JP6352188B2 - 糖代謝能の測定方法及びそれに使用する組成物 - Google Patents
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Description
(1)糖代謝能の測定方法
(1-1)下記(a)及び(b)の工程を有する、被験者の糖代謝能の測定方法:
(a)生体内で標識炭酸ガスに変換されて呼気中に排出される同位元素Cの少なくとも一つで標識されてなるグルコースを有効成分とする組成物を被験者に投与して呼気を採取する工程、および
(b)呼気に含まれる非標識CO2量に対する標識CO2量の割合、または総CO2量に対する標識CO2量の割合を求める工程。
(1-2)さらに下記(c)の工程を有する、(1-1)に記載する糖代謝能測定方法:
(c)(b)工程で得られる被験者の「呼気に含まれる非標識CO2量または総CO2量に対する標識CO2量の割合」(被験値)を、健常者について得られる「呼気に含まれる非標識CO2量に対する標識CO2量の割合、または総CO2量に対する標識CO2量の割合」(対照値)と比較し、被験値が対照値よりも低い場合を被験者について糖代謝能が低下していると決定し、被験値が対照値よりも高い場合を被験者について糖代謝能が亢進していると決定する工程。
(1-3)上記同位元素が13Cである、(1-1)または(1-2)に記載する糖代謝測定方法。
(2-1)(1-1)乃至(1-7)のいずれかに記載する糖代謝能測定方法により得られる被験者の糖代謝能を指標として、被験者について糖尿病発症の前段階または/および糖尿病発症後の病態ステージを検出する方法。
(a) 生体内で標識炭酸ガスに変換されて呼気中に排出される同位元素Cの少なくとも一つで標識されてなるグルコース(標識C-グルコース)を有効成分とする組成物を被験者に投与して呼気を採取する工程、
(b) 呼気に含まれる非標識CO2量に対する標識CO2量の割合、または総CO2量に対する標識CO2量の割合を求める工程、及び
(c’) 上記(b)工程で得られる被験者の「呼気に含まれる非標識CO2量に対する標識CO2量の割合、または総CO2量に対する標識CO2量の割合」(Δ%13C(atom%)またはΔ13C値(‰))(被験値)を、健常者について得られる対応する「呼気に含まれる非標識CO2量に対する標識CO2量の割合、または総CO2量に対する標識CO2量の割合」(Δ%13C(atom%)若しくはΔ13C値(‰))(対照値)と比較し、被験値が対照値よりも低い場合、当該被験者を糖尿病を発症していると決定し、被験値が対照値よりも高い場合、当該被験者を糖尿病発症の前段階にあると決定する工程。
(3-1)(1-1)乃至(1-6)のいずれかに記載する糖代謝能測定方法により得られる糖尿病患者の糖代謝能を指標として、糖尿病治療を受けた糖尿病患者に対する当該糖尿病治療の治療効果を検出する方法。
[3-a]下記(a’)、(b)及び(d)の工程を有する、糖尿病患者に対する糖尿病治療の検出方法:
(a’)生体内で標識炭酸ガスに変換されて呼気中に排出される同位元素Cの少なくとも一つで標識されてなるグルコース(標識C-グルコース)を有効成分とする組成物を、糖尿病治療の前後で被験者に投与して呼気を採取する工程、
(b)糖尿病治療の前後の呼気に含まれる非標識CO2量に対する標識CO2量の割合、または総CO2量に対する標識CO2量の割合を求める工程、及び
(d)(b)工程で、糖尿病治療処置後の被験者について得られる「呼気に含まれる非標識CO2量に対する標識CO2量の割合、または総CO2量に対する標識CO2量の割合」(Δ%13C(atom%)またはΔ13C値(‰))を、糖尿病治療処置前の被験者について得られる対応する「呼気に含まれる非標識CO2量に対する標識CO2量の割合、または総CO2量に対する標識CO2量の割合」(Δ%13C(atom%)またはΔ13C値(‰))(対照値)と比較し、被験値が対照値よりも高い場合の当該被験者については糖尿病治療効果があると決定し、被験値が対照値と同じ若しくはそれよりも低い場合の当該被験者については糖尿病治療効果がないと決定する工程。
