련의 피리미딘 대사계 효소(DPD, DHPase, β-UPase)가 생체 내에서 정상적으로 기능하고, 정상적인 피리미딘 대사 능력을 갖춘 자(이하, 해당자를 본 명세서에서 「건강한 사람」이라고 칭함)에게 투여되었을 경우, 상기 제제 중에 유효 성분으로서 배합된 피리미딘 화합물은, 도1에 도시하는 바와 같이 대사 분해된다.
예를 들면, 피리미딘 화합물로서 우라실, 5-플루오로우라실(5-FU) 또는 티민은, 체내에서 피리미딘 대사 경로의 제1 효소인 DPD의 작용에 의해 각각 디히드로우라실, 5-플루오로디히드로우라실(FDHU) 또는 디히드로티민이 되고, 이어서 이들은 피리미딘 대사 경로의 제2 효소인 DHPase의 작용에 의해 각각 β-우레이도프로피온산, 플루오로-β-우레이도프로피온산(F-β-UPA) 또는 β-우레이도 이소부티르산이 되며, 또한 이들은 피리미딘 대사 경로의 제3 효소인 β-UPase의 작용에 의해 각각 β-알라닌, 플루오로-β-알라닌(F-β-알라닌) 또는 β-아미노 이소부티르산과, CO2로 분해된다.
또한 피리미딘 대사 능력 측정용 제제가 유효 성분으로서 DHPase의 기질이 되는 디히드로우라실, FDHU 또는 디히드로티민 등의 피리미딘 대사 화합물(제1 대사 화합물)을 포함하는 것일 경우, 이들은 건강한 사람의 체내에서 DHPase의 작용에 의해 각각 β-우레이도프로피온산, F-β-UPA 또는 β-우레이도 이소부티르산이되고, 이들은 또한 제3 효소인 β-UPase의 작용에 의해 각각 β-알라닌, F-β-알라닌 또는 β-아미노 이소부티르산과, CO2로 분해된다.
또한 피리미딘 대사 능력 측정용 제제가 유효 성분으로서 β-UPase의 기질이 되는 β-우레이도프로피온산, F-β-UPA 또는 β-우레이도 이소부티르산 등의 피리미딘 대사 화합물(제2 대사 화합물)을 포함하는 것일 경우, 이들은 건강한 사람의 체내에서 β-UPase의 작용에 의해 각각 β-알라닌, F-β-알라닌 또는 β-아미노 이소부티르산과 CO2로 분해된다.
이렇게 해서 대사 생성된 최종 대사 산물 중 CO2는 호기 중에, β-알라닌, F-β-알라닌 또는 β-아미노 이소부티르산은 주로 소변 중에 배출된다. 이때 최종 대사 산물에는, 유효 성분으로서 사용하는 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물의 동위체 표지 부위에 따라서, CO2, β-알라닌, F-β-알라닌 또는 β-아미노 이소부티르산의 적어도 하나에 동위체가 표지되어 있다. 따라서, 이러한 동위체 표지를 지표로 하여, CO2가 표지되어 있을 경우는 호기를, β-알라닌, F-β-알라닌 또는 β-아미노 이소부티르산이 표지되어 있을 경우는 소변 등의 배설물을 피험 시료로 하여, 이들의 최종 대사 산물의 배출 거동(배출량 또는 배출 속도의 시간의 경과에 따른 거동)을 측정할 수 있다.
본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제에 따르면, 상기 최종 대사 산물의 배출 거동(배출량 또는 배출 속도의 시간의 경과에 따른 거동)을 측정함으로써,개개의 피험자의 생체 내의 피리미딘 대사 능력을 측정하여 평가하는 것이 가능하다.
구체적으로는, 본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 경구적 또는 비경구적인 형태로 투여하고, 체외로 배출되는 동위체 표지 대사 산물을 측정하여, 상기에서 수득한 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동(배출량 또는 배출 속도의 시간의 경과에 따른 거동)으로부터 상기 피험자의 피리미딘 대사 능력(피리미딘 대사 이상[저하/항진]의 유무나 그 정도)을 구할 수 있다.
여기에서, 체외로 배출되는 대사 산물은, 피리미딘 대사 능력 측정용 제제에 이용한 유효 성분의 종류에 따라 다르다. 예를 들면 동위체 표지 우라실 또는 그의 전구체를 유효 성분으로서 포함하는 피리미딘 대사 능력 측정용 제제의 경우, 최종 대사 산물은 동위체 표지 β-알라닌 또는 동위체 표지 CO2이고; 동위체 표지 5-플루오로우라실 또는 그의 전구체(전구 약물)를 유효 성분으로서 포함하는 피리미딘 대사 능력 측정용 제제의 경우, 최종 대사 산물은 동위체 표지 플루오로-β-알라닌 또는 동위체 표지 CO2이며; 티민 또는 그의 전구체를 유효 성분으로서 포함하는 피리미딘 대사 능력 측정용 제제의 경우, 최종 대사 산물은 동위체 표지 β-아미노 이소부티르산 또는 동위체 표지 CO2이다.
바람직하게는, 상기 피리미딘 대사 측정용 제제는, 대사의 결과로서 호기 중에 동위체-표지 CO2를 배출할 수 있는 동위체 표지 피리미딘 화합물 또는 그의 전구체를 유효 성분으로서 포함하는 것이다. 그러한 제제를 사용하여, 피험자에게 경구적 또는 비경구적인 형태로 투여하고, 호기 중에 배출되는 동위체 표지 CO2를 측정하여, 상기에서 수득한 동위체 표지 CO2의 배출 거동(배출량 또는 배출 속도의 시간 경과에 따른 거동)으로부터, 피험자의 피리미딘 대사 능력(피리미딘 대사 이상[저하/항진]의 유무나 그 정도)을 측정할 수 있다.
한편, 동위체 표지 대사 산물로서 CO2이외의 동위체 표지 화합물(β-알라닌, 플루오로-β-알라닌, β-아미노 이소부티르산)을 생성하는 피리미딘 화합물을 유효 성분으로 함유하는 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 사용하는 경우에는, 측정 피험 시료로서 상기 호기 대신에 소변이나 땀 등의 배설물을 사용한다.
피험자의 피리미딘 대사 능력의 평가는, 예를 들면, 상기의 측정에 의해 수득한 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동(배출량 또는 배출 속도의 시간의 경과에 따른 거동)을, 피리미딘 대사 능력이 정상인 건강한 사람에 대해서 동일하게 측정하여 수득한 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동과 비교함으로서 실시할 수 있다. 또한, 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동 대신에, 또는 그것과 아울러, 피험자의 배출 거동(배출량의 추이 곡선)으로부터 수득한 곡선 밑면적(AUC), 배출 속도(특히 배출 최초 속도), 또는 배출 농도의 최고가(Cmax) 등의 파라미터, 바람직하게는 약물 동태학/약물 속도론에 있어서의 파라미터를, 건강한 사람에 있어서 각각 대응되는 파라미터와 비교함으로써 행할 수도 있다.
한편, 피리미딘 대사 경로에 있어서의 피리미딘 대사계 효소(DPD, DHPase, 또는 β-UPase 중 적어도 1개)의 결손의 유무는, 건강한 사람에 있어서의 배출 거동과 비교할 필요는 없고, 동위체 표지 대사 산물의 배출 유무로 판단할 수 있다. 또한, 피험자의 피리미딘 대사 능력의 저하 또는 항진(피리미딘 대사 이상)의 유무 및 그 정도(이상의 정도)는, 상기 피험자의 배출 거동 또는 그것으로부터 수득한 각 종의 파라미터와 건강한 사람에 있어서 대응되는 배출 거동 및 파라미터를 비교함으로써 판단할 수 있다.
한편, 측정 피험 시료로서 소변이나 땀 등의 배설물을 이용하는 경우에는, 액체 크로마토그래피나 가스 크로마토그래피 등의 각종 분리 기술을 병용함으로써, 피험 시료 중에 포함될 수 있는 동위체 표지 피리미딘 화합물(또는 동위체 표지 피리미딘 대사 화합물), 동위체 표지 대사 중간물, 및 동위체 표지 대사 산물을 일제히 분리 및 분석할 수 있고, 이에 의해 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동을 선택적으로 측정하는 것이 가능하다.
상기 피리미딘 대사 경로는, 전술한 바와 같이 일련의 피리미딘 대사계 효소(DPD, DHPase, β-UPase)에 의한 3단계 효소 반응으로 이루어진다. 피험자의 피리미딘 대사 능력은, 상기 피리미딘 대사 경로에 있어서의 제1 효소(DPD)의 기질 또는 그의 전구체(모두 동위체 표지물)를 유효 성분으로 함유하는 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 이용하여, 상기 제제를 투여해서 수득할 수 있는 최종 대사 산물의 배출 거동으로부터 평가할 수 있지만, 이 경우에는, 상기 피험자의 피리미딘 대사 경로에 있어서의 제2 효소(DHPase) 및 제3 효소(β-UPase)에 기초한 피리미딘 대사 능력을 감안한 상기 피험자의 제1 효소(DPD)의 결손 유무나 그 활성의 저하/항진(이상)의 정도를 평가할 수 있다. 상기 제2 효소(DHPase) 및 제3 효소(β-UPase)에 기초한 피리미딘 대사 능력은, 예를 들면 상기 피험자에게 제2 효소(DHPase)의 기질(동위체 표지물)을 유효 성분으로 하는 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 투여하여 체외로 배출되는 최종 대사 산물을 측정하고, 그것으로부터 수득한 배출 거동(배출량 또는 배출 속도 등의 시간의 경과에 따른 거동) 등을 평가함으로써 구할 수 있다.
또한, 피험자의 제2 효소(DPD)에 근거한 피리미딘 대사 능력은, 제2 효소(DHPase)의 기질(동위체 표지물)을 유효 성분으로 함유하는 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 이용하여, 상기 제제를 투여해서 수득한 최종 대사 산물의 배출 거동(배출량 또는 배출 속도 등의 시간의 경과에 따른 거동)으로부터 평가할 수 있지만, 이때에는, 상기 피험자의 피리미딘 대사 경로에 있어서의 제3 효소(β-UPase)에 근거한 피리미딘 대사 능력이 감안된다. 상기 제3 효소(β-UPase)에 근거한 피리미딘 대사 능력은, 예를 들면 피험자에게 제3 효소(β-UPase)의 기질(동위체 표지물)을 유효 성분으로 함유하는 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 투여하여 체외에 배출되는 최종 대사 산물을 측정하고, 그것으로부터 수득한 배출 거동(배출량 또는 배출 속도 등의 시간의 경과에 따른 거동) 등을 평가함으로써 구할 수 있다.
