CN102370628A - 四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片及其制备方法。所述四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片包括位于外层的速释层和位于内层的缓释层，所述速释层主要由四乙酰基葛根素、自微乳化系统、微硅胶粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、5％～20％淀粉浆组成，所述缓释层主要由四乙酰基葛根素、自微乳化系统、微硅胶粉、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、部分预胶化淀粉、氧化铁黄、约95％乙醇组成，所述自微乳化系统由丙二醇月桂酸酯、吐温80、乙二醇单乙基醚组成，所述速释层与缓释层的重量比为1∶3～5。本发明是自微乳化技术和缓控释技术相结合的产品，既能够提高生物利用度，又能够使血药浓度更平稳。

Description

四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一种含有四乙酰基葛根素的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片及其制备方法。

背景技术

葛根素(puerarin，pue)是从豆科植物野葛、甘葛根中提取的一种黄酮甙，属黄酮类化合物，化学名为8-β-D-葡萄吡喃糖-4-7-二羟基异黄酮，其结构式是如图1所示。葛根素临床上主要用于冠心病、高血压、高粘血症、脑梗死、椎-基底动脉供血不足、糖尿病、青光眼、缺血性视神经病变等眼科疾病、突发性耳聋等，其注射剂易引发急性血管内溶血，过敏体质禁用，老年人慎用。目前，作为改善心脑血管循环的新药葛根素，广泛应用于心脑血管疾病，具有重要的应用前景。例如公开号为“CN101569614A”的发明专利申请公布说明书就公开了一种葛根素包衣缓释滴丸。但是，葛根素水溶性较差，在水中溶解度为0.011mol/L，口服给药吸收速度和程度均较差，在胃肠道中难以熔接吸收，生物利用度低。

四乙酰基葛根素(8-β-D-四乙酰基葡萄吡喃糖-4-7-二羟基异黄酮)是葛根素的衍生物，结构式如图1所示。四乙酰基葛根素的表观油/水分配系数明显大于葛根素，具有更强的亲脂性，实验表明四乙酰基葛根素在动物体内，可显著提高其生物利用度。

自乳化药物给药系统是由药物、油相、表面活性剂、助表面活性剂所组成的均一、澄清、各向同性的口服液体剂型。其乳化所需的自由能非常低，在体外37℃水浴温和搅拌下或体内胃、肠道的蠕动下自发形成微小的乳滴(粒径≤5μm)。当表面活性剂含量不低于40％(质量分数)，亲水疏水平衡值(HLB)大于12或表面活性剂加上助表面活性剂，就可以得到更精细的乳滴(粒径≤100nm)，称为自微乳化给药系统。对于脂溶性药物，自微乳化给药制剂比其他传统的口服制剂有着更多的优越性。它在胃肠道的水性环境可迅速乳化成油/水的含药乳粒，使药物在整个胃肠道广泛分布，从而减小了大块药物与胃肠道壁长时间接触后产生的刺激性。与普通油溶液相比，自微乳化给药系统形成的乳剂颗粒细小，有较大的油水界面，对那些因溶出度小而影响吸收的药物而言，可提高药物吸收的速率和程度，提高药物的生物利用度。此外，自微乳化给药系统具有吸收迅速，服用方便，制备简单，适合大规模生产等优点，具有较大的发展前景和应用价值。但是，自微乳化是一种速释技术，在提高药物生物利用度的同时，也带来了血药浓度更大的波动，易产生副作用。

超饱和自微乳化释药系统是在基本的自微乳处方中加入高分子材料，可在微乳制剂稀释过程中抑制药物的结晶析出，增加药物的饱和溶解度，形成药物的超饱和溶液。超饱和系统可降低处方中表面活性剂的用量，减少其对胃肠道的毒性。

