CN101385718B - 一种治疗高血脂症的渗透泵制剂组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种新的治疗高血脂症的渗透泵控释药物组合物及其制备方法，其中一种为烟酸类药物阿昔莫司，另一种为他汀类药物匹伐他汀钙。其中阿昔莫司为控释部分，匹伐他汀钙为速释部分；或者阿昔莫司和匹伐他汀钙均为控释部分。本发明的复方渗透泵制剂的优点是作用全面、毒副作用低和使用方便。

Description

一种治疗高血脂症的渗透泵制剂组合物

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一种含烟酸类药物和一种他汀类药物的渗透泵控释制剂及其制备方法，特别是含有阿昔莫司和匹伐他汀钙的复方渗透泵制剂及其制备方法。

背景技术

随着医药科学的不断发展，人们认识到胆固醇、脂肪等含量过高是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们开始把血脂调节药的开发作为防治心血管疾病的重点。自20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效之佳是其它各类调节血脂药物所不能相比的。十多年来，几个国际大规模冠心病防治试验的完成，证实他汀类药物可以降低冠心病的发病率和死亡率，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念，由“他汀”引发的一场血脂革命正在全球兴起。目前，医药界对调脂药在防治心血管疾病方面的作用充满信心，调脂疗法将成为21世纪预防心血管疾病的主要方法。

匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium)是由日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，于1999年11月在日本注册，并于2003年7月17日首次在日本批准上市，为新一代他汀类血脂调节药。本品主要作用部位在肝脏，经口服吸收后，本品竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体增加，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平明显降低，同时本品尚可中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。国外以其临床试验中显示的强大的降脂效力而被誉为“超级他汀”。根据已有的临床试验结果及与国外同类已上市产品的比较，其降脂效果非常好，是迄今为止最强效的降脂药物。

阿昔莫司(Acipimox)是一种人工合成的烟酸衍生物，能抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织释放，从而降低甘油三酯(TG)在肝脏中的合成，并通过抑制VLDL和低密度脂蛋白LDL的合成，使血清中TG和总胆固醇(TC)的浓度下降。本品还可抑制肝脏脂肪酶的活性，减少高密度脂蛋白(HDL)的分解。该药口服吸收迅速，药后2小时内血药浓度即达峰值，半衰期为2小时。该药不与血浆蛋白结合，不被代谢，主要以原形经尿排出。在临床上，阿昔莫司可有效治疗高甘油三酯症(W型)、高胆固醇血症(Ifa型)及高甘油三酯合并高胆固醇血症(Ilb型)，是一种安全、有效、耐受性好的调血脂药。

目前，该领域的研究趋势是将两种不同作用机制的调血脂药制成复方制剂，从而使降脂作用更加全面，同时还可发挥协同作用，增强疗效，减少毒副作用。美国专利US526030SA公开了HMG-COA还原酶抑制剂普伐他汀和烟酸及其衍生物的组合物，具体公开了规格为普伐他汀5mg、10mg、20mg、40mg和阿昔莫司750mg的组合物的制备，但没有公开其有益效果，最佳配比的药理实验数据以及合理的药物制剂。中国专利申请CN1425374A公开了阿昔莫司和洛伐他汀组合物，公开的比例是阿昔莫司和洛伐他汀的重量比为25～50∶1，优选的比例是25∶1或37.5∶1，但没有涉及阿昔莫司和匹伐他汀钙复方的最佳配比，相应药理实验数据以及合理的药物制剂。

渗透泵技术从20世纪70年代问世以来，一直是控制给药载体的典范，美国Alza公司于1970年首先开发了渗透泵片，将这类制剂定名为

系统或OROS^TM技术。自1983年以来已有十多个产品上市，例如哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、维拉帕米、盐酸哌甲酯、依拉地平、硝苯地平、盐酸伪麻黄碱、硫酸沙丁胺醇、卡马西平、溴苯那敏、依那普利、地尔硫、他克林等药物的口服渗透泵制剂，多为一天用药一次的产品。渗透泵片在体内释药的最大特点，除均匀恒定外，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，而且适用于制备各种溶解度的药物，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。

