CN1853643A - 一种可自微乳化的葛根素口服制剂组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可自微乳化的葛根素口服制剂组合物。本发明的自微乳化的葛根素口服制剂组合物的组分为：葛根素0.5－5％，乳化剂10％－50％，助乳化剂10％－50％，油酯5％－35％。本发明的自微乳化的葛根素口服制剂组合物，口服后，吸收胃肠道内水分进行自微乳化，其粒径均匀，分布在10～100nm之间。操作简单，且易于保存，作为一种新型的药物载体，本发明具备低粘度，稳定，吸收迅速，靶向给药等特点，并改善药物的口服吸收，提高药物的生物利用度，降低毒副作用，临床应用前景广阔。

Description

一种可自微乳化的葛根素口服制剂组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种葛根素口服制剂。

背景技术

葛根素(puerarin)是从豆科植物野葛(puerarialobata)甘葛藤(puerarin thomsonii)根中提取的一种黄酮苷。在国内，1974年方起程等成功地提取了葛根素，1993年葛根素被卫生部批准用于临床。作为改善心脑血管循环的新药，因其毒性低，安全范围广，疗效好而成为临床上应用较多的药物。但因为葛根素口服生物利用度低，其口服剂型应用受到限制。

药物的水溶性能力低一直以来是困扰制药工业的一个严重问题，许多有前景的药物脂溶性或水难溶性药物因其水溶性差而导致口服吸收不佳，单位剂量药物的生物利用度低下，为了达到治疗所需体内浓度，不得不增加药物服用剂量或者增加服药的次数，这样一来，药物的毒副作用就成为了问题。同时，服用次数过于频繁也导致病人依从性差。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种自微乳化的葛根素口服制剂组合物及其应用，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的自微乳化的葛根素口服制剂组合物的组分和质量百分比含量为：

葛根素        0.5-5％

乳化剂        10％-50％

助乳化剂      10％-50％

油酯          5％-35％。

所说的乳化剂选自聚乙二醇甘油单酯、聚乙二醇甘油双酯、聚乙二醇甘油三酯、中链甘油单酯、中链甘油双酯、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、CremphorEL、磷脂、吐温80或吐温85等中的一种或其混合物；

上述的CremphorEL化学名称为聚氧乙基蓖麻油，可采用德国BASF公司生产的产品；

所说的助乳化剂选自乙醇、丙二醇或聚乙二醇等中的一种或其混合物；

所说的油酯选自甘油单油酸酯、甘油双油酸酯、橄榄油、中链饱和脂肪酸、花生油、大豆油、氢化玉米油、油酸乙酯、甘油三辛酸酯、中链脂肪酸甘油三酯或肉豆蔻酸异丙酯等中的一种或其混合物；

本发明的自微乳化的葛根素口服制剂组合物的制备方法包括如下步骤：

本发明的自微乳化的葛根素口服制剂组合物的制备方法是十分简单的，将葛根素、乳化剂、助乳化剂和油酯在常温下搅拌或采用超声波乳化1～3小时即可。

本发明的葛根素口服制剂组合物为一种改善心脑血管循环的药物，可通过口服施加于需要治疗的患者，剂量一般为15～25mg/公斤体重天，具体可根据患者的年龄、病情等进行变化。

为了便于患者服用，可将本发明的自微乳化的葛根素口服制剂组合物采用本领域公知的方法灌装与胶囊中，获得胶囊剂；

或将本发明的自微乳化的葛根素口服制剂组合物与医药学上可接受的载体，采用本领域公知的方法制备成为片剂、软胶囊剂、口服液、口服混悬液、口服凝胶剂、颗粒剂等；

所说的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂、赋形剂如水等，填充剂，如淀粉、蔗糖等，粘合剂，如纤维素衍生物明胶、聚乙烯吡咯烷酮等，润滑剂，如滑石粉等；