본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제는, 개개의 피험자의 생체 내에서의 피리미딘 대사의 이상(저하/항진)의 유무를 검출하거나, 그 이상의 정도를 측정하고 평가하기 위해서 적합하게 사용할 수 있다. 특히 DPD의 기질이 되는 우라실, 티민 및 그들의 유도체(5-플루오로우라실 등)의 동위체 표지물을 유효 성분으로 함유하는 피리미딘 대사 능력 측정용 제제는, 개개의 피험자의 DPD 결손이나 그 활성의 저하 또는 증가에 근거한 피리미딘 대사의 이상(저하/항진)의 유무나 그 정도를 측정하고 평가하기 위해 적합하게 사용할 수 있다. 이 때문에, 본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제는, 피리미딘 대사 이상 검출 제제, 피리미딘 대사 이상측정 제제, 또는 피리미딘 대사 이상 진단 제제 등으로 바꿔 말할 수도 있다.
(2) 피리미딘 대사 능력의 측정 및 평가 방법
또한, 본 발명은 피험자의 피리미딘 대사 능력을 측정하는 방법을 제공한다. 상기 피리미딘 대사 능력의 측정은, 전술한 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 이용함으로써 간편하게 실시할 수 있다.
구체적으로는, 피험자의 피리미딘 대사 능력은, 전술한 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 동물(특히 포유류) 또는 인간 등의 피리미딘 대사 능력의 측정 대상(피험자)에 투여한 후, 호기, 소변, 땀 또는 그 밖의 배설물을 채취하여, 수득한 채취 시료 중에 배출된 동위체 표지 대사 산물의 양으로부터 그 배출 거동(배출량 또는 배출 속도의 시간의 경과에 따른 거동)을 조사함으로써 구할 수 있다.
또한 채취 시료 중에 포함된 동위체 표지 대사 산물의 측정 및 분석은, 사용한 동위체가 방사성인가 비방사성인가에 따라 다르지만, 이들의 종류에 따라서, 액체 섬광 계수법(liquid scintillation counting), 질량 분석법, 적외 분광 분석법, 발광 분석법, 자기공명 스펙트럼법 등의 일반적으로 사용되는 분석 방법을 이용해서 행할 수 있다.
생체 내에서의 피리미딘 대사는 일련의 피리미딘 대사계 효소에 의해 행해지고, 체내에 섭취된 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물은 주로 이러한 피리미딘 대사계 효소의 작용에 의해, CO2나 그 밖의 최종 대사 산물(β-알라닌, 플루오로-β-알라닌, β-아미노 이소부티르산 등)로까지 대사된 후 체외로 배출된다. 따라서, 상기 측정 대상이 되는 동위체 표지 대사 산물로서는, 동위체 표지 CO2, 동위체 표지 β-알라닌, 동위체 표지 플루오로-β-알라닌, 또는 동위체 표지 β-아미노 이소부티르산을 바람직하게 예시할 수 있다.
한편, 본 발명의 측정 방법에 사용하기 위한 측정 시료(채취 시료)는, 투여하는 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물의 동위체 표지 부위에 따라서 발생되는 동위체 표지 대사 산물의 종류에 따라 선택할 수 있다. 즉, 동위체 표지 대사 산물이 CO2일 경우에는 호기가, 동위체 표지 대사 산물이 β-알라닌, 플루오로-β-알라닌, β-아미노 이소부티르산일 경우에는 소변이 적합하게 사용된다. 호기는 시료의 채취가 간단하다는 점에서 바람직하고, 소변은 최종 대사 산물과 중간 대사물을 일제히 분석할 수 있다는 점에서 바람직하다.
적합한 피리미딘 대사 능력의 측정 방법으로서는, 전술한 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하고, 호기 중에 배출되는 동위체 표지 CO2의 배출 거동(배출량 또는 배출 속도의 시간의 경과에 따른 거동)을 동위체 표지를 지표로 하여 측정하는 방법을 들 수 있다.
이러한 경우, 피리미딘 대사 능력 측정용 제제로서는, 최종 대사 산물로서동위체 표지 CO2를 발생하도록 디자인된 동위체 표지 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물을 유효 성분으로 함유하는 제제가 사용된다. 이러한 동위체 표지 피리미딘 화합물로서, 구체적으로는 피리미딘 골격의 2-위치의 탄소(Ｃ)가 동위체로 표지되어 이루어지는 화합물, 바람직하게는 2-13C 표지 우라실 또는 2-13C 표지 5-플루오로우라실을 예시할 수 있다. 보다 바람직한 것은 2-13C 표지 우라실이다.
동위 원소로서13C를 이용하는 경우, 호기 중에 배출되는13CO2의 양은 종래의13C 호기 검사법(분석 화학, Vol.31, pp.450-453(1982); HELICOBACTER, Vol.3, No.1, pp.49-53(1998) 등)에 따라 측정할 수 있다.
각 피험자의 피리미딘 대사 능력은, 전술한 방법으로 측정한 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동(배출량 또는 배출 속도의 시간의 경과에 따른 거동)에 근거하여 평가할 수 있다. 구체적으로, 각 피험자의 피리미딘 대사 능력의 평가는, 본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에 투여하고, 소변이나 호기 등의 배출물 중의 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동(배출량 또는 배출 속도의 시간의 경과에 따른 거동)을 측정하여, 수득한 피험자의 배출 거동을 건강한 사람에 대해서 수득한 대응되는 배출 거동과 비교함으로써 행할 수 있다.
