CN106667955A - 一种米诺膦酸软胶囊制剂及其制备工艺 - Google Patents
一种米诺膦酸软胶囊制剂及其制备工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种米诺膦酸软胶囊制剂,包括软胶囊和内容物,内容物处方为:米诺膦酸原料1mg~5mg;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g~250g;聚甘油油酸酯30g~60g;中链甘油三酸酯50g~100g;2,6‑二叔丁基对甲酚0.02g~0.05g。本发明的米诺膦酸软胶囊,可以显著提高溶出5分钟的累积溶出度,提高主药在前时间段的溶出效率;具有良好的稳定性,产品外观质量良好。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,具体涉及到一种米诺膦酸软胶囊制剂及其制备工艺。
背景技术
米诺膦酸(Minodronic acid) 是一种含氮的 二碳磷酸盐化合物为第三代含氮芳杂环双膦酸盐,可用于治疗骨质疏松症。本品由日本小野药品工业株式会社和日本Astellas制药株式会社共同开发,于2006年7月向日本厚生省提交申请,于2009年1月21日首次获准上市,商品名分别为Recalbon®(小野药品)和Bonoteo®(Astellas制药)。本品用于骨质疏松症的治疗,通过抑制破骨细胞内焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性,抑制破骨细胞的骨吸收,降低骨转换,起到防治骨质疏松的效果。是1mg的片剂, 1天1次,1次1片。该药品的比较优势表现在:与目前临床上常用的双膦酸盐比较,其抑制骨吸收的活性强,是英卡膦酸二钠的2倍,阿仑膦酸的钠的10倍,帕米膦酸二钠的100倍,且消化道不良反应发生率较现有的双膦酸类药物少。该产品成本低,利润高。可作为企业重点选择开发的一线品种。 【专利及保护】该产品的化合物专利于1989年8月9日在日本申请,2009年8月9日专利到期,没有申请行政保护的可能,而且在中国申请化合物制备方法专利已将于2009年8月11日到期,开发此产品不存在知识产权问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种米诺膦酸软胶囊制剂。
为达上述目的,本发明的一个实施例中提供了一种米诺膦酸软胶囊制剂,包括软胶囊和内容物,内容物处方为:
米诺膦酸原料1mg~5mg;
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g~250g;
聚甘油油酸酯30g~60g;
中链甘油三酸酯50g~100g;
2,6-二叔丁基对甲酚0.02g~0.05g。
本发明的一个优选方案中,内容物处方为:
米诺膦酸原料1mg;
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g~240g;
聚甘油油酸酯40g~50g;
中链甘油三酸酯60g~90g;
2,6-二叔丁基对甲酚0.03g~0.04g。
本发明的一个优选方案中,内容物处方为:
米诺膦酸原料2mg;
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g;
聚甘油油酸酯45g;
中链甘油三酸酯75g;
2,6-二叔丁基对甲酚0.035g。
本发明的一个优选方案中,内容物处方为:
米诺膦酸原料5mg;
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯235g;
聚甘油油酸酯48g;
中链甘油三酸酯78g;
2,6-二叔丁基对甲酚0.04g。
本发明的一个优选方案中,软胶囊的处方为:
明胶140mg~180mg;
甘油70mg~100mg;
黄氧化铁0.1mg~0.4mg;
二氧化钛1mg~3mg。
本发明的一个优选方案中,软胶囊的处方为:
明胶160mg;
甘油80mg;
黄氧化铁0.29mg;
二氧化钛2mg。
本发明的一个优选方案中,软胶囊的处方为:
明胶150mg;
甘油90mg;
黄氧化铁0.35mg;
二氧化钛2.5mg。
本发明的另一个目的是提高一种制备米诺膦酸软胶囊制剂的工艺,包括以下步骤:
(1)制备内容物:取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀,升温后加入处方量的米诺膦酸原料药和2,6-二叔丁基对甲酚,继续搅拌均匀后降至室温,得到内容物;
(2)制备软胶囊:取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀,然后加入过筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀,然后加入明胶并加热升温至60℃~80℃;继续搅拌至明胶完全溶解;明胶溶解后开启真空使胶液脱气,脱气完毕后降温;
(3)制丸:使用软胶囊剂将内容物填充至软胶囊内部,定型、干燥,得到含药软胶囊。
本发明的一个优选方案中,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀,升温至40℃后加入米诺膦酸原料药和2,6-二叔丁基对甲酚。
本发明的一个优选方案中,含药软胶囊的囊皮水分为8%~12%。
本发明的聚甘油油酸酯购买于法国嘉法狮的产品聚甘油油酸酯。
综上所述,本发明具有以下优点:
本发明的米诺膦酸软胶囊,可以显著提高溶出5分钟的累积溶出度,提高主药在前时间段的溶出效率;具有良好的稳定性,产品外观质量良好。其次本发明通过对组分的优化选择,降低了丙二醇对主药迁移、稳定性、溶出度和生物利用性的不良影响。
具体实施方式
实施例1
米诺膦酸软胶囊制剂内容物处方:
米诺膦酸原料1mg;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g;
聚甘油油酸酯45g;中链甘油三酸酯75g;
2,6-二叔丁基对甲酚0.035g。
