KR101343405B1 - 피리딘 대사능의 측정에 유용한 경구 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은 피리딘 대사능 이상의 유무나 그 정도, 피리미딘 대사 속도 등을 개체차에 의한 편차가 적고, 높은 정밀도로 진단하기 위해 사용할 수 있는 경구 제제를 제공하는 것이다. (a) 동위체 표지화합물 및/또는 피리미딘 대사 화합물과, (b) 당 및/또는 당알코올을 혼합하여 분쇄하고, 이에 따라 얻어지는 분말 원료를 이용하여 경구 제제를 조제한다.
피리딘 대사능, 경구 제제, 동위체 표지화합물, 피리딘 대사 화합물, 당, 당알코올, 분말 원료

Description

피리딘 대사능의 측정에 유용한 경구 제제{ORAL PREPARATION USEFUL IN MEASURING CAPACITY TO METABOLIZE PYRIDINE}
본 발명은 피리딘 대사능 이상의 유무나 그 정도, 피리미딘 대사 속도 등을 높은 정밀도로 평가하기 위해 유효하게 사용되는 경구 제제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이러한 경구 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
5―플루오로우라실(이하 “5―FU”라고도 표기한다) 및 그의 각종 유도체(테가푸르, 카르모푸르, 독시플루리딘 등) 등의 플루오로우라실계 약물은 현재 항암제로서 널리 사용되고 있다. 체내에 투여된 5―FU는 우선 피리미딘 대사 경로에 있어서의 제 1 효소인 디하이드로피리미딘데하이드로게나제(Dihydro Pyrimidine Dehydrogenase: 이하 “DPD”로 표기하는 일도 있다)의 작용을 받아서 분해되는 것이 알려져 있다. 그 때문에 5―FU 등의 플루오로우라실계 약물의 작용을 지속시키는데 DPD의 효소 활성을 저해하는 약물을 병용하는 것이 유효하다고 생각되고 있다. 또 한편 DPD가 결손되거나 DPD활성이 저하되어 있는 피험자에게 5―FU 등의 플루오로우라실계 약물을 투여하면 정상적으로 대사되지 않기 때문에 그 혈중 농도 가 비정상적으로 높은 값으로 되어 심각한 부작용(골수 억제나 소화기 증상 등)을 일으킬 가능성이 있는 것도 알려져 있다.
이와 같이 플루오로우라실계 약물의 작용을 효과적으로 발휘시키거나, 그 부작용을 미연에 방지하는데 플루오로우라실계 약물의 투여 시에 피험자에 대하여 미리 피리미딘 대사 이상의 유무나 그 정도 등의 피리미딘 대사능을 진단하는 것이 중요하다고 생각되고 있다.
지금까지 피험자의 피리미딘 대사 활성을 진단하는 방법으로서, 동위체 표지 피리미딘 화합물을 피험자에게 투여하고, 체외로 배출되는 동위체 표지대사 산물의 배설 거동을 측정함으로써 해당 피험자의 피리미딘 대사 이상의 유무나 그 정도 등의 피리미딘 대사능을 판정할 수 있는 것이 보고되고 있다(예를 들면 국제특허공개공보 02/072153 참조). 그리고 해당 방법에 사용되는 피리미딘 대사능 진단용 제제로서, 동위체 표지 피리미딘 화합물과 각종 담체를 함유하는 과립제나 세립제가 이미 공지이다.
그러나 13C 우라실을 비롯한 동위체 표지 피리미딘 화합물에는, 그 용해성이 낮은 것에 추가하여 해당 화합물의 원 분말 자체는 수미크론의 작은 입자이지만, 응집성이 강하다는 특유의 성질이 있다. 그 때문에 상기 동위체 표지 피리미딘 화합물을 그대로 상법에 의해 제제화한 과립제나 세립제로는 신속한 용해를 할 수 없고, 이것이 하나의 원인으로 되어 생체 내에서의 흡수 속도가 늦어지거나 불균일해진다는 불합리나 개체 차에 의해 흡수 속도가 변동된다는 불합리가 발생하는 일이 있다. 그래서 더한층 우수한 정밀도로 피리미딘 대사능 진단을 실현하기 위해 상기결점을 극복함으로써 동위체 표지대사 산물의 배출 시간이나 양의 편차를 적게 하여 개체 차에 의한 진단 정밀도의 불균일성을 개선하는 것이 요망되고 있다.
본 발명은 피리딘 대사능 이상의 유무나 그 정도 등을 개체 차에 의한 편차가 적고, 높은 정밀도로 진단하기 위해 사용할 수 있는 경구 제제를 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 바, (a) 동위체 표지화합물 및/또는 그 대사물과, (b) 당 및/또는 당알코올을 혼합하여 분쇄하고, 이에 따라 얻어지는 분말 원료를 이용하여 제제화한 경구 제제에 따르면, 개체 차에 의한 편차가 적고, 높은 정밀도로 피리미딘 대사능의 진단이 가능하게 되는 것을 발견해냈다. 본 발명은 이러한 지견에 기초하여 더욱 개량을 거듭함으로써 완성된 것이다.
즉 본 발명은 하기에 기재된 경구 제제 및 그 제조 방법 등을 제공한다:
항 1. (a) 탄소 원자, 산소 원자, 또는 질소 원자의 적어도 하나가 동위체로 표지된 피리미딘 화합물 및/또는 그 대사물, 및 (b) 당 및/또는 당알코올을 혼합하여 분쇄함으로써 얻어지는 분말 원료로 제조되는 경구 제제.
항 2. 상기 분말 원료의 50％ 입자 직경이 40㎛ 이하인 항 1에 기재된 경구 제제.
항 3. 경구 제제 중에 (a)성분을 5∼20중량％의 비율로 함유하는 항 1에 기재된 경구 제제.
항 4. (a)성분이 동위체 표지 우라실인 항 1에 기재된 경구 제제.
항 5. (b)성분이 만니톨인 항 1에 기재된 경구 제제.
항 6. (a)성분이 동위체 표지 우라실이고, 또한 (b)성분이 만니톨인 항 1에 기재된 경구 제제.
항 7. 입상 제제인 항 1에 기재된 경구 제제.
항 8. 상기 분말 원료를 압출 조립함으로써 제조되는 항 7에 기재된 경구 제제.
항 9. 입상 제제의 평균 입자 직경이 1400㎛ 이하인 항 7에 기재된 경구 제제.
항 10. 피리미딘 대사능 진단용 제제인 항 1에 기재된 경구 제제.
항 11. 위 배출능 측정용 제제인 항 1에 기재된 경구 제제.
항 12. 소화 불량 진단용 제제인 항 1에 기재된 경구 제제.
항 13. 하기 공정을 포함하는 경구 제제의 제조 방법:
(1) (a) 탄소 원자, 산소 원자, 또는 질소 원자의 적어도 하나가 동위체로 표지된 피리미딘 화합물 및/또는 그 대사물, 및 (b) 당 및/또는 당알코올을 혼합하여 분쇄함으로서 분말 원료를 제조하는 공정 및,
(2) 상기 공정 (1)에서 얻어진 분말 원료를 이용하여 제제화하는 공정.