바람직하게는, 2-13C 표지 우라실 또는 2-13C 표지 5-플루오로우라실을 유효 성분으로 함유하는 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하고, 상기피험자의 호기 중에 배출되는 동위체 표지 CO2의 배출 거동을 측정하여, 그것을 건강한 사람에 대해서 수득한 대응되는 동위체 표지 CO2 배출 거동과 비교하는 방법이 채용된다. 구체적으로는, 호기 중의 동위체 표지 CO2(예를 들면13CO2)의 배출 거동(배출량 또는 배출 속도의 시간의 경과에 따른 거동)은, 본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여한 후, 호기 중에 배출되는12CO2량 당13CO2량의 비율(13CO2/12CO2농도비: δ13C값)을 시간의 경과에 따라 측정하고, 상기 δ13C값과 제제를 투여하기 전의 상기 피험자의 δ13C값과의 차이로부터 이산화탄소 Δ(‰)값을 산출하여, 상기 Δ(‰)값을 호기 채취 시간(제제 투여 후의 경과 시간)에 대해 플롯하고 그래프화 함으로써 시각적으로 나타낼 수 있다. 피험자와 건강한 사람간의 동위체 표지 CO2배출 거동의 비교는, 예를 들면 상기에서 작성한 그래프를, 건강한 사람에 대해서도 상기와 동일한 방식으로 행하여 작성한 그래프와 대비함으로써 행할 수 있다.
또한, 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동 대신에, 또는 그와 병행하여, 피험자의 배출 거동(배출량의 추이 곡선)으로부터 수득할 수 있는 곡선 밑면적(AUC), 배출 속도(특히 배출 최초 속도), 또는 배출 농도의 최고값(Cmax) 등의 파라미터, 바람직하게는 약물 동태학/약물 속도론에 있어서의 파라미터를, 건강한 사람에 있어서 각각에 대응되는 파라미터와 비교함으로써 행할 수도 있다. 이에 의해, 피험자의 피리미딘 대사 능력의 저하 또는 항진(피리미딘 대사 이상)의 유무, 및 그 정도(이상의 정도)를 평가할 수 있다.
한편, 피리미딘 대사 경로의 제1 효소인 DPD의 결손 유무는, 건강한 사람에 있어서의 배출 거동과 대비할 필요없이, 동위체 표지 대사 산물의 배출 유무로 판단할 수 있다.
한편, 측정 피험 시료로서 소변이나 땀 등의 배설물을 이용하는 경우에는, 액체 크로마토그래피나 가스 크로마토그래피 등의 각종 분리 기술을 병용함으로써, 피험 시료 중에 포함될 수 있는 동위체 표지 피리미딘 화합물(또는 동위체 표지 피리미딘 대사 화합물), 동위체 표지 대사 중간물, 및 동위체 표지 대사 산물을 일제히 분리 및 분석할 수 있고, 이에 의해 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동을 선택적으로 측정할 수 있다.
이와 같이, 본 발명에 따르면, 개개의 피험자에 대해서 피리미딘 대사 능력의 이상(저하 또는 항진)의 유무를 검출하거나, 또는 그 이상의 정도를 측정하는 것이 가능해진다. 따라서, 본 발명의 피리미딘 대사 능력의 측정 방법 또는 평가 방법은, 개개의 피험자에 대해서 피리미딘 대사 능력의 이상(저하 또는 항진)의 유무를 검출하는 방법, 피험자에 대해서 피리미딘 대사 능력의 이상(저하 또는 항진)의 정도를 측정하는 방법, 또는 피험자에 대해서 피리미딘 대사 능력의 이상(저하 또는 항진)의 유무 및 그 정도를 평가하는 방법으로 규정할 수도 있다.
(3) 플루오로우라실계 약물 투여 적합자의 스크리닝 방법
본 발명의 방법에 의해 평가된 각 피험자의 피리미딘 대사 능력으로부터, 상기 피험자가 플루오로우라실계 약물의 투여에 적합한지의 여부를 예측할 수 있다. 따라서, 본 발명은 플루오로우라실계 약물 투여에 적합한 자를 스크리닝하는 방법을 제공한다. 한편, 본 발명에서 말하는 플루오로우라실계 약물 투여 적합자란, 5-FU 또는 그의 전구체 등의 플루오로우라실계 약물을 투여했을 경우에, 심각한 부작용없이, 당업계의 상식에 기초해서 통상적으로 예상되는 치료 효과를 얻을 수 있는 자(인간을 포함한 동물(포유류), 바람직하게는 인간)를 바람직하게 의미하지만, 넓게는, 플루오로우라실계 약물을 투여했을 경우에, 심각한 부작용을 보이지 않는 자 또는 플루오로우라실계 약물의 치료 효과가 기대되는 자(인간을 포함한 동물(포유류))를 포함하는 의미로 사용된다.