自微乳化的葛根素口服制剂组合物与药物载体的混合物中，自微乳化的葛根素口服制剂组合物的重量含量为30～90％。

本发明的自微乳化的葛根素口服制剂组合物，口服后，吸收胃肠道内水分进行自微乳化，所形成的微乳是一种透明的、低粘度的、各相同性且热力学稳定的油水混合系统，其粒径均匀，分布在10～100nm之间。自微乳化口服给药系统的制备不需要特殊的设备，操作简单，且易于保存，作为一种新型的药物载体，本发明具备低粘度，稳定，吸收迅速，靶相给药等特点。并改善药物的口服吸收，提高药物的生物利用度，降低毒副作用，临床应用前景广阔。

附图说明

图1为大鼠口服给药后的葛根素血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

实施例1

处方：

葛根素0.2克，CremphorEL2克，乙醇3克，肉豆蔻酸异丙酯2克。合计：7.2克。

将CremphorEL、乙醇和肉豆蔻酸异丙酯，通过磁力搅拌充分混合1h，加入葛根素，超声助溶，待药物完全溶解后，加入肉豆蔻酸异丙酯，再以磁力搅拌1h后，便可得到葛根素自微乳化组合物。

实施例2

处方：

葛根素0.5克，磷脂2克，乙醇2克，肉豆蔻酸异丙酯5.5克。

制备方法同实施例1。稀释100倍后，采用Nicom380粒径测定仪仪器测定粒径分布为341.2nm。

实施例3

处方：

葛根素0.5克，CremphorEL 4.8克，乙醇3.2克，花生油1.5克。

制备方法同实施例1。

实施例4

处方：

葛根素0.5克，吐温80 4克，乙醇4克，肉豆蔻酸异丙酯1.5克。

制备方法同实施例1。稀释100倍后，测定粒径分布为22nm。

实施例5

处方：

葛根素0.5克，聚乙二醇甘油单酯3.25克，乙醇3.25克，肉豆蔻酸异丙酯2克。

制备方法同实施例1。稀释100倍后，测定粒径分布为70.2nm。

实施例6

以实施例1的组合物的口服生物利用度与市售的牌号为安康正大制药有限公司的愈风宁心片制剂的进行比较，大鼠药动学试验结果表明，实施例1的组合物的口服生物利用度为市售的牌号为安康正大制药有限公司的愈风宁心片制剂的两倍以上。

具体试验方法如下：

大鼠类型和来源：SD大鼠(上海中科院实验动物中心)，体重(200±5)g，雌雄各半

试验方法：

12只健康SD大鼠随机分为两组，I组灌胃给予实施例1的组合物，剂量为30mg/kg。II组灌胃给予愈风宁心片的混悬液，剂量为30mg/kg。取血时间点：于给药前取空白血，I组和II组分别于给药后5、15、30、45、60、80、100、120、150、180分钟尾静脉取血，全血置肝素化塑料离心管中。全血于3000rpm离心10min，分离血浆，备用。所有样品均置-20℃冰箱中冷冻保存。

血浆样品的处理方法：

精密吸取血浆0.2ml置于1.5ml塑料离心管中，加入0.58mol/L高氯酸0.2ml沉淀蛋白质，涡旋振荡2min，于12000r/min离心10min，取上清液进样分析，进样量20μl。

色谱条件：

色谱柱：Discovery C18柱(250^*4.6，5um)，柱温：40℃。

保护柱：Supelguard Discovery C18(2cm×4mm，5μm Kit)

流动相：甲醇-水为30∶70，流速1.0ml/min。

检测波长：250nm

检测器类型：紫外检测器

进样量：20μl。

试验数据：

参比制剂：愈风宁心片浓度单位(μg/ml)

