CN1893927A - 抗生素组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种包含包衣微丸的抗生素组合物和制备所述抗生素组合物的方法。
Description
发明领域
本发明提供了一种包含包衣微丸(micropellet)的抗生素组合物。
发明背景
抗生素如克拉霉素和红霉素已经被用于治疗常见的儿科的中耳和上呼吸道感染以及某些形式的侵袭老年人的肺炎。然而,这类抗生素非常苦,甚至当以微量溶解于液体剂型中时,人们也常常感到不适口。将这类抗生素施用于儿童或老年人将造成问题,因为这些患者吞咽固体口服剂型有困难。对于这些患者,抗生素通常是以液体形式例如溶液、乳液和混悬液提供的,这通常使得可感觉到抗生素对味蕾的接触。
为了确保患者在治疗过程中的依从性,需要掩蔽这类抗生素的味道。常规的味道掩蔽技术例如使用甜味剂、氨基酸和矫味剂在掩蔽非常苦的药物的味道时常常是不成功的,因此需要开发可有效地掩蔽这些抗生素味道的其它技术。
一种这样的技术包括使用离子交换树脂如聚磺酸和聚羧酸聚合物吸附胺类药物以掩蔽味道和持续释放。然而,这种技术的应用具有局限性,不能掩蔽非常苦的药物的味道。
另一种方法是对苦味药物进行包衣,其已经被报道用于掩蔽味道。这种技术单独使用对中等苦的药物或其中包衣颗粒在施用前被配制成水性制剂或被配制在非水介质中的产品是有效的。这种技术具有其局限性,因为细颗粒的包衣通常是技术要求高,并且包衣颗粒经咀嚼和加压容易破裂。
基于脂质的微囊化是另一种用于掩蔽药物味道的技术。这种技术需要非常复杂的热溶制粒法以产生细颗粒,并且对热敏性分子可能具有不良作用或不利地限制药物释放。美国专利No.4,865,851描述了用脂质或脂质混合物的完全包衣进行包衣的颗粒形式的头孢呋辛乙酰氧乙酯。
美国专利No.4,808,411描述了一种颗粒形式的掩蔽味道的组合物,其含有克拉霉素和卡波姆丙烯酸聚合物。据信,克拉霉素和卡波姆通过克拉霉素的胺基团与卡波姆的羰基之间的离子相互作用和通过卡波姆的凝胶特性结合在一起。这种复合物可通过包衣进一步被掩蔽味道。
美国专利No.5,286,489描述了一种通过以至少1∶1的活性成分/共聚物重量比混合一种或多种苦味活性成分和甲基丙烯酸甲酯共聚物而形成的多孔的药物-聚合物基质,其可有效地掩蔽药物的味道。美国专利No.5,286,489中所描述的实施例没有一个实施例描述了这类聚合物对药物从基质中的释放的影响。虽然这类药物-聚合物基质可产生良好的味道掩蔽,但是该基质也可以延缓药物从基质中释放的速率,其延缓程度对于常规的即释制剂而言是不能接受的。
美国专利No.5,633,006描述了含有苦味药物如阿奇霉素、碱土金属氧化物如氧化镁和可药用载体的掩蔽味道的组合物。
美国专利No.6,565,877描述了含有苦味药物如克拉霉素和包含甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸酯聚合物的两种肠溶性聚合物的组合的掩蔽味道的组合物,其中甲基丙烯酸共聚物与邻苯二甲酸酯聚合物的比例是1∶9或9∶1。
国际申请WO 03/082248描述了一种含有红霉素A或其衍生物如克拉霉素和海藻酸的药物组合物。国际申请WO 03/082241描述了一种含有微粉化克拉霉素的药物组合物。克拉霉素具有小于35微米的粒径。
发明概述
本发明提供了一种抗生素组合物,其包含包衣微丸,并任选地包含一种或多种赋形剂,其中所述的包衣微丸包含(i)核芯,其包含至少一种抗生素;(ii)内包衣,其包含至少一种不是肠溶包衣聚合物的纤维素聚合物;和(iii)外包衣,其包含至少一种肠溶包衣聚合物,其中所述的包衣微丸具有约100μm至约650μm的平均粒径。
根据另一方面,本发明提供了一种口服混悬剂,其包含(a)抗生素组合物,其包含包衣微丸,并任选地包含一种或多种赋形剂,(b)另外的赋形剂,和(c)溶剂,其中所述的包衣微丸包含(i)核芯,其包含至少一种抗生素;(ii)内包衣,其包含至少一种不是肠溶包衣聚合物的纤维素聚合物;和(iii)外包衣,其包含至少一种肠溶包衣聚合物,其中所述的包衣微丸具有约100μm至约650μm的平均粒径。
根据另一方面,本发明提供了一种制备包含包衣微丸并任选地包含一种或多种赋形剂的抗生素组合物的方法,所述方法包括(A)混合至少一种抗生素和任选地一种或多种赋形剂,形成预混合物;(B)向步骤(A)中形成的预混合物中加入溶剂和任选地一种或多种赋形剂,并且在设定为至少50rpm的搅拌叶轮(impeller)的存在下制粒,形成湿颗粒;(C)干燥湿颗粒,并且任选地碾磨和筛分干燥的颗粒,形成微丸;和(D)用包含至少一种不是肠溶包衣聚合物的纤维素聚合物的内包衣对微丸进行包衣;和(E)用包含至少一种肠溶包衣聚合物的外包衣对步骤(D)制成的微丸进行包衣,形成包衣微丸,其中所述的包衣微丸具有约100μm至约650μm的平均粒径。
本发明的口服混悬剂特征在于没有苦味。
发明内容
本发明提供一种抗生素组合物,其包含包衣微丸,并任选地包含一种或多种赋形剂,其中所述的包衣微丸包含(i)核芯,其包含至少一种抗生素;(ii)内包衣,其包含至少一种不是肠溶包衣聚合物的纤维素聚合物;和(iii)外包衣,其包含至少一种肠溶包衣聚合物,其中所述的包衣微丸具有约100μm至约650μm的平均粒径。本文所用的“包衣微丸”是指具有约100μm至约650μm、优选200μm至约500μm的平均粒径的颗粒。更优选地,至少约90%、优选95%的包衣微丸具有100μm至约650μm、最优选约200μm至约500μm的平均粒径。
优选的抗生素包括下列抗生素:红霉素、克拉霉素、氟喹诺酮类如环丙沙星和诺氟沙星、头孢菌素类如头孢呋辛和头孢曲松以及四环抗生素类例如氯霉素、氯丙嗪等。也可以使用抗生素的组合。优选地,抗生素是克拉霉素。抗生素优选具有约0.1μm至约100μm的粒径,更优选具有约5μm至约40μm的粒径。
基于包衣微丸的总重量,抗生素以约1重量%至约80重量%的量存在。优选地,基于包衣微丸的总重量,抗生素以约5重量%至约50重量%的量存在,更优选以约20重量%至约35重量%的量存在。
优选的纤维素聚合物包括下列聚合物:羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和乙基羧乙基纤维素。也可以使用纤维素的组合。更优选地,纤维素聚合物是羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。最优选地,纤维素聚合物是羟丙基甲基纤维素。
优选的肠溶包衣聚合物包括下列聚合物:交联聚乙烯吡咯烷酮;非交联聚乙烯吡咯烷酮;羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸琥珀酸纤维素;醋酞纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸-1,2,4-苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯;醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯;邻苯二甲酸醋酸淀粉(starch acetate phthalate);聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate);羧甲基纤维素;邻苯二甲酸甲基纤维素;琥珀酸甲基纤维素;邻苯二甲酸琥珀酸甲基纤维素;甲基纤维素邻苯二甲酸半酯;琥珀酸乙基纤维素;羧甲基酰胺;甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物(potassiummethacrylatedivinylbenzene copolymer);聚乙烯醇;聚氧乙烯二醇;聚乙二醇;藻酸钠;galactomannone;羧聚乙烯(carboxypolymethylene);羧甲基淀粉钠;丙烯酸和/或甲基丙烯酸与选自以下的单体的共聚物:甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸苯酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸异丁酯或丙烯酸十八烷基酯,例如可从Rohm获得的EUDRAGIT-L和-S系列,如L100-55、L30D55、L100、S100、L12,5和S12,5;聚醋酸乙烯酯;脂类;油类;蜡类;脂肪醇类;虫胶;谷蛋白;丙烯酸乙酯-马来酸酐共聚物;马来酸酐-乙烯基甲基醚共聚物;苯乙烯-马来酸共聚物;丙烯酸2-乙基-己基酯马来酸酐;巴豆酸-醋酸乙烯酯共聚物;谷氨酸/谷氨酸酯共聚物;羧甲基乙基纤维素甘油单辛酸酯;聚精氨酸;聚(乙烯);聚(丙烯);聚(环氧乙烷);聚(对苯二甲酸乙二酯);聚(乙烯基异丁基醚);聚(氯乙烯);和聚氨基甲酸酯。也可以使用肠溶包衣聚合物的组合。
更优选地,肠溶包衣聚合物选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。最优选地,肠溶包衣聚合物是聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1∶1(EUDRAGIT-L30D 55和EUDRAGIT-L100-55)。
包含一种或多种可药用赋形剂的抗生素组合物包括在本发明的范围之内。这类赋形剂的实例有粘合剂、稀释剂、增塑剂、防结块剂、填充剂、增溶剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、矫味剂、甜味剂、稳定剂、抗氧化剂、抗粘剂、防腐剂、助流剂和色素。也可以使用赋形剂的组合。这类赋形剂是本领域技术人员已知的,因此,仅仅具体提及了有限量的这类赋形剂。
优选的粘合剂包括但不限于:淀粉,例如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉;树胶类,如西黄蓍胶、阿拉伯胶和明胶;聚乙烯吡咯烷酮,例如聚维酮。聚乙烯吡咯烷酮是特别优选的粘合剂。
优选的增塑剂包括但不限于柠檬酸酯和酒石酸酯(柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯);甘油和甘油酯(甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯、乙酰化单甘油酯、蓖麻油);苯二甲酸酯(邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二戊酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丙酯)、邻苯二甲酸二-(2-甲氧基-或2-乙氧基乙基)酯、乙基邻苯二甲酰基甘醇酸酯(ethylphthalyl glycolate)、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸乙酯(butylphthalylethylglycolate)和甘醇酸丁酯(butylglycolate);醇(丙二醇、不同链长的聚乙二醇)、己二酸酯(己二酸二乙酯、己二酸二-(2-甲氧基-或2-乙氧基乙基)酯;二苯酮;癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯、琥珀酸二丁酯、酒石酸二丁酯;二甘醇二丙酸酯;乙二醇二乙酸酯、乙二醇二丁酸酯、乙二醇二丙酸酯;磷酸三丁酯、甘油三丁酸酯;聚乙二醇失水山梨醇单油酸酯(聚山梨酯如Polysorbar 50);失水山梨醇单油酸酯。也可以使用增塑剂的组合。优选与纤维素一起使用的增塑剂是聚乙二醇,如聚乙二醇600。优选与肠溶包衣聚合物一起使用的增塑剂是柠檬酸三乙酯和甘油单硬脂酸酯的组合。
优选的填充剂包括但不限于微晶纤维素、淀粉、预胶化凝淀粉、改性淀粉、磷酸氢钙二水合物、硫酸钙三水合物、硫酸钙二水合物、碳酸钙、葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇和山梨醇。特别优选的填充剂是乳糖。
崩解剂的实例包括:
(i)天然淀粉,如玉米淀粉、马铃薯淀粉等,可直接压片的淀粉,例如Sta-rx1500;改性淀粉,例如羧甲基淀粉和淀粉羟乙酸钠,其可以以Primojel、Explotab、Explosol的形式获得;和淀粉衍生物,如直链淀粉;
(ii)交联聚乙烯吡咯烷酮,例如交聚维酮,如PolyplasdoneXL和KollidonoCL;
(iii)海藻酸和藻酸钠;
(iv)甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物盐,例如AmberliteIRP-88;和