缓控释制剂系指药物能在预定的时间内缓慢的以恒定或接近恒定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂。缓控释制剂释药缓慢，血浓度平稳，在延长作用时间，减少毒副反应方面较普通制剂有较大的优越性。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于，针对葛根素的生物利用度差的缺陷，将自微乳化技术和缓控释技术相结合，提供一种既能够提高生物利用度，又能够使血药浓度更平稳的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片。本发明同时还提供一种所述四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片的制备方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，包括位于外层的速释层和位于内层的缓释层，所述速释层主要由四乙酰基葛根素、自微乳化系统、微硅胶粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、5％～20％淀粉浆组成，所述缓释层主要由四乙酰基葛根素、自微乳化系统、微硅胶粉、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、部分预胶化淀粉、氧化铁黄、约95％乙醇组成，所述自微乳化系统由丙二醇月桂酸酯、吐温80、乙二醇单乙基醚组成，所述速释层与缓释层的重量比为1∶3～5。

作为优选方案，所述自微乳化系统中各组分占该自微乳化系统的重量百分比为：丙二醇月桂酸酯占25～35％、吐温80占25～35％、乙二醇单乙基醚占30～50％。

作为上述优选方案的改进，所述自微乳化系统中各组分占该自微乳化系统的重量百分比为：丙二醇月桂酸酯占30％、吐温80占30％、乙二醇单乙基醚占40％。

作为优选方案，所述速释层与缓释层的重量比为1∶4。

作为优选方案，所述速释层中各组分的重量份为：四乙酰基葛根素5～15份、自微乳化系统25～35份、微硅胶粉10～20份、微晶纤维素10～20份、交联聚乙烯吡咯烷酮20～30份、5％～20％淀粉浆适量。

作为上述优选方案的改进，所述速释层中各组分的重量份为：四乙酰基葛根素10份、自微乳化系统30份、微硅胶粉15份、微晶纤维素15份、交联聚乙烯吡咯烷酮30份、5％～20％淀粉浆适量。

作为优选方案，所述缓释层中各组分的重量份为：四乙酰基葛根素30～50份、自微乳化系统70～90份、微硅胶粉50～60份、羟丙基甲基纤维素90～120份、聚氧乙烯5～8份、部分预胶化淀粉10～20份、氧化铁黄适量、约95％乙醇适量。

作为上述优选方案的改进，所述缓释层中各组分的重量份为：四乙酰基葛根素40份、自微乳化系统80份、微硅胶粉54.9份、羟丙基甲基纤维素103.5份、聚氧乙烯6.6份、部分预胶化淀粉15份、氧化铁黄0.0005～0.001份、约95％乙醇适量。

作为优选方案，所述四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片的释放度曲线为：0.5h累积释放度15％～25％，6h累积释放度45％～55％，12h累积释放度大于90％，释放的第一小时内主要由速释层释药，第一小时后由缓释层释药。

本发明还提供一种四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

将各组分中的固体组分过80目筛；

制备速释颗粒：将设定重量份的四乙酰基葛根素、丙二醇月桂酸酯、吐温80和乙二醇单乙基醚于60℃水浴中磁力搅拌，充分溶解混匀后，在30℃水浴中平衡1h，得到自微乳化液；将设定重量份的微粉硅胶加入得到的自微乳化液中混匀，再加入设定重量份的微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用适量5％～20％淀粉浆制软材，过20目筛制粒，45℃烘干，过40目筛整粒，加入适量硬脂酸镁混合均匀，得速释颗粒；

制备缓释颗粒：将设定重量份的四乙酰基葛根素、丙二醇月桂酸酯、吐温80和乙二醇单乙基醚于60℃水浴中磁力搅拌，充分溶解混匀后，在30℃水浴中平衡1h，得到自微乳化液；将设定重量份的微粉硅胶加入得到的自微乳化液中混匀，再加入设定重量份的羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯和部分预胶化淀粉混合均匀，然后以等量递增法加入适量氧化铁黄混合均匀，用适量95％乙醇制软材，过20目筛制粒，45℃烘干，过40目筛整粒，加入适量硬脂酸镁混合均匀，得速释颗粒；

压片：以40～60N压力预压速释颗粒成松散片，再加入缓释颗粒以60～90N压力压制成双层片，得到四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片。

