ES2317061T3 - Formulaciones enmasacrante del sabor que comprende claritromicina. - Google Patents
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Abstract
Una composición antibiótica que comprende microesferas recubiertas y opcionalmente uno o más excipientes, en donde dichas microesferas recubiertas comprenden (i) un núcleo que comprende claritromicina (ii) un recubrimiento interior que comprende por lo menos un polímero de celulosa que no es un polímero de recubrimiento entérico; y (iii) un recubrimiento exterior que comprende por lo menos un polímero de recubrimiento entérico, en donde dichas microesferas recubiertas tienen un tamaño de partícula medio de 100 µm a 650 µm.
Description
Formulación enmascarante del sabor que comprende
claritromicina.
La presente invención suministra una composición
antibiótica que comprende microesferas recubiertas de
claritromicina.
Los antibióticos tales como la claritromicina y
la eritromicina se han utilizado en el tratamiento de infecciones
pediátricas comunes en el oído medio y en el tracto respiratorio
superior, así como también ciertas formas de neumonía que afectan a
las personas ancianas. Sin embargo, tales antibióticos son
extremadamente amargos, y aún cuando se disuelven en cantidades en
trazas en una forma de dosis líquida se perciben a menudo por ser
desagradables. La administración de tales antibióticos a los niños y
a la gente anciana es un reto en razón a que estos pacientes
experimentan dificultad en tragar las formas de dosis orales
sólidas. Para estos pacientes, los antibióticos se suministran
típicamente en formas líquidas, tales como soluciones, emulsiones, y
suspensiones, que usualmente permiten la exposición perceptible del
antibiótico al brote de sabor.
Subsiste la necesidad de enmascarar el sabor de
tales antibióticos con el fin de asegurar el cumplimiento del
paciente durante la terapia. Las técnicas de enmascaramiento
convencional de sabor, tales como el uso de endulzantes, amino
ácidos, y agentes saborizantes a menudo no son exitosas para
enmascarar el sabor de fármacos altamente amargos y,
consecuentemente, otras técnicas tienen que ser explotadas para
enmascarar efectivamente el sabor de estos antibióticos.
Una de tales técnicas involucra el uso de
resinas de intercambio de catión, tales como ácido polisulfónico y
polímeros de ácido policarboxílico, para adsorber fármacos de amina
para enmascarar el sabor y la liberación sostenida. Sin embargo,
esta técnica ha limitado la aplicabilidad y no es capaz de
enmascarar el sabor de fármacos altamente amargos.
El recubrimiento de fármacos amargos es otro
método que se ha reportado por enmascarar sabor. Esta técnica sola
puede probar que es efectiva para fármacos moderadamente amargos o
en productos donde las partículas recubiertas se formulan como
preparaciones acuosas antes de la administración o se formulan en un
medio no acuoso. Esta técnica tiene sus limitaciones en razón a que
el cubrimiento de partículas finas es usualmente tecnología
intensiva y los gránulos recubiertos se rompen fácilmente al mascar
y comprimir.
La microencapsulación basada en lípido es otra
técnica utilizada para enmascarar el sabor de los fármacos. Esta
técnica requiere granulación de fundido en caliente altamente
sofisticada para producir partículas finas, y puede tener efectos
adversos sobre las moléculas sensibles al calor o restringir
adversamente la liberación del fármaco. La Patente U.S. No.
4,865,851 describe la cefuroxima axetil en forma de partícula
recubierta con un recubrimiento integral de lípido o una mezcla de
lípidos.
La Patente U.S. No. 4,808,411 describe una
composición que enmascara el sabor en la forma de gránulos que
contienen claritromicina y un polímero de ácido acrílico carbómero.
La claritromicina y el carbómero se cree que se mantienen juntas
tanto por interacciones iónicas entre el grupo amina de la
claritromicina como el grupo carbonilo del carbómero y mediante las
propiedades del gel del carbómero. Este complejo es además
enmascarador del sabor mediante recubrimiento.
La Patente U.S. No. 5,286,489 describe una
matriz de fármaco-polímero porosa formada al mezclar
uno o más ingredientes activos con sabor amargo y un copolímero de
éster metil metacrílico en por lo menos 1:1 en proporción en peso
de un ingrediente activo a copolímero, efectiva para enmascarar el
sabor del fármaco. Ninguno de los ejemplos descritos en la Patente
U.S. No. 5,286,489 describe el efecto de tales polímeros sobre la
liberación del fármaco desde la matriz. Aunque tales matrices de
fármaco-polímero pueden resultar en un buen
enmascaramiento del sabor, la matriz también puede retardar la tasa
de liberación de la droga desde la matriz a una proporción que
sería inaceptable para una formulación de liberación inmediata
convencional.
La Patente U.S. No. 5,633,006 describe una
composición enmascaradora del sabor que contiene un agente
farmacéutico amargo tal como azitromicina, un óxido alcalino térreo
tal como óxido de magnesio, y un portador farmacéuticamente
aceptable.
La Patente U.S. No. 6,565,877 describe una
composición enmascaradora de sabor que contiene un fármaco de sabor
amargo, tal como la claritromicina, y una combinación de dos
polímeros entéricos que comprenden un copolímero de ácido
metacrílico y un polímero de eftalato, en donde la proporción de
copolímero de ácido metacrílico a polímero de ftalato está entre
1:9 o 9:1.
La Solicitud Internacional WO 03/082248 describe
una composición farmacéutica que contiene eritromicina A o un
derivado de ésta, tal como claritromicina, y ácido algínico. La
Solicitud Internacional WO 03/082241 describe una composición
farmacéutica que contiene claritromicina micronizada. La
claritromicina tiene un tamaño de partícula de menos de 35
micrómetros.
En la Patente U.S. No. 6,451,345 una composición
de microcápsula enmascaradora de sabor comprende el antibiótico de
exasolidinona recubierto con linezólido con un polímero
microencapsulante como etilcelulosa, provisto con una cubierta de
sello opcional y un recubrimiento entérico exterior como un
copolímero de ácido metacrílico-etilacrilato.
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La invención suministra una composición
antibiótica que comprende microesferas recubiertas y opcionalmente
uno o más excipientes, en donde dichas microesferas comprenden (i)
un núcleo que comprende claritromicina (ii) un recubrimiento
interior que comprende por lo menos un polímero de celulosa que no
es un polímero de recubrimiento entérico; y (iii) un recubrimiento
exterior que comprende por lo menos un polímero de recubrimiento
entérico, en donde dichas microesferas recubiertas tienen un tamaño
de partícula medio de aproximadamente 100 \mum a aproximadamente
650 \mum. De acuerdo con otro aspecto, la invención suministra una
suspensión oral que comprende (a) una composición antibiótica que
comprende microesferas recubiertas y opcionalmente uno o más
excipientes, (b) excipientes adicionales, y (c) un disolvente, en
donde dichas microesferas recubiertas comprenden (i) un núcleo que
comprende claritromicina; (ii) un recubrimiento interior que
comprende por lo menos un polímero de celulosa que no es un
polímero de recubrimiento entérico; y (iii) un recubrimiento
exterior que comprende por lo menos un polímero de recubrimiento
entérico, en donde dichas microesferas recubiertas tienen un tamaño
de partícula media de aproximadamente 100 \mum a aproximadamente
650 \mum. De acuerdo con otro aspecto, la invención suministra un
método para preparar una composición antibiótica que comprende
microesferas recubiertas y opcionalmente uno o más excipientes,
dicho método comprende (A) mezclar claritromicina, y opcionalmente
uno o más excipientes, para formar una premezcla; (B) agregar un
disolvente, y opcionalmente uno o más excipientes, a la premezcla
formada en la Etapa (A) y granular en la presencia de un juego
impulsador por lo menos a 50 rpm, para formar una granulación en
húmedo; (C) secar la granulación en húmedo, y opcionalmente moler y
seleccionar los gránulos secos para formar microesferas; y (D)
recubrir las microesferas con un recubrimiento interior que
comprende por lo menos un polímero de celulosa que no es un polímero
de recubrimiento entérico; y (E) recubrir las microesferas de la
Etapa (D) con un recubrimiento exterior que comprende por lo menos
un polímero de recubrimiento entérico para formar microesferas
recubiertas, en donde dichas microesferas recubiertas tienen un
tamaño de partícula de aproximadamente 100 \mum a aproximadamente
650 \mum.
La suspensión oral de la invención se
caracteriza por la falta de sabor amargo.
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La invención suministra una composición
antibiótica que comprende microesferas recubiertas y opcionalmente
uno o más excipientes, en donde dichas microesferas recubiertas
comprenden (i) un núcleo que comprende claritromicina; (ii) un
recubrimiento interior que comprende por lo menos un polímero de
celulosa que no es un polímero de recubrimiento entérico; y (iii)
un recubrimiento exterior que comprende por lo menos un polímero de
recubrimiento entérico, en donde dichas microesferas recubiertas
tienen un tamaño de partícula medio de aproximadamente 100 \mum a
aproximadamente 650 \mum. Como se utiliza aquí, las
"microesferas recubiertas" se refieren a gránulos que tienen
un tamaño de partícula medio de aproximadamente 100 \mum a
aproximadamente 650 \mum, preferiblemente 200 \mum a
aproximadamente 500 \mum. Más preferiblemente, por lo menos
aproximadamente 90%, preferiblemente 95%, de las microesferas
recubiertas tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 100
\mum a aproximadamente 650 \mum, más preferiblemente,
aproximadamente 200 \mum a aproximadamente 500 \mum.
Los antibióticos preferidos incluyen lo
siguiente: eritromicina; claritromicina; fluoroquinolonas, tales
como ciprofloxacina y norfloxacina; cefaloesporinas, tales como
cefuroxima y ceftriaxona; y antibióticos tetracíclicos, por
ejemplo, cloramfenicol, clorpomazina, etc. También se puede utilizar
una combinación de antibióticos. Preferiblemente, el antibiótico es
claritromicina. El antibiótico preferiblemente tiene un tamaño de
partícula de aproximadamente 0.1 \mum a aproximadamente 100
\mum, más preferiblemente 5 \mum a aproximadamente 40
\mum.
El antibiótico está presente en una cantidad de
desde aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 80% en peso, con
base en el peso total de la microesfera recubierta. Preferiblemente,
el antibiótico está presente en una cantidad de desde
aproximadamente 5% en peso, a aproximadamente 50% en peso, más
preferiblemente, aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 35%
en peso con base en el peso total de la microesfera recubierta.
Los polímeros de celulosa preferidos incluyen
los siguientes: hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetiletilcelulosa,
carboximetilcelulosa sodio, y etilcarboxietilcelulosa. También se
puede utilizar una combinación de polímeros de celulosa. Más
preferiblemente, el polímero de celulosa es
hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa. Más
preferiblemente, el polímero de celulosa es
hidroxipropilmetilcelulosa.
Los polímeros de recubrimiento entérico
preferidos incluyen lo siguiente: povidona reticulada; povidona no
reticulada; ftalato de hidroxpropilmetilcelulosa, acetato succinato
de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de celulosa;
acetato de ftalato de celulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato trimelitato de celulosa,
eftalato de hidroxipropil metilcelulosa; acetato succinato de
hidroxipropil metilcelulosa; acetato ftalato de almidón; acetato
eftalato de polivinilo; carboximetilcelulosa; ftalato de
metilcelulosa; succinato de metilcelulosa; ftalato succinato de
metilcelulosa; éster medio de ácido metilcelulosa ftálico;
succinato de etilcelulosa; carboximetilamida; copolímero de
metacrilatedivinilbenceno potasio; polivinilalcoholes;
polioxietilenglicoles; polietilenglicol; alginato de sodio;
galactomanona; caboxipolimetileno; carboximetil almidón de sodio;
copolímeros de ácido acrílico y/o ácido metacrílico con un monómero
seleccionado de los siguientes: metil metacrilato, etil
metacrilato, etil acrilato, butil metacrilato, hexil metacrilato,
decil metacrilato, lauril metacrilato, fenil metacrilato, metil
acrilato, isopropil acrilato, isobutil acrilato, u octadecil
acrilato, por ejemplo, EUDRAGIT® series -L y -S, tales como
L100-55, L30D55, L100, S100, L12,5, y S12,5,
disponibles de Rohm; polivinil acetato; grasas; aceites; ceras;
alcoholes grasos; shellac; gluten; copolímero de etilacrilato
anhídrido de ácido maléico; copolímero de anhídrido de ácido
maléico-vinil metil éter; copolímero de
estirol-ácido maléico, anhídrido de ácido
2-etil-hexil-acrilato
maléico; copolímero de ácido crotónico-vinil
acetato; copolímero de éster de ácido glutámico/ácido glutámico;
monooctanoato de carboximetiletilcelulosa glicerol; poliarginina;
poli(etileno); poli(propileno); poli(óxido de
etileno); poli(tereftalato de polietileno);
poli(vinil isobutil éter); poli(vinil cloruro); y
poliuretano. También se puede utilizar una combinación de polímeros
de recubrimiento entérico.
Más preferiblemente, el polímero de
recubrimiento entérico se selecciona de un copolímero de ácido
metacrílico y metil metacrilato, y un copolímero de ácido
metacrílico y etil acrilato. Más preferiblemente, el polímero de
recubrimiento entérico es poli(ácido metacrílico, etil acrilato) 1:1
(EUDRAGIT®-L30D 55 y EUDRAGIT®-L100-55).
Está dentro del alcance de la invención para las
composiciones antibióticas incluir uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales excipientes son
aglutinantes, diluyentes, plastificadores, agentes
anti-torta, rellenos, agentes solubilizantes,
desintegrantes, lubricantes, tensoactivos, saborizantes,
endulzantes, estabilizadores anti-oxidantes,
anti-adherentes, preservantes, deslizantes y
pigmentos. También se puede utilizar una combinación de
excipientes. Tales excipientes son conocidos por aquellos expertos
en la técnica, y así, solo un número limitado se referenciará de
manera específica.
Los aglutinantes preferidos incluyen, pero no se
limitan a, almidones, por ejemplo, almidón de papa, almidón de
trigo, almidón de maíz, gomas, tales como goma tragacanto, goma de
acacia y gelatina; y povidona, por ejemplo Povidona. La povidona es
un aglutinante particularmente preferido.
Los plastificadores preferidos incluyen, pero no
se limitan a, ésteres de ácido cítrico y tartárico
(acetil-trietil citrato, acetil tributil-,
tributil-, trietil-citrato); glicerol y ésteres de
glicerol (diacetato de glicerol, -triacetato, monoglicéridos
acetilados, aceite de ricino); ésteres de ácido eftálico (dibutil-,
diamil-, dietil-, dimetil-, dipropil-ftalato),
di-(2-metoxi- o
2-etoxietil)-eftalato, etilftail
glicolato, butilftaliletil glicolato y butilglicolato; alcoholes
(propilenglicol, polietilenglicol de varias longitudes de cadena),
adipatos (dietiladipato,
di-(2-metoxi-o
2-etoxietil)-adipato; benzofenona;
dietil- y diburilsebacato, dibutilsuccinato, dibutiltartrato;
dietilenglicol dipropionato; etilenglicol diacetato, -dibutirato,
-dipropionato; tributil fosfto, tributirina; sorbitán monooleato de
polietilenglicol (polisorbatos tales como Polysorbar 50); monooleato
de sorbitán. También se puede utilizar una combinación de
plastificadores. Un plastificador preferido para uso con el polímero
de celulosa es polietilenglicol, tal como polietilenglicol 600. Un
plastificador preferido para uso con el polímero de recubrimiento
entérico es una combinación de trietil citrato y monoestearato de
glicerol. Los rellenos preferidos incluyen, pero no se limitan a,
celulosa microcristalina, almidón, almidón pregelatinizado, almidón
modificado, dihidrato de fosfato de calcio dibásico, trihidrato de
sulfato de calcio, dihidrato de sulfato de calcio, carbonato de
calcio, dextrosa, sacarosa, lactosa, manitol y sorbitol. El relleno
particularmente preferido es la
lactosa.
lactosa.
Ejemplos de desintegrantes incluyen:
- (i)
- almidones naturales, tales como almidón de maíz, almidón de papa y similares, almidones directamente compresibles, por ