CN106821994A - 一种米诺膦酸固体分散体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制剂领域,具体公开了一种米诺膦酸固体分散体制剂及其制备方法。本发明所述米诺膦酸固体分散体制剂包括米诺膦酸、聚维酮、特定的润滑剂以及特定的崩解剂和稀释剂。本发明制剂的溶出效果、生物利用度和稳定性,利于米诺膦酸固体分散体制剂的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域,具体涉及一种米诺膦酸固体分散体制剂及其制备方法。
背景技术
米诺膦酸(Minodronic acid) 是一种含氮的 二碳磷酸盐化合物为第三代含氮芳杂环双膦酸盐,可用于治疗骨质疏松症。本品由日本小野药品工业株式会社和日本Astellas制药株式会社共同开发,于2006年7月向日本厚生省提交申请,于2009年1月21日首次获准上市,商品名分别为Recalbon®(小野药品)和Bonoteo®(Astellas制药)。本品用于骨质疏松症的治疗,通过抑制破骨细胞内焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性,抑制破骨细胞的骨吸收,降低骨转换,起到防治骨质疏松的效果。是1mg的片剂, 1天1次,1次1片。该药品的比较优势表现在:与目前临床上常用的双膦酸盐比较,其抑制骨吸收的活性强,是英卡膦酸二钠的2倍,阿仑膦酸的钠的10倍,帕米膦酸二钠的100倍,且消化道不良反应发生率较现有的双膦酸类药物少。该产品成本低,利润高。可作为企业重点选择开发的一线品种。 【专利及保护】该产品的化合物专利于1989年8月9日在日本申请,2009年8月9日专利到期,没有申请行政保护的可能,而且在中国申请化合物制备方法专利已将于2009年8月11日到期,开发此产品不存在知识产权问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种米诺膦酸固体分散体制剂及其制备方法,本发明提供如下技术方案:
一种米诺膦酸固体分散体颗粒剂,包括米诺膦酸、聚维酮和润滑剂;
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上。
在本发明的一些实施方式中,所述润滑剂可进一步选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种、两种或三种;更进一步地,所述润滑剂可选自:
十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁两种;
十二烷基硫酸钠和滑石粉两种;
二氧化硅和硬脂酸镁两种;或十二烷基硫酸钠、二氧化硅和硬脂酸镁三种。
其中,对于多种润滑剂之间的比例不做限定,但在本发明的一些实施方式中,十二烷基硫酸钠与硬脂酸镁、二氧化硅之间的比例为1:1:4,十二烷基硫酸钠与滑石粉之间的比例为1:2。
在本发明的一些实施方式中,以重量份计,所述所有剂型包括0.1-10份米诺膦酸、20-200份聚维酮和2-6份润滑剂;所述重量份可以采用任何常规的重量单位以具体形式表示,如微克、毫克、克、千克、两、斤、公斤等,例 如,所述颗粒剂以mg为重量份的具体表现形式,包括5-20mg米诺膦酸、 20-200mg聚维酮和2-6mg润滑剂。
在本发明的一些实施方式中,所述聚维酮进一步地选自聚维酮K25、聚维酮K30或聚维酮K90。
在本发明的一些实施方式中,所述颗粒剂的组成进一步的可按照如下方式:
本发明所述颗粒剂装填胶囊壳即为胶囊制剂,因此本发明还提供了一种米诺膦酸固体分散体胶囊,包括本发明所述颗粒剂和胶囊壳。
本发明还提供了所述颗粒剂的制备方法,将米诺膦酸、聚维酮和部分润滑剂混匀通过熔体挤出法制备获得固体分散体,然后添加剩余润滑剂获得所述颗粒剂;或将米诺膦酸和聚维酮溶于有机溶剂中,通过溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体,添加润滑剂后获得所述颗粒剂;
其中,在通过熔体挤出法制备时,所述部分润滑剂不仅指一种润滑剂的一部分,而且还指多种润滑剂时的某一种润滑剂,优选以含二氧化硅的多种 润滑剂通过熔体挤出法制备,以二氧化硅为所述部分润滑剂。
此外,本发明还提供一种米诺膦酸固体分散体片剂,包括米诺膦酸、聚维酮、润滑剂、崩解剂和稀释剂;
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上;
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上;
所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、糊精中的一种或两种以上。
在本发明的一些实施方式中,所述聚维酮进一步地选自聚维酮K25、聚维酮K30或聚维酮K90。
在本发明的一些实施方式中,所述片剂的组成进一步的可按照如下方式:
方式一:
组分 | 重量份 |
米诺膦酸 | 1 |
聚维酮K30 | 100 |
微晶纤维素102 | 50 |
交联羧甲基纤维素钠 | 20 |
十二烷基硫酸钠 | 10 |
二氧化硅 | 2 |
片重 | 183 |
方式二:
组分 | 重量份 |
米诺膦酸 | 2 |
聚维酮K30 | 100 |
微晶纤维素102 | 50 |
交联羧甲基纤维素钠 | 20 |
十二烷基硫酸钠 | 10 |
二氧化硅 | 2 |
片重 | 199 |
方式三:
组分 | 重量份 |
米诺膦酸 | 3 |
聚维酮K30 | 100 |
微晶纤维素102 | 50 |
交联羧甲基纤维素钠 | 20 |
十二烷基硫酸钠 | 10 |
二氧化硅 | 2 |
片重 | 195 |
本发明还提供了所述片剂的制备方法,将米诺膦酸和聚维酮溶于有机溶剂中,并通过溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体,然后加入润滑剂、崩解剂和稀释剂混合压片,获得所述片剂;或将米诺膦酸、聚维酮和部分润滑剂混合通过熔体挤出法制备获得固体分散体,然后添加崩解剂、稀释剂以及剩余润滑剂混合压片,获得所述片剂;
其中,在通过熔体挤出法制备时,所述部分润滑剂不仅指一种润滑剂的一部分,而且还指多种润滑剂时的某一种润滑剂,优选以含二氧化硅的多种润滑剂通过熔体挤出法制备,以二氧化硅为所述部分润滑剂。
具体实施方式
本发明公开了一种米诺膦酸固体分散体制剂及其制备方法,方法如下:
1、熔体挤出法
取处方量的米诺膦酸与聚维酮,加入部分润滑剂,混匀,置双螺杆挤出机中挤出该混合物,挤出过程中,对挤出筒施加真空对熔体经行脱气,穿过两个对转砑光滚筒,将该挤出物砑光,随后对研磨前冷却,获得固体分散体。
2、喷雾干燥法
将处方量的米诺膦酸、聚维酮,溶于有机溶剂中(丙酮:甲醇v/v=1:1-2、),喷雾干燥,进风温度85-90℃,风量20-25kg/hr,雾化压力0.5-0.75bar,雾化气流量1.5-2.0kg/hr,供液流4.5-5.0ml/min,得到的喷雾干燥粉末置45-60 ℃下真空干燥24小时,获得固体分散体。
3、溶剂蒸发法
将处方量的米诺膦酸、聚维酮,溶于有机溶剂中(丙酮:无水乙醇v/v=2:1、丙酮:二氯甲烷v/v=3:1、甲醇:二氯甲烷v/v=4:1或丙酮:甲醇v/v=3:1)的溶剂中,在55-60℃下水浴,真空度0.07-0.08MPa,减压回收有机溶剂,待呈粘稠状后,继续减压真空干燥1-3h,转入真空干燥箱内,40-65℃干燥48h后过80目筛粉碎,获得固体分散体。
下面结合实施例,进一步阐述本发明。
实施例1:米诺膦酸固体分散体片剂
处方:
组分 | 重量份 |
米诺膦酸 | 1 |
聚维酮K30 | 100 |
微晶纤维素102 | 50 |
交联羧甲基纤维素钠 | 20 |
十二烷基硫酸钠 | 10 |
二氧化硅 | 2 |
片重 | 183 |
制剂工艺:溶剂蒸发法
将取处方量的米诺膦酸、聚维酮K30,溶于丙酮:甲醇(1:3)的溶剂中,在60℃下水浴中减压挥发,真空度0.07-0.08MPa,减压回收有机溶剂,待呈粘稠状后,继续减压真空干燥1h,转入真空干燥箱内,40℃干燥48h后过80目筛粉碎,得固体分散体。
将制得的固体分散体加入处方量的微晶纤维素pH102、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、二氧化硅,混合,直接压片。
实施例2:米诺膦酸固体分散体片剂
处方:
组分 | 重量份 |
米诺膦酸 | 2 |
聚维酮K30 | 100 |
微晶纤维素102 | 50 |
交联羧甲基纤维素钠 | 20 |
十二烷基硫酸钠 | 10 |
滑石粉 | 2 |
片重 | 199 |
制剂工艺:溶剂蒸发法
取处方量的米诺膦酸、聚维酮K30,溶于甲醇:二氯甲烷(4:1)的溶剂中,在60℃下水浴,真空度0.07-0.08MPa,减压回收有机溶剂,待呈粘稠状 后,继续减压真空干燥1h,转入真空干燥箱内,40℃干燥48h后过80目筛粉 碎,得固体分散体。
将制得的固体分散体加入处方量的微晶纤维素pH102、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、滑石粉,混合,直接压片。
实施例3:米诺膦酸固体分散体片剂
处方:
组分 | 重量份 |
米诺膦酸 | 3 |
聚维酮K30 | 100 |
微晶纤维素102 | 50 |
交联羧甲基纤维素钠 | 20 |
十二烷基硫酸钠 | 10 |
二氧化硅 | 2 |
片重 | 185 |
制剂工艺:溶剂蒸发法
将处方量的米诺膦酸、聚维酮K30,溶于丙酮:二氯甲烷(3:1)的溶剂中,在55℃下水浴,真空度0.07-0.08MPa,减压回收有机溶剂,待呈粘稠状后,继续减压真空干燥3h,转入真空干燥箱内,60℃干燥48h后过80目筛粉碎,得固体分散体。
将制得的固体分散体加入处方量的预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、二氧化硅,混合,直接压片。
实施例4:米诺膦酸固体分散体片剂
处方:
组分 | 重量份 |
米诺膦酸 | 2.5 |
聚维酮K30 | 100 |
乳糖 | 50 |
羧甲基淀粉钠 | 20 |
十二烷基硫酸钠 | 10 |
二氧化硅 | 2 |
片重 | 189.5 |
制剂工艺:喷雾干燥法
将处方量的米诺膦酸、聚维酮K30,溶于丙酮:甲醇(1:1)的溶剂中,喷雾干燥,进风温度85℃,风量25kg/hr,雾化压力0.5bar,雾化气流量1.5kg/hr,供液流量4.5ml/min,得到的喷雾干燥粉末置于45℃下真空干燥24小时,得固体分散体。
将得固体分散体加入处方量的乳糖、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、二氧化硅,混合,直接压片。
实施例5:米诺膦酸固体分散体颗粒剂
处方:
组分 | 重量份 |
米诺膦酸 | 5 |
聚维酮K30 | 100 |
微晶纤维素102 | 50 |
交联羧甲基纤维素钠 | 20 |
十二烷基硫酸钠 | 10 |
二氧化硅 | 2 |
片重 | 187 |
制备方法:溶剂蒸发法
将处方量的米诺膦酸、聚维酮K30,溶于丙酮:无水乙醇(2:1)的溶剂中,加入微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠溶解,在60℃下水浴,真空度0.07-0.08MPa,减压回收有机溶剂,待呈粘稠状后,继续减压真空干燥3h,转入真空干燥箱内,65℃干燥48h后过80目筛粉碎,得固体分散体。
将制得的固体分散体加入处方量的微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠和二氧化硅,混合,分装,即得颗粒剂。
实施例6:米诺膦酸固体分散体胶囊剂
处方:
组分 | 重量份 |
米诺膦酸 | 10 |
聚维酮K30 | 100 |
微晶纤维素102 | 50 |
交联羧甲基纤维素钠 | 20 |
十二烷基硫酸钠 | 10 |
二氧化硅 | 2 |
片重 | 192 |
制备方法:喷雾干燥法
将处方量的米诺膦酸、聚维酮K90,溶于丙酮:甲醇(1:2)的溶剂中,喷雾干燥,进风温度90℃,风量20kg/hr,雾化压力0.75bar,雾化气流量 2.0kg/hr,供液流量5.0ml/min,得到的喷雾干燥粉末置于60℃下真空干燥24 小时,得固体分散体。
将制得的固体分散体加入处方量的二十烷基硫酸钠、硬脂酸镁,混合,获得颗粒剂,灌入3#胶囊即为胶囊制剂。
Claims (9)
1.一种米诺膦酸固体分散体颗粒剂,其特征在于,包括米诺膦酸、聚维酮和润滑剂;
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷 基硫酸钠中的一种或两种以上。
2.根据权利要求1所述颗粒剂,其特征在于,所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种、两种或三种。
3.根据权利要求1所述颗粒剂,其特征在于,以重量份计,包括0.1-10份米诺膦酸、20-200份聚维酮和2-6份润滑剂。
4.权利要求1所述颗粒剂的制备方法,其特征在于,将米诺膦酸、聚维酮和部分润滑剂混匀通过熔体挤出法制备获得固体分散体,然后添加剩余润滑剂获得所述颗粒剂;或将米诺膦酸和聚维酮溶于有机溶剂中,通过溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体,添加润滑剂后获得所述颗粒剂;
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上。
5.根据权利要求4所述制备方法,其特征在于,以重量份计,各原料重量份为0.1-10份米诺膦酸、20-200份聚维酮和2-6份润滑剂。
6.一种米诺膦酸固体分散体胶囊,其特征在于,包括权利要求1-3任意一项所述颗粒剂和胶囊壳。
7.一种米诺膦酸固体分散体片剂,其特征在于,包括米诺膦酸、聚维酮、润滑剂、崩解剂和稀释剂;
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上;
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上;
所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、糊精中的一种或两种以上。
8.根据权利要求7所述片剂,其特征在于,所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种、两种或三种;
其特征在于,以重量份计,包括0.1-10份米诺膦酸、20-150份聚维酮、2-6份润滑剂、6-10份崩解剂和20-80份稀释剂。
9.权利要求7所述片剂的制备方法,其特征在于,将米诺膦酸和聚维酮溶于有机溶剂中,并通过溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体,然后加入润滑剂、崩解剂和稀释剂混合压片,获得所述片剂;或将米诺膦酸、聚维酮和部分润滑剂混合通过熔体挤出法制备获得固体分散体,然后添加崩解剂、稀释剂以及剩余润滑剂混合压片,获得所述片剂;
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上;
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素;
所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、糊精中的一种或两种以上。
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