本发明四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片是自微乳化技术和缓控释技术相结合的产品，既能够提高生物利用度，又能够使血药浓度更平稳，并且毒副作用小，制备简单，适合大规模生产。

附图说明

下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：

图1是四乙酰基葛根素的结构式；

图2是不同粘度骨架材料对双层片释药的影响示意图；

图3是不同羟丙甲纤维素K100LV用量药物处释放的影响示意图；

图4是不同填充剂对药物释放的影响示意图；

图5是不同填充剂用量对药物释放的影响示意图；

图6是不同PEO700用量对药物释放的影响示意图；

图7是X1和X2对Y影响的三维响应面示意图；

图8是X1和X2对Y影响的等高线图示意图；

图9是三批优化厨房体外释放度示意图；

图10是四乙酰基葛根素的制备方法流程图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，通过详述本发明的配方研究、筛选及试验过程来对本发明的技术方案进行进一步详细说明。

一、四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片的配方研究、筛选及试验过程

1.0设计要求

为兼顾速释和缓释作用，设计的双层缓释片的释放度曲线为：0.5h累积释放度15％～25％；6h累积释放度45％～55％；12h累积释放度大于90％。1h前主要由速释层释药，发挥速效作用；1h后由缓释层释药，发挥长效作用。双层缓释片规格为，每片速释部分：10mg，缓释部分：40mg。当然，根据需要，双层缓释片规格也可以有所变化，如每片速释部分为10mg，缓释部分可选择30～50mg。

2.0固体吸附材料吸附能力考察

考察吸附材料淀粉、甘露醇、微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚维酮(即交联聚乙烯吡咯烷酮)等的吸附能力。分别称取各吸附材料约1g，精密称定，逐滴加入自乳化液，边加边研磨均匀，使药液完全吸收成干燥的粉末。当粉末稍有潮湿时，认为各吸附材料已吸附饱和，测定最大吸附量。结果见表1。

表1吸附材料的最大吸收量

3.0速释层处方筛选

速释层拟制成每片片重为100mg的片芯。以微粉硅胶作为吸收剂和助流剂，分别考察以交联聚维酮为崩解剂，微晶纤维素或淀粉为填充剂，粘合剂为5％～20％淀粉浆、95％乙醇、10％聚维酮K90、20％聚维酮K90、20％低取代羟丙基纤维素的条件下压片的结果。以吸油性质、粘冲情况、片剂外观、硬度、崩解时限等筛选不同辅料种类和用量，崩解时间要求在2～5分钟(过速易在口及食道中崩解，过缓不符合速释的要求)，以下为各辅料所组成的处方及性质。以下为各常用辅料所组成的处方，单位为g。

表2速释层处方筛选表

表3速释层处方结果

性质编号	吸油性质	粘冲情况	片子外观	片子硬度	崩解时限
						1	不太好	粘冲	较光洁	松片	/
2	不太好	粘冲	较光洁	松片	/
						3	不太好	粘冲	较光洁	松片	/
4	不太好	粘冲	较光洁	松片	/
						5	不太好	粘冲	较光洁	松片	/
6	不太好	粘冲	较光洁	松片	/
						7	好	不粘冲	光洁	松片	/
8	好	不粘冲	光洁	松片	/
						9	好	不粘冲	光洁	松片	/
10	好	不粘冲	光洁	46N	3分钟
						11	好	不粘冲	光洁	75N	4分钟
12	好	不粘冲	光洁	42N	5分钟

片剂原料中含有较多的油脂类物质，易引起松片。由上表可以看出，处方10、11、12均基本符合要求。1g的自乳化系统处方需要使用0.5g微粉硅胶，0.5g微晶纤维素作为吸收剂，1～2g交联聚维酮作为吸收剂和崩解剂，采用5％～20％淀粉作为粘合剂，片剂的硬度好。对处方10，结合双层片规格，经过调整，结果以10％四乙酰基葛根素，30％空白自微乳系统处方，15％微粉硅胶，15％微晶纤维素，30％交联聚维酮，用适量5％～20％淀粉浆制粒最为合适。所制颗粒均匀，片芯表面光洁，油脂类物质吸收完全，崩解在5分钟左右完成。