(4-1)生体内で標識炭酸ガスに変換されて呼気中に排出される同位元素Cの少なくとも一つで標識されてなるグルコースを有効成分とする、糖代謝能を測定するための組成物。
(5-1)生体内で標識炭酸ガスに変換されて呼気中に排出される同位元素Cの少なくとも一つで標識されてなるグルコースの、呼気試験によって糖代謝能を測定するための組成物(糖代謝能測定用組成物)の製造のための使用。
(6-1)呼気試験によって糖代謝能を測定するために使用される、生体内で標識炭酸ガスに変換されて呼気中に排出される同位元素Cの少なくとも一つで標識されてなるグルコース、またはそれを有効成分とする組成物。
本発明の糖代謝能測定方法は、13C-呼気試験などの標識C-呼気試験を用いることを基礎とするものである。よって、本発明の説明に先だって、標識C-呼気試験に関連する用語およびその解析方法について説明する(「13C-呼気試験の実際 基礎と実践的応用 第8項:13C-呼気試験データ解析法」、松林恒夫、松山渉、13C医学応用研究会、pp.102-111)。
同位体の存在比を表す場合、同一元素の中で最も組成比の高い元素を分母にした同位体比(R)を用いる。従って炭素13(13C)のR値は、炭素12(12C)を分母とした次式で表される。
「Δ13C値(‰)」は、下式で示すように、試薬投与前のδ13C値(すなわち天然に存在する13Cのδ値)をback groundとして、試薬投与後のδ13C値から差し引いた値(Δ13C)を意味する。
呼気中の13C濃度(%13C:atom%)は下式で定義される。
呼気中の13C濃度(%13C)の変化量(Δ%13C)は、次式で定義されるように、投与t時間後の13C濃度〔(%13C)t〕から投与前0時間の13C濃度〔(%13C)0〕を差し引いて求められる。
13Cの天然存在比(R)は約0.011であり、標識試薬を投与した場合でも呼気中への増加量はわずかに+0.001〜0.002程度である。そこで、天然存在比R→0とみなすことができ、%13CをRで表した(式4)は、次式で近似することができる。
本発明の糖代謝能測定用組成物は、生体内で標識CO2ガスに変換して呼気中に排出される同位元素Cの少なくとも一種で標識されてなるグルコースを有効成分とするものである。本発明で用いられる標識C-グルコースは、被験者に投与された後、体内の糖代謝能に応じて糖代謝され、被験者の糖代謝能の大きさを反映した標識Cを含む炭酸ガスとして呼気に排出される特性を有する。
前述する本発明の糖代謝能測定用組成物を用いることによって、被験者(ヒトまたはヒト以外の哺乳動物)の糖代謝能を測定することができる。
[(b)工程] 呼気に含まれる非標識CO2量に対する標識CO2量の割合または総CO2量に対する標識CO2量の割合を求める工程。
前述するように、前述する本発明の糖代謝能測定方法によって得られた被験者の糖代謝能を指標とすることで、当該被験者について糖尿病発症の前段階または/および糖尿病発症後の病態ステージを測定することができる。
[(b)工程]呼気に含まれる非標識CO2量に対する標識CO2量の割合、または総CO2量に対する標識CO2量の割合を求める工程、及び
[(c)工程](b)工程で得られる被験者の「呼気に含まれる非標識CO2量に対する標識CO2量の割合、または総CO2量に対する標識CO2量の割合」(Δ%13C(atom%)またはΔ13C値(‰))(被験値)を、健常者について得られる対応する「呼気に含まれる非標識CO2量に対する標識CO2量の割合、または総CO2量に対する標識CO2量の割合」(Δ%13C(atom%)若しくはΔ13C値(‰))(対照値)と比較し、被験値が対照値よりも低い場合、当該被験者について糖代謝能が低下していると決定し、被験値が対照値よりも高い場合、当該被験者について糖代謝能が亢進していると決定する工程。
前述するように、本発明の糖代謝能測定方法によって得られた被験者の糖代謝能を指標とすることで、糖尿病の治療を受けている被験者(糖尿病患者)に対する糖尿病治療の治療効果を検出し評価することができる。