본 발명에 따른 플루오로우라실계 약물 투여 적합자의 스크리닝 방법은, 예를 들면 암환자 등, 피리미딘계 약물 투여 대상자(피리미딘계 약물 치료 대상자)를 피험자로 하여, 전술한 본 발명의 피리미딘 대사 능력의 측정 및 평가 방법을 실시 함으로써 행할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여한 후, 호기나 소변 등의 배설물을 채취하고, 상기 채취 시료 중에 배출된 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동(배출량 또는 배출 속도의 시간의 경과에 따른 거동)을 측정하여, 수득한 배출 거동을 바탕으로 상기 피험자에 대해서 플루오로우라실계 약물 투여가 적합한지의 여부를 판단함으로써 실시할 수 있다.
예를 들면, 피험자에 대해서 동위체 표지 대사 산물의 배출이 확인되지 않은 경우, 상기 피험자는 피리미딘 대사 경로에 있어서의 피리미딘 대사계 효소(DPD, DHPase, 또는 β-UPase 중 적어도 1개)의 결손에 의해 피리미딘 대사 능력이 결여되어 있고, 따라서 플루오로우라실계 약물의 투여에 적합하지 않다고 판단할 수 있다. 상기 피험자에 대해서 동위체 표지 대사 산물의 배출이 확인된 경우에 상기 피험자가 플루오로우라실계 약물 투여의 적합자인지 아닌지를 판단하는 것은, 상기 피험자의 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동 또는 그것으로부터 수득한 약물 동태학적 파라미터를 건강한 사람에 있어서 대응되는 배출 거동 또는 그것의 파라미터와 대비함으로써 행할 수 있다. 상기에서, 배출 거동 또는 그것의 파라미터로부터 평가되는 피험자의 피리미딘 대사 능력이 건강한 사람의 피리미딘 대사 능력에 비해서 현저하게 낮을 경우에는 부작용의 발생이 염려되고, 또한 현저하게 높을 경우에는 기대하는 치료 효과를 달성할 수 없기 때문에, 상기 피험자는 플루오로우라실계 약물의 투여에 적합하지 않다고 판단할 수 있다.
또한, 미리 무작위로 선택한 다수의 피험자를 대상으로 하여, 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동에 근거한 약물 동태학적 파라미터와 피리미딘 대사 능력(바람직하게는 본 발명 이외의 방법으로 구한 피험자의 피리미딘 대사 능력) 간의 상관 관계(상관도, correlation diagram), 더욱 바람직하게는 약물 동태학적 파라미터와 플루오로우라실계 약물의 투여가 적합한 지의 여부 간의 상관 관계(상관도)를 구해두면, 상기 상관도에 본 발명의 방법으로 수득한 배출 거동에 근거한 파라미터를 적용시킴으로써, 상기 피험자가 플루오로우라실계 약물의 투여에 적합한 자인지의 여부를 판단할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법으로 평가한 각 피험자의 피리미딘 대사 능력으로부터, 상기 피험자에 대해 플루오로우라실계 약물의 청소율을 판단하거나, 플루오로우라실계 약물의 투약 방법[제제 처방(약물의 종류, 배합 조제 등), 투여량, 투여 회수 등]을 설정하는 것도 가능하다.
구체적으로는, 플루오로우라실계 약물을 투여할 대상 환자를 피험자로 하여, 플루오로우라실계 약물을 투여하기 전에, 미리 상기의 평가 방법에 따라서 피험자의 피리미딘 대사 능력을 평가함으로써, 수득한 피리미딘 대사 능력으로부터 플루오로우라실계 약물의 청소율을 판단하거나, 그 결과에 근거해서 상기 피험자에 대한 피리미딘계 약물의 투여 방법[제제 처방(약물의 종류, 배합 조제 등), 투여량, 투여 회수 등]을 설정할 수 있다. 한편, 플루오로우라실계 약물로서는, 종래부터 항암제로서 사용되고 있는 5-플루오로우라실, 테가푸르, 카르모푸르 또는 독시플루리딘 등을 예시할 수 있다.
이러한 방식으로 피험자의 생체 내에 있어서의 플루오로우라실계 약물에 대한 분해능을 사전에 평가할 수 있으므로, DPD 결손증이나 DPD 활성 저하증 등의 피리미딘 대사가 비정상적인 환자에 있어서의 플루오로우라실계 약물의 부작용의 위험을 예지할 수 있고, 사전에 부작용의 발생을 방지할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은, 플루오로우라실계 약물의 투여에 의해 발생할 수 있는 부작용을 예방하기 위한 방법으로서 유용하다.
이하에 실시예를 들어서 본 발명을 보다 명확하게 한다. 그러나, 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
동위체가 표지된 피리미딘 화합물로서, 2-위치의 탄소가13C로 표지된 우라실(2-13C 표지 우라실)을 이용하여, 상기 2-13C 표지 우라실을 유효 성분으로 함유하는 제제를 정맥 투여 형태의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제로 조제했다. 그리고, 상기 제제에 대해서 피리미딘 대사 능력의 측정을 위한 유용성을 검토했다.
(1) 피리미딘 대사 능력 측정용 제제의 조제
우라실-2-13C(Cambridge Isotope Laboratory 제) 300㎎을 0.1N-NaOH/saline 용액(10N 수산화 나트륨 용액 2㎖에 생리 식염수를 첨가하여 200㎖로 조정한 것) 24㎖에 용해하여, 주사제(정맥 투여 형태) 형태의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 조제했다(주사액 4㎖에는 50㎎의 우라실-2-13C이 포함됨).