4.0缓释层处方筛选

确定了速释层处方后，进行缓释层处方的考察，参考相关文献采用相似因子法(f2)作为评价指标，考察处方组分对双层片释药行为的影响。考察方法是分别测定各因素中不同水平相应处方片剂在0.5、1、2、4、6、8、10、12h的累积释放度，每两个水平相比较，计算f2(相似因子值)，旨在于确定具有较大影响、需进一步优化的因素。f2计算方法见下面公式。

$f_2=50{\log }_{10}\{{[1+\frac{1}{n}\underset{t=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{w}_t{(R_t-T_t)}^2]}^{-0.5}\×100\}$

4.1单因素考察

4.1.1骨架材料不同粘度对双层片释放影响

选定羟丙基甲基纤维素(HPMC)为骨架材料，分别考察羟丙甲纤维素E50LV、羟丙甲纤维素K100LV、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M对释放度的影响。

结果如图2所示，四种黏度羟丙甲纤维素的缓释效果为K15M＞K4M＞K100LV＞E50LV。黏度低的E50LV释放过快，不能满足12h释放要求。f2(K100LV，K4M)、f2(K100LV，K15M)、f2(K4M，K15M)分别为49.32，32.76，46.03。K4M、K15M形成的凝胶层强度大，骨架溶蚀速度慢，导致药物释放缓慢，12h释放不完全；较低黏度的K100LV具有适宜的水化速度和溶蚀速度，能达到较好的缓释效果。

4.1.2骨架材料用量对释放的影响

改变羟丙甲纤维素K100LV用量，考察不同用量羟丙甲纤维素K100LV对释放的影响。

表4不同用量羟丙甲纤维素K100LV的f2因子比较

结果如图3所示，表明不同用量的骨架材料对药物释放有较大影响。同时，骨架材料的用量越大，所形成的凝胶层越厚，骨架溶蚀速度越慢，释药速率越低。

4.1.3填充剂种类对释放的影响.

分别以微晶纤维素、部分预胶化淀粉、乳糖为填充剂，考察其对释药的影响。不同填充剂对药物释放的影响如图4所示。

表5不同种类填充剂的f2因子比较

4.1.4不同填充剂用量对释放的影响

改变部分预胶化淀粉用量，考察不同用量部分预胶化淀粉对释放的影响。

表6不同填充剂用量的f2因子比较

不同填充剂用量对药物释放的影响如图5所示，结果表明不同用量的部分预胶化淀粉对药物释放无较大影响。

4.1.5阻滞材料用量对释放的影响

以部分预胶化淀粉为填充剂，考察不同用量聚氧乙烯400对释放的影响。

表7不同聚氧乙烯700用量的f2因子比较

不同PEO700用量对药物释放的影响如图6所示，表明不同用量的聚氧乙烯400对药物释放度有一定影响。聚氧乙烯400能够有效调节双层片的释放行为，使其释放度更接近理想值。

4.2中心复合设计法优化缓释层处方.

4.2.1优化设计与处理

根据中心组成设计(CCD)原理，综合单因素实验结果及相关研究报道，选取对体外释药行为均有较大影响的二个因素：羟丙甲纤维素K100LV含量、聚氧乙烯400含量进行响应面设计和分析，对处方进行优化，共有13个组合，每个组合是一个处方。分别测定0.5h、2h、6h、8h、12h释放度。中心复合设计安排见表：

表8中心复合设计因素水平表

表中，X1：羟丙甲纤维素K100LV(％)；X2：聚氧乙烯400(％)

4.2.2优化评价方法

缓释制剂的释放方法评价有多种，根据前期试验和大量文献资料，结合本剂型的特点，采用综合评分法评分，确定理想双层片的分值为Y＝100-P0.5-20+P2-30+P6-50+P8-70+P12-90。Y值越大，则表明制剂的释放过程越接近理想双层片的释药过程，即处方越优。

4.2.3实验结果见表9。

表9实验设计与结果

实验数据通过多元回归分析来研究，综合评分值Y作为预测的响应值通过下列二次多项式回归方程来确定：Y＝61.91+22.48*X1+5.98*X2-20.94*X1*X1+7.41*X2*X2-4.46*X1*X2

统计分析软件Design-Expert用于检测统计显著性(F-检验)和研究响应面回归模型的方差分析(ANOVA)，相关的实验结果汇总于表9。从表中可以看出：回归模型的方差分析(ANOVA)表明实验模型是高度显著的，而且模型的F-值(5.64)也进一步说明模型是高度显著的且有非常低的概率值[(Prob＞F)＝0.0212]。决定系数(R2＝0.8010)和相关系数(R＝0.8950)表明二项式回归方程的拟合优良度。相关系数(R)越接近于1，实验值和预测值的相关性就越好。实验的相关系数(R＝0.8950)表明所得实验值和预测值是相接近的。同时，离散系数值(31.80)也进一步表明了实验值有较高的精确度和大量的可信度。

表10响应面回归模型的方差分析(ANOVA)

来源	平方和	自由度	均方	F-值	Prob＞F	R2	Adj-R2	离散系数
									模型	8184.64	5	1636.93	5.64	0.0212	0.8010	0.6589	31.80
失拟项	1981.76	3	660.59	51.57	0.0012	-	-	-
									净误差	51.24	4	12.81	-	-	-	-	-
校正项	10217.64	12	-	-	-	-	-	-

此外，作为一种检测工具，P-值常用来检测回归方程中各系数的显著性和各独立变量的交互强度，P-值越小，方程中各相关系数的显著性就越好。如表10所示：预测回归模型方程中的一次项系数(X1)，二次项系数(X12)是显著的，且有较小的P-值(P＜0.05)。但是，方程中一次项系数(X2)，二次项系数(X22)是显著交互项系数(X1*X2)却是不显著的(P＞0.05)。

表11预测模型的回归分析结果

因素	评估系数	标准差	F-值	Prob＞F
					截距	61.91	7.62	-	-
X1	22.48	6.03	13.92	0.0074
					X2	5.98	6.03	0.98	0.3541
X1*X1	-20.94	6.46	10.50	0.0143
					X2*X2	7.41	6.46	1.32	0.2889
X1*X2	-4.46	8.52	0.27	0.6168

经模型的回归分析可以看出，该模型能够很好的表达各因素和响应值之间的变化关系。由于各因素对释放度的影响程度及趋势不同，因此需要综合评价各变量与响应值之间、变量与变量之间的交互关系。作为多元回归方程的图解表示法，三维响应面图和二维等高线图在评价各变量的最佳取值上起了重要的作用。在二维等高线图中，当其他变量维持在0水平时(测试范围的中心值)，等高线图的形状(圆形或椭圆形)决定了两个独立变量的交互作用是显著的还是不显著的。椭圆形的等高线图表明相关变量间有良好的交互作用和较高的显著性，而圆形的等高线图则显示变量间的交互作用不具有显著性。

图7为X1和X2对Y影响的三维响应面，图8为X1和X2对Y影响的等高线图。可以看出X1对释放度的影响较为显著(P＜0.05)；而X2对释放度的影响是不显著的(P＞0.05)。

因此，经过以上对回归模型等高线图和三维响应面图分析，可以清楚地看到，由于各因素对Y的影响大小不一，在求取最优条件时，响应面分析法能够综合考虑各因素对不同响应值的正向和负向影响，进行综合分析和评价。由以上响应面预测回归模型得出的最优处方为：羟丙甲纤维素100LV为34.5％，聚氧乙烯400为2.2％。

4.2.4预测模型的验证和最佳条件的确定

为了验证预测实验模型的正确性和适用性，需要对响应面回归模型预测的最优条件进行验证，以预测值能否在可接受的实验水平内与实验值相符为判断标准。如图9所示，中心复合设计优化处方的体外释放度研究结果表明，3批双层片在0.5，2，6，8，12h的释放百分数均符合释放标准。综合评分值仅存在很小偏差。得到最佳处方条件下预测数学模型的Y值为76.8，而实验测得值为82.09，表明响应面模型是正确的，实验值和预测值是相符的。因此，利用响应面分析法得到的双层片工艺参数真实可靠，具有实用价值。