항 14. 상기 공정 (1)에 있어서 제조되는 분말 원료의 50％ 입자 직경이 40㎛ 이하인 항 13에 기재된 경구 제제의 제조 방법.
항 15. 경구 제제가 (a)성분을 5∼20중량％의 비율로 함유하는 것인 항 13에 기재된 경구 제제의 제조 방법.
항 16. (a)성분이 동위체 표지 우라실인 항 13에 기재된 경구 제제의 제조 방법.
항 17. (b)성분이 만니톨인 항 13에 기재된 경구 제제의 제조 방법.
항 18. (a)성분이 동위체 표지 우라실이고, 또한 (b)성분이 만니톨인 항 13에 기재된 경구 제제의 제조 방법.
항 19. 경구 제제가 입상인 항 13에 기재된 경구 제제의 제조 방법.
항 20. 상기 공정 (2)가 상기 공정 (1)에서 얻어진 분말 원료를 압출 조립에 의해 제제화하는 공정인 항 19에 기재된 경구 제제의 제조 방법.
항 21. 경구 제제가 평균 입자 직경 1400㎛ 이하의 입상인 항 19에 기재된 경구 제제의 제조 방법.
항 22. 경구 제제가 피리미딘 대사능 진단용 제제인 항 13에 기재된 경구 제제의 제조 방법.
항 23. 경구 제제가 위 배출능 측정용 제제인 항 13에 기재된 경구 제제의 제조 방법.
항 24. 경구 제제가 소화 불량 진단용 제제인 항 13에 기재된 경구 제제의 제조 방법.
항 25. (a) 탄소 원자, 산소 원자, 또는 질소 원자의 적어도 하나가 동위체로 표지된 피리미딘 화합물 및/또는 그 대사물, 및 (b) 당 및/또는 당알코올을 혼합하여 분쇄함으로써 얻어지는 분말 원료의 피리미딘 대사능 진단용 제제의 제조를 위한 사용.
항 26. (a) 탄소 원자, 산소 원자, 또는 질소 원자의 적어도 하나가 동위체로 표지된 피리미딘 화합물 및/또는 그 대사물, 및 (b) 당 및/또는 당알코올을 혼합하여 분쇄함으로써 얻어지는 분말 원료의 위 배출능 측정용 제제의 제조를 위한 사용.
항 27. (a) 탄소 원자, 산소 원자, 또는 질소 원자의 적어도 하나가 동위체로 표지된 피리미딘 화합물 및/또는 그 대사물, 및 (b) 당 및/또는 당알코올을 혼합하여 분쇄함으로써 얻어지는 분말 원료의 소화 불량 진단용 제제의 제조를 위한 사용.
도 1은 각 피리미딘 화합물(우라실, 5―플루오로우라실(5―FU), 티민)의 피리미딘 대사 경로에 있어서의 일련의 피리미딘 대사계 효소(디하이드로피리미딘데하이드로게나제(DPD), 디하이드로피리미디나제(DHPase) 및 β―우레이도프로피오나제(β―UPase))에 의한 분해 거동(대사 거동)을 나타내는 도면이다.
도 2는 실시예 2의 입상 제제를 3명의 정상인(피험자 A, B 및 C)에게 투여한 경우에 호기로 배설되는 13CO2의 거동을 경시적으로 관찰한 결과를 비교한 도면이 다.
도 3은 비교예 2의 입상 제제를 3명의 정상인(피험자 A, B 및 C)에게 투여한 경우에 호기로 배설되는 13CO2의 거동을 경시적으로 관찰한 결과를 비교한 도면이다.
도 4는 시험예 5에 있어서, 실시예 1의 제제를 20명의 위 부전 마비가 의심되는 환자에게 투여한 경우에 호기로 배설된 13CO2의 거동을 경시적으로 나타낸 결과이다.
도 5는 도 4의 결과로부터 위 배출능 정상, 위 배출능 저하 및 위 배출능 부전의 3군으로 분류된 각 군의 환자에 대하여 실시예 1의 제제 투여 20분 후의 혈장 중의 2―13C 우라실 농도를 나타낸다.
이하 본 발명의 내용에 대하여 상세하게 설명한다.
본 발명의 경구 제제에는 동위체로 표지된 피리미딘 화합물 및/또는 그 대사물(이하 이들을 “(a)성분”으로 표기하는 일도 있다)이 포함된다.
본 발명에서 이용되는 피리미딘 화합물로서는, 피리미딘 골격을 갖는 화합물을 널리 들 수 있지만, 바람직하게는 피리미딘 대사계 효소, 특히 생체의 피리미딘 대사 경로에 있어서의 제 1 효소인 디하이드로피리미딘데하이드로게나제(DPD)의 기 질로 되는 화합물이다. 이러한 피리미딘 화합물로서는 구체적으로는, 우라실, 티민 및 그들의 유도체를 들 수 있다. 여기에서 우라실 및 티민의 유도체로서는 DPD의 기질로 되는 것으로서, 피리미딘 대사 경로를 거쳐서 생성되는 최종 대사 산물이 호기(expired air), 소변, 또는 땀 등의 배설물 중에 배출되는 것인 한, 특별히 제한되지 않는다. 이와 같은 유도체의 구체예로서는, 5―플루오로우라실이나 5―브로모우라실 등의 우라실의 할로겐화물; 및 5―플루오로티민이나 5―브로모티민 등의 티민의 할로겐화물 등을 예시할 수 있다. 피리미딘 화합물로서, 바람직하게는 우라실, 티민 및 5―플루오로우라실을 들 수 있다.
또한 피리미딘 화합물에는 DPD의 직접적인 기질로 되는 상기 화합물 이외에 간접적으로 그 기질로 되는 것, 즉 생체에 투여된 후 체내에서 대사 또는 분해되어 상기 DPD의 기질(예를 들면 상기 우라실, 티민, 또는 5―플루오로우라실 등)로 되는 전구체(프로드러그를 포함한다)가 포함된다. 예를 들면 이러한 전구체로서는, 우라실의 전구체인 시토신, 우리딘, 또는 그 인산염(예를 들면 우리딜산); 티민의 전구체인 5―메틸시토신, 티미딘, 그 인산염(예를 들면 티미딜산); 및 5―플루오로우라실의 전구체(프로드러그)인 테가푸르, 카르모푸르 및 독시플루리딘 등을 예시할 수 있다.