(2) (E)-5-(2-브로모비닐)-우라실 제제의 조제
(E)-5-(2-브로모비닐)-우라실은 디히드로피리미딘 데히드로게나아제(DPD) 저해제로 알려져 있다(Cancer Research 46, 1094-1101, March 1986, pp. 1094-1101). 상기 (E)-5-(2-브로모비닐)-우라실 250㎎과 아라비아 고무 2.25g을 혼합하고, 소량의 물을 첨가하면서 혼합하여, 45㎖의 현탁액을 조제했다(현탁액 15㎖에 83.3㎎의 (E)-5-(2-브로모비닐)-우라실을 포함).
(3) 실험
피험 동물로는 음식을 먹이지 않은 비글개(beagle dogs)를 이용하였으며, 제1군(n=3)에는 상기에서 조제한 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 정맥 내에 투여하고(50㎎/body)(실시군), 제2군(n=3)에는 먼저 (E)-5-(2-브로모비닐)-우라실 제제(DPD 저해제)을 경구 투여한 후(83.3㎎/body), 1시간 후에 제1군에서와 같이, 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 정맥 내에 투여하였다(50㎎/body)(비교군: 우라실 대사 이상 동물 모델). 이어서, 상기 실시군과 비교군 모두에게서 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 투여하기 전과 투여한 후(15분, 30분, 45분, 60분, 75분, 90분, 105분, 120분, 135분, 150분, 180분, 210분, 240분)의 각 시점에서 호기를 채취하고, 호기 중에 배출된13C-이산화탄소의 농도를 GC-MS 분석 장치(ABCA-G, Europa Scientific사 제)를 이용해서 측정했다.
실시군의 결과(- ◆ -)와 비교군(- ■-)의 결과를 합하여 도2에 도시한다. 도면에서 세로축은, 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 투여하기 전에 채취한 호기의 δ13C값(‰)(호기 중13CO2/12CO2농도비)과 제제를 투여한 후 각각의 시간에 채취한 각각의 호기의 δ13C값(‰)의 차이인 △13C값(‰)을 나타낸다. 또한 가로축은, 제제를 투여한 후에 호기를 채취한 시간(hrs)을 나타낸다.
도2로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시군에서는 생체내에서 2-13C 표지 우라실이 대사되어 호기 중에13CO2가 배출되는 것이 관찰되었지만, 미리 DPD 저해제를 투여하여 인위적으로 변화시킨 우라실 대사 이상 동물 모델(비교군)에서는 호기 중의13CO2의 배출이 현저하게 저하되고 있는 것이 관찰되었다. 이것으로부터, 2-13C 표지 우라실을 유효 성분으로 함유하는 본 발명의 제제(정맥 투여 형태)에 의해, DPD의 활성 저해 또는 DPD의 활성 저하에 의한 우라실 대사 이상의 유무(우라실 대사 능력의 저하)를 호기 중에서의13CO2의 배출 거동을 조사함으로써 측정하고, 평가할 수 있음이 증명되었다.
실시예 2
실시예 1에서 사용한 2-13C 표지 우라실을 유효 성분으로 하여 경구 투여 형태의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 조제하고, 상기 경구 투여 제제에 대해서 피리미딘 대사 능력의 측정을 위한 유용성을 검토했다.
(1) 피리미딘 대사 능력 측정용 제제의 조제
2-13C 표지 우라실(Cambridge Isotope Laboratory 제) 300㎎을 0.1N-NaOH/saline 용액(10N 수산화 나트륨 용액 2㎖에 생리 식염수를 첨가하여 200㎖로 조정한 것) 24㎖에 용해하고, 물을 첨가하여 60㎖의 경구용 액제로서 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 조제했다(경구용 액제 10㎖에는 50㎎의 2-13C 표지 우라실이 포함됨).
(2) 실험
피험 동물로는 음식을 먹이지 않은 비글개를 이용하였으며, 제1군(n=3)에는 상기(1)에서 조제한 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 경구 투여하고(50㎎/10㎖/body)(실시군), 제2군(n=3)에는 먼저 실시예1의 (2)와 동일하게 조제한 (E)-5-(2-브로모비닐)-우라실 제제(DPD 저해제)를 경구 투여한 후(83.3㎎/15㎖/body), 1시간 후에 제1군에서와 같이, 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 경구 투여하였다(50㎎/10㎖/body)(비교군: 우라실 대사 이상 동물 모델). 한편, 실시군과 비교군 모두에게, 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 경구 투여한 후에는, 튜브에 잔류하는 제제를 세정하기 위하여, 제제의 투여에 이용한 튜브를 이용하여 10㎖의 물을 강제적으로 경구 투여했다. 이어서, 상기 실시군과 비교군 모두에게서 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 투여하기 전과 투여한 후(15분, 30분, 45분, 60분, 75분, 90분, 105분, 120분, 135분, 150분, 180분, 210분, 240분)의 각 시점에서 호기를 채취하고, 호기 중에 배출된13C-이산화탄소의 농도를 실시예 1에서와 같이 GC-MS 분석 장치(ABCA-G, Europa Scientific사 제)를 이용해서 측정했다. 실시군의 결과(- ◆ -)와 비교군(- ■-)의 결과를 합하여 도3에 도시한다. 한편, 도3의 세로축 및 가로축은 실시예 1에서의 그것과 동일하다.