[(b)工程]糖尿病治療の前後の呼気に含まれる非標識CO2量に対する標識CO2量の割合、または総CO2量に対する標識CO2量の割合を求める工程、及び
[(d)工程](b)工程で、糖尿病治療処置後の被験者について得られる「呼気に含まれる非標識CO2量に対する標識CO2量の割合、または総CO2量に対する標識CO2量の割合」(Δ%13C(atom%)またはΔ13C値(‰))を、糖尿病治療処置前の被験者について得られる対応する「呼気に含まれる非標識CO2量に対する標識CO2量の割合、または総CO2量に対する標識CO2量の割合」(Δ%13C(atom%)またはΔ13C値(‰))(対照値)と比較し、被験値が対照値よりも高い場合の当該被験者については糖尿病治療効果があると決定し、被験値が対照値と同じ若しくはそれよりも低い場合の当該被験者については糖尿病治療効果がないと決定する工程。
(1)13C-グルコース溶液の調製
(a)1-13C-グルコース(1位の炭素原子を13Cに置換したグルコース。MW:181,Cambridge Isotope Laboratory製)を生理食塩水で300μmol/mLになるように調製した。
(b)2-13C-グルコース(2位の炭素原子を13Cに置換したグルコース。MW:181,Cambridge Isotope Laboratory製)を生理食塩水で300μmol/mLになるように調製した。
(c)3-13C-グルコース(3位の炭素原子を13Cに置換したグルコース。MW:181,Cambridge Isotope Laboratory製)を生理食塩水で300μmol/mLになるように調製した。
(d)U-13C-グルコース(全ての炭素原子を13Cに置換したグルコース。MW:186,Cambridge Isotope Laboratory製)を生理食塩水で50μmol/mLになるように調製した。
被験動物として絶食させたラット(雄,SD系ラット)を4群にわけ(1群あたりn=4)、各群(1-13C-Glc投与群、2-13C-Glc投与群、3-13C-Glc投与群、及びU-13C-Glc投与群)のラットに、それぞれ上記で調製した各13C-グルコース溶液を1mL/kgずつ静脈内投与した。次いで、各13C-グルコース溶液の投与前(0分)と投与後の各時点(10,20,30,40,50,60,80,100,120分)で呼気を採取し、呼気中に排出された13CO2濃度からΔ13C(‰)を、呼気分析用質量分析計(ABCA:SerCon社製)を用いて求めた。
ラット4群にそれぞれ各13C-グルコース溶液を投与した後に測定した呼気中Δ13C(‰)の推移を図1に示す。図中、縦軸は呼気中Δ13C(‰)である。また横軸は各13C-グルコース溶液投与後の呼気採取時間(分)(t分)を示す。
(1)U-13C-グルコース経口投与液の調製
U-13C-グルコース(MW:186,Cambridge Isotope Laboratory製)を生理食塩水に溶解して50μmol/4mL濃度のU-13C-グルコース経口投与液を調製した。
被験動物として、表1に記載するA〜Dの計4群のラット(雄,ZDFラット(LeanまたはFatty)、1群あたり、n=4〜6)を用い、各群のラットを絶食させた後、上記で調製したU-13C-グルコース経口投与液を強制的に4mL/kgずつ経口投与した。
(3-1) 上記ラット4群に、それぞれU-13C-グルコース経口投与液を投与した後、測定した呼気中Δ13C(‰)の推移を図2に示す。図中、縦軸は呼気中Δ13C(‰)である。また横軸は、U-13C-グルコース経口投与液投与後の呼気採取時間(分)を示す。
(1)U-13C-グルコース経口投与液の調製
U-13C-グルコース(MW:186,Cambridge Isotope Laboratory製)を生理食塩水に溶解して50μmol/4mL濃度のU-13C-グルコース経口投与液を調製した。
