CN1823804A - 一种克拉霉素速释微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种克拉霉素速释微丸及其制备方法。该克拉霉素速释微丸中包含克拉霉素、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、溶剂、赋形剂和其他药用辅料,该微丸的粒径一般在0.1-10mm,优选为0.1-5mm,更优选为0.1-2mm。本发明的克拉霉素速释微丸疗效显著、起效快、吸收性好、刺激性小,适于临床应用。
Description
发明领域
本发明涉及医药技术领域,确切地说本发明涉及一种克拉霉素速释微丸及其制备方法。
发明背景
克拉霉素(clarithromycin)化学名为6-O-甲基红霉素,是14元环半合成红霉素衍生物,结构式如下所示:
由于6位的羟基被甲基化,这一结构的改变,有效抑制了红霉素在酸性条件下发生自身脱水、缩合的转化反应,从而提高了其在胃中的稳定性。另外,与红霉素相比,克拉霉素抗菌谱更广。
克拉霉素的作用机制是通过阻碍细胞核蛋白50S亚基的联结,抑制蛋白质合成而产生抑菌作用。在人体内,克拉霉素与其活性代谢产物14-羟基克拉霉素起相加或协同作用,对临床上多种常见致病菌有效。体外实验显示,克拉霉素对包括金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌等的革兰氏阳性菌;对包括流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、淋病双球菌、嗜肺军团菌、卡他布兰汉氏菌等的革兰氏阴性需氧菌;以及对包括脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等厌氧菌及细胞内菌等具有广谱的抗菌活性。克拉霉素对其它微生物包括肺炎支原体、肺原衣原体、砂眼衣原体有抑制作用,对鸟型结核分枝杆菌、幽门螺旋杆菌、空肠弯曲菌等也有抑制作用。
在临床上,克拉霉素广泛用于治疗诸如上呼吸道感染,包括鼻咽感染、扁桃体炎、咽炎、副鼻窦炎等;下呼吸道感染,包括支气管炎、细菌性肺炎、非典型肺炎等;皮肤感染,脓疱病、丹毒、毛囊炎、疖和伤口感染,特别是对嗜肺军团菌和肺炎支原体所引起的肺炎有效。
目前,克拉霉素有注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、缓释剂等。临床上应用克拉霉素现有剂型存在的问题是由于克拉霉素几乎不溶于水,因此其溶出度差、生物利用度低,起效时间慢;患者口服有口腔异味、腹痛、腹泻、恶心、呕吐等胃肠道刺激性反应。静脉注射克拉霉素对血管壁有严重的刺激性,以输液部位疼痛最多见,多为可以耐受轻至中度,少数重者出现静脉炎;临床应用克拉霉素缓释制剂时,其起效慢,而且血药浓度长时间维持在较高水平,容易诱发病原菌产生变异,对抗生素产生耐药性。这些问题严重影响克拉霉素的推广使用。
将克拉霉素制备成高效、速效、稳定且病人顺从性好的制剂一直是本领域的一个难题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的克拉霉素剂型存在的缺陷,通过采用特定的药用辅料和配比将克拉霉素制成微丸,有效地解决了上述问题,从而提供了一种疗效显著、起效快、吸收性好、刺激性小的克拉霉素速释微丸。具体说,通过采用将克拉霉素适当粉碎,加入崩解剂和表面活性剂的组合,结合微丸剂型的特点,使各药物成分之间产生了协同效果,导致克拉霉素溶出度高、易吸收、刺激小和稳定性好等特点。
本发明的一个目的就是提供一种克拉霉素速释微丸。
本发明的另一目的是提供制备所述的克拉霉素速释微丸的方法。
本发明的目的是通过如下的技术方案实现的:
一种克拉霉素速释微丸,按该微丸的重量计,其包含:
克拉霉素 1-80%
崩解剂 0.1-50%
表面活性剂 0.01-10%
粘合剂 0.1-50%
溶剂 0-50%
赋形剂 10-90%
药用辅料 0.1-5%
所述克拉霉素速释微丸的直径为0.1-10mm。
优选,本发明的克拉霉素速释微丸,按该微丸的重量计,其包含:
克拉霉素 5-50%
崩解剂 0.3-30%
表面活性剂 0.1-5%
粘合剂 0.2-20%
溶剂 0-30%
赋形剂 10-70%
药用辅料 0.5-2%
所述克拉霉素速释微丸的直径为0.1-5mm。