도3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 정맥 투여(실시예1)한 경우와 마찬가지로, 경구 투여한 경우에도, 본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제(실시군)에 의하면 우라실-2-13C가 대사되어 호기 중에13CO2가 배출되는 것이 관찰되었지만, 한편, 미리 DPD 저해제를 투여하여 인위적으로 변화시킨 우라실 대사 이상 동물 동물(비교군)에서는 호기 중의13CO2의 배출이 현저하게 저하되는 것이 관찰되었다. 이것으로부터, 2-13C 표지 우라실을 유효 성분으로 함유하는 본 발명의 제제(경구 투여 형태)에 의해, DPD의 활성 저해 또는 DPD의 활성 저하에 의한 우라실 대사 이상(우라실 대사 능력의 저하)의 유무를 호기 중에서의13CO2의 배출 거동을 조사함으로써 측정하고, 평가할 수 있음이 증명되었다.
이상, 실시예 1과 실시예 2의 결과로부터, 본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제는, 그것의 투여 형태에 관계 없이, 생체내에서의 피리미딘의 대사 이상(피리미딘 대사 능력의 저하 또는 항진)의 유무를 호기를 이용하여 간편하고 정확하게 측정하는데 유용함을 알 수 있다.
실시예 3
0.05N의 수산화나트륨 50㎖에, 2-13C 표지 우라실(Cambridge Isotope Laboratory 제)을 56.5㎎, 113.1㎎, 226.2㎎ 및 452.3㎎의 비율로 용해하고, 각각 10μmol/㎖, 20μmol/㎖, 40μmol/㎖ 및 80μmol/㎖의 농도로 용액을 조제했다. 상기 용액을 음식을 먹이지 않은 수컷 비글개(n=3)에게 개 전용 경구 튜브를 이용하여 각각 1㎖/kg체중의 비율로 강제 경구 투여한 후(투여량: 10, 20, 40 및 80μmol/kg), 물을 2㎖/kg체중의 비율로 강제 경구 투여했다. 투여 전, 투여 후 15분, 30분, 45분, 60분, 75분, 90분, 105분, 120분, 135분, 150분, 180분, 210분 및 240분의 각 시점에서 호기를 채취하고, 호기 중의13C-이산화탄소의 농도를 측정한 후, 수득한 호기 중의13C-이산화탄소 농도의 추이 곡선으로부터 약물 동태학적 파라미터의 곡선 밑면적(AUC)과 호기 중13C-이산화탄소의 최고 농도(Cmax)를 구하였다.
도4에 호기 중의13C-이산화탄소 농도의 추이 곡선을 도시하고, 도5 및 도6에는 각 투여량(μmol/kg체중)과 곡선 밑면적(AUC)의 관계, 및 각 투여량(μmol/kg체중)과 호기 중13C-이산화탄소의 최고 농도(Cmax)와의 관계를 각각 도시한다.
도4로부터 알 수 있는 바와 같이, 호기 중의13C-이산화탄소는, 투여량의 차이에 관계없이 어느 것이든 모두, 투여 후 15분 내지 30분에 최고 농도에 도달하고, 그 후 신속하게 감소했다. 또한 도5 및 도6에 도시한 바와 같이, 각각의 투여량에 대한 AUC 및 Cmax의 플롯은, 거의 원점을 지나는 직선이 되고, 투여량과 AUC 및 투여량과 Cmax 사이에서는, 각각 직선적인 상관 관계를 나타내었다. 이것은, 10∼80μmol/kg체중의 투여량에 있어서, 2-13C 표지 우라실의 호기 배출 거동이 선형성을 가짐을 의미한다.
피리미딘 대사 능력이 불분명한 개체에, 40μmol/kg체중의 비율로 2-13C 표지 우라실을 함유하는 본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 경구 투여하고, 호기 중의13C-이산화탄소 농도로부터,13C-이산화탄소 최고 농도(Cmax)를 측정했을 경우에, 만일 해당 피험자의 Ｃmax가 50‰였다고 한다면, 도6으로부터 상기 피험자의 피리미딘 대사 능력은, 정상자의 약 2분의 1로 저하되어 있다고 판단할 수 있다(도6에 있어서 Cmax=50‰은, 우라실-2-13C를 20μmol/kg체중의 비율로 투여한 경우에 해당).
처방예 1
만니톨(mannitol) 1400㎎과 2-13C 표지 우라실(Cambridge Isotope Laboratory 제) 100㎎을 혼합해서 일반적으로 사용하는 방법에 따라 과립제의 형태로 조제한다.
처방예 2
만니톨 900㎎과 2-13C 표지 우라실(Cambridge Isotope Laboratory 제) 100㎎을 혼합해서 일반적으로 사용하는 방법에 따라 미립제의 형태로 조제한다.