(v)交联羧甲基纤维素钠,其可以以例如Ac-di-sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX的形式获得。
另外的崩解剂还包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、聚克立林钾、聚丙烯酸酯如Carbopol、硅酸镁铝和膨润土。
表面活性剂的实例包括:
1)天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物。可以以商标CREMOPHOR获得的聚乙二醇-氢化蓖麻油是特别合适的,例如CREMOPHOR RH 40和CREMOPHOR RH 60。也合适的是聚乙二醇蓖麻油,例如可以以商标CREMOPHOR EL获得的聚乙二醇蓖麻油。
2)聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯,也称为聚山梨酯,例如已知类型的和以商标TWEEN市售可得的单-和三-月桂酸酯、棕榈酸基、硬脂酸酯和油酸酯。
20[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯],
21[聚氧乙烯(4)失水山梨醇单月桂酸酯],
40[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯],
60[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯],
65[聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯],
80[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯],
81[聚氧乙烯(5)失水山梨醇单油酸酯],
85[聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯]。
优选的这类产品是TWEEN 80。
尽管聚乙二醇(PEG)本身不起表面活性剂作用,但是多种PEG-脂肪酸酯具有有用的表面活性剂特性。在PEG-脂肪酸单酯中,月桂酸、油酸和硬脂酸的酯是最有用的。在表1的表面活性剂中,优选的亲水性表面活性剂包括PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-9油酸酯、PEG-10月桂酸酯、PEG-10油酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯和PEG-20油酸酯。
3)聚氧乙烯脂肪酸酯,例如已知类型的和以商标MYRJ市售可得的聚氧乙烯硬脂酸酯。
4)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物,例如已知类型的和以商标PLURONIC、EMKALYX和POLOXAMER市售可得的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物。优选的这类产品是PLURONIC F68和POLOXAMER 188。
5)琥珀酸二辛醋磺酸盐或琥珀酸二[2-乙基己基]酯。
6)磷脂,特别是卵磷脂。合适的卵磷脂特别包括大豆卵磷脂。
7)丙二醇单-和二-脂肪酸酯,如丙二醇二辛酸酯(也是已知的,以商标MIGLYOL 840市售可得的)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯和丙二醇硬脂酸酯。
8)聚氧乙烯烷基醚,例如以商标BRIJ市售可得的那些,例如Brij 92V和Brij35。
9)生育酚酯,例如乙酸维生素E和琥珀酸维生素E。
10)多库酯盐,例如琥珀酸二辛酯磺酸盐或相关化合物,如琥珀酸二-[2-乙基己基]酯。
也可以使用表面活性剂的组合。
优选的甜味剂包括但不限于:人造甜味剂,如阿司帕坦、糖精和环己氨磺酸盐;天然甜味剂,如蔗糖、果糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖糊精和羟乙酸钠;和人造甜味剂和天然甜味剂的混合物,如阿司帕坦和蔗糖的混合物。
优选的矫味剂包括但不限于樱桃、草莓、水果宾治(fruit punch)、葡萄、奶油、香草、巧克力、摩卡咖啡、绿薄荷、可乐果等。
优选的色素包括但不限于二氧化钛、氧化铁和植物染料。
优选的稀释剂包括但不限于葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、甘露醇、脲、氯化钾、氯化钠、明胶、淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、二氧化硅、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁。
本发明的抗生素组合物是通过使用本领域普通技术人员众所周知的各种不同方法中的任意一种制备的。抗生素组合优选是通过以下方法制备的:将至少一种抗生素和任选地一种或多种赋形剂在存在或不存在溶剂的情况下进行混合,形成预混合物。预混合物优选是固体分散物或均匀混悬液的形式。预混合物优选进行高剪切制粒、熔体挤出、湿法制粒或滚碾压实(roller compaction),形成微丸。优选将微丸干燥或在熔体挤出的情况下冷却,并任选地碾磨和/或过筛。将微丸用包含至少一种不是肠溶包衣聚合物的纤维素聚合物的内包衣进行包衣,再用包含至少一种肠溶包衣聚合物的外包衣进行包衣,得到包衣微丸。
在高剪切制粒的情况下,高剪切制粒优选在设定为至少50rpm的搅拌叶轮的存在下进行。更优选地,搅拌叶轮被设置为约300rpm。最优选地,高剪切制粒还在切碎器(chopper)存在下进行,所述切碎器优选被设定为至少1000rpm,更优选切碎器被设定为约2400rpm。
在本发明的一个实施方案中,抗生素组合物是通过包括以下步骤的方法制备的:(A)混合至少一种抗生素和任选地一种或多种赋形剂,形成预混合物;(B)向步骤(A)中形成的预混合物中加入溶剂和任选地一种或多种赋形剂,并且在设定为至少50rpm的搅拌叶轮的存在下制粒,形成湿颗粒;(C)干燥湿颗粒,并且任选地碾磨和筛分干燥的颗粒,形成微丸;和(D)用包含至少一种不是肠溶包衣聚合物的纤维素聚合物的内包衣对微丸进行包衣;和(E)用包含至少一种肠溶包衣聚合物的外包衣对步骤(D)制成的微丸进行包衣,形成包衣微丸。