本发明克拉霉素速释微丸中包含的克拉霉素是难溶性的药物。本发明采用微丸剂型,其表面积大,粒度小,增加了与体内溶液环境的接触面积,又通过加入崩解剂和表面活性剂,使微丸在溶液中先崩解,然后在表面活性剂的作用下,增加其溶出,这样大大提高了克拉霉素的溶出度和稳定性,加快了起效时间,使药物能够在释药部位迅速释药,从而使克拉霉素的生物利用度得以提高。本发明克拉霉素微丸,克拉霉素是经过粉碎处理的,优选微粉化的克拉霉素,服用后很快分布在各组织和体液中,主要代谢产物为具有抗菌活性的14-OH克拉霉素。克拉霉素在本发明速释微丸中的含量,按该速释微丸的重量计一般为1-80%,优选为5-50%,更优选为10-30%。
本发明克拉霉素速释微丸中采用的崩解剂可以是本领域熟知的任何常规崩解剂,包括干淀粉、预胶化淀粉、微精纤维素、海藻酸、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等中的一种或多种的任意混合物,其在本发明克拉霉素速释微丸中的含量,按该速释微丸的重量计一般为0.1-50%,优选为0.3-30%,更优选为0.5-20%。
本发明克拉霉素速释微丸中采用的表面活性剂包括选自磷酯,胆固醇,脂肪酸山梨坦,聚山梨酯,聚氧乙烯脂肪酸酯,聚氧乙烯脂肪醇醚,聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、十二烷基硫酸盐、油酸钠、油酸等中的一种或多种的任意混合物,其在本发明克拉霉素速释微丸中的含量,按该速释微丸的重量计一般为0.01-10%,优选为0.1-5%,更优选为0.2-3%。
本发明克拉霉素速释微丸中采用的粘合剂包括蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙甲基纤维、蜡类、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等中的一种或多种的任意混合物,其含量按该速释微丸的重量计一般为1-50%,优选为2-20%,更优选为2-10%。
为使本发明的微丸具有良好的外观,应加入赋形剂,以使制得的微丸圆整,赋形剂包括淀粉及其衍生物、糖类、糊精、纤维素及其衍生物类、各种蜡类、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、半合成脂肪酸酯、各种无机盐中的一种或多种的任意混合物;其在本发明药物组合物中的含量一般为10-90%,优选为10-70%,更优选为20-60%。
本发明克拉霉素速释微丸中所使用的溶剂包括水或乙醇,其含量按该克拉霉素速释微丸的重量计一般为0-50%,优选为5-30%。
本发明克拉霉素速释微丸中还可选择性地添加其他药用辅料,包括润滑剂、助流剂中的一种或几种药用辅料,当需要时,润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙,山嵛酸甘油酯,单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、氢化植物油、月挂醇硫酸镁、聚乙二醇类、滑石粉中的一种或多种的任意混合物;助流剂包括微粉硅胶、滑石粉、粉状纤维素,硅酸镁,三硅酸镁、硬脂酸中的一种或多种的任意混合物。其他药用辅料其在本发明药物组合物中的含量,按该组合物的重量计一般为0.1-5%,优选为0.5-2%。
本发明克拉霉素速释微丸中还可含有抗静电剂、着色剂或矫味剂。
本发明的克拉霉素速释微丸还可以是用薄膜包衣的,所用的衣膜材料选自纤维素类、丙烯酸树脂类和乙烯聚合物类中的一种或多种。为增加衣膜的柔韧性和成膜的连续性,还可选择添加少量的增塑剂,所用的增塑剂包括丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油中的一种或多种混合。
本发明还提供制备所述的克拉霉素速释微丸的方法,包括以下几种方法:
第一种方法:将粘合剂溶解于溶剂中,加入表面活性剂搅拌均匀,得混合溶液备用;将克拉霉素、崩解剂、赋形剂和其他药用辅料混合均匀,加入制得的混合溶液,制软材,然后采用包衣锅滚动成丸法、挤出滚圆法制得克拉霉素微丸。
第二种方法:将粘合剂溶解于溶剂中,加入表面活性剂搅拌均匀,得混合溶液备用;将克拉霉素、崩解剂、赋形剂和其他药用辅料混合均匀,然后采用离心造粒法、流化床法,将混合溶液喷入,制得克拉霉素速释微丸。
第三种方法:将克拉霉素、崩解剂、表面活性剂、赋形剂、粘合剂、溶剂及其他药用辅料一同置于高速搅拌制粒机内加热、搅拌至熔融,利用熔融液体的高表面塑性及搅桨的剪切力可获得大小分布较为均匀的微丸,或将熔融的丸芯通过振动喷嘴滴入冷却液中制备微丸。
第四种方法:将克拉霉素、崩解剂、赋形剂、粘合剂、溶剂及其他药用辅料分散在热溶剂中,加入表面活性剂,形成乳状液,冷却过程中高速搅拌,制得克拉霉素速释微丸
