CN102078323A - 一种含米诺膦酸药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含米诺膦酸药物组合物，包含有效治疗量的选自米诺膦酸的高含氮的二膦酸盐类化合物，选自如碳酸钠等的药物稳定剂和药学上可接受的辅料，可有效提高其溶出度，本发明的药物组合物可用于治疗骨质疏松。
Description
技术领域
本发明涉及一种含米诺膦酸药物组合物。本发明的药物组合物可用于治疗治疗骨质疏松。
背景技术
骨质疏松症是一种骨骼紊乱疾病。它能够降低人体骨骼强度，使人容易引起骨折。骨强度是骨密度和骨质量的总体表现。骨周转，骨结构和骨骼特性都与它密切相关。对于绝经后骨质疏松的女性患者，由于体内雌激素产生减少，因此容易引发骨周转失调，导致骨量降低，骨脆弱。
二膦酸盐是一类能够对破骨细胞调节骨吸收的化合物。它能治疗各类骨骼疾病，如变形性骨炎，恶性高钙血症，骨质疏松症，转移性骨疾病。对于绝经后患有骨质疏松症的妇女而言，使用二膦酸盐类药物能够使骨周转过程恢复到正常过程，增加骨密度，降低骨折发生率。二膦酸盐治疗骨质疏松症的疗效已经在大鼠模型和非人类灵长类动物模型中进行了验证。米诺膦酸是一种高含氮的二膦酸盐类化合物。可用于治疗骨质疏松症。
通用名称：米诺膦酸水合物(Minodronic Acid Hydrate)
化学名称：[1-Hudroxy-2-(imiddazo[1，2-a]pyridin-3-yl)ethylidene]bisphosphonic acid monohydrate
结构式：
分子式：C9H12N2O7P2·H2O
分子量：340.16
性状：本品为白色～微红白色的结晶或结晶性粉末。本品极难溶于水，基本不溶于乙醇(99.5)。本品可溶于氢氧化钠试液。
熔点：约250℃(分解)
米诺膦酸水合物，由于其化学结构，极难溶于水，基本不溶于乙醇(99.5)。可溶于氢氧化钠试液，由于米诺膦酸具有弱的并且高度pH依赖的溶解度。由于溶解度只有在pH值高于6.5时才会增加，因此只有在肠道中活性成分才会被溶解和吸收，而不是在胃中，吸收还可能由于生理学原因而被延缓。
对于上面的原因，已经进行了许多尝试，通过例如活性成分微粉化，但是这类尝试没能显著改善这种状况。但是通过处方中加入碳酸钠，这一碱性辅料，使得这一情况得到了明显的改善。
采用常规制备方法及常规辅料，易造成溶出度低，释放慢导致生物利用度低等问题。因此有必要开发稳定的，含有米诺膦酸的药物组合物。
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种含米诺膦酸药物组合物，经过大量的技术方案的设计和研究，我们以碳酸钠作为稳定剂和增溶剂，选取最优的处方和工艺，解决了上述技术缺陷。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种米诺膦酸片，该片具有更高的溶出性和稳定性。
为了清楚说明本发明，以下就本发明的思路进行进一步说明。
本发明所述的碳酸钠，作为该制剂的重要辅料，该制剂加入碳酸钠，能在一定程度上维持固体制剂的pH值在一定范围内，其作用是作为稳定剂和增溶剂，制得制剂具备在水性介质中的高溶解度和快速崩解和溶出。
本发明所述的一种含米诺膦酸药物组合物，其特征在于，其为片剂形式，各组分组成为：
本发明所述的一种含米诺膦酸药物组合物，优选为
本发明所述的米诺膦酸药物组合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
1)原辅料的准备和处理：将米诺膦酸粉碎过100目筛，其它辅料分别过100目筛备用。
2)称量与混合：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。将上述原辅料混合均匀。
3)制粒：制软材用水制软材，以30目尼龙筛网制粒，制得的颗粒应少细粉，整齐无长条。
4)干燥：在60℃±5℃干燥。
5)整粒：选用30目筛整粒。
6)总混：加入外加润滑剂，混合均匀。
7)中间体检验。
8)压片：根据计算结果所得实际片重，调节好片重，压片。
9)包衣，即得。
以下通过试验数据说明本发明的有益效果。
实施本发明的实施例1的产品进行了恒温加速稳定性试验数据恒温加速稳定性试验结果
长期试验稳定性结果
以上试验结果表明：实施例1在加速条件下，放置6个月有关物质基本无明显变化，溶出度符合规定；实施例1在长期条件下，放置12个月有关物质基本无明显变化，溶出度符合规定；说明处方中加入少量的碳酸钠，能起到较好的稳定，增溶作用。