干燥技术包括喷雾干燥、流化床干燥、快速干燥、环干燥(ring drying)、微米干燥(micron drying)、盘式干燥、真空干燥、射频干燥和微波干燥。优选的干燥技术是流化床。
碾磨机的类型包括能量磨(energy mill)、球磨机或棒磨机、锤磨机、切割碎机(cutting mill)和摆动制粒机。更特别地,合适的碾磨机包括Quadro、Fryma、GlattQuick Sieve、Fluidaire、Fitzpatrick(Fitz碾磨机)、BTS碾磨机和Tornado。优选的碾磨机是Fitz碾磨机。
本发明的抗生素组合物可以是口服混悬剂、胶囊剂、胶囊形片剂(caplet)、散剂或片剂的形式。在一个优选的实施方案中,抗生素组合物是口服混悬剂的形式。口服混悬剂包含(a)包含包衣微丸并任选地包含一种或多种赋形剂的抗生素组合物,(b)另外的赋形剂,和(c)溶剂,其中所述的包衣微丸包含(i)核芯,其包含至少一种抗生素;(ii)内包衣,其包含至少一种不是肠溶包衣聚合物的纤维素聚合物;和(iii)外包衣,其包含至少一种肠溶包衣聚合物,其中所述的包衣微丸具有约100μm至约650μm的平均粒径。用于口服混悬剂的溶剂优选地是水性溶剂。口服混悬剂一般被简单地饮用。或者,口服混悬剂也可以与食品或饮品混合。
另外的赋形剂的实例有粘合剂、稀释剂、增塑剂、防结块剂、填充剂、增溶剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、矫味剂、甜味剂、稳定剂、抗氧化剂、抗粘剂、防腐剂、助流剂和色素。也可以使用所述的另外的赋形剂的组合。优选的另外的赋形剂包括蔗糖、麦芽糖糊精、山梨酸钾、二氧化硅、黄原胶、二氧化钛和矫味剂。
实施例
实施例1:克拉霉素组合物的制备
成分 | 量 |
克拉霉素 | 250.0g |
乳糖一水合物 | 90.0g |
淀粉1500 | 95.0g |
交联羧甲纤维素钠 | 80.0g |
聚乙烯吡咯烷酮K-90 | 6.0g |
纯化水 | 适量 |
将克拉霉素、乳糖、淀粉和交联羧甲纤维素钠在2.5L高剪切VG5 Glatt制粒机中混合5分钟,搅拌叶轮被设定为350rpm,切碎器被设定为2000rpm。单独地,将聚乙烯吡咯烷酮与水在室温下混合,直到溶解。将聚乙烯吡咯烷酮溶液历经3分钟加入到含有克拉霉素的混合物中,在制粒机中于上述设定下以250mL/分钟进行混合。在上述设定下在制粒机中再继续混合3分钟,形成湿颗粒。排出湿颗粒,置于托盘上,于55℃下在干燥箱中放置4小时,形成干燥的颗粒。将干燥的颗粒通过美国标准筛号30、40、50和80目筛进行筛分。将在30目筛上收集的颗粒用装配有#62筛的Quadro Co-mill碾磨,形成微丸。将微丸进行上述筛分步骤,粒径分布总结在表I中。基于各成分的总量,测得保留在40至80号筛上的微丸的产率为83.5%。
表I
筛号 | 量(g) |
30 | 18.6 |
40 | 207.1 |
50 | 136.7 |
80 | 49.7 |
Pan | 59.2 |
实施例2:克拉霉素组合物的制备
成分 | 量 |
克拉霉素 | 250.0g |
普通乳糖 | 90.0g |
淀粉1500 | 95.0g |
AC-Di-Sol | 80.0g |
聚乙烯吡咯烷酮K-90 | 6.0g |
水 | 415mL |
将克拉霉素、乳糖、淀粉和Ac-Di-Sol在2.5L高剪切VG5 Glatt制粒机中混合5分钟,搅拌叶轮被设定为300rpm,切碎器被设定为2400rpm。单独地,将聚乙烯吡咯烷酮与水在室温下混合,直到溶解。将聚乙烯吡咯烷酮溶液历经3分钟加入到含有克拉霉素的混合物中,在制粒机中于上述设定下以250mL/分钟进行混合。在上述设定下在制粒机中再继续混合3分钟,形成湿颗粒。排出湿颗粒,置于托盘上,于55℃下在干燥箱中放置4小时,形成干燥的颗粒。将干燥的颗粒通过美国标准筛号30、40、50和80目筛进行筛分。将在30目筛上收集的颗粒用装配有#65筛的Fitzpatrick Mill碾磨,形成微丸。将微丸进行上述筛分步骤,粒径分布总结在表II中。基于各成分的总量,测得保留在40至80号筛上的微丸的产率为81.15%。
表II
筛号 | 量(g) |
20 | 4.0 |
30 | 57.1 |
40 | 120.7 |
50 | 179.8 |
60 | 29.2 |
80 | 36.0 |
Pan | 45.8 |
实施例3:克拉霉素组合物的制备
成分 | 量 |
克拉霉素 | 250.0g |
普通乳糖 | 75.0g |
淀粉1500 | 80.0g |
AC-Di-Sol | 80.0g |
泊洛沙姆188 | 34.0g |
聚乙烯吡咯烷酮K-90 | 6.0g |
水 | 400mL |
将克拉霉素、乳糖、淀粉和Ac-Di-Sol在2.5L的高剪切VG5 Glatt制粒机中混合5分钟,搅拌叶轮被设定为400rpm,没有切碎器叶片。单独地,将聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆188与水在室温下混合,直到溶解。将聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆188的溶液历经15分钟加入到含有克拉霉素的混合物中,在制粒机中于上述设定下以62mL/分钟进行混合。在上述设定下在制粒机中再继续混合3分钟,形成湿颗粒。排出湿颗粒,置于托盘上,于55℃下在干燥箱中放置4小时,形成干燥的颗粒。将干燥的颗粒通过美国标准筛号30、40、50和80目筛进行筛分。将在30目筛上收集的颗粒用装配有#65筛的Fitzpatrick Mill碾磨,形成微丸。将微丸进行上述筛分步骤,粒径分布总结在表III中。基于各成分的总量,测得保留在40至80号筛上的微丸的产率为58.0%。
表III
筛号 | 量(g) |
20 | 36.0 |
30 | 82.5 |
40 | 100.7 |
50 | 130.6 |
60 | 29.2 |
80 | 40.0 |
Pan | 57.4 |
实施例4:克拉霉素组合物的制备
成分 | 量 |
克拉霉素 | 250.0g |
泊洛沙姆188 | 75.0g |
将克拉霉素和泊洛沙姆188在转速为16rpm的容器混合机中混合5分钟。在70℃下使用挤出机Theisson将混合物进行制粒。收集物料,并冷却至室温。将冷却的颗粒用振动Frewitt通过0.5mm的筛进行筛分。通过200μm的筛筛分并收集颗粒。