피리미딘 화합물의 대사물이란, 피리미딘 화합물의 중간 대사물에 상당하는 화합물이며, 피리미딘 대사계 효소, 특히 생체의 피리미딘 대사 경로에 있어서의 제 2 효소인 디하이드로피리미디나제(Dihydropyrimidenase: 이하 “DHPase”로 표기하는 일도 있다) 또는 제 3 효소인 β―우레이도프로피오나제(β― ureidopropionase: 이하 “UPase”로 표기하는 일도 있다)의 기질로 되는 화합물이다. 피리미딘 화합물의 대사물의 구체예로서는, DHPase의 기질로 되는 디하이드로우라실, 디하이드로티민 및 그들의 유도체(예를 들면 5―플루오로디하이드로우라실 등의 디하이드로우라실의 할로겐화물, 또는 β―UPase의 기질로 되는 β―우레이도프로피온산, β―우레이도 이소부티르산 및 그들의 유도체(예를 들면 플루오로―β―우레이도프로피온산 등의 β―우레이도프로피온산의 할로겐화물, 또는 β―우레이도이소부티르산의 할로겐화물)를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, (a)성분으로서, 바람직하게는 피리미딘 화합물, 더욱 바람직하게는 우라실, 티민 및 5―플루오로우라실, 특히 바람직하게는 5―플루오로우라실을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 상기 피리미딘 화합물 및/또는 그 대사물은 그 분자 내의 탄소 원자, 산소 원자, 또는 질소 원자의 적어도 하나가 동위체로 표지되어 있는 것이다. 이와 같은 동위체로서는 특별히 제한되지 않지만, 구체적으로는 13C, 14C, 18O , 또는 15N을 들 수 있다. 여기에서 동위체는 방사성 및 비방사성을 구별하지 않지만, 안전성의 관점에서 비방사성 동위체인 13C, 18O, 또는 15N이 바람직하다.
또한 본 발명에서 이용되는 피리미딘 화합물 및/또는 그 대사물은, 그 분자 내에 상기 동위체를 하나 갖는 것이어도, 또한 동일종 또는 이종의 동위체를 2개 이상 갖는 것이어도 좋다. 제한은 되지 않지만, 피리미딘 화합물 및/또는 그 대사 물은 피리미딘 대사 경로를 거쳐서 생성되는 CO2의 적어도 일부(C 또는 O)가 동위체 표지되어 이루어지도록 탄소 원자 또는 산소 원자가 동위체 표지되어 있는 것이 바람직하다. 예를 들면 이와 같은 피리미딘 화합물로서는, 피리미딘 골격의 2위치의 탄소 원자가 동위체로 표지되어 이루어지는 화합물을 들 수 있고, 구체적으로는, 2―13C 표지 우라실, 2―13C 표지5―플루오로우라실을 예시할 수 있다.
피리미딘 화합물 및/또는 그 대사물을 상기의 동위체로 표지하는 방법으로서는 특별히 제한되지 않고, 통상 사용되는 방법이 널리 채용된다(사사키, “5. 1안정 동위체의 임상 진단으로의 응용”: 화학의 영역 107“안정 동위체의 의ㆍ약학, 생물학으로의 응용” pp. 149―163(1975) 난코도: 가지와라, RADIOISOTOPES, 41, 45―48(1992) 등). 또한 상기 동위체로 표지된 피리미딘 화합물 및/또는 그 대사물의 일부는 상업적으로 입수가능하며, 간편하게는 이러한 시판품을 사용할 수도 있다.
본 발명의 경구 제제에 있어서의 상기 (a)성분의 배합 비율은 해당 제제의 총중량에 대하여 통상 5∼20중량％, 바람직하게는 6∼18중량％, 더욱 바람직하게는 8∼15중량％가 예시된다.
본 발명의 경구 제제에는 상기 (a)성분과 함께 당 및/또는 당알코올(이하 이들을 “(b)성분”으로 표기하는 일도 있다)이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 당으로서는, 약학적으로 허용되는 한 특별히 제한되는 것은 아니다. 이러한 당으로서, 예를 들면 글루코오스, 갈락토오스, 프럭토오스, 크실로오스, 아라비노스, 만노오스 등의 단당류; 맥아당, 이소말토오스, 셀로비오스, 유당, 자당, 트레할로스 등의 이당류 등을 들 수 있다. 이들 중에서 바람직하게는 글루코오스 및 자당을 들 수 있다.
또 본 발명에서 사용되는 당알코올은 약학적으로 허용되는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않는다. 당알코올로서는 구체적으로는, 에리스리톨, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨, 환원파라티노스, 락티톨 등을 들 수 있다. 이들 중에서 바람직하게는 만니톨, 크실리톨, 에리스리톨, 더욱 바람직하게는 만니톨을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, (b)성분으로서, 바람직하게는 당알코올이고, 더욱 바람직하게는 만니톨, 크실리톨, 에리스리톨이며, 특히 바람직하게는 만니톨이다.
본 발명의 경구 제제에 있어서의 상기 (b)성분의 배합 비율은 해당 제제의 총중량에 대하여 통상 80∼95중량％, 바람직하게는 82∼94중량％, 더욱 바람직하게는 85∼92중량％가 예시된다.
또한 본 발명의 경구 제제에 있어서, 상기 (a)성분에 대한 상기 (b)성분의 배합 비율로서는, 예를 들면 상기 (a)성분 100중량부에 대하여 상기 (b)성분이 400∼1900중량부, 바람직하게는 450∼1550중량부, 더욱 바람직하게는 550∼1150중량부가 예시된다. 이와 같은 비율로 상기 (a)성분과 (b)성분을 병용함으로써 피리미딘 대사 이상의 진단 정밀도를 한층 향상시킬 수 있다.
본 발명의 경구 제제는 상기 (a)성분과 (b)성분을 포함하는 분말 원료를 이용하여 제제화함으로써 제조되는 것이다. 본 발명의 경구 제제의 제제화에 사용하 는 분말 원료는 상기 (a)성분과 상기 (b)성분을 상기의 비율로 혼합하고, 분쇄 처리함으로써 얻어진다.
본 발명의 경구 제제는 분쇄 처리한 분말 원료의 조성을 그대로 유지한 상태로 제제화되어도 좋고, 또 분말 원료에 다른 성분이 첨가되어 제제화되어도 좋다. 따라서 분말 원료에 있어서의 상기 (a)성분과 (b)성분의 배합 비율은 최종 형태인 경구 제제에 있어서의 (a)성분과 (b)성분의 배합 비율, 경구 제제의 제제화 공정 등에 따라서 적절히 설정된다.
또한 상기 분말 원료는 본 발명의 효과를 방해하지 않는 것을 한도로 하여 상기 (a)성분과 (b)성분에 추가해서 약학적으로 허용되는 첨가제가 첨가 혼합되어 분쇄 처리된 것이어도 좋다. 이와 같은 첨가제는 상기 분말 원료를 이용하여 경구 제제를 제제화할 때에 첨가 가능한 첨가제와 동일하며, 그 구체예에 대해서는 후술하는 대로이다.
상기 분말 원료는 상기 (a)성분과 상기 (b)성분을 혼합하여 분쇄 처리함으로써 얻어지는 것인 한, 그 입자 직경에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 피리미딘 대사능의 진단의 정밀도를 높인다는 관점에서 50％ 입자 직경이 40㎛ 이하, 바람직하게는 50％ 입자 직경이 30㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 50％ 입자 직경이 5∼20㎛ 인 것이 바람직하다.