发明内容

本发明的目的是通过一系列科学的处方设计，提供一种新的治疗高脂血症的渗透泵控释药物组合物，其优点是作用全面、毒副作用低和使用方便。本药物含有特定比例的烟酸类、他汀类药物阿昔莫司和匹伐他汀钙，由于两药作用机制不同，组成组合物后降脂作用将更加全面，并且两药合用有协同作用，其降脂作用明显优于相同剂量的单方；此外，通过合理选择组合物中匹伐他汀钙的用量，使组合物在有效降低血脂水平的同时又无明显的毒副作用。更重要的，通过动物实验研究，我们发现应用本发明提供的渗透泵制备方法所制备的渗透泵控释片，在预防和治疗家兔的动脉粥样硬化斑块过程中，体现出意想不到地的药效学作用。同时本组合物一日只需用药一次，用药方便，这将大大提高患者的顺应性。

由于复方制剂设计为一天给药一次，阿昔莫司的半衰期较短，仅为2h，其最小有效血药浓度为0.2ug/ml。普通的速释制剂很难在给药间隔内维持有效的血药浓度，难以使复方药物产生更好的协同作用，采用渗透泵控释技术，使服药后药物在胃肠道平稳的释放出来，药物从渗透泵的释放速度使药物吸收的限速步骤，被肠道吸收，维持稳定的血药浓度，在一次给药的绝大多数时间内，使阿昔莫司和他汀类药物产生良好的协同作用。

匹伐他汀钙消除半衰期约11h，长于阿昔莫司的半衰期，因此采用了阿昔莫司在渗透泵内(控释部分)和匹伐他汀钙在半透膜外形成速释部分的双速释放(附图1，2)和采用三层片芯的不对称双室双速释放设计(附图3，4)。

为达到上述目的，本发明人在渗透泵技术上采用了单室渗透泵、双室渗透泵及微孔渗透泵技术，极大的丰富了剂型的选择空间。具有下述两种形式：

(1)由烟酸类药物、渗透促进剂、填充剂和润滑剂制成片芯，及一层含有高分子成膜材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣，和他汀类药物匹伐他汀钙与粘合剂组成的薄膜衣；

(2)由含烟酸类药物层、含他汀类药物层及隔离层组成的三层片芯，片芯中同时还包括渗透促进剂、填充剂和润滑剂，片芯的两表面曲率不同，其中烟酸类药物层表面为曲率较大，他汀类药物层表面曲率较小，及一层含有高分子成膜材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣，和/或由高分子材料组成的隔离薄膜衣组成；

上述半渗透性质的薄膜包衣一侧或两侧开有释药小孔，或通过半透包衣膜中的致孔剂遇水溶解形成微孔，药物从小孔或微孔中释放。

上述的烟酸类药物为阿昔莫司，他汀类药物为匹伐他汀钙。优选地，所述的阿昔莫司和匹伐他汀钙的比例是100∶1-1000∶1；更优选地，所述的阿昔莫司与匹伐他汀钙比例是200∶1-600∶1；进一步优选地，所述的阿昔莫司和匹伐他汀钙比例是200∶1-350∶1。

在半透膜所用的高分子成膜材料上，主要研究了醋酸纤维素和乙基纤维素两种膜材。其中醋酸纤维素为国内外较常采用的渗透泵控释膜材，由于目前国内还没有药用辅料级的醋酸纤维素，我们对乙基纤维素广泛的研究，得到了与醋酸纤维素相当的体外释放曲线和体内药时曲线。乙基纤维素性质较醋酸纤维素稳定，且国内已有药用辅料级乙基纤维素，对于本发明更具实用价值，且乙基纤维素溶于乙醇，在进行缓释包衣过程中不必使用醋酸纤维素使用的丙酮-乙醇-水体系，丙酮属于限制使用溶剂，对于药品生产工艺中使用的丙酮需严格控制残留量。此外，由于丙酮沸点低、易挥发，在包衣过程中容易发生爆炸，增加了使用时潜在的危险。因此本发明中采用的乙基纤维素制备渗透泵的方法，在工业化大生产中明显优于醋酸纤维素，具有现实的应用价值。

本发明方案(2)中采用的是双室渗透泵双控释技术(附图3，4)，利用渗透泵释药原理，采用的不同孔径的释药孔对阿昔莫司和匹伐他汀钙的释药速率进行调节，其中阿昔莫司面孔径为0.4-1.0mm，优选0.5mm，匹伐他汀钙面孔径为0.8-1.9mm，优选1.0mm。可将匹伐他汀钙的释药速率控制在9h释药90％左右，避免多剂量给药造成药物的蓄积。同时采用片芯的不对称外形设计，阿昔莫司层表面曲率较大，匹伐他汀层表面曲率较小。由于在包衣过程中对称形片芯在包衣锅中的翻滚并不是完全随机的，小曲率面不易翻滚而使大曲率面有更多几率朝上，从而接受包衣，使其表面形成的衣膜较厚，在释放过程中衣膜的透水速率较慢，释药速率较慢(通常情况形渗透泵片的释药速率与半透膜透水的速率成正比)，与孔径不同的释药孔配合，可以得到更好的双速控释效果。此外，采用不对称可以便于识别两面以进行分别打孔。本发明的技术方案中，在压制片芯过程中，采用三层压片机压片，采用不同曲率的冲头，得到不同曲率的两面，例如，下冲为深凹型冲，为阿昔莫司部分，曲率较大，上层为浅凹型冲，为匹伐他汀钙部分，曲率较小。这样可以较容易地区分不同药物的两面，从而准确地打不同孔径的孔。

上述激光打孔渗透泵片和微孔渗透泵片，主要具有下述两种形式：

(1)由阿昔莫司和渗透促进剂、填充剂、润滑剂制成片芯，及一层含有高分子成膜材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣，和匹伐他汀钙与粘合剂组成的薄膜衣；

主要处方组成

片芯组成：

阿昔莫司      100～300g

渗透促进剂    50～300g

填充剂        3~10g

润滑剂        3~10g

半透膜：

成膜材料      10～50g

增塑剂        2～20g

致孔剂        2～20g

匹伐他汀钙包衣层：

匹伐他汀钙   0.3～1g

黏合剂    3～30g

(2)由含阿昔莫司层、含匹伐他汀钙层及隔离层组成的三层片芯，片芯中同时还包括渗透促进剂、填充剂和润滑剂，片芯的两表面曲率不同，其中阿昔莫司药物层表面为曲率较大，匹伐他汀钙药物层表面曲率较小，及一层含有高分子成膜材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣，和/或由高分子材料组成的隔离薄膜衣组成；

主要处方组成

阿昔莫司层：

阿昔莫司         100～300g

润滑剂           3~10g

渗透促进剂       50～200g

填充剂           3~10g

隔离层：         20~100g

匹伐他汀钙层：

匹伐他汀钙       0.3～1g

渗透促进剂       20～100g

其他辅料：

黏合剂           3～30g

成膜材料         10～50g

增塑剂           2～20g

致孔剂           2～20g

上述两种形式的渗透泵控释制剂，如果需要，均可以外包高分子材料组成的隔离薄膜衣。

上述半渗透性质的薄膜包衣一侧或两侧开有释药小孔，或通过半透包衣膜中的致孔剂遇水溶解形成微孔，药物从小孔或微孔中释放。

上述片芯含主药、渗透促进剂、黏合剂和润滑剂，半透膜中含成膜材料、致孔剂及增塑剂，速释药物层含药物、黏合剂、增塑剂和抗黏剂。

对于激光打孔型渗透泵，致孔剂为包衣膜重量的5％～45％，半透膜为片芯重量的3％～15％；优选地，半透膜厚度控制在0.05mm～0.30mm，包衣完毕后将包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光单面打一个直径为0.4mm～1.2mm的释药小孔。

对于微孔型渗透泵，致孔剂为包衣膜重量的10％～50％，半透膜为片芯重量的3％～15％。

对上述的渗透泵控释片，其中所述的致孔剂，可以为甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化钠、山梨醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等可溶性物质或上述材料的混合物，优选为聚乙二醇(分子量2000～6000)或羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素。

上述的渗透泵控释片，其中所述的成膜材料，可以为醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂类、醋酸纤维素醋酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯、聚乙烯醇或上述材料的混合物。优选为醋酸纤维素和乙基纤维素。