被験動物として、絶食させたZDF Laenラット(非糖尿病ラット:健常群)(雄,n=4)とZDF Fattyラット(雄, n=4)を用い、ZDF Fattyラットについては9,10,13,及び23週齢の各時点で、またZDF Laenラットについては13週齢の各時点で、上記で調製した投与液を強制的に4mL/kg経口投与した。次いで、各群について、U-13C-グルコース経口投与液投与前(0分)と投与後の各時点(10,20,30,40,50,60,80,100,120分)で呼気を採取し、呼気中に排出された13CO2濃度からΔ13C(‰)を、呼気分析用質量分析計(ABCA:SerCon社製)を用いて測定した。
各週齢時(ZDF Fatty:9W,10W,13W,23W、ZDF Laen:13W)にU-13C-グルコース経口投与液を投与した後に測定した呼気中Δ13C(‰)の推移を図5に示す。図中、縦軸は呼気中Δ13C(‰)、また横軸はU-13C-グルコース経口投与液投与後の呼気採取時間(分)を示す。
(1)被験動物
被験動物として、糖尿病モデル動物であるOLETFラットとそのコントロールとしてLETOラットを用いた。具体的には、第1群(対照群:LETOラット,雄,n=5)と第2群(糖尿病群:OLETFラット,雄,n=6)を20時間絶食した後、下記の試験に供した。
(2-1) 絶食下での呼気パターン(呼気中Δ13C(‰)の推移)
絶食下の第1群(対照群)及び第2群(糖尿病群)に、それぞれU-13C-グルコース水溶液(50μmol/4mL/kg)を経口投与した。各群について、U-13C-グルコース投与前(0分)と投与後の各時点(10,20,30,40,50,60,80,100,120分)で呼気を採取し、呼気中に排出された13CO2濃度からΔ13C(‰)を呼気分析用質量分析計(ABCA:SerCon社製)を用いて測定した。図6に、その呼気パターン(呼気中Δ13C(‰)の推移)を示す。
(2-2-1)(1)の被験動物、第1群(対照群)及び第2群(糖尿病群)に、それぞれグルコース水溶液(450mg/4mL/kg)とU-13C-グルコース水溶液(50μmol/4mL/kg)を同時に経口投与した。
(2-1)と同様に、各群についてU-13C-グルコース投与前(0分)と投与後の各時点(10,20,30,40,50,60,80,100,120分)で呼気を採取し、呼気中に排出された13CO2濃度からΔ13C(‰)を測定した。図7にその呼気パターン(呼気中Δ13C(‰)の推移)を示す。
図6に示すように、絶食下では第1群(対照群)と第2群(糖尿病群)のΔ13C(‰)値の差は小さかった。一方、図7〜11に示すように、糖負荷条件下では第1群(対照群)の呼気パターン(呼気中Δ13C(‰)の推移)は第2群(糖尿病群)の呼気パターン(呼気中Δ13C(‰)の推移)に比して有意に高いことが判明した。つまり、絶食下では、健常者群(対照群)と糖尿病群との呼気反応(呼気パターン、呼気中Δ13C(‰)の推移)の間に差はあるものの、その程度は小さいのに対して、糖負荷条件下での測定により、両者の呼気反応(呼気パターン、呼気中Δ13C(‰)の推移)の差が増大する。このことから、糖負荷条件下で測定することにより、糖尿病群が健常者群(対照群)と区別されてより判別しやすくなることが確認された。
(1)実験方法
被験動物として3群のZDFラット(A群:健常群(n=4)、B群:糖尿病重度発症群(n=6)、C群:糖尿病中度発症群(n=6))を用いた。なお、実験中、これらのZDFラットには、水及び餌料(糖質、脂質及び蛋白質含有)(MF:オリエンタル酵母社)を自由摂取させた。つまり、下記の実験は非絶食条件下で行った。
各3群(A群:健常群、B群:糖尿病重度発症群、C群:糖尿病中度発症群)の糖尿病治療薬投与前(無処置)のΔ13C(‰)の推移(A群:―◆―、B群:―■―、C群:―▲―)と糖尿病治療薬投与後のΔ13C(‰)の推移(B群:―□―、C群:―△―)を図12に示す。図中、縦軸はΔ13C(‰),横軸はU-13C-グルコース投与後の呼気採取時間(分)を示す。
被験動物として、対照群(Wistarラット,雄,n=3),及び1型糖尿病群(STZラット,雄,n=3)を用いた。なお、実験中、これらのラットには、水及び餌料(糖質、脂質及び蛋白質含有)(MF:オリエンタル酵母社)を自由摂取させた。つまり、下記の実験は非絶食条件下で行った。