또한 상기 분말 원료로서, 그 입도 분포가, 바람직하게는 50％ 입자 직경이 40㎛ 이하이고, 또한 90％ 입자 직경이 200㎛ 이하인 것; 더욱 바람직하게는 50％ 입자 직경이 30㎛ 이하이고, 또한 90% 입자 직경이 100㎛ 이하인 것; 특히 바람직 하게는 50％ 입자 직경이 5∼20㎛이고, 또한 90％ 입자 직경이 10∼70㎛인 것이 예시된다. 이와 같은 입도 분포의 분말 원료를 사용하여 경구 제제를 조제함으로써 상기 (a)성분의 생체 내에서의 흡수 속도를 신속하고, 또한 균일하게 하여 한층 높은 정밀도에서의 피리미딘 대사능의 진단이 가능하게 된다.
또한 본 명세서에 있어서, 상기 분말 원료의 50％ 입자 직경 또는 90％ 입자 직경이란, 적산 체적이 분말 원료 속의 전체 입자 체적의 합계의 50％ 이상 또는 90％ 이상이 되기까지 입자 직경이 작은 입자로부터 차례로 분말 원료 속의 입자의 체적을 적산했을 때에 최후로 적산되는 입자의 입자 직경을 의미한다. 50％ 입자 직경 및 90％ 입자 직경은 건식 레이저법(측정 조건; 초점 거리: 100mm, 평균화 횟수 10회, 평균화 간격: 5밀리초(milisecond), 공기 압력: 0.4MPa)으로 측정할 수 있다.
상기 분말 원료의 조제에 채용되는 분쇄 처리로서는 제한되지 않지만, 건식분쇄기를 이용한 분쇄 처리가 바람직하다. 해당 건식 분쇄기로서 구체적으로는, 해머 밀 분쇄기, 핀 밀 분쇄기, 제트 밀 분쇄기 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 경구 제제는 상기의 분말 원료에 필요에 따라서 부형제, 결합제, pH조정제, 붕괴제, 흡수 촉진제, 활택제, 착색제, 교미제, 향료 등의 첨가제를 첨가하여 제제의 형태에 따라서 조립(granulation), 그 밖의 성형 등의 처리에 의하여 제제화함으로써 제조된다. 또한 본 발명의 경구 제제가 산제(분말제)인 경우에는 상기 분말 원료 그 자체를 최종 형태의 경구 제제로 할 수도 있다.
상기한 바와 같이, 제제화 시에 첨가되는 첨가제로서 구체적으로는, 유당, 전분, 정제 백당, 덱스트린, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 에리스리톨, 인산 2수소 칼슘, 염화나트륨, 포도당, 탄산칼슘, 카올린, 결정셀룰로오스, 규산염 등의 부형제; 물, 에탄올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스Na, 셀락, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 젤라틴, 덱스트린, 플루란 등의 결합제; 시트르산, 무수시트르산, 시트르산나트륨, 시트르산나트륨 2수화물, 무수인산 1수소나트륨, 무수인산 2수소나트륨, 인산수소나트륨, 무수인산 2수소나트륨 등의 pH조정제; 카르멜로스칼슘, 저치환도 하이드록시프로피셀룰로오스, 카르멜로스, 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈 등의 붕괴제; 폴리소르베이트80, 제 4급 암모늄염기, 라우릴 황산나트륨 등의 흡수 촉진제; 정제 탈크, 스테아린산염, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드상 규산, 자당지방산류, 경화유 등의 활택제; 황색 산화철, 황색 삼이산화철, 삼이산화철, β카로틴, 산화티탄, 식용 색소(예를 들면 식용 청색 1호 등), 동클로로필, 리보플라빈 등의 착색제; 및 아스코르빈산, 아스파르탐, 아마츄어(sweet hydrangea leaf), 염화나트륨 등의 교미제 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 경구 제제는 고형 제제인 한, 그 형태에 대해서는 특별히 제한되지 않고, 세립제, 과립제, 산제(분말제), 정제(나제(naked tablets), 피복제를 포함한다), 캡슐제, 환제 등의 형태를 임의로 채용할 수 있다. 이들 중에서 본 발명의 효과를 보다 향상시키기 위해서는 세립제나 과립제 등의 입상 제제, 특히 압출 조립에 의해 제조된 입상 제제가 가장 적합하다.
본 발명의 경구 제제가 입상 제제인 경우 해당 제제의 평균 입자 직경으로서는, 통상 1400㎛ 이하, 바람직하게는 50∼1200㎛, 더욱 바람직하게는 100∼1000㎛가 예시된다. 이와 같은 입자 직경의 입상 제제로 함으로써 보다 높은 정밀도로 피리미딘 대사능의 진단이 가능하게 된다. 상기 제제 입자 직경은 진동 체법(vibration sieve method)[구체적으로는, 측정 장치: 로봇 시프터RPS―95(세이신 기업), 진동 레벨: 5, 시프트 타임: 5분, 펄스 간격: 1초]에 의해 측정할 수 있다.
본 발명의 경구 제제를 복용한 후에 체외로 배출되는 동위체 표지대사 산물의 배설 거동을 측정함으로써 해당 피험자의 피리미딘 대사 이상의 유무나 그 정도, 피리미딘 대사 속도 등의 피리미딘 대사능을 평가할 수 있다. 따라서 본 발명의 경구 제제는 피리미딘 대사능 측정 제제로서 사용할 수 있다. 또한 후술하는 바와 같이, 피리미딘 대사능의 평가 결과, 구체적으로는 피리미딘 대사 속도의 측정 결과에 기초하여 위 배출능을 평가할 수도 있기 때문에 본 발명의 경구 제제는 위 배출능 측정용 제제로서 사용할 수도 있다. 이하 피리미딘 대사능 측정 제제 및 위 배출능 측정용 제제의 각각의 실시 형태에 대하여 구체적으로 설명한다.
피리미딘 대사능 측정 제제
본 발명의 경구 제제는 피리미딘 대사 이상의 유무나 그 정도 등에 관한 피리미딘 대사능을 판정할 수 있기 때문에 피리미딘 대사 이상의 검출, 측정, 또는 진단에 유용하다. 본 발명의 경구 제제를 피리미딘 대사능 측정 제제로서 사용하는 경우의 구체적 조건이나 방법 등에 대해서는 이하와 같다.
본 발명의 경구 제제는 일련의 피리미딘 대사계 효소(DPD, DHPase, β―UPase)가 생체 내에서 정상적으로 기능하고, 정상적인 피리미딘 대사능을 구비한 자(이하 해당자를 본 명세서에 있어서 “정상인”이라고도 한다)에게 투여된 경우 해당 제제 중에 (a)성분으로서 포함되는 피리미딘 화합물은 도 1에 나타내는 바와 같이 대사 분해되고, β―알라닌, F―β알라닌, β―아미노이소부티르산, NH3, CO2 등의 대사 산물이 생성된다.
이렇게 하여 대사 생성된 최종 대사 산물(CO2)은 호기 중에, 또 β―알라닌, F―β―알라닌, 또는 β―아미노이소부티르산은 주로 소변 중에 배설된다. 이 때 최종 대사 산물은 (a)성분으로서 사용하는 피리미딘 화합물 및/또는 그 대사물의 동위체 표지부위에 따라서 CO2 또는 β―알라닌, F―β―알라닌, 또는 β―아미노이소부티르산의 적어도 한쪽이 동위체로 표지되어 있다. 따라서 이러한 동위체 표지을 지표로 하여 CO2가 표지되어 있는 경우에는 호기를, 또 β―알라닌, F―β―알라닌, 또는 β―아미노이소부티르산, 또는 암모니아가 표지되어 있는 경우에는 소변 등의 배설물을 피험 시료로 하여 이들의 최종 대사 산물의 배설 거동(배설량 또는 배설 속도의 경시적 거동)을 측정한다.