본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제 및 피리미딘 대사 능력의 측정 방법에 따르면, 호기를 이용함으로써 비침습적으로(non-invasively) 개개의 피험자의 피리미딘 대사 능력을 평가할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제 및 피리미딘 대사 능력의 측정 방법은, 개개의 피험자의 생체내에서의 피리미딘 대사계 효소의 결손이나 그 활성의 저하 또는 증가에 근거하여 피리미딘 대사의 이상(저하/항진)의 유무를 검출하기 위해서, 또는 그 이상의 정도를 측정하여 평가하기 위해서 적합하게 사용할 수 있다. 따라서, 개개의 피험자에 대해 본 발명의 제제 또는 방법을 이용하여 피리미딘 대사 능력을 평가함으로써, 5-플루오로우라실 등의 플루오로우라실계 약물에 의한 치료 효과나 부작용의 발생의 유무를 미리 예측할 수 있다. 즉, 본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제 및 피리미딘 대사 능력의 측정 방법은, 플루오로우라실계 약물 투여 적합자의 선별 방법으로서 유용하며, 이러한 선별에 의해 상기 약물에 의해 발생할 수 있는 심각한 부작용을 방지하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제 및 피리미딘 대사 능력의 측정 방법으로 수득한 피리미딘 대사 능력에 근거하여, 개개의 피험자에게 적합한 플루오로우라실계 약물의 투약 방법을 설정할 수 있다. 따라서, 본 발명의 피리미딘 대사 능력 측정용 제제 및 피리미딘 대사 능력의 측정 방법은, 플루오로우라실계 약물에 의한 안전하고 효과적인 치료(암치료)에 공헌할 수 있다.

Claims (17)

  1. 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자 중 적어도 1개가 동위체로 표지된 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 피리미딘 대사 능력 측정용 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    피리미딘 화합물은, 피리미딘 대사계 효소인 디히드로피리미딘 데히드로게나아제(dihydropyrimidine dehydrogenase)의 기질이 되는 것, 또는 그의 전구체인
    피리미딘 대사 능력 측정용 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    피리미딘 대사 화합물은, 피리미딘 대사계 효소인 디히드로피리미디나아제 또는 β-우레이도프로피오나아제의 기질이 되는 것인
    피리미딘 대사 능력 측정용 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    피리미딘 화합물은 우라실, 5-플루오로우라실 및 티민으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종인
    피리미딘 대사 능력 측정용 제제.
  5. 제2항에 있어서,
    피리미딘 화합물은 독시플루리딘(doxifluridine), 테가푸르(tegafur) 및 카르모푸르(carmofur)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종의 디히드로피리미딘 데히드로게나아제의 기질 전구체인
    피리미딘 대사 능력 측정용 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    피리미딘 대사 화합물은 디히드로우라실, 5-플루오로디히드로우라실, 디히드로티민, β-우레이도프로피온산, 플루오로-β-우레이도프로피온산, 및 β-우레이도 이소부티르산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종인
    피리미딘 대사 능력 측정용 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    탄소 원자 또는 산소 원자 중 적어도 1개가 동위체로 표지된 피리미딘 화합물 또는 피리미딘 대사 화합물을 유효 성분으로 함유하는 제제로서, 피험자에게 투여된 후 동위체 표지 CO2를 발생시키는 것인
    피리미딘 대사 능력 측정용 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    동위체가13C,14C,18O 및15N으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종인
    피리미딘 대사 능력 측정용 제제.
  9. 제1항에 따른 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계; 및
    체외로의 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동을 측정하는 단계;
    를 포함하는 피리미딘 대사 능력의 측정 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    제1항에 따른 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계;및
    호기 중에 배출된 동위체 표지 CO2의 배출 거동을 측정하는 단계;
    를 포함하는, 피리미딘 대사 능력의 측정 방법.
  11. 제1항에 따른 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계;
    체외로의 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동을 측정하는 단계; 및
    수득한 피험자의 배출 거동을 평가하는 단계;
    를 포함하는, 피험자의 피리미딘 대사 능력의 평가 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    제1항에 따른 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계;
    호기 중에 배출된 동위체 표지 CO2의 배출 거동을 측정하는 단계; 및
    수득한 피험자의 CO2배출 거동을 평가하는 단계;
    를 포함하는, 피리미딘 대사 능력의 평가 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    제1항에 따른 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계;
    동위체 표지 대사 산물의 배출 거동을 측정하는 단계; 및
    수득한 피험자의 배출 거동 또는 그것으로부터 수득한 약물 동태학적 파라미터를, 정상적인 피리미딘 대사 능력을 소유한 건강한 사람에 있어서 대응되는 배출 거동 또는 파라미터와 비교하는 단계;
    를 포함하는, 피리미딘 대사 능력의 측정 방법.
  14. 제1항에 따른 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계;
    체외로의 동위체 표지 대사 산물의 배출 거동을 측정하는 단계; 및
    수득한 피험자의 배출 거동을 평가하는 단계;
    를 포함하는, 피험자에 대해서 피리미딘 대사 이상의 유무 또는 그 정도를 측정하는 방법.
  15. 제1항에 따른 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계;
    동위체 표지 대사 산물의 배출 거동을 측정하는 단계; 및
    수득한 피험자의 배출 거동에 근거해서 플루오로우라실계 약물 투여의 적합 여부를 판단하는 단계;
    를 포함하는, 플루오로우라실계 약물 투여 적합자의 스크리닝 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    제1항에 따른 피리미딘 대사 능력 측정용 제제를 피험자에게 투여하는 단계;
    호기 중에 배출된 동위체 표지 CO2의 배출 거동을 측정하는 단계; 및
    수득한 피험자의 CO2의 배출 거동에 근거해서 플루오로우라실계 약물 투여의 적합 여부를 판단하는 단계;
    를 포함하는, 플루오로우라실계 약물 투여 적합자의 스크리닝 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    플루오로우라실계 약물이, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 카르모푸르 및 독시플루리딘으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종의 항암제인
    플루오로우라실계 약물 투여 적합자의 스크리닝 방법.
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