上述的渗透泵控释片，其中所述的渗透促进剂，可以为低分子糖类为蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖；无机盐类为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钠之一种或多种，优选为果糖、乳糖、氯化钠和甘露醇。

上述的渗透泵控释片，其中所述的半透膜中包含增塑剂。其中，所述的增塑剂，可以为甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯或上述材料的混合物，优选为癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇。

上述的渗透泵控释片，其中所述的片芯中还可以包含填充剂，包括乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、粉状纤维素或上述材料的混合物。

上述的渗透泵控释片，其中所述的片芯中还可以包含助渗剂。其中，所述的助渗剂可以为微晶纤维素、海藻酸、海藻酸盐、丙二醇海藻酸酯、聚乙二醇中的一种或两种以上组成的混合物，优选为微晶纤维素、海藻酸或丙二醇海藻酸酯和聚氧乙烯。

上述的渗透泵控释片，其中所述的片芯的黏合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素或上述材料的混合物等。

上述的渗透泵控释片，片芯的润湿剂为水、乙醇或上述材料的混合溶液等。

上述的渗透泵控释片，其中所述的片芯中还可以包含润滑剂。其中，所述的润滑剂，可以为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉中的一种或两种以上组成的混合物，优选为硬脂酸镁。

上述的渗透泵控释片，其中所述的半透膜包括成膜材料、增塑剂、致孔剂。

成膜材料包括：醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂类、醋酸纤维素醋酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯、聚乙烯醇或上述材料的混合物。增塑剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯或上述材料的混合物。致孔剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、氯化钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等可溶性物质或上述材料的混合物。

上述的渗透泵控释片，其中所述的他汀类药物与黏合剂组成的薄膜衣层为速释药物层，包括他汀类药物、黏合剂、润滑剂、助溶剂。黏合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素或上述材料的混合物。润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉PEG、硬脂酸、富马酸钠或上述材料的混合物。助溶剂包括聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、Tween-80或上述材料的混合物，优选十二烷基硫酸钠、Tween-80，其中按1000片计，助溶剂3-10g，润滑剂3-10g。

上述的渗透泵控释片，其中所述的速释药物层中还可以包含增塑剂，可以为柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯类、聚乙二醇中得一种或两种以上的混合物。

上述的渗透促进剂、填充剂、助溶剂、成膜材料、增塑剂以及润滑剂等辅料，可以根据药物性质、剂型设计要求、释放效果以及具体应用，进行确定。对于本领域技术人员来说，可以通过常规试验确定其适宜用量。

另外，如果需要，还可以在半透膜外包裹隔离薄膜衣层。可以选用药学上常规的高分子薄膜包衣材料，例如欧巴代

通过常规的薄膜包衣技术进行包衣。

附图说明：

附图1含速释层渗透泵制剂的结构示意图；

附图2含速释层渗透泵制剂的结构示意图；

附图3不对称双室激光打孔型渗透泵示意图；

附图4不对称双室微孔型渗透泵示意图；

附图5实施例1阿昔莫司释放曲线(n＝6)

附图6实施例1匹伐他汀钙溶出曲线(n＝6)；

附图7实施例2阿昔莫司释放曲线(n＝6)

附图8实施例2匹伐他汀钙溶出曲线(n＝6)

附图9实施例3阿昔莫司渗透泵释放曲线(n＝6)；

附图10实施例3匹伐他汀钙溶出曲线(n＝6)；

附图11实施例4阿昔莫司渗透泵释放曲线(n＝6)；

附图12实施例4匹伐他汀钙溶出曲线(n＝6)；

附图13实施例5阿昔莫司/匹伐他汀钙渗透泵释放曲线(n＝6)；

附图14实施例6阿昔莫司/匹伐他汀钙渗透泵释放曲线(n＝6)。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。所述的实施例仅为了帮助理解本发明内容，不应被理解为对本发明主旨和保护范围的限定。以下实施例1～6为渗透泵剂型的最佳制备方法，实施例7、8、9为药效学试验。