이렇게 하여 측정된 동위체 표지대사 산물의 배설 거동(배설량 또는 배설 속도의 경시적 거동)으로부터 해당 피험자의 피리미딘 대사능을 구할 수 있다.
본 발명의 경구 제제를 피리미딘 대사능 측정에 사용하는 경우 본 발명의 경구 제제의 1회당의 투여량에 대해서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 상기 (A)성분이 1∼2000mg, 바람직하게는 10∼300mg에 상당하는 양으로 설정하면 좋다.
본 발명의 경구 제제를 피리미딘 대사능 측정에 사용하는 경우 (A)성분으로서 가장 적합하게는, 대사의 결과 호기 중에 동위체 표지(CO2)가 배출되는 피리미딘 화합물 및/또는 그 대사물을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 제제에 따르면, 피험자에게 투여하고, 호기 중에 배출되는 동위체 표지(CO2)를 측정하고, 지금부터 구해지는 동위체 표지(CO2)의 배설 거동(배설량 또는 배설 속도의 경시적 거동)으로부터 피험자의 피리미딘 대사능을 측정할 수 있다.
또한 동위체 표지대사 산물로서 CO2 이외의 동위체 표지화합물(β―알라닌, 플루오로―β―알라닌, β―아미노이소부티르산 등)을 생성하는 피리미딘 화합물을 유효 성분으로 한 경구 제제를 사용하는 경우에는 피험 시료로서 상기 호기로 대신하여 소변이나 땀 등의 배설물이 사용된다.
피험 시료로서 호기를 이용하는 경우에는, 호기 시료 속에 포함되는 동위체 표지(CO2)의 측정은 사용하는 동위 원소가 방사성인지 비방사성인지에 따라서 다른데, 액체 신틸레이션 카운터법, 질량 분석법, 적외 분광 분석법, 발광 분석법, 자기 공명 스펙트럼법 등이라는 일반적으로 사용되는 분석 수법을 이용하여 실시할 수 있다. 바람직하게는, 측정 정밀도의 점에서 적외 분광 분석법 및 질량 분석법이다. 또 피험 시료로서 소변이나 땀 등의 배설물을 이용하는 경우에는 액체 크로마토그래피나 가스 크로마토그래피 등의 각종 분리 기술을 병용함으로써 피험 시료 속에 포함될 수 있는 동위체 표지 피리미딘 화합물(또는 동위체 표지 피리미딘 대사 화합물), 동위체 표지대사 중간물 및 동위체 표지대사 산물을 일제히 분리 및 분석할 수 있고, 이에 따라 선택적으로 동위체 표지대사 산물의 배설 거동을 측정하는 것이 가능하다.
피험자의 피리미딘 대사능의 평가는 예를 들면 상기의 측정에 의하여 얻어진 동위체 표지대사 산물의 배설 거동(배설량 또는 배설 속도의 경시적 거동)을 피리미딘 대사능이 정상적인 정상인에 대하여 동일하게 측정하여 얻어진 동위체 표지대사 산물의 배설 거동과 대비함으로써 실시할 수 있다. 호기 중에 배출되는 동위체 표지(CO2)를 동위체 표지대사 산물로서 측정하는 경우에는 구체적으로는, 경구 제제 투여 후 소정 시간의 동위체 표지(CO2) 가스량, 탄산 가스(Δ(‰）)값(경구 제제 투여 전 및 투여 후의 각 호기 채취 시에 있어서의 호기 중 동위체 표지(CO2/12CO2) 농도비의 차), 또는 초기 속도를 동위체 표지대사 산물의 배설 거동의 지표로 할 수 있다. 예를 들면 정상인의 탄산 가스(Δ(‰）)값 또는 초기 속도를 기준으로 하여 그에 대해서 피험자가 보다 낮은 탄산 가스(Δ（‰）)값 또는 초기 속도를 나타내는 경우 해당 피험자는 피리미딘 대사능이 저하되어 있다고 진단할 수 있다.
또한 동위체 표지대사 산물의 배설 거동에 대신하여, 또는 그와 더불어서 피험자의 배설 거동(배설량의 추이 곡선)으로부터 얻어지는 곡선하 면적(AUC), 배설 속도(특히 배설 초기 속도), 또는 배설 농도의 최고값(Cmax) 등이라는 파라미터, 바람직하게는 약물 동태학/약물 속도론에 있어서의 파라미터를 정상인의 각각 대응 하는 파라미터와 대비함으로써 실시할 수도 있다.
또한 피리미딘 대사 경로에 있어서의 피리미딘 대사계 효소(DPD, DHPase, 또는 β―UPase의 적어도 하나)의 결손의 유무는 정상인의 배설 거동과 대비할 것까지도 없이 동위체 표지대사 산물의 배설의 유무로서 판단할 수 있다. 또한 피험자의 피리미딘 대사능의 저하 또는 항진(피리미딘 대사 이상)의 유무 및 그 정도(이상의 정도)는 해당 피험자의 배설 거동 또는 그것으로부터 구해지는 각종 파라미터와 정상인의 대응하는 배설 거동 및 파라미터를 대비함으로써 판단할 수 있다.
위 배출능 측정용 제제
본 발명의 경구 제제를 위 배출능 측정에 사용하는 경우 (a)성분으로서 대사의 결과 호기 중에 동위체 표지(CO2)가 배출되는 피리미딘 화합물 및/또는 그 대사물을 사용한다.
본 발명의 경구 제제는 피험자에게 경구적으로 섭취된 후 위에 들어가고, 다음으로 위의 수축 이완 운동이나 연동(peristalsis) 운동에 의해 최종적으로 위의 유문으로부터 배출된다. 위 유문으로부터 배출되면 십이지장 이후의 소화관 내(십이지장, 공장, 회장 등)에서 상기 (a)성분이 신속히 흡수되고, 대사되어 호기 중에 동위체 표지(CO2) 가스로서 배설된다. 본 발명의 경구 제제로 이용되는 상기 (a)성분은 위 내에서 완전히 또는 거의 흡수되지 않고, 위 배출 후에 신속히 흡수되고, 대사되어 호기 중에 동위체 표지(CO2) 가스로서 배설된다. 이 때문에 호기 중의 동 위체 표지(CO2) 가스의 배설 거동(예를 들면 호기 중에 배설되는 12CO2당의 동위체 표지(CO2) 가스의 비율[동위체 표지(CO2/12CO2)]로서 나타내어진다)은 본 발명의 경구 제제에 포함되는 상기 (a)성분의 위 배출 속도(위 배출 시간)에 의존한다.
해당 경구 제제의 1회당의 투여량에 대해서는, 본 발명의 경구 제제를 피리미딘 대사능 측정에 사용하는 경우와 동일한 투여량으로 설정하면 좋다.
