CN113813393A - 一种矫味控释制剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种矫味控释制剂及其制备方法应用。一部分茯苓粉碎成0.1um‑1000um的茯苓微粉备用;另一部分茯苓经水提处理2次,混合浓缩成密度1.15‑1.25的茯苓多糖液备用;将茯苓微粉、被装载的药液、茯苓多糖按照质量比1:1:0.5混匀,待茯苓微粉充分吸收药液后,烘干至水分含量<10%,经100目过筛处理,即得一种矫味控释剂。采用本发明制得的矫味剂利用茯苓多孔性和气味平和,富含茯苓多糖具有提高免疫等药理药效,有助于被承载药物掩盖气味、味道和增强药效,在胃肠道缓慢释放,起到控缓释制剂作用。有效解决了替米考星等苦味药物动物拒绝采食的问题,同时解决了因使用甜味剂、香味剂等化学制剂造成动物机体损伤和环境污染问题,减少了成本、对环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及兽药新制剂制备领域,具体涉及一种矫味控释制剂的制备方法以及采用该制备方法制得的矫味控释制剂与应用。
背景技术
动物规模养殖过程密度高等原因,养殖动物时常面临重大疾病尤其是传染性疾病的威胁。为此,畜禽专用抗生素是养殖业必不可少的一种常用药物,但是动物嗅觉和味觉灵敏,投喂药物如替米考星、恩诺沙星等存在苦味的化学药物和川芎、大黄等存在特异性气味的中药等均易引起动物采食量下降甚至拒绝采食,严重时影响疾病防控。
目前兽药矫味剂主要采用大剂量添加甜味剂香味剂等化学矫味剂,这类矫味剂通过掩盖苦味、异味药物的气味和味道,麻痹动物味觉、嗅觉,一旦过量使用容易导致动物机体受损和食品中残留,进而影响人民群众食品安全。另一种矫味方式为采用乙基纤维素,硬脂醇、乙基纤维素、丙烯酸树脂等半透性衣膜包衣,虽然包衣处理可以有效减少异味渗透和外露,但包衣制剂过程复杂、包衣成型率低、成本高,同时使用化学合成的包衣剂造成环境污染,不适合畜牧养殖临床大量使用。
因此,选择更加简便安全有效的矫味载体和制剂技术对苦味、异味药物在畜牧生产中应用至关重要。
发明内容
鉴于上述不足,一种能有效防止动物机体受损,且动物食用后药物不会在体内残留,人体健康不会因此受影响,同时兼顾良好顺应性和适口性的的矫味控释制剂及其制备方法是目前行业内急需的。
本发明是通过如下手段实现的:
一种矫味控释制剂,包括:
茯苓微粉1份;以及
茯苓多糖0.5份;
茯苓微粉粒径为0.1μm-1000μm;
茯苓多糖经水提浓缩制得。
进一步的,所述茯苓多糖密度为1.15-1.25。
本发明还公开了一种制备上述矫味控释制剂的方法,包括:
将茯苓粉碎至粒径为0.1μm-1000μm,制得茯苓粉备用;
茯苓经水提2次,混合浓缩成密度为1.15-1.25的茯苓多糖;
将茯苓粉与茯苓多糖按质量比1:0.5混合,待茯苓粉充分吸收药液后,随后烘干至水分<10%;
将烘干后的粗粉过100目筛整理,即得一种矫味控释制剂。
进一步的,所述烘干温度为60-100℃,烘干时间为1-6h。
本发明还公开了一种上述制备方法制得的矫味控释制剂。
本发明还公开了一种根据上述任一矫味控释制剂在制备兽药中的应用。
进一步的,该兽药为兽用抗生素;该兽用抗生素包括但不限于替米考星。
本发明还公开了一种制备兽药的方法,包括:
替米考星采用水和磷酸等溶解成需要浓度,如磷酸替米考星50g或25g溶于100ml纯化水中,制成50%或25%磷酸替米考星浓溶液;以及其他浓度。
或者其他兽用抗生素药物的水溶液;
将上述兽用抗生素药物溶液与矫味控释制剂按照1:1.5的质量比混合;
60-100℃烘箱烘干至水分<10%,过100目筛整理,即得一种兽药。
本发明还公开了一种上述制备方法制得的兽药。
本发明还公开了一种上述兽药用于治疗畜禽细菌性感染疾病。
本发明的有益效果在于:
本发明采用纯中药茯苓作为天然载体,利用茯苓多孔性和气味平和,富含茯苓多糖具有提高免疫等药理药效,有助于被承载药物掩盖气味、味道和增强药效,在胃肠道缓慢释放,起到控缓释制剂作用。制得的矫味剂为畜牧生产和兽药生产提供一种简便、安全、可靠的制备苦味药物、异味药物的茯苓载体控缓释制剂,有效解决替米考星、恩诺沙星等苦味药物动物拒绝采食的问题,有效解决采用甜味剂、香味剂等化学制剂造成动物机体损伤和环境污染问题,有效解决乙基纤维素、丙烯酸树脂等进行包衣过程复杂、成本高、环境污染问题。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定,本领域的技术人员可以按照所限定范围列举出若干个实施例,因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改,应属本发明的保护范围之内。
实施例1
一种茯苓载体的磷酸替米考星兽药的制备方法
(1)茯苓粉碎:采用纯中药茯苓,粉碎成粒径D90(100μm)、D50(20μm)、D10(0.5μm)制得茯苓粉作为天然载体备用;
(2)被装载药物处理:磷酸替米考星25g溶于100ml纯化水中,制成25%磷酸替米考星浓溶液,得兽用药液备用;
(3)茯苓多糖:茯苓加适量水提取2次,100℃减压浓缩至密度1.16-1.25后喷雾干燥成茯苓多糖浸膏粉备用;
(4)茯苓载药:将茯苓粉、兽用药液和茯苓多糖浸膏粉按质量比1:1:0.5混合,搅拌均匀,放置80℃烘箱烘3h-6h,水分低于10%,通过100目整理,粗粉粉碎后再次整理,混合即可。
实施例2
(1)茯苓粉碎:采用纯中药茯苓,粉碎成粒径D90(400μm)、D50(100μm)、D10(10μm),制得茯苓粉作为天然载体备用;
(2)被装载药物处理:磷酸替米考星25g溶于100ml纯化水中,制成25%磷酸替米考星浓溶液,得兽用药液备用;
(3)茯苓多糖:茯苓加适量水提取2次,100℃减压浓缩至密度1.16-1.25后喷雾干燥成茯苓多糖浸膏粉备用;
(4)茯苓载药:将茯苓粉、兽用药液和茯苓多糖液按质量比1.1:1:0.4混合,搅拌均匀,放置80℃烘箱烘3h-6h,水分低于10%,通过100目整理,粗粉粉碎后再次整理,混合即可。
实施例3
(1)茯苓粉碎:采用纯中药茯苓,粉碎成粒径D90(1000μm)、D50(250μm)、D10(20μm),制得茯苓粉作为天然载体备用;
(2)被装载药物处理:磷酸替米考星25g溶于100ml纯化水中,制成25%磷酸替米考星浓溶液,得兽用药液备用;
(3)茯苓多糖:茯苓加适量水提取2次,100℃减压浓缩至密度1.16-1.25后喷雾干燥成茯苓多糖浸膏粉备用;
(4)茯苓载药:将茯苓粉、兽用药液和茯苓多糖液按质量比1:1:0.5混合,搅拌均匀,放置80℃烘箱烘3h-6h,水分低于10%,通过100目整理,粗粉粉碎后再次整理,混合即可。
对比例1
一种包被磷酸替米考星兽药的制备方法
(1)载药丸芯的制备
称取25g磷酸替米考星与75g蔗糖粉,过100目筛,混合均匀,以1%羟丙基甲基纤维素为粘合剂制作软材,用孔径0.6mm的筛孔以35r/min的挤出速度挤出,挤出后在滚圆机内以600r/min的速度滚转3min,微丸于50℃干燥6h。筛分后取20~30目的微丸作为合格的微丸。
(2)包衣液的配制
称取处方量的丙烯酸树脂(丙烯酸树脂Ⅱ和丙烯酸树脂Ⅲ按照2:1配制),加无水乙醇,磁力搅拌1h使其溶解后,加入抗静电剂SDS(用量为聚合物的0.2%)和增塑剂邻苯二甲酸二乙酯(用量为聚合物的30%),过滤备用。
(3)包衣微丸的制备
将替米考星载药微丸置滚圆机内,设置转盘速度120r/min,鼓风频率25Hz,进风温度45℃,雾化压力0.1MPa,蠕动泵流速6mL/min,包衣结束后40℃老化4h。按照包衣增重20%进行制备,即得20%磷酸替米考星包被制剂。
对比例2
一种普通磷酸替米考星兽药的制备方法
20%磷酸替米考星预混剂配制采用甜味剂作为矫味剂。称取20g磷酸替米考星、78g葡萄糖、1g甜味剂、1g香味剂。各成分混合均匀即可。
试验例1
茯苓载体矫味控释制剂溶出速率
采用《中华人民共和国兽药典》(2020年版二部,0931溶出度与释放度测定法,p162),分别在人工胃液(pH2.0)和人工肠液(pH7.8)环境下开展茯苓载体控缓释制剂溶出速率测定,例1-例3为前述实施例1、2和3。结果如下:
表1茯苓载体矫味控释制剂溶出速率(溶出度试验pH2.0)
时间/h | 对比例1 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例2 |
0.25 | 2.85±1.77 | 20.23±3.08 | 24.07±4.32 | 21.75±4.58 | 99.75±12.46 |
0.5 | 12.35±4.33 | 41.85±6.84 | 45.78±6.91 | 46.38±6.40 | - |
1 | 30.13±5.52 | 64.52±7.17 | 67.85±8.47 | 68.32±9.03 | - |
2 | 44.07±6.37 | 88.58±7.46 | 89.18±9.63 | 89.78±8.42 | - |
4 | 58.55±7.64 | 98.28±11.30 | 99.55±10.24 | 98.83±9.67 | - |
6 | 80.33±7.94 | - | - | - | - |
12 | 99.15±10.20 | - | - | - | - |
根据表1结果可知,在0.25h内普通替米考星为99.75%完全溶出,而市售包被替米在0.25h以内替米考星溶出度为2.85%,茯苓载体例1-例3溶出度在25%以内,显著低于普通替米考星溶出度,高于包被替米考星溶出度,表明茯苓载体制剂在酸性环境下具有明显控释作用,可一定程度减少药物在胃内完全溶出影响吸收和对胃黏膜产生破坏。
表2茯苓载体矫味控释制剂溶出速率(溶出度试验pH7.8)
时间/h | 对比例1 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例2 |
0.25 | 5.81±1.03 | 25.17±2.83 | 28.32±0.78 | 30.56±1.59 | 90.33±11.05 |
0.5 | 18.84±2.76 | 37.89±3.04 | 40.11±4.65 | 40.78±4.69 | 98.19±10.52 |
1 | 27.65±4.32 | 48.33±5.12 | 57.68±5.71 | 58.92±5.13 | - |
2 | 45.80±5.71 | 69.23±7.04 | 72.35±6.51 | 78.32±6.33 | - |
4 | 58.13±6.32 | 89.82±6.38 | 91.33±10.52 | 92.19±9.41 | - |
6 | 65.50±7.03 | 98.03±10.70 | 99.07±8.84 | 98.97±7.03 | - |
12 | 98.57±8.10 | - | - | - | - |
根据表2结果可知,普通替米考星在肠液环境下1h内溶出率为98.19%,接近完全溶出,而市售包被替米在6h以内替米考星溶出度为65.50%,茯苓载体例1-例3溶出度在98%,高于包被替米考星溶出度,考虑到猪平均消化吸收在6h,如果6h内药物未完全释放,则可能随食物残渣和粪便排出体外,导致药物浪费,因此,6h内茯苓载体替米考星控制制剂完全释放,表明茯苓载体制剂在肠液弱碱性环境下具有明显控释作用,可有效提高药物溶出度、促进药物完全。
试验例2
茯苓载体矫味控释制剂适口性试验
选取50头三元杂交仔猪,体重25kg±2.0kg,随机分成5组,每组10头,空白组正常饲喂不添加任何非饲料成分,普通组按0.2g/kg添加20%替米考星预混剂,例1-例3分别按0.2g/kg添加例1-例3的茯苓载体替米考星控释制剂,分成2个阶段开展适口性试验,阶段一为限料不限时间,即各组均按1kg/头饲喂,记录采食完成的时间;阶段二为限时不限饲料,即各组均在5分钟内统计采食量。结果见下表:
表3各组仔猪适口性试验(限料1kg)
组别 | 对比例1 | 对比例2 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
时间(min) | 5.02±0.17B | 12.48±3.23A | 6.45±.03B | 6.02±0.78B | 5.71±0.94B |
根据表3结果可知,在限料1kg条件下,空白对照组正常采食完成时间为5分钟,茯苓载体替米考星各组采食时间为5.71-6.45分钟,与空白组差异不显著(P<0.05),而添加普通20%替米考星预混剂后时间大幅延长至12.48分钟,与空白组和茯苓载体各组差异极显著(P<0.01)。表明茯苓载体的控释制剂具有显著的矫味遮蔽异味作用。
表4各组仔猪适口性试验(限时5min)
组别 | 对比例1 | 对比例2 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
采食量(kg) | 1.03±0.08A | 0.27±0.22B | 0.86±0.21A | 0.81±0.18A | 0.94±0.12A |
根据表4结果可知,在限时5分钟条件下,空白对照组采食量为1.03kg,茯苓载体替米考星各组采食量在0.81-0.94kg,与空白组差异不显著(P<0.05),而添加普通20%替米考星预混剂后采食量大幅缩减至0.27kg,与空白组和茯苓载体各组差异极显著(P<0.01)。表明茯苓载体的控释制剂具有显著的矫味遮蔽异味作用。