时间(min)	5	15	30	45	60	80	100	120	150	180
											No.1	0.4512	1.2449	1.8391	2.2987	1.8144	1.5117	1.3144	1.1351	0.7606	0.3705
No.2	ND	1.3750	1.7225	2.0005	1.7674	1.5095	1.1642	0.9781	0.6687	0.3817
											No.3	0.1082	0.8032	1.5813	1.8638	1.6508	1.4378	1.2023	0.9691	0.4221	0.2965
No.4	0.3548	0.7001	1.4445	1.6754	1.3952	1.3660	0.9961	0.9422	0.6508	0.8884
											No.5	0.3279	0.8526	1.4674	1.5588	1.8907	1.4557	1.0970	0.8122	0.7203	0.3032
No.6	0.2068	0.8346	1.1777	1.5252	1.2875	0.9961	0.9579	0.6418	0.3727	0.2404

实施例1的组合物

时间(min)	5	15	30	45	60	80	100	120	150	180
											No.1	0.5432	2.4872	4.2540	5.9020	4.7428	3.8818	3.4020	2.9087	1.8571	0.6441
No.2	1.1598	2.3594	3.8302	5.1890	4.5881	4.0768	3.0477	2.5881	1.3997	0.4199
											No.3	0.4262	2.0141	4.2607	4.7629	4.1643	3.6396	2.8152	2.0360	1.3235	0.6150
No.4	0.7383	1.7024	2.8706	4.0768	3.5948	2.8437	3.0881	2.4042	1.4378	0.7899
											No.5	0.5768	2.2136	3.8078	4.5297	4.2786	3.4289	2.9020	2.2562	1.6105	0.4916
No.6	0.7047	2.5275	3.4849	4.5051	3.8347	3.2652	2.7002	1.8975	1.2966	0.4423

运用药代动力学统计软件计算得到结果如下：(Cmax与Tmax为实测值)

参比制剂： Cmax＝1.8755±0.2665μg/ml，Tmax＝45min，

t_1/2＝42.65±5.2578min    AUC_0n＝186.99±27.70(μg/ml)*min

AUC_tot＝210.14±34.55(μg/ml)*min

实施例1的组合物： Cmax＝4.8276±0.6396μg/ml  Tmax＝45min，

t_1/2＝35.6416±7.047min

AUC_0n＝466.50±47.72(μg/ml)^*min    AUC_tot＝508.88±45.39(μg/ml)*min

大鼠口服给药后的葛根素血药浓度-时间曲线见图1。图中，曲线1为实施例1的组合物的生物利用度，曲线2为市售的牌号为安康正大制药有限公司的愈风宁心片制剂的生物利用度。

Claims (7)

1.一种可自微乳化的葛根素口服制剂组合物，其特征在于，组分和质量百分比含量为：

葛根素                0.5-5％

乳化剂                10％-50％

助乳化剂              10％-50％

油酯                  5％-35％。

2.根据权利要求1所述的可自微乳化的葛根素口服制剂组合物，其特征在于，所说的乳化剂选自聚乙二醇甘油单酯、聚乙二醇甘油双酯、聚乙二醇甘油三酯、中链甘油单酯、(含8-12碳)中链甘油双酯、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、CremphorEL、磷脂、吐温80或吐温85中的一种或其混合物。

3.根据权利要求1所述的可自微乳化的葛根素口服制剂组合物，其特征在于，所说的助乳化剂选自乙醇、丙二醇或聚乙二醇中的一种或其混合物。

4.根据权利要求1所述的可自微乳化的葛根素口服制剂组合物，其特征在于，所说的油酯选自甘油单油酸酯、甘油双油酸酯、橄榄油、中链饱和脂肪酸、花生油、大豆油、氢化玉米油、油酸乙酯、甘油三辛酸酯、中链脂肪酸甘油三酯或肉豆蔻酸异丙酯中的一种或其混合物。

5.权利要求1～4任一项所述的可自微乳化的葛根素口服组合物在制备治疗改善心脑血管循环药物中的应用。

6.一种含有治疗有效量的权利要求1～4任一项所述的可自微乳化的葛根素口服组合物与与医药学上可接受的载体组成的制剂。

7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所说的制剂为片剂、软胶囊剂、口服液、口服混悬液、口服凝胶剂或颗粒剂。

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