호기 중에 포함되는 동위체 표지(CO2)의 측정 방법은 본 발명의 경구 제제를 피리미딘 대사능 측정에 사용하는 경우와 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
피험자의 위 배출 기능의 평가는 경구 제제 투여 후 소정 시간의 동위체 표지(CO2) 가스량, 탄산 가스(Δ（‰）)값(경구 제제 투여 전 및 투여 후의 각 호기 채취 시에 있어서의 호기 중 동위체 표지(CO2/12CO2) 농도비의 차), 또는 초기 속도를 위 배출 기능의 지표로 할 수 있다. 예를 들면 정상인의 탄산 가스(Δ（‰）)값 또는 초기 속도를 기준으로 하여 그에 대해서 피험자가 보다 낮은 탄산 가스(Δ（‰）)값 또는 초기 속도를 나타내는 경우 해당 피험자는 위 배출 기능이 저하되어 있다고 진단할 수 있다.
또한 본 발명의 경구 제제의 투여는 경구 제제 단독이어도 좋고, 시험식과 함께, 또는 시험식의 섭취의 직전 또는 직후에 실시할 수도 있다. 바람직한 방법은 시험식을 섭취한 직후에 본 발명의 위 배출능 측정용 조성물을 투여하는 방법이 다. 여기에서 이용되는 시험식은 본 발명의 조성물에 의한 위 배출능 측정의 작용 효과를 방해하지 않는 것이면 특별히 제한되지 않고, 또 고형식, 유동식 및 액상식의 어느 쪽의 형태이어도 좋다.
또한 소화 불량(dyspepsia)(비궤양성 상부 소화관 증후군)의 주요 원인은 소화관 운동 기능 장해, 특히 위 배출능의 저하이다. 따라서 본 발명의 경구 제제는 소화 불량, 특히 위 배출능의 부전을 주요 원인으로 하는 소화 불량(예를 들면 운동 부전형 소화 불량)의 진단 검사용 제제로서 유효하게 이용할 수 있다.
또한 본 발명의 경구 제제를 위 배출능 측정에 사용함으로써 위장약, 특히 소화관 운동 기능에 관련되는 약물에 대하여 그 약효 또는 개개의 피험자에 대한 치료 효과를 측정하는 것도 가능하게 된다. 구체적으로는, 해당 측정은 피험자에 게 위장약, 특히 위 운동 기능에 관련되는 약물을 투여하기 전과 투여한 후의 각각에 있어서, 본 발명의 경구 제제를 이용하여 위 배출능을 측정하고, 양자를 비교함으로써 실시할 수 있다. 이에 따라서 해당 약물 자체의 약효를 평가할 수 있다. 또 개개로 피험자에 대한 약물의 치료 효과를 평가하는 것도 가능하며, 그 결과 개개의 피험자에게 적합한 약물을 선별하는 수단으로서도 이용할 수 있다. 또한 소화관 운동 기능에 관련되는 약물로서는, 소화관 운동 기능 개선제, 소화관 운동 기능 항진제, 또는 소화관 운동 기능 부활제(구체적으로는, 아세틸콜린 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 D2 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 오피에이트 작동약, 한방약[육군자탕, 반하사심탕, 안중산]), 또는 소화관 운동 기능 억제제 (항콜린약이나 무스카린 수용체 길항약 등) 등과 같이 위의 연동 운동을 항진적 또는 억제적으로 조절하는 작용을 갖는 약물을 들 수 있다. 또 해당 측정은 피험자로서, 소화 불량 환자, 특히 위 운동 기능의 부전을 주요 원인으로 하는 소화 불량의 환자(운동 부전형 소화 불량의 환자)를 대상으로 하여 실시할 수도 있다. 이 경우 개개의 소화 불량 환자에 대한 약물 요법의 효과를 측정할 수 있고, 개개의 환자에 따라서 적절한 약물, 소화관 운동 기능에 관련되는 약물(상기 소화관 운동 기능 개선제, 소화관 운동 기능 항진제, 또는 소화관 운동 기능 부활제)을 선택하는 것이 가능하게 된다.
(실시예)
이하 각종 제제의 제조예 및 제제 특성의 평가에 대하여 실시예 및 시험예를 들어서 본 발명을 설명한다. 본 발명은 이들의 실시예나 시험예에 한정되는 것은 아니다.
＜제제의 제조예＞
실시예 1
13C 우라실 20g과 D―만니톨(만니트, 교와 발효제) 380g을 혼합 후 샘플밀(KIIWG―1F, 후지 파우달제)에 도입하여 혼합 분쇄(분쇄 조건; 분쇄 로터 회전수: 12800rpm, 샘플 공급 모터 회전수: 약 10rpm, 스크린: 1㎜ 펀치 스크린)하고, 분말 원료를 조제했다. 얻어진 분말 원료 200g을 계량하고, 스피드 니더(NSK―150, 오카다 세이코제)에 넣고, 정제수 20g을 추가하여 혼합했다. 이어서 얻어진 습분체를 ø1mm 구멍의 돔 다이를 장착한 압출 조립기(돔 그란 DG―1L, 후지 파우달제)로 압출하고, 60℃로 설정한 송풍 건조기(SPHH―200, 에스펙제)로 건조시켰다. 건조 후의 제제 중 메시 크기 1400㎛의 체를 통과하고, 또한 메쉬 크기 355㎛의 체를 통과하지 않은 것을 13C 우라실 5중량％ 함유 입상 제제로서 얻었다.
이렇게 하여 얻어진 13C 우라실 5중량％ 함유 입상 제제의 입경을 진동 체법 [구체적으로는, 측정 장치: 로봇 시프터 RPS―95(세이신 기업), 진동레벨: 5, 시프트 타임: 5분, 펄스 간격: 1초]에 의해 측정한 바, 표 1에 나타내는 결과가 얻어졌다.
입경 비율(중량％)
1400㎛ 이상 2.09
1000㎛ 이상 1400㎛ 미만 7.29
850㎛ 이상 1000㎛ 미만 22.07
710㎛ 이상 850㎛ 미만 59.04
500㎛ 이상 710㎛ 미만 8.99
355㎛ 이상 500㎛ 미만 0.09
250㎛ 이상 355㎛ 미만 0.00
150㎛ 이상 250㎛ 미만 0.09
150㎛ 미만 0.34
합계 100.0
비교예 1
13C 우라실 10g 및 D―만니톨(만니트, 교와 발효제) 190g을 스피드 니더(NSK―150, 오카다 세이코제)에 넣어서 혼합 후 분쇄하지 않고 정제수 20g을 추가하여 혼합했다. 그 후 실시예 1과 동일한 조건으로 조립ㆍ건조ㆍ체에 의한 정립(particle size regulation)을 실시하고, 13C 우라실 5중량％ 함유 입상 제제를 제조했다. 얻어진 13C 우라실 5중량％ 함유 입상 제제의 입경에 대하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 측정한 바, 표 2에 나타내는 결과가 얻어졌다.