综合来看,实施例3组在适口性实验上优于其他组。
试验例3
茯苓载体矫味控释制剂药代动力学试验
1.材料与方法
(1)药物来源:替米考星预混剂为市售产品,茯苓载体替米考星掩味缓释制剂为实施例3制备。
(2)试验动物:三元杂交猪,14头,体重25kg±2.0kg,分栏圈养于四川省畜牧科学研究院试验动物场。
(3)仪器配置:高速离心机,UltiMate 3000HPLC液相色谱仪(Thermo FisherScientific Inc.,Chelmsford,MA,USA)。
(4)试验方法
将14头体重25kg±2.0kg的猪,随机分为对照1组和实施例3组。将仔猪保定后,插入胃导管,按药典推荐剂量10mg/kg灌胃给药。于给药后的0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72、96h通过耳静脉留置针收集血液样品,离心后取上清,经前处理后用高效液相色谱法检测替米考星浓度,DAS2.0软件分析药代动力学参数。
表5替米考星预混剂组和茯苓载体替米考星掩味缓释制剂组药动学参数
参数 | 对照1组 | 实施例3组 |
AUC0-∞(mg/L·h) | 8.42±1.86 | 11.28±2.03a |
MRT 0-∞(h) | 7.74±1.83 | 10.25±2.23a |
Tmax(h) | 2.34±0.50 | 3.72±1.25 |
Vz(L/kg) | 7.03±1.58 | 8.72±1.45 |
CLz(L/h·kg) | 2.18±0.49 | 1.63±0.78 |
Cmax(mg/L) | 1.21±0.24 | 0.87±0.32 |
根据表5结果可知,与普通替米考星预混剂相比,茯苓载体控释制剂组替米考星的药时曲线下面积(AUC0-∞)为11.28(mg/L·h)显著高于普通替米考星预混剂组8.42(mg/L·h),MTR10.25(h)显著高于普通替米考星预混剂组7.74(h),表明茯苓载体的替米考星控释制剂具有缓释控释作用。
综上所述,本发明采用纯中药茯苓作为天然载体,利用茯苓多孔性和气味平和,富含茯苓多糖具有提高免疫等药理药效,有助于被承载药物掩盖气味、味道和增强药效,在胃肠道缓慢释放,起到控缓释制剂作用。制得的矫味剂为畜牧生产和兽药生产提供一种简便、安全、可靠的制备苦味药物、异味药物的茯苓载体控缓释制剂,有效解决替米考星、恩诺沙星等苦味药物动物拒绝采食的问题,有效解决采用甜味剂、香味剂等化学制剂造成动物机体损伤和环境污染问题,有效解决乙基纤维素、丙烯酸树脂等进行包衣过程复杂、成本高、环境污染问题。
以上所述仅为本发明的实施例,并非因此限制本发明的专利范围,凡是利用本发明说明书内容所作的等效流程变换,或直接或间接运用在其它相关的技术领域,均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种矫味控释制剂,包括:
茯苓微粉1份;以及
茯苓多糖0.5份;
茯苓微粉粒径为0.1μm-1000μm;
茯苓多糖经水提浓缩制得。
2.根据权利要求1所述的矫味控释制剂,其中:
所述茯苓多糖密度为1.15-1.25。
3.一种制备如权利要求1或2所述矫味控释制剂的方法,包括:
将茯苓微粉碎至粒径为0.1μm-1000μm,制得茯苓微粉备用;
茯苓经水提2次,混合浓缩成密度为1.15-1.25的茯苓多糖;
将茯苓微粉与茯苓多糖按质量比1:0.5混合,待茯苓粉充分吸收药液后,随后烘干至水分<10%;
将烘干后的粗粉过100目筛整理,即得一种矫味控释制剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其中:
所述烘干温度为60-100℃,烘干时间为1-6h。
5.一种根据权利要求3或4所述的制备方法制得的矫味控释制剂。
6.一种根据权利要求1、2或5任一所述的矫味控释制剂在制备兽药中的应用。
7.根据权利要求6所述的矫味控释制剂在制备兽药中的应用,其中:
该兽药为兽用抗生素;
该兽用抗生素包括但不限于替米考星。
8.一种制备如权利要求7所述兽药的方法,包括:
兽用抗生素药物溶液与矫味控释制剂按照1:1.5的质量比混合;
60-100℃烘箱烘干至水分<10%,过100目筛整理,即得一种兽药。
9.一种根据权利要求8所述制备方法制得的兽药。
10.根据权利要求7或9所述的兽药用于治疗畜禽细菌性感染疾病。
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