本发明的优势在于工艺成熟，操作简单，适合产业化规模生产。
以下处方设计及优化试验用于说明本发明
遵循一般制剂处方设计原则，设计处方：
制备方法：将米诺膦酸，微晶纤维素，预胶化淀粉，低取代羟丙基纤维素混匀，采用50％乙醇水溶液制备软材，干燥，整粒，外加硬脂酸镁，混匀，压片。
处方各指标检测结果尚可，将其考察溶出曲线。
以磷酸盐缓冲液(pH＝6.86)为溶出液的溶出结果
以上试验结果表明，该处方并未在磷酸盐缓冲液(pH＝6.86)溶出介质中达到最大溶出。
我们通过将原料微粉化，测定粒径均小于80微米，以同样的处方了工艺进行进一步考察。
制备方法：将米诺膦酸微粉化，使得平均粒径小于80微米，再将米诺膦酸，微晶纤维素，预胶化淀粉，低取代羟丙基纤维素混匀，采用50％乙醇水溶液制备软材，干燥，整粒，外加硬脂酸镁，混匀，压片。
以上试验结果表明，该处方并未在磷酸盐缓冲液(pH＝6.86)溶出介质中达到最大溶出，但微粉化原料后溶出曲线结果有改善，但尚未达到最大溶出。
根据以上试验结果，我们改变试验思路，选择一定的碱性辅料，进一步优化处方，考察溶出曲线。
根据上述实验结果设计以下处方：
制备方法：将米诺膦酸与辅料混匀，采用水溶液制备软材，干燥，整粒，外加硬脂酸镁，混匀，压片，包衣。
以磷酸盐缓冲液(pH＝6.86)为溶出液的溶出结果
以上试验记过表明：溶出度结果显示加入碳酸钠处方优于加入葡甲胺处方，即处方3和处方1优于处方2和处方4，对于处方1和处方3，溶出曲线结果基本一致，所以我们选择用量较少的处方1，作为最优处方进行进一步考察。
我们将处方1以中试规模形式，试制三批，三批工艺重复放大，工艺参数均符合大生产要求，制得成品，经长期试验和加速试验，检测均符合规定，得到质量较为稳定的产品，可以实现规模化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1
制备工艺
1)原辅料的准备和处理：将米诺膦酸粉碎过100目筛，其它辅料分别过100目筛备用。
2)称量与混合：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。将上述原辅料混合均匀。
3)制粒：制软材用水制软材，以30目尼龙筛网制粒，制得的颗粒应少细粉，整齐无长条。
4)干燥：在60℃±5℃干燥。
5)整粒：选用30目筛整粒。
6)总混：加入外加润滑剂，混合均匀。
7)中间体检验。
8)压片：根据计算结果所得实际片重，调节好片重，压片。
9)包衣，即得。
试验例1
将实施例1放入高温，光照，高湿条件下放置10天，检测相关指标。
4500LX±500LX光照条件影响因素试验结果
60℃±2℃高温条件影响因素试验结果
92.5％±5％高湿条件影响因素试验结果
以上试验结果表明，该处方高温光照高湿条件下放置10天，各检测指标均合格，样品较为稳定。
实施例2(对比实施例)
制备方法：将米诺膦酸微粉化，使得平均粒径小于80微米，再将米诺膦酸，微晶纤维素，预胶化淀粉，低取代羟丙基纤维素混匀，采用50％乙醇水溶液制备软材，干燥，整粒，外加硬脂酸镁，混匀，压片。
试验例2
实施例1与实施例2比较溶出曲线
实施例1溶出曲线优于实施例2溶出曲线，在60分钟内达到最大溶出。
Claims (3)
1.一种含米诺膦酸药物组合物，其特征在于，其为片剂形式，各组分组成为：
2.如权利要求1所述的米诺膦酸药物组合物的制备方法，其特征在于，其为片剂形式，各组分组成为：
3.如权利要求1所述的米诺膦酸药物组合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
1)原辅料的准备和处理：将米诺膦酸粉碎过100目筛，其它辅料分别过100目筛备用。
2)称量与混合：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。将上述原辅料混合均匀。
3)制粒：制软材用水制软材，以30目尼龙筛网制粒，制得的颗粒应少细粉，整齐无长条。
4)干燥：在60℃±5℃干燥。
5)整粒：选用30目筛整粒。
6)总混：加入外加润滑剂，混合均匀。
7)中间体检验。
8)压片：根据计算结果所得实际片重，调节好片重，压片。
9)包衣，即得。
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