입경 비율(중량％)
1400㎛ 이상 1.24
1000㎛ 이상 1400㎛ 미만 5.80
850㎛ 이상 1000㎛ 미만 30.39
710㎛ 이상 850㎛ 미만 54.87
500㎛ 이상 710㎛ 미만 6.01
355㎛ 이상 500㎛ 미만 0.20
250㎛ 이상 355㎛ 미만 0.10
150㎛ 이상 250㎛ 미만 0.20
150㎛ 미만 1.19
합계 100.0
실시예 2
13C 우라실 20g과 D―만니톨(만니트, 교와 발효제) 180g을 혼합 후 샘플밀(KIIWG―1F, 후지 파우달제)에 도입하여 혼합 분쇄(분쇄 로터 회전수: 12800rpm, 샘플 공급 모터 회전수: 약 10rpm, 스크린: 1㎜ 펀치 스크린)하고, 분말 원료를 조제했다. 얻어진 분말 원료 144g을 계량하고, 스피드 니더(NSK―150, 오카다 세이코제)에 넣고, 정제수 14.4g을 추가하여 혼합했다. 이어서 얻어진 습분체를 ø1㎜ 구멍의 돔 다이를 장착한 압출 조립기(돔 그란 DG―1L, 후지 파우달제)로 압출하고, 60℃로 설정한 송풍 건조기(SPHH―201, 에스펙제)로 건조시켰다. 건조 후의 제제 중 메쉬 크기 1400㎛의 체를 통과하고, 또한 메쉬메쉬 355㎛의 체를 통과하지 않은 것을 13C 우라실 10중량％ 함유 입상 제제로서 얻었다.
비교예 2
13C 우라실 20g 및 D―만니톨(만니트, 교와 발효제) 180g을 잘 혼합한 후 스피드 니더(NSK―150, 오카다 세이코제)에 넣고, 또한 정제수 20g을 추가하여 혼합했다. 그 후 실시예 2와 동일한 조건으로 조립ㆍ건조ㆍ체에 의한 정립을 실시하고, 13C 우라실 10중량％ 함유 입상 제제를 제조했다.
비교예 3(정제)
13C 우라실 100g, 유당(H.M.S사제) 60g, 옥수수전분(콘 스타치, 니혼 쇼쿠힝 가코제) 25g, 결정셀룰로오스(세오러스 PH301, 아사히 가세이) 10g, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC―L미분, 닛폰 소다제) 4g을 스피드 니더(NSK―150, 오카다 세이코제)에 넣어 혼합 후 정제수 40g을 추가하여 혼합했다. 이어서 얻어진 혼합 분체를 3mm 펀치 스크린을 장착한 스피드 밀(ND―02, 오카다 세이코제)에 의해 조립한 후 70℃로 설정한 송풍 건조기(SPHH―200, 에스펙제)로 건조시켰다. 건조 후 얻어진 입상체를 16호 체에 통과시켜서 정립하고, 정립 후의 입상체 199g에 스테아린산마그네슘(다이헤이 화학 산업제) 1g을 첨가하여 타정(打錠)용 과립으로 했다. 이 타정용 과립을 ø8mm 모퉁이각 R의 저구(punches and dies)를 장착한 단발 타정기(No. 2B, 기쿠스이 제작소제)를 이용하여 1정이 200mg으로 되도록 타정해서 정제를 얻었다.
실시예 3
13C 우라실 20g 및 D―만니톨(만니트, 교와 발효제) 180g을 잘 혼합한 후 샘플 밀(SAM, 나라 기계사제)에 투입하여 혼합 분쇄 처리(분쇄 날개 형상: 핀타입, 로터 회전수: 4000rpm, 스크린: 3㎜ 펀치 스크린)하고, 분말 제제를 조제했다.
비교예 4
13C 우라실 20g에 대하여 30호 체를 이용해서 체 통과 처리하고, 분말 제제를 조제했다.
비교예 5
13C 우라실 200g을 샘플 밀(SAM, 나라 기계사제)에 투입하여 실시예 3과 동일 조건으로 분쇄 처리하고, 분말 제제를 조제했다.
＜제제 특성의 평가＞
시험예 1 입도 분포 측정
실시예 3, 및 비교예 4 및 5의 분말 제제에 대하여 건식 입도 분포 측정 장치(LDSA―1500A, 도니치 컴퓨터사제)를 이용하여 촛점 거리: 100㎜, 평균화 횟수: 10회, 평균화 간격: 5밀리초 및 에어 압력: 0.4㎫의 조건 하에서 입도 분포를 측정했다. 측정한 입도 분포로부터 10% 입자 직경(10％D), 50% 입자 직경(50％D) 및 90% 입자 직경(90％D)을 산출한 결과를 표 3에 나타낸다.
10％D(㎛) 50％D(㎛) 90％D(㎛)
실시예 3 5.74 14.95 56.58
비교예 4 6.46 75.58 235.00
비교예 5 6.01 52.60 260.57
표 3에 나타내는 바와 같이, 13C 우라실을 단독으로 체 통과 처리한 비교예 4의 분말 제제나 단독으로 분쇄한 비교예 5의 분말 제제에서는 입도는 작아져 있지 않아서 충분히 분쇄 효과가 얻어지지 않지만, 혼합 분쇄한 실시예 3의 분말 제제에서는 입자는 작아져 있어서 충분한 분쇄 효과가 얻어지고 있는 것이 확인되었다.
시험예 2 제제의 용해성의 평가
실온 하에서 200㎖의 비이커에 수돗물 100㎖을 넣고, 마그네틱스터러(RCN―7D, EYELA제)를 이용하여 200rpm으로 교반하면서 실시예 1 및 비교예 1의 입상 제제 2000㎎을 투입해서 육안으로 제제의 용해까지의 시간을 측정했다. 또 입상 제제를 투입하여 3분 경과했을 때에 해당 제제의 용해 잔량에 대해서도 육안 평가했다.
얻어진 결과를 표 4에 나타낸다. 이 결과로부터 비교예 1의 제제에서는 용해까지의 시간이 길고, 용해 잔량도 많았지만, 실시예 1의 제제에서는 용해 시간은 짧고, 용해 잔량도 적은 것이 명백하게 되었다.
용해까지의 시간 용해 잔량
실시예 1 1분 10초 매우 적음
비교예 1 3분 이상 많음
시험예 3 제제의 용해성의 평가
비교예 3의 정제 6정에 대하여 시험액에 물을 사용하고, 일본 약제 법령 제 14 개정ㆍ일반 시험법ㆍ붕괴 시험법에 따라서 붕괴 시험을 실시한 바, 모든 정제가 15분 이상의 붕괴 시간을 나타냈다.
시험예 4 피리딘 대사능 이상의 진단 정밀도의 평가
실시예 2 또는 비교예 2의 제제 각각 1g을 3명의 정상인(피험자 A, B 및 C)에게 경구 투여하고, 경시적으로 호기를 채취하여 호기 중 13C 탄산 가스 농도를 GC―MS분석 장치(ABCA―G, Europa Scientific사제)를 이용하여 측정했다.