本发明的克拉霉素速释微丸,其微丸的粒径一般在0.1-10mm,优选为0.1-5mm,更优选为0.1-2mm,可以在微丸制得后直接填装胶囊,也可以进行包衣后填装胶囊,或者压制成片。制得的克拉霉素微丸,可以是胃溶微丸,也可以是肠溶微丸,能够在释药部位较快的释放药物。尤其是,本发明的克拉霉素微丸粒径小于2mm时,微丸被服用后广泛均匀地分布在胃肠道内,在崩解剂和表面活性剂的作用下,剂量倾出分散化,药物在胃肠道表面分布面积增大,使药物生物利用度提高,从而减少或消除了对胃肠道的刺激性。另外,微丸的粒度小,则在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响,既使幽门约肌闭合时,仍能通过幽门部,因此微丸在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响。再者,本发明的克拉霉素微丸是多单元释药体系,其释药行为的总和不会因个别微丸的制备失误或缺陷对整体制剂释药行为产生严重的影响,因此其释药的重现性和一致性方面都明显地优于片剂。
本发明的克拉霉素速释微丸能够在释药部位迅速释药,加快了药物的起效时间,使血药浓度迅速上升,达到迅速治疗感染菌所引起的各种感染的目的,而且机体内血药浓度并未一直处于较高水平,不易引起病原菌变异,不易产生耐药性;另外,本发明的克拉霉素速释微丸的药物释放不受包衣膜的阻滞,包衣后的微丸释药行为与包衣前无显著差异。本发明的克拉霉素速释微丸剂属多剂量剂型可由具有不同释药速度的微丸组成,可以掩盖克拉霉素的苦味,制成微丸所用的崩解剂可以改善克拉霉素的溶出度,具有对人胃肠壁的局部刺激小、受胃排空影响小、个体差异小等特点。
具体实施方式
下列实施例是为了进一步举例描述本发明,而不是以任何方式限制本发明。
实施例1:一种克拉霉素速释微丸,
微丸处方:
克拉霉素 100g
玉米淀粉 300g
羧甲基淀粉钠 20g
聚乙烯吡咯酮(K30) 5g
吐温80 8g
乙醇 100ml
其制备方法为:
聚乙烯吡咯酮(K30)溶解于乙醇中,加入吐温80搅拌均匀,制得混合溶液备用;将克拉霉素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠混合,加入混合溶液,制软材,过筛制粒后,投入包衣锅中,滚动成丸,干燥,即得。每粒胶囊含克拉霉素250mg,500mg/日
实施例2:一种包衣的克拉霉素速释微丸,
微丸处方:
克拉霉素 120g
微精纤维素 350g
羧甲基淀粉钠 20g
羟丙甲基纤维素 8g
十二烷基硫酸钠 4g
水 150ml
包衣液处方:
羟丙基甲基纤维素 10g
丙二醇 5ml
滑石粉 8g
50%乙醇 500ml
其制备方法为:
将羟丙甲基纤维素溶解于水中,加入十二烷基硫酸钠搅拌均匀,制得混合溶液,备用;将克拉霉素、微精纤维素、羧甲基淀粉钠混合,加入混合溶液制软材,加入到挤出—滚圆机中,挤出,滚圆,干燥,制得微丸;将制备好的微丸投入到高效包衣锅中,喷入上述包衣液,制得包衣微丸,干燥。每粒胶囊含克拉霉素250mg,500mg/日
实施例3:
微丸处方:
克拉霉素 100g
空白丸芯(微精纤维素) 150g
微精纤维素 100g
羧甲基淀粉钠 20g
羟丙甲基纤维素 8g
十二烷基硫酸钠 4g
水 100ml
其制备方法为:
将克拉霉素、微精纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠混合后投入离心—流化机的供粉装置中,将空白丸芯投入离心-流化锅中流化,控制粘合剂羟丙甲基纤维素水溶液流速和供粉速度,制备微丸。每粒胶囊含克拉霉素250mg,500mg/日。
实施例4:
微丸处方:
克拉霉素 80g
聚乙烯吡咯烷酮(K30) 5g
低取代羟丙基纤维素(LH-11) 20g
空白丸芯(微精纤维素) 250g
十二烷基硫酸钠 4g
水 100ml
其制备方法为:
将低取代羟丙基纤维素(LH-11)、聚乙烯吡咯烷酮(K30)、十二烷基硫酸钠溶解于水中,加入克拉霉素分散均匀,以流化床技术加载于空白丸芯上制成含药微丸。每粒胶囊含克拉霉素250mg,500mg/日。
实施例5:
微丸处方:
克拉霉素 60g
固体石蜡 84g
单硬脂酸甘油酯 16g
预胶化淀粉 42g
硫酸钙 80g
磷酸氢钙 68g
油酸钠 5g
其制备方法为:
将克拉霉素、固体石蜡、单硬脂酸甘油酯、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、油酸钠-同置于高速搅拌制粒机内加热、搅拌至熔融,利用熔融液体的高表面塑性及搅桨的剪切力可获得大小分布较为均匀的微丸。每粒胶囊含克拉霉素250mg,500mg/日
以下通过实验说明本发明克拉霉素微丸的效果:
本发明克拉霉素微丸与克拉霉素普通片剂的药代动力学特点及比较。
以本发明实施例2克拉霉素速释微丸为受试制剂,普通市售克拉霉素片剂为参照制剂,采用双周期交叉试验,给予10只家犬(平均体重13.23kg)单剂量(每日500mg)口服给药,定时采血,经处理后用HPLC法测定血药浓度。两种制剂拟合后得到的药动学参数如下:
市售克拉霉素片剂 | 本发明实施例2克拉霉素微丸 | |
Cmax(mg/L) | 11.325 | 14.782 |
Tmax(h) | 2.46 | 2.02 |
Ke(h-1) | 0.1124 | 0.1063 |
AUC(mg·h/L) | 123.24 | 158.43 |
本发明克拉霉素速释微丸的相对生物利用度为128.55%。
结果表明本发明克拉霉素速释微丸起效快,最大血药浓度高,生物利用度高,更有利于治疗感染菌所引起的各种感染。
Claims (10)
1.一种克拉霉素速释微丸,按该微丸的重量计,其包含:
克拉霉素 1-80%
崩解剂 0.1-50%
表面活性剂 0.01-10%
粘合剂 0.1-50%
溶剂 0-50%
赋形剂 10-90%
其他药用辅料 0.1-5%
所述克拉霉素速释微丸的直径为0.1-10mm。
2.根据权利要求1的克拉霉素速释微丸,按该微丸的重量计,其包含:
克拉霉素 5-50%
崩解剂 0.3-30%
表面活性剂 0.1-5%
粘合剂 0.2-20%
溶剂 0-30%
赋形剂 10-70%
其他药用辅料 0.5-2%
所述克拉霉素速释微丸的直径为0.1-5mm。
3.根据权利要求2的克拉霉素速释微丸,其中所述的崩解剂包括干淀粉、预胶化淀粉、微精纤维素、海藻酸、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种的任意混合物,按该速释微丸的重量计其含量为0.5-20%。
4.根据权利要求2的克拉霉素速释微丸,其中所述的表面活性剂选自磷酯,胆固醇,脂肪酸山梨坦,聚山梨酯,聚氧乙烯脂肪酸酯,聚氧乙烯脂肪醇醚,聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、十二烷基硫酸盐、油酸钠、油酸中的一种或多种的任意混合物,按该速释微丸的重量计其含量为0.2-3%。
5.根据权利要求2的克拉霉素速释微丸,其中所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙甲基纤维、蜡类、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种的任意混合物,按该速释微丸的重量计其含量为2-10%;所述的溶剂包括水或乙醇;其中赋形剂包括淀粉及其衍生物、糖类、糊精、纤维素及其衍生物类、各种蜡类、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、半合成脂肪酸酯、各种无机盐中的一种或多种的任意混合物,按该速释微丸的重量计其含量为10-70%。
6.根据权利要求1-5的克拉霉素速释微丸,其直接或进行包衣后,制成胶囊或片剂。
7.制备根据权利要求1-6的克拉霉素速释微丸的方法,其包括以下步骤:将粘合剂溶解于溶剂中,加入表面活性剂搅拌均匀,得混合溶液备用;将克拉霉素、崩解剂、赋形剂和其他药用辅料混合均匀,加入制得的混合溶液,制软材,然后采用包衣锅滚动成丸法、挤出滚圆法制得克拉霉素微丸。
8.制备根据权利要求1-6的克拉霉素速释微丸的方法,其包括以下步骤:将粘合剂溶解于溶剂中,加入表面活性剂搅拌均匀,得混合溶液备用;将克拉霉素、崩解剂、赋形剂和其他药用辅料混合均匀,然后采用离心造粒法、流化床法,将混合溶液喷入,制得克拉霉素速释微丸。
9.制备根据权利要求1-6的克拉霉素速释微丸的方法,其包括以下步骤:将克拉霉素、崩解剂、表面活性剂、赋形剂、粘合剂、溶剂及其他药用辅料一同置于高速搅拌制粒机内加热、搅拌至熔融,利用熔融液体的高表面塑性及搅桨的剪切力可获得大小分布较为均匀的微丸,或将熔融的丸芯通过振动喷嘴滴入冷却液中制备微丸。
10.制备根据权利要求1-6的克拉霉素速释微丸的方法,其包括以下步骤:将克拉霉素、崩解剂、赋形剂、粘合剂、溶剂及其他药用辅料分散在热溶剂中,加入表面活性剂,形成乳状液,冷却过程中高速搅拌,制得克拉霉素速释微丸。
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