本发明的释放度测定方法参见中国药典2005年版二部附录XD第一法，以水为释放介质。

实施例1

片芯组成：

阿昔莫司            100g

NaCl                55g

PVPk30              2g

硬脂酸镁            3g

包衣膜组成：

醋酸纤维素          7g

聚乙二醇4000        1.5g

邻苯二甲酸二乙酯    1g

速释药物层组成：

匹伐他汀钙          1g

HPMC 6cp            6g

滑石粉              1g

隔离薄膜衣层：

欧巴代II

制备工艺：

(1)片芯制备：取氯化钠粉碎，过100目筛，与阿昔莫司混合均匀，以含8％PVPk30的70％乙醇溶液为润湿剂，制软材，过20目筛制粒，45℃烘干2h，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，采用常规压片技术压制约1000片。

(2)片芯包衣：取醋酸纤维素，加丙酮280ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解后再加入100ml乙醇，混合均匀，加入到上述280ml醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使聚乙二醇全部溶解，加入邻苯二甲酸二乙酯摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入半透膜包衣液。平均包衣增重5％，包衣完成后，放置于40℃的环境中热处理12h，并挥干残留溶剂，采用激光打孔机对制得的渗透泵片进行单面打孔，释药孔数为1，孔径为0.5mm。将打好孔的渗透泵片进行速释药物层包衣，将上述制得的渗透泵片置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入速释药物层包衣液。按匹伐他汀钙含量计算包衣增重，再以相同的操作包隔离衣层，平均增重2％即得。采用中国药典2005年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，其中阿昔莫司和匹伐他汀钙的释放介质均为水，转速为100转/分，阿昔莫司累积释放曲线见图5，匹伐他汀钙溶出曲线见图6。

将上述工艺操作中的醋酸纤维素换成等量乙基纤维素，丙酮改成等量乙醇，其余操作同上，所得产品释放及溶出效果相当。

实施例2

片芯组成：

阿昔莫司    150g

果糖        60g

乳糖        70g

PVPk30      5g

硬脂酸镁    3g

包衣膜组成：

醋酸纤维素      8g

聚乙二醇4000    2g

癸二酸二丁酯    2g

速释药物层组成：

匹伐他汀钙        1g

HPMC 6cp          6g

十二烷基硫酸钠    2g

钛白粉            1g

滑石粉            0.5g

制备工艺：

(1)片芯制备：取氯化钠粉碎，过100目筛，与阿昔莫司混合均匀，以含8％PVPk30的70％乙醇溶液为润湿剂，制软材，过20目筛制粒，45℃烘干2h，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，采用常规压片技术压制约1000片。

(2)片芯包衣：取醋酸纤维素，加丙酮280ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解后再加入100ml乙醇，混合均匀，加入到上述280ml醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入半透膜包衣液。平均包衣增重5％，包衣完成后，放置于40℃的环境中热处理12h，并挥干残留溶剂，采用激光打孔机对制得的渗透泵片进行单面打孔，释药孔数为1，孔径为0.5mm。将打好孔的渗透泵片进行速释药物层包衣，将上述制得的渗透泵片置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入速释药物层包衣液。按匹伐他汀钙含量计算包衣增重，平均增重2％即得。采用中国药典2005年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，其中阿昔莫司和匹伐他汀钙的释放介质为水，转速为100转/分，阿昔莫司累积释放曲线见图7，匹伐他汀钙溶出曲线见图8。

将上述工艺操作中的醋酸纤维素换成等量乙基纤维素，丙酮改成等量乙醇，其余操作同上，所得产品释放及溶出效果相当。

实施例3

片芯组成：

阿昔莫司    200g

NaCl        85g

PVP_k30      5g

硬脂酸镁        4g

包衣膜组成：

乙基纤维素      12g

HPMC6cp         2g

聚乙二醇4000    1g

速释药物层组成：

匹伐他汀钙      1g

HPMC _6cp        6g

滑石粉          1g

隔离薄膜衣层：

欧巴代II

制备工艺：

(1)片芯制备：取氯化钠粉碎，过100目筛，与阿昔莫司混合均匀，以含5％HPMC6cp的50％乙醇溶液为润湿剂，制软材，过20目筛制粒，5℃烘干2h，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，采用常规压片技术压制约1000片。

(2)片芯包衣：取乙基纤维素，加乙醇320ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纤维素乙醇溶液中，边加边搅拌，内容物全部溶解，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入半透膜包衣液。平均包衣增重5％，包衣完成后，放置于40℃的环境中热处理12h，并挥干残留溶剂，采用激光打孔机对制得的渗透泵片进行单面打孔，释药孔数为1，孔径为0.5mm。将打好孔的渗透泵片进行速释药物层包衣，将上述制得的渗透泵片置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入速释药物层包衣液。按匹伐他汀钙含量计算包衣增重，再以相同的操作包隔离衣层，平均增重1％即得。采用中国药典2005年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，其中阿昔莫司的释放介质为水，转速为100转/分，匹伐他汀钙的溶出介质为水，转速为100转/分，阿昔莫司累积释放曲线见图9。匹伐他汀钙溶出曲线见图10。

实施例4

片芯组成：

阿昔莫司        250g

乳糖            60g

蔗糖            90g

PVPk30          5g

硬脂酸镁        5g

包衣膜组成：

乙基纤维素      12g

HPMC6cp         3g

聚乙二醇4000    2.5g

速释药物层组成：

匹伐他汀钙      1g

HPMC 6cp        6g

滑石粉          1g

隔离薄膜衣层：

爱勒易普通胃溶型薄膜衣

制备工艺：

(1)片芯制备：取氯化钠粉碎，过100目筛，与阿昔莫司混合均匀，以含5％HPMC6cp的50％乙醇溶液为润湿剂，制软材，过20目筛制粒，5℃烘干2h，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，采用常规压片技术压制约1000片。

(2)片芯包衣：取乙基纤维素，加乙醇320ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纤维素乙醇溶液中，边加边搅拌，内容物全部溶解，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入半透膜包衣液。平均包衣增重5％，包衣完成后，放置于40℃的环境中热处理12h，并挥干残留溶剂。将微孔渗透泵片进行速释药物层包衣，将上述制得的渗透泵片置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入速释药物层包衣液。按匹伐他汀钙含量计算包衣增重，再以相同的操作包隔离衣层，平均增重2％即得。采用中国药典2005年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，其中阿昔莫司的释放介质为水，转速为100转/分，阿昔莫司的溶出介质为水，转速为100转/分，阿昔莫司累积释放曲线见图11。匹伐他汀钙溶出曲线见图12。

实施例5

双层片芯组成：

阿昔莫司部分：

阿昔莫司            300g

果糖                120g

PVPk30              4g

硬脂酸镁            2g

匹伐他汀钙部分：

匹伐他汀钙          1g

PEG4000             20g

甘露醇              60g

PVPk30              2g

硬脂酸富马酸钠      1g

中间层部分：

聚乙烯醇            20g

乙基纤维素          20g

包衣膜组成：

乙基纤维素          12g

HPMC                2g

聚乙二醇4000        2.5g

邻苯二甲酸二乙酯    1g

隔离薄膜衣层：

欧巴代II

制备工艺：

(1)片芯制备：取氯化钠粉碎，过100目筛，与阿昔莫司混合均匀，以含5％HPMC6cp的50％乙醇溶液为润湿剂，制软材，过20目筛制粒，45℃烘干2h，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀；将处方量的匹伐他汀钙、PEG4000、甘露醇混合均匀，以含5％PVPk30的70％的乙醇溶液为润湿剂，制软材，过20目筛制粒，45℃烘干2h，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀；取处方量的聚乙烯醇和乙基纤维素，无水乙醇制软材，20目筛制粒，50℃烘干2h，三层压片机压片，下冲为深凹型冲，为阿昔莫司部分，上层为浅凹型冲，为匹伐他汀钙部分。

(2)片芯包衣：取乙基纤维素，加乙醇320ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纤维素乙醇溶液中，边加边搅拌，内容物全部溶解，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入半透膜包衣液。平均包衣增重5％，包衣完成后，放置于40℃的环境中热处理12h，并挥干残留溶剂。应用激光打孔机将进行双面打孔，阿昔莫司面孔径为0.5mm，匹伐他汀钙面孔径为1.0mm。以相同的操作包隔离衣层，平均增重2％即得。采用中国药典2005年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，其中阿昔莫司和匹伐他汀钙均以水为释放介质，转速100转/分。累积释放曲线见附图13。

实施例6

双层片芯组成：

阿昔莫司部分：

阿昔莫司        300g

果糖            120g

PVPk30          4.5g

硬脂酸镁        3g

匹伐他汀钙部分：

匹伐他汀钙      0.5g

PEG4000         15g

甘露醇          65g

PVPk30          2g

硬脂酸镁        1g

中间层部分：

聚乙烯醇        20g

乙基纤维素      20g

包衣膜组成：

醋酸纤维素              12g

聚乙二醇4000            2.5g

邻苯二甲酸二乙酯        1g

隔离薄膜衣层：

欧巴代II

制备工艺：

(1)片芯制备：取氯化钠粉碎，过100目筛，与阿昔莫司混合均匀，以含5％HPMC6cp的50％乙醇溶液为润湿剂，制软材，过20目筛制粒，45℃烘干2h，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀；将处方量的匹伐他汀钙、PEG4000、甘露醇混合均匀，以含5％PVPk30的70％的乙醇溶液为润湿剂，制软材，过20目筛制粒，45℃烘干2h，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀；取处方量的聚乙烯醇和乙基纤维素，无水乙醇制软材，20目筛制粒，50℃烘干2h，三层压片机压片，下冲为深凹型冲，为阿昔莫司部分，上层为浅凹型冲，为匹伐他汀钙部分。

(2)片芯包衣：取醋酸纤维素，加丙酮280ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解后再加入100ml乙醇，混合均匀，加入到上述280ml醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使聚乙二醇全部溶解，加入邻苯二甲酸二乙酯摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入半透膜包衣液。平均包衣增重6％，包衣完成后，放置于40℃的环境中热处理12h，并挥干残留溶剂。将制备的微孔型渗透泵包隔离衣层，采用欧巴代II型薄膜包衣粉，进风温度为45℃，片床温度为30℃，平均增重2％即得。采用中国药典2005年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，其中阿昔莫司和匹伐他汀钙释放的释放介质为水，转速为100转/分。累积释放曲线见附图14。

实施例7实施例1中所制备的复方渗透泵制剂对模型家兔动脉粥样硬化斑块的影响

一、实验方法

模型的建立与分组

选成年新西兰兔24只，随机平均分成3组。模型对照组8只，饲以高脂饲料(5g/kg胆固醇及150g/kg蛋黄粉)，给与空白片剂(采用相同工艺制备的不含主药成分的片剂)；普通制剂组8只，饲以高脂饲料(5g/kg胆固醇及150g/kg蛋黄粉)，给与阿昔莫司匹伐他汀钙复方普通片剂(含阿昔莫司250g，匹伐他汀钙10g)；渗透泵制剂组8只，饲以高脂饲料(5g/kg胆固醇及150g/kg蛋黄粉)，造模2个月后给与实施例1中所制备的渗透泵控释片。本实验采用口服给药法给药，给药均在动物进食后进行，可直接将药片塞入家兔舌根处让其吞下，连续给药80天，药用剂量1片/天。动物单笼饲养，饮水不限，自由饮食，每日每只进食150g左右。

二、药效学结果观察与数据处理

实脸结束后，采用放血法处死全部动物，剪下主动脉从心脏根部向上至左颈及无名动脉1cm，剥去动脉外膜的结缔组织，从膜侧纵行剖开，并用数码相机进行拍照，肉眼观察动脉粥样硬化斑块的形态。用德国Leica图像分析仪处理粥样硬化斑块的动脉图像，分析斑块面积大小。

参照动脉粥样硬化斑块形成的分级标准，比较各组家兔的动脉粥样硬化斑块的大小、面积，分析结果如表₁所示。动脉粥样硬化分级标准如下：

0级：内膜表面光滑，无奶油变化，即无斑块；

0.5级：内膜有广泛乳白色奶油变化，但无突出于表面的斑块；

1级：有肯定的奶油斑块，面积小于3mm；

2级：斑块面积大于3mm；

3级：有较多大小不同的斑块融合成片，大斑块的面积大于3mm；

4级：动脉内膜几乎全部被斑块所掩盖。

三、实验结果(见表1)

表1各组家兔动脉粥样硬化的分级(x±s)