실시예 2의 제제 투여 후의 호기 중 13C 탄산 가스 농도 추이를 도 2에, 또 비교예 2의 제제 투여 후의 호기 중 13C 탄산 가스 농도 추이를 도 3에 나타냈다. 도 2 및 3 중 세로축은 피리미딘 대사능 측정 제제 투여 전에 채취한 호기의 δ13C값（‰）(호기 중 13CO2/12CO2 농도비)과 제제 투여 후에 각 시기에 채취한 각각의 호기의 δ13C값（‰）과의 차인 Δ13C값（‰）을 나타낸다. 또 가로축은 제제 투여 후 호기를 채취한 시간(분)을 나타낸다. 비교예 2의 제제를 투여하면 3명 중 1명으로 호기 중 13C 탄산 가스 농도 추이가 낮아서 편차가 발생하는 것을 알았다(도 3 참조). 한편 실시예 2의 제제에서는 같은 3명이어도 호기 중 13C 탄산 가스 농도 추이가 유사하여 개인차에 의한 편차가 적었다. 이 결과로부터 실시예 2의 제제를 사용하여 투여 후 20분에서 30분의 호기 중 13C 탄산 가스 농도를 지표로 하여 피리딘 대사능 이상의 진단을 실시함으로써 개인차에 의한 편차가 적고, 신속하고, 또한 높은 정밀도로 피리딘 대사능 이상을 진단할 수 있다고 할 수 있다(도 2 참조).
시험예 5 위 배출능의 진단
위 적출 수술 후 20일 이내의 술성 위 부전 마비가 의심되는 환자(20증례)에게 실시예 1의 제제를 2―13C 우라실의 양으로서 100㎎ 경구 투여하고, 투여 후 10, 20, 30, 40, 50 및 60분째에 호기를 채취하며, 제제 투여 전에 동일하게 채취한 호기 시료(pre)와 함께 각 호기 시료 속의 13CO2농도를, GC/MS를 이용하여 측정했다. 이어서 호기 중 13CO2농도의 변화량(Δ13C(‰))을 산출했다. 결과를 도 4에 나타낸다.
도 4에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 제제를 이용한 호기 시험에 의해 상기 환자(20증례)는 위 배출능이 정상인 환자(정상형: 실선), 위 배출능이 저하되어 있는 환자(위 배출 지연형: 파선) 및 위 배출능이 부전인 환자(부전형: 점선)로 분류할 수 있었다. 또한 이들 환자에 대하여 제제 투여 20분 후의 혈장 중 2―13C 우라실 농도를 측정한 바, 도 4에 나타내는 바와 같이, 위 배출능에 대응하여 위 배출능 저하(위 배출 지연) 환자 및 위 배출능 부전 환자에 대해서 혈장 중의 2―13C 우라실 농도의 저하가 인정되었다. 이것으로부터 본 발명의 경구 제제를 이용한 호기 시험은 위 배출능을 잘 반영하고 있는 것을 알 수 있다.
본 발명의 경구 제제는 (a) 동위체 표지화합물 및/또는 그 대사물과, (b) 당 및/또는 당알코올을 혼합하여 분쇄함으로써 얻어지는 분말 원료를 이용하여 제제화되어 이루어지는 것이다. 본 발명의 경구 제제는 이와 같은 구성을 채용함으로써 개체 차에 의한 편차가 적고, 높은 정밀도로 피리미딘 대사능이나 위 배출능의 진단이 가능하게 된다. 이 결과 제제 투여 20∼30분 후에 동위체 표지대사 산물의 거동을 1회 또는 적은 횟수로 정확하게 측정하는 것이 가능하게 되고, 환자에 있어서 구속 시간의 단축이나 측정 횟수의 저감에 의한 부담의 경감이 도모된다.

Claims (18)

  1. (a) 탄소 원자, 산소 원자, 또는 질소 원자의 적어도 하나가 동위체로 표지된, 우라실, 티민, 우라실의 할로겐화물, 티민의 할로겐화물, 시토신, 우리딘, 우리딜산, 5-메틸시토신, 티미딘, 티미딜산, 테가푸르, 카르모푸르, 독시플루리딘, 디하이드로우라실, 디하이드로티민, 디하이드로우라실의 할로겐화물, β-우레이도프로피온산, β-우레이도이소부티르산, β-우레이도프로피온산의 할로겐화물, 또는 β-우레이도이소부티르산의 할로겐화물, 및 (b) 에리스리톨, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨, 환원 파라티노스 및 락티톨로부터 선택되는 당알코올을 혼합하여 분쇄함으로써 얻어지는 분말 원료로 제조되고, 상기 분말 원료의 50% 입자 직경이 5∼20㎛인
    경구 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    경구 제제 중에 (a)성분을 5∼20중량％의 비율로 함유하는
    경구 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    (a)성분이 동위체 표지 우라실인
    경구 제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    (b)성분이 만니톨인
    경구 제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    (a)성분이 동위체 표지 우라실이고, 또한 (b)성분이 만니톨인
    경구 제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    입상 제제인
    경구 제제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 분말 원료를 압출 조립함으로써 제조되는
    경구 제제.
  8. 제 6 항에 있어서,
    입상 제제의 평균 입자 직경이 50~1200㎛인
    경구 제제.
  9. 하기 공정을 포함하는 경구 제제의 제조 방법:
    (1) (a) 탄소 원자, 산소 원자, 또는 질소 원자의 적어도 하나가 동위체로 표지된, 우라실, 티민, 우라실의 할로겐화물, 티민의 할로겐화물, 시토신, 우리딘, 우리딜산, 5-메틸시토신, 티미딘, 티미딜산, 테가푸르, 카르모푸르, 독시플루리딘, 디하이드로우라실, 디하이드로티민, 디하이드로우라실의 할로겐화물, β-우레이도프로피온산, β-우레이도이소부티르산, β-우레이도프로피온산의 할로겐화물, 또는 β-우레이도이소부티르산의 할로겐화물, 및 (b) 에리스리톨, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨, 환원 파라티노스 및 락티톨로부터 선택되는 당알코올을 혼합하여 분쇄함으로써 50% 입자 직경이 5∼20㎛인 분말 원료를 제조하는 공정 및,
    (2) 상기 공정 (1)에서 얻어진 분말 원료를 이용하여 제제화하는 공정.
  10. 제 9 항에 있어서,
    경구 제제가 (a)성분을 5∼20중량％의 비율로 함유하는 것인
    경구 제제의 제조 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    (a)성분이 동위체 표지 우라실인
    경구 제제의 제조 방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    (b)성분이 만니톨인
    경구 제제의 제조 방법.
  13. 제 9 항에 있어서,
    (a)성분이 동위체 표지 우라실이고, 또한 (b)성분이 만니톨인
    경구 제제의 제조 방법.
  14. 제 9 항에 있어서,
    경구 제제가 입상인
    경구 제제의 제조 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 공정 (2)가 상기 공정 (1)에서 얻어진 분말 원료를 압출 조립에 의해 제제화하는 공정인
    경구 제제의 제조 방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    경구 제제가 평균 입자 직경 50~1200㎛인
    경구 제제의 제조 방법.
  17. 삭제
  18. 삭제
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