软胶囊处方:
明胶160mg;甘油80mg;
黄氧化铁0.29mg;二氧化钛2mg。
制备方法:
(1)制备内容物:取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀,升温到40℃后加入处方量的米诺膦酸原料药和2,6-二叔丁基对甲酚,继续搅拌1h至均匀后降至室温,得到内容物;
(2)制备软胶囊:取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀,然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀,然后加入明胶并加热升温至70℃;继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌;明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min,脱气完毕后降温60℃,静置24h后备用;
(3)制丸:软胶囊机进行调试后对喷体进行加热;调整转模压力,以刚好压出胶丸为宜,避免压力过大会损坏模具。进行装量调节,取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重,及时做出调整,直至符合要求为止;开启滚筒,将压制的胶丸定型;将压制的胶丸在滚筒定型后取出,置于30℃,RH50%以下的环境中干燥,并随时取样检测囊皮水分,当囊皮水分在8%~12%时,停止干燥。
实施例2
米诺膦酸软胶囊制剂内容物处方:
米诺膦酸原料2mg;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g;
聚甘油油酸酯50g;中链甘油三酸酯72g;
2,6-二叔丁基对甲酚0.038g。
软胶囊处方:
明胶160mg;甘油80mg;
黄氧化铁0.25mg;二氧化钛2.2mg。
制备方法:
(1)制备内容物:取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀,升温到40℃后加入处方量的米诺膦酸原料药和2,6-二叔丁基对甲酚,继续搅拌1h至均匀后降至室温,得到内容物;
(2)制备软胶囊:取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀,然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀,然后加入明胶并加热升温至70℃;继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌;明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min,脱气完毕后降温60℃,静置24h后备用;
(3)制丸:软胶囊机进行调试后对喷体进行加热;调整转模压力,以刚好压出胶丸为宜,避免压力过大会损坏模具。进行装量调节,取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重,及时做出调整,直至符合要求为止;开启滚筒,将压制的胶丸定型;将压制的胶丸在滚筒定型后取出,置于30℃,RH50%以下的环境中干燥,并随时取样检测囊皮水分,当囊皮水分在8%~12%时,停止干燥。
实施例3
米诺膦酸软胶囊制剂内容物处方:
米诺膦酸原料3mg;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g;
聚甘油油酸酯45g;中链甘油三酸酯75g;
软胶囊处方:
明胶161mg;甘油85mg;
黄氧化铁0.27mg;二氧化钛2mg。
制备方法:
(1)制备内容物:取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀,升温到40℃后加入处方量的米诺膦酸原料药继续搅拌1h至均匀后降至室温,得到内容物;
(2)制备软胶囊:取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀,然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀,然后加入明胶并加热升温至70℃;继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌;明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min,脱气完毕后降温60℃,静置24h后备用;
(3)制丸:软胶囊机进行调试后对喷体进行加热,控制温度在35℃;调整转模压力,以刚好压出胶丸为宜,避免压力过大会损坏模具。进行装量调节,取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重,及时做出调整,直至符合要求为止;开启滚筒,将压制的胶丸定型;将压制的胶丸在滚筒定型后取出,置于30℃,RH50%以下的环境中干燥,并随时取样检测囊皮水分,当囊皮水分在8%~12%时,停止干燥。
实施例4
米诺膦酸软胶囊制剂内容物处方:
米诺膦酸原料4mg;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯210g;
聚甘油油酸酯40g;中链甘油三酸酯70g;
丁基羟基茴香醚BHA0.035g。
软胶囊处方:
明胶160mg;甘油85mg;
黄氧化铁0.28mg;二氧化钛2mg。
制备方法:
(1)制备内容物:取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀,升温到40℃后加入处方量的米诺膦酸原料药和丁基羟基茴香醚BHA继续搅拌1h至均匀后降至室温,得到内容物;