与模型对照组比较，^#p＜0.01，与普通制剂组比较，^#p＜0.05

实施例8实施例4中所制备的复方渗透泵制剂对模型家兔动脉粥样硬化斑块的影响

一、实验方法

如实施例7。

二、药效学结果观察与数据处理

如实施例7。

三、实验结果(见表2)

表2各组家兔动脉粥样硬化的分级(x±s)

与模型对照组比较，^#p＜0.01，与普通制剂组比较，^#p＜0.05

实施例9实施例6中所制备的复方渗透泵制剂对模型家兔动脉粥样硬化斑块的影响

一、实验方法

如实施例7。

二、药效学结果观察与数据处理

如实施例7。

三、实验结果(见表3)

表3各组家兔动脉粥样硬化的分级(x±s)

与模型对照组比较，^#p＜0.01，与普通制剂组比较，^#p＜0.05

Claims (19)

1.一种含阿昔莫司和匹伐他汀钙的药物组合物，其特征在于其是渗透泵片剂，所述的渗透泵片剂为：

(1)由阿昔莫司和渗透促进剂、填充剂、润滑剂制成片芯，及一层含有成膜材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣，和匹伐他汀钙与粘合剂、润滑剂和助溶剂组成的薄膜衣；半渗透性质的薄膜包衣一侧或两侧开有释药小孔或通过半透包衣膜中的致孔剂遇水溶解形成微孔，药物从小孔或微孔中释放；或

(2)由阿昔莫司药物层、匹伐他汀钙药物层及隔离层组成的三层片芯，片芯中同时还包括渗透促进剂、填充剂和润滑剂，片芯的两表面曲率不同，其中阿昔莫司药物层表面为曲率较大，匹伐他汀钙药物层表面曲率较小，及一层含有成膜材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣，和/或由高分子材料组成的隔离薄膜衣组成；半渗透性质的薄膜包衣一侧或两侧开有释药小孔，或通过半透包衣膜中的致孔剂遇水溶解形成微孔，药物从小孔或微孔中释放。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的阿昔莫司和匹伐他汀钙的比例是100∶1～1000∶1。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的阿昔莫司与匹伐他汀钙比例是200∶1～600∶1。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于阿昔莫司和匹伐他汀钙比例是200∶1～350∶1。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的渗透促进剂选自低分子糖类和无机盐类，所述的低分子糖类选自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖和果糖中的一种或多种，无机盐类选自氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钾和硫酸钠中的一种或多种。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的片芯的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙和粉状纤维素中的一种或多种。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的片芯的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和乙基纤维素中的一种或多种。

8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的片芯的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。

9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂类、醋酸纤维素醋酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯和聚乙烯醇中的一种或多种。

10.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯或上述材料的混合物。

11.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的致孔剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、氯化钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

12.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的匹伐他汀钙与粘合剂、润滑剂和助溶剂组成的薄膜衣中，粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素中的一种或多种，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、PEG、硬脂酸和富马酸钠中的一种或多种，助溶剂选自十二烷基硫酸钠、Tween-80中的一种或多种。

13.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于半透膜厚度控制在0.05mm～0.30mm，包衣完毕后将包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光单面打一个直径为0.4mm～1.2mm的释药小孔。

14.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于阿昔莫司和匹伐他汀钙均在渗透泵内作为控释部分，为双速释放渗透泵制剂，应用激光打孔机进行双面打孔，阿昔莫司面孔径为0.4-1.0mm，匹伐他汀钙面孔径为0.8-1.9mm。

15.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于阿昔莫司面孔径为0.5mm，匹伐他汀钙面孔径为1.0mm。

16.如权利要求13或14所述的药物组合物，其特征在于片芯两面具有不同的曲率。

17.如权利要求13或14所述的药物组合物，其特征在于片芯采用三层压片机压片，下冲为深凹型冲，为阿昔莫司部分，上冲为浅凹型冲，为匹伐他汀钙部分。

18.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的半渗透性质的薄膜包衣通过半透包衣膜中的致孔剂遇水溶解形成微孔，所述的致孔剂为包衣膜重量的10％～50％，半透膜为片芯重量的3％～15％。

19.如权利要求18所述的药物组合物，其特征在于所述的致孔剂为包衣膜重量的35％～45％，半透膜为片芯重量的5％～8％。

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