<200μm的细颗粒可以用于重复挤压过程。
实施例5:克拉霉素组合物的制备
成分 | 量 |
克拉霉素 | 704.0g |
泊洛沙姆188 | 176.0g |
聚乙烯吡咯烷酮K-90 | 120.0g |
水 | 400.0g |
将泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮K-30溶解,在不锈钢容器混合机中用搅拌器混合,将克拉霉素混悬在该溶液中。然后,将溶液喷雾干燥,在如下的GlattGPCG 30-WSA Modul中聚成小丸(pellet):
喷枪的喷雾压力 2,5巴
喷嘴尺寸 1.5mm
入口气温 110-130℃
出口气温 65-75℃
将干燥的小丸通过500μm的筛进行筛分。保留在筛上的小丸可以被再次溶解。
实施例6:内包衣(纤维素聚合物)的制备
成分 | 量 |
羟丙基甲基纤维素 | 40g |
水 | 226mL |
西甲硅油 | 1g |
将羟丙基甲基纤维素、水和西甲硅油混合。
实施例7:外包衣(肠溶包衣聚合物)的制备
成分 | 量 |
Eugragit L30 D55 | 419.25g |
聚山梨酯80 | 1.50g |
甘油单硬脂酸酯 | 3.75g |
柠檬酸三乙酯 | 18.75g |
水 | 306.38mL |
将1.5g聚山梨酯80溶解于在70℃下加热的250mL水中。向70℃的聚山梨酯溶液中加入3.75g甘油单硬脂酸酯并混合。在搅拌下使混合物冷却。将30%水分散物形式的419.25g Eugragit L30 D55通过美国筛号40目筛进行筛分,收集在40号筛上收集到的颗粒。将18.75g柠檬酸三酯与56.38mL水混合,形成溶液,将该溶液与Eugragit分散物合并,加入到含有聚山梨酯80和甘油单硬脂酸酯的混合物中,同时进搅拌。
实施例8:包衣微丸的制备
首先在Glatt流化床制粒机中采用Wuster Column用实施例6中制备的纤维素聚合物包衣组合物对实施例1、2、3、4、5中制得的微丸进行包衣。将包衣微丸在Glatt流化床制粒机中采用Wuster Column进一步用实施例7中制备的肠溶包衣组合物进行包衣。将包衣微丸进行上述筛分步骤,粒径分布总结在表IV中。
表IV
筛号 | 量(g) |
30 | 15.8 |
40 | 80.6 |
50 | 73.7 |
60 | 20.6 |
80 | 20.7 |
Pan | 12.1 |
实施例9:克拉霉素口服混悬剂产品的制备
克拉霉素组合物 | 对于125mg克拉霉素,重量% | 对于250mg克拉霉素,重量% |
核芯 | ||
克拉霉素 | 3.845 | 7.690 |
环氧乙烷和环氧丙烷共聚物(泊洛沙姆188EP) | 1.003 | 2.003 |
聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮K-30) | 0.683 | 1.366 |
内包衣 | ||
羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603) | 0.600 | 1.197 |
聚乙二醇600(Macrogel 6000) | 0.074 | 0.151 |
二氧化钛 | 0.178 | 0.360 |
外包衣 | ||
聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)Eudragit L30D55 | 2.197 | 4.391 |
柠檬酸三乙酯 | 0.329 | 0.658 |
甘油单硬脂酸酯(Cutina GMS) | 0.065 | 0.132 |
聚山梨酯80(吐温80) | 0.028 | 0.052 |
另外的赋形剂 | ||
蔗糖 | 73.846 | 73.846 |
麦芽糖糊精 | 12.72 | 3.72 |
山梨酸钾 | 0.616 | 0.616 |
二氧化硅(Aerosil 200) | 0.153 | 0.153 |
柠檬酸 | 0.124 | 0.124 |
黄原胶 | 0.153 | 0.153 |
二氧化钛 | 1.076 | 2.308 |
水果宾治矫味剂 | 2.308 | 1.076 |
总计 | 100% | 100% |
将泊洛沙姆188、聚维酮K-30和水在不锈钢容器混合机中用搅拌器进行混合,将克拉霉素混悬在该混合物中。将混合物喷雾干燥,在Glatt GPCG 30-WSAModul中聚成微丸。将干燥的微丸通过500μm的筛进行筛分。
独立地,将Pharmacoat 603、Macrogel 6000和二氧化钛混合,形成内层包衣。
独立地,将吐温80溶解于在70℃下加热的250mL水中。将甘油单硬脂酸酯加入到70℃的Tween 80溶液中并混合。使混合物在搅拌下冷却。将30%水分散物形式的419.25g Eugragit L30 D55通过美国筛号40目筛进行筛分,收集在40号筛上收集到的颗粒。将柠檬酸三乙酯与水混合,形成溶液,将该溶液与Eugragit分散物合并,加入到含有Tween 80和甘油单硬脂酸酯的混合物中,同时进行搅拌,形成肠溶包衣。
首先在Glatt流化床制粒机中采用Wuster Column用内包衣对以上制备的微丸进行包衣。将包衣微丸在Glatt流化床制粒机中采用Wuster Column进一步用肠溶包衣进行包衣。用V形混合器在480转下将包衣微丸与另外的赋形剂混合,形成克拉霉素粉末组合物。将克拉霉素粉末组合物装入瓶中。向瓶中加入水,剧烈振摇瓶子,形成口服混悬剂。该口服混悬剂的特征在于无苦味。
Claims (17)
1.一种抗生素组合物,其包含包衣微丸,并任选地包含一种或多种赋形剂,其中所述的包衣微丸包含:
(i)核芯,其包含至少一种抗生素;
(ii)内包衣,其包含至少一种不是肠溶包衣聚合物的纤维素聚合物;和
(iii)外包衣,其包含至少一种肠溶包衣聚合物,
其中所述的包衣微丸具有约100μm至约650μm的平均粒径。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中包衣微丸具有约200μm至约500μm的平均粒径。
3.根据权利要求1所述的组合物,其中至少约90%的包衣微丸具有约100μm至约650μm的平均粒径。
4.根据权利要求1所述的组合物,其中纤维素聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基羧乙基纤维素和它们的组合。
5.根据权利要求1所述的组合物,其中内包衣还包含至少一种增塑剂。
6.根据权利要求5所述的组合物,其中增塑剂选自柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯、乙酰化单甘油酯、蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二戊酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丙酯、邻苯二甲酸二(2-甲氧基-或2-乙氧基乙基)酯、乙基邻苯二甲酰基甘醇酸酯、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸乙酯、甘醇酸丁酯、丙二醇、聚乙二醇、己二酸二乙酯、己二酸二-(2-甲氧基-或2-乙氧基乙基)酯、二苯酮、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯、琥珀酸二丁酯、酒石酸二丁酯、二甘醇二丙酸酯、乙二醇二乙酸酯、乙二醇二丁酸酯、乙二醇二丙酸酯、磷酸三丁酯、甘油三丁酸酯、聚乙二醇失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单油酸酯和它们的组合。
7.根据权利要求6所述的组合物,其中增塑剂是聚乙二醇。
8.根据权利要求1所述的组合物,其中肠溶包衣聚合物选自交联聚乙烯吡咯烷酮;非交联聚乙烯吡咯烷酮;羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸琥珀酸纤维素;醋酞纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸-1,2,4-苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯;醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯;邻苯二甲酸醋酸淀粉;聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯;羧甲基纤维素;邻苯二甲酸甲基纤维素;琥珀酸甲基纤维素;邻苯二甲酸琥珀酸甲基纤维素;甲基纤维素邻苯二甲酸半酯;琥珀酸乙基纤维素;羧甲基酰胺;甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物;聚乙烯醇;聚氧乙烯二醇;聚乙二醇;藻酸钠;galactomannone;羧聚乙烯;羧甲基淀粉钠;丙烯酸和/或甲基丙烯酸与至少一种选自以下的单体的共聚物:甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸苯酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸异丁酯和丙烯酸十八烷基酯;聚醋酸乙烯酯;脂类;油类;蜡类;脂肪醇类;虫胶;谷蛋白;丙烯酸乙酯-马来酸酐共聚物;马来酸酐-乙烯基甲基醚共聚物;苯乙烯-马来酸共聚物;丙烯酸2-乙基-己基酯马来酸酐;巴豆酸-醋酸乙烯酯共聚物;谷氨酸/谷氨酸酯共聚物;羧甲基乙基纤维素甘油单辛酸酯;聚精氨酸;聚(乙烯);聚(丙烯);聚(环氧乙烷);聚(对苯二甲酸乙二酯);聚(乙烯基异丁基醚);聚(氯乙烯);聚氨基甲酸酯和它们的组合。
9.根据权利要求8所述的组合物,其中肠溶包衣组合物选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
10.根据权利要求1所述的组合物,其中外包衣还包含至少一种增塑剂。
11.根据权利要求10所述的组合物,其中增塑剂是柠檬酸三乙酯和甘油单硬脂酸酯。
12.根据权利要求1所述的组合物,其中抗生素是克拉霉素。
13.一种口服混悬剂,其包含(a)包含包衣微丸并任选地包含一种或多种赋形剂的抗生素组合物,(b)另外的赋形剂,和(c)溶剂,其中所述的包衣微丸包含
(i)核芯,其包含至少一种抗生素;
(ii)内包衣,其包含至少一种不是肠溶包衣聚合物的纤维素聚合物;和
(iii)外包衣,其包含至少一种肠溶包衣聚合物,其中所述的包衣微丸具有约100μm至约650μm的平均粒径。
14.根据权利要求13所述的口服混悬剂,其中溶剂是水性溶剂。
15.制备包含包衣微丸并任选地包含一种或多种赋形剂的抗生素组合物的方法,所述方法包括:
(A)混合至少一种抗生素和任选地一种或多种赋形剂,形成预混合物;
(B)向步骤(A)中形成的预混合物中加入溶剂和任选地一种或多种赋形剂,并且在设定为至少50rpm的搅拌叶轮的存在下制粒,形成湿颗粒;
(C)干燥湿颗粒,并且任选地碾磨和筛分干燥的颗粒,形成微丸;和
(D)用包含至少一种不是肠溶包衣聚合物的纤维素聚合物的内包衣对微丸进行包衣;和
(E)用包含至少一种肠溶包衣聚合物的外包衣对步骤(D)制成的微丸进行包衣,形成包衣微丸,其中所述的包衣微丸具有约100μm至约650μm的平均粒径。
16.根据权利要求15所述的方法,其中所述的制粒还在切碎器的存在下进行。
17.根据权利要求16所述的方法,其中切碎器被设定为至少1000rpm。
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US10/688,551 US20050084540A1 (en) | 2003-10-17 | 2003-10-17 | Taste masking antibiotic composition |
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107125440A (zh) * | 2016-02-29 | 2017-09-05 | 湖南晶天科技实业有限公司 | 一种饲料添加剂肠溶包衣单宁酸及其制备方法以及一种饲料 |
CN107960533A (zh) * | 2016-10-20 | 2018-04-27 | 湖南晶天科技实业有限公司 | 一种氨基酸醛席夫碱饲料添加剂以及一种饲料 |
CN107960589A (zh) * | 2016-10-20 | 2018-04-27 | 湖南晶天科技实业有限公司 | 一种抗菌添加剂壳寡糖醛席夫碱和应用 |