(2)制备软胶囊:取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀,然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀,然后加入明胶并加热升温至70℃;继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌;明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min,脱气完毕后降温60℃,静置24h后备用;
(3)制丸:软胶囊机进行调试后对喷体进行加热;调整转模压力,以刚好压出胶丸为宜,避免压力过大会损坏模具。进行装量调节,取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重,及时做出调整,直至符合要求为止;开启滚筒,将压制的胶丸定型;将压制的胶丸在滚筒定型后取出,置于30℃,RH50%以下的环境中干燥,并随时取样检测囊皮水分,当囊皮水分在8%~12%时,停止干燥。
实施例5
米诺膦酸软胶囊制剂内容物处方:
米诺膦酸原料5mg;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g;
聚甘油油酸酯46g;中链甘油三酸酯75g;
焦亚硫酸钠0.036g。
软胶囊处方:
明胶160mg;甘油85mg;
黄氧化铁0.28mg;二氧化钛2mg。
制备方法:
(1)制备内容物:取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀,升温到40℃后加入处方量的米诺膦酸原料药和焦亚硫酸钠,继续搅拌1h至均匀后降至室温,得到内容物;
(2)制备软胶囊:取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀,然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀,然后加入明胶并加热升温至70℃;继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌;明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min,脱气完毕后降温60℃,静置24h后备用;
(3)制丸:软胶囊机进行调试后对喷体进行加热,控制温度在35℃;调整转模压力,以刚好压出胶丸为宜,避免压力过大会损坏模具。进行装量调节,取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重,及时做出调整,直至符合要求为止;开启滚筒,将压制的胶丸定型;将压制的胶丸在滚筒定型后取出,置于30℃,RH50%以下的环境中干燥,并随时取样检测囊皮水分,当囊皮水分在8%~12%时,停止干燥。
Claims (10)
1.一种米诺膦酸软胶囊制剂,包括软胶囊和内容物,其特征在于:所述内容物处方为:
米诺膦酸原料1mg~5mg;
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g~250g;
聚甘油油酸酯30g~60g;
中链甘油三酸酯50g~100g;
2,6-二叔丁基对甲酚0.02g~0.05g。
2.如权利要求1所述的软胶囊制剂,其特征在于:所述内容物处方为:
米诺膦酸原料1mg;
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g~240g;
聚甘油油酸酯40g~50g;
中链甘油三酸酯60g~90g;
2,6-二叔丁基对甲酚0.03g~0.04g。
3.如权利要求1所述的软胶囊制剂,其特征在于:所述内容物处方为:
米诺膦酸原料2mg;
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g;
聚甘油油酸酯45g;
中链甘油三酸酯75g;
2,6-二叔丁基对甲酚0.035g。
4.如权利要求1所述的软胶囊制剂,其特征在于:所述内容物处方为:
米诺膦酸原料5mg;
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯235g;
聚甘油油酸酯48g;
中链甘油三酸酯78g;
2,6-二叔丁基对甲酚0.04g。
5.如权利要求1所述的软胶囊制剂,其特征在于,所述软胶囊的处方为:
明胶140mg~180mg;
甘油70mg~100mg;
黄氧化铁0.1mg~0.4mg;
二氧化钛1mg~3mg。
6.如权利要求5所述的软胶囊制剂,其特征在于,所述软胶囊的处方为:
明胶160mg;
甘油80mg;
黄氧化铁0.29mg;
二氧化钛2mg。
7.如权利要求5所述的软胶囊制剂,其特征在于,所述软胶囊的处方为:
明胶152mg;
甘油92mg;
黄氧化铁0.35mg;
二氧化钛2.5mg。
8.制备权利要求1~7中任一米诺膦酸软胶囊制剂的工艺,包括以下步骤:
(1)制备内容物:取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀,升温后加入处方量的米诺膦酸原料药和2,6-二叔丁基对甲酚,继续搅拌均匀后降至室温,得到内容物;
(2)制备软胶囊:取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀,然后加入过筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀,然后加入明胶并加热升温至60℃~80℃;继续搅拌至明胶完全溶解;明胶溶解后开启真空使胶液脱气,脱气完毕后降温;
(3)制丸:使用软胶囊剂将内容物填充至软胶囊内部,定型、干燥,得到含药软胶囊。
9.如权利要求8所述的制备工艺,其特征在于:所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀,升温至40℃后加入米诺膦酸原料药和2,6-二叔丁基对甲酚。
10.如权利要求8所述的制备工艺,其特征在于:所述含药软胶囊的囊皮水分为8%~12%。
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