Claims (7)
- 下記(a)、及び(b)の工程を有する、被験者の糖代謝能を決定するために、標識CO 2 量の割合を求める方法:
(a)生体内で標識炭酸ガスに変換されて呼気中に排出される同位元素Cの少なくとも一つで標識されてなるグルコースを有効成分とする組成物が投与された被験者の呼気を被験試料として、非標識CO2量に対する標識CO2量の割合、または総CO2量に対する標識CO2量の割合を求める工程、および
(b)(a)工程で得られる被験者の「非標識CO2量に対する標識CO2量の割合、または総CO2量に対する標識CO2量の割合」(被験値)が健常者について得られる「非標識CO2量に対する標識CO2量の割合、または総CO2量に対する標識CO2量の割合」(対照値)よりも高い場合に当該被験者は糖代謝能が亢進しているという基準を用いて、前記被験値を対照値と比較する工程。 - 前記(a)工程における組成物投与前の被験者が糖負荷状態にあることを特徴とする請求項1に記載する方法。
- 糖負荷状態にある被験者が(a)工程前に、糖質、または糖質を含む飲食品若しくは代謝されて糖質になるものを含む飲食品を摂取した被験者である請求項2に記載する方法。
- 下記(a)、及び(b)の工程を有する、被験者を糖尿病発症の前段階にあると決定するために、標識CO 2 量の割合を求める方法:
(a)生体内で標識炭酸ガスに変換されて呼気中に排出される同位元素Cの少なくとも一つで標識されてなるグルコースを有効成分とする組成物が投与された被験者の呼気を被験試料として、非標識CO 2 量に対する標識CO 2 量の割合、または総CO 2 量に対する標識CO 2 量の割合を求める工程、および
(b)(a)工程で得られる被験者の「非標識CO 2 量に対する標識CO 2 量の割合、または総CO 2 量に対する標識CO 2 量の割合」(被験値)が健常者について得られる「非標識CO 2 量に対する標識CO 2 量の割合、または総CO 2 量に対する標識CO 2 量の割合」(対照値)よりも高い場合に当該被験者は糖尿病発症の前段階にあるという基準を用いて、前記被験値を対照値と比較する工程。 - 下記(a)、(b)、及び(c)の工程を有する、被験者が、糖尿病発症前及び又は糖尿病発症後の病態ステージであることを決定するために、Δ標識C(‰)AUCt/インスリン値またはΔ標識C(‰)t/インスリン値を求める方法:
(a)生体内で標識炭酸ガスに変換されて呼気中に排出される同位体元素Cの少なくとも一つで標識されてなるグルコースを有効成分とする組成物が投与された被験者の呼気を被験試料として、「Δ標識C(‰)−呼気採取時間tまでの曲線下面積(Δ標識C(‰)AUCt)、またはΔ標識C(‰)t」を求める工程、
(b)(a)工程で得られる被験者の「Δ標識C(‰)AUCt、またはΔ標識C(‰)t」を、当該被験者のインスリン濃度で除して、「Δ標識C(‰)AUCt/インスリン値、またはΔ標識C(‰)t/インスリン値」(被験値)を求める工程、
(c)(b)工程で得られる「Δ標識C(‰)AUCt/インスリン値、またはΔ標識C(‰)t/インスリン値」(被験値)が健常者について求められる前記被験値に相当する対照値(「Δ標識C(‰)AUCt/インスリン値、またはΔ標識C(‰)t/インスリン値」)よりも低い場合に当該被験者は糖尿病発症後の病態ステージであり、被験値が対照値より高い場合に当該被験者は糖尿病発症の前段階にあるという基準を用いて、前記被験値を対照値と比較する工程。 - 生体内で標識炭酸ガスに変換されて呼気中に排出される同位元素Cの少なくとも一つで標識されてなるグルコースを有効成分とする、糖代謝が健常者の糖代謝能よりも高い状態である糖尿病発症の前段階を測定するための組成物。
- 生体内で標識炭酸ガスに変換されて呼気中に排出される同位元素Cの少なくとも一つで標識されてなるグルコースを有効成分とする組成物の、糖代謝が健常者の糖代謝能よりも高い状態である糖尿病発症の前段階を測定するための呼気試験における使用。
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