CN110075085A (zh) * | 2019-05-17 | 2019-08-02 | 南京望知星医药科技有限公司 | 一种罗红霉素微囊及其制备方法 |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2891459B1 (fr) * | 2005-09-30 | 2007-12-28 | Flamel Technologies Sa | Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant |
WO2011079282A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Vaxgene Corporation | Immunoprotection by oral administration of recombinant lactococcus lactis mini-capsules |
US20130034609A1 (en) * | 2010-02-09 | 2013-02-07 | Agency For Science, Technology And Research | Smart polymers functionalized hollow silica vesicles |
EP2386297A1 (en) * | 2010-04-28 | 2011-11-16 | Roquette Frères | Indigestible polymer: starch acetate -based film coatings for colon targeting |
US8828426B2 (en) * | 2011-06-07 | 2014-09-09 | Zx Pharma, Llc | Multiparticulate L-carnitine compositions and related methods |
HUE030548T2 (en) * | 2011-06-17 | 2017-05-29 | Evonik Roehm Gmbh | A stomach-resistant medical or nutritional preparation that is resistant to ethanol |
MX2011007675A (es) * | 2011-07-19 | 2012-07-11 | Cell Therapy And Technology S A De C V | Procedimiento para la fabricacion de una composicion farmaceutica en forma de tabletas de liberacion prolongada conteniendo pirfenidona y su aplicacion en la regresion de la insuficiencia renal cronica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepatica humanas. |
CN113116859B (zh) * | 2021-04-12 | 2022-08-30 | 海南普利制药股份有限公司 | 阿奇霉素丸芯包衣制剂 |
CN113777329B (zh) * | 2021-09-16 | 2023-07-18 | 何秋富 | 一种视黄醇结合蛋白测定试剂盒及其制备方法 |
WO2024043260A1 (en) * | 2022-08-24 | 2024-02-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising centanafadine |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3099711A (en) * | 1961-06-02 | 1963-07-30 | Data Presentations Inc | Printing device |
ATE66143T1 (de) * | 1985-01-11 | 1991-08-15 | Abbott Lab | Feste zubereitung mit langsamer freisetzung. |
US5286489A (en) * | 1985-08-26 | 1994-02-15 | The Procter & Gamble Company | Taste masking compositions |
NL193682C (nl) * | 1987-05-14 | 2000-07-04 | Glaxo Group Ltd | Beklede cefuroximaxetilsamenstelling. |
US4808411A (en) * | 1987-06-05 | 1989-02-28 | Abbott Laboratories | Antibiotic-polymer compositions |
JPH05255120A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-10-05 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 苦み隠蔽製剤 |
TW271400B (zh) * | 1992-07-30 | 1996-03-01 | Pfizer | |
US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
US5788987A (en) * | 1997-01-29 | 1998-08-04 | Poli Industria Chimica Spa | Methods for treating early morning pathologies |
SE9700885D0 (sv) * | 1997-03-12 | 1997-03-12 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
US6010718A (en) * | 1997-04-11 | 2000-01-04 | Abbott Laboratories | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
US6221402B1 (en) * | 1997-11-20 | 2001-04-24 | Pfizer Inc. | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form |
UA73092C2 (uk) * | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування |
JP2000103730A (ja) * | 1998-07-31 | 2000-04-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 服用感が改善された医薬組成物 |
US6096341A (en) * | 1998-10-30 | 2000-08-01 | Pharma Pass Llc | Delayed release tablet of bupropion hydrochloride |
US6740341B1 (en) * | 1998-11-25 | 2004-05-25 | Cima Labs Inc. | Taste masking rapid release coating system |
IN191239B (zh) * | 1999-06-11 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US6451345B1 (en) * | 2000-01-20 | 2002-09-17 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Functional coating of linezolid microcapsules for taste-masking and associated formulation for oral administration |
AU2001263812B2 (en) | 2000-03-28 | 2004-09-23 | Sandoz Ag | Granulated particles with masked taste |
IN192748B (zh) | 2000-08-29 | 2004-05-15 | Ranbaxy Lab Ltd | |
JP3211824B1 (ja) * | 2000-10-26 | 2001-09-25 | 味の素株式会社 | 分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤とその製造方法 |
ES2195727B1 (es) * | 2001-07-05 | 2005-03-01 | Ercros Industrial, S.A. | Un procedimiento para la obtencion de claritromicina. |
US6673369B2 (en) | 2001-08-29 | 2004-01-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release formulation |
EP1429728A1 (en) | 2001-08-29 | 2004-06-23 | SRL Technologies, Inc. | Sustained release preparations |
US6642276B2 (en) * | 2001-10-01 | 2003-11-04 | M/S Ind-Swift Limited | Controlled release macrolide pharmaceutical formulations |
RU2336864C2 (ru) * | 2002-03-22 | 2008-10-27 | Цилаг Аг | Лекарственные формы трамадола замедленного высвобождения |
US7790215B2 (en) * | 2002-03-26 | 2010-09-07 | Purdue Pharma Lp | Sustained-release gel coated compositions |
US20050163857A1 (en) | 2002-04-03 | 2005-07-28 | Ashok Rampal | Clarithromycin formulations having improved bioavailability |
KR20050014802A (ko) | 2002-04-03 | 2005-02-07 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 에리트로마이신 a 및 이의 유도체의 맛을 차단시키는조성물 |
JP4743684B2 (ja) * | 2002-05-22 | 2011-08-10 | 塩野義製薬株式会社 | 難水溶性薬物の溶出性を改善する方法 |
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2009
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN107125440A (zh) * | 2016-02-29 | 2017-09-05 | 湖南晶天科技实业有限公司 | 一种饲料添加剂肠溶包衣单宁酸及其制备方法以及一种饲料 |
CN107960533A (zh) * | 2016-10-20 | 2018-04-27 | 湖南晶天科技实业有限公司 | 一种氨基酸醛席夫碱饲料添加剂以及一种饲料 |
CN107960589A (zh) * | 2016-10-20 | 2018-04-27 | 湖南晶天科技实业有限公司 | 一种抗菌添加剂壳寡糖醛席夫碱和应用 |
CN110075085A (zh) * | 2019-05-17 | 2019-08-02 | 南京望知星医药科技有限公司 | 一种罗红霉素微囊及其制备方法 |
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