表12最优处方实测值与预测值

二、经上述研究，本发明提供下述实施例

1、处方

1.1速释层

四乙酰基葛根素(4AC)                10.00g

丙二醇月桂酸酯(Lauroglycol FCC)    9.00g

吐温80(Tween 80)                   9.00g

乙二醇单乙基醚(Transcutol P)       12.00g

微粉硅胶(Aerosil)                  15.00g

微晶纤维素(MCC)                    15.00g

交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)           30.00g

硬脂酸镁                           0.5g

5％～20％淀粉浆                    适量

1.2缓释层

四乙酰基葛根素(4AC)                40.00g

丙二醇月桂酸酯(Lauroglycol FCC)    24.00g

吐温80(Tween 80)                   24.00g

乙二醇单乙基醚(Transcutol P)       32.00g

微粉硅胶(Aerosil)                  54.90g

羟丙基甲基纤维素(HPMC K100LV)      103.50g

聚氧乙烯(PEO400万)                 6.60g

部分预胶化淀粉(Starch 1500)        15.00g

氧化铁黄(Ferric oxide yellow)      0.001g

硬脂酸镁            0.5g

95％乙醇            适量

                    制成1000片

2、制备工艺，如图10所示

2.1自微乳化处方的制备

在实验中，采用三元相图法研究了自微乳化给药系统的处方。以微乳外观、乳化速度、乳滴粒径、载药量为指标优选处方，得到空白最佳处方由丙二醇月桂酸酯、吐温-80和乙二醇单乙基醚组成，其比例为30∶30∶40。其中丙二醇月桂酸酯为油相，吐温-80为乳化剂，乙二醇单乙基醚为助乳化剂。此系统在胃肠道的水性环境可迅速乳化成O/W的含药乳粒，使药物在整个胃肠道广泛分布，可提高药物吸收的速率和程度，提高其生物利用度。

2.2速释层颗粒的制备

四乙酰基葛根素原料药与各固体辅料分别过80目筛备用。将原料药与丙二醇月桂酸酯、吐温80、乙二醇单乙基醚于60℃水浴中磁力搅拌，待原料药充分溶解混匀后，在30℃水浴中平衡1h，得到自微乳化液。将微粉硅胶加入自微乳化液中混匀后，加入微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，20％淀粉浆制软材，20目制粒，45℃烘干，40目整粒，加入适量硬脂酸镁(约0.25～1重量份)混合均匀，得速释颗粒。

2.3缓释层颗粒的制备

四乙酰基葛根素原料药与各固体辅料分别过80目筛备用。将原料药与丙二醇月桂酸酯、吐温80、乙二醇单乙基醚于60℃水浴中磁力搅拌，待原料药充分溶解混匀后，在30℃水浴中平衡1h，得到自微乳化液。将微粉硅胶加入自微乳化液中混匀后，加入羟丙基甲基纤维素K100LV、聚氧乙烯400万、部分预胶化淀粉混和均匀备用；0.0005～0.001g氧化铁黄以等量递增法与上述混合粉混匀，以95％乙醇制软材，20目制粒，45℃烘干，40目整粒，加入适量硬脂酸镁(约0.25～1重量份)混合均匀，得缓释颗粒。

2.4压片

以10mm冲模约50N压力先预压速释层颗粒成松散片，再加入缓释层颗粒加压成型，片剂硬度70N。

2.5成品

样品检查释放度、片重差异等，包装，即得四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片成品。

需要注意的是，在制备过程中，加入5％～20％淀粉浆以及95％乙醇的作用主要在于制软材，加入硬脂酸镁的主要作用在于辅助制粒，而上述成分的加入含量可以根据现有技术结合具体情况而定，其加入含量的多少对于制得的缓释双层片成品的药性并无明显影响。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，包括位于外层的速释层和位于内层的缓释层，其特征在于：

所述速释层主要由四乙酰基葛根素、自微乳化系统、微硅胶粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、5％～20％淀粉浆组成，

所述缓释层主要由四乙酰基葛根素、自微乳化系统、微硅胶粉、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、部分预胶化淀粉、氧化铁黄、约95％乙醇组成，

所述自微乳化系统由丙二醇月桂酸酯、吐温80、乙二醇单乙基醚组成，

所述速释层与缓释层的重量比为1∶3～5。

2.根据权利要求1所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，其特征在于，所述自微乳化系统中各组分占该自微乳化系统的重量百分比为：丙二醇月桂酸酯占25～35％、吐温80占25～35％、乙二醇单乙基醚占30～50％。

3.根据权利要求2所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，其特征在于，所述自微乳化系统中各组分占该自微乳化系统的重量百分比为：丙二醇月桂酸酯占30％、吐温80占30％、乙二醇单乙基醚占40％。

4.根据权利要求1所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，其特征在于，所述速释层与缓释层的重量比为1∶4。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，其特征在于，所述速释层中各组分的重量份为：四乙酰基葛根素5～15份、自微乳化系统25～35份、微硅胶粉10～20份、微晶纤维素10～20份、交联聚乙烯吡咯烷酮20～30份、5％～20％淀粉浆适量。

6.根据权利要求5所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，其特征在于，所述速释层中各组分的重量份为：四乙酰基葛根素10份、自微乳化系统30份、微硅胶粉15份、微晶纤维素15份、交联聚乙烯吡咯烷酮30份、5％～20％淀粉浆适量。

7.根据权利要求1至4中任一项所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，其特征在于，所述缓释层中各组分的重量份为：四乙酰基葛根素30～50份、自微乳化系统70～90份、微硅胶粉50～60份、羟丙基甲基纤维素90～120份、聚氧乙烯5～8份、部分预胶化淀粉10～20份、氧化铁黄0.0005～0.001份、约95％乙醇适量。

8.根据权利要求7所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，其特征在于，所述缓释层中各组分的重量份为：四乙酰基葛根素40份、自微乳化系统80份、微硅胶粉54.9份、羟丙基甲基纤维素103.5份、聚氧乙烯6.6份、部分预胶化淀粉15份、氧化铁黄0.0005～0.001份、约95％乙醇适量。

9.根据权利要求1至4中任一项所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片，其特征在于，所述四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片的释放度曲线为：0.5h累积释放度15％～25％，6h累积释放度45％～55％，12h累积释放度大于90％，释放的第一小时内主要由速释层释药，第一小时后由缓释层释药。

10.一种权利要求1至9中任一项所述的四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

将各组分中的固体组分过80目筛；

制备速释颗粒：将设定重量份的四乙酰基葛根素、丙二醇月桂酸酯、吐温80和乙二醇单乙基醚于60℃水浴中磁力搅拌，充分溶解混匀后，在30℃水浴中平衡1h，得到自微乳化液；将设定重量份的微粉硅胶加入得到的自微乳化液中混匀，再加入设定重量份的微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用适量5％～20％淀粉浆制软材，过20目筛制粒，45℃烘干，过40目筛整粒，加入适量硬脂酸镁混合均匀，得速释颗粒；

制备缓释颗粒：将设定重量份的四乙酰基葛根素、丙二醇月桂酸酯、吐温80和乙二醇单乙基醚于60℃水浴中磁力搅拌，充分溶解混匀后，在30℃水浴中平衡1h，得到自微乳化液；将设定重量份的微粉硅胶加入得到的自微乳化液中混匀，再加入设定重量份的羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯和部分预胶化淀粉混合均匀，然后以等量递增法加入适量氧化铁黄混合均匀，用适量95％乙醇制软材，过20目筛制粒，45℃烘干，过40目筛整粒，加入适量硬脂酸镁混合均匀，得速释颗粒；

压片：以40～60N压力预压速释颗粒成松散片，再加入缓释颗粒以60～90N压力压制成双层片，得到四乙酰基葛根素自微乳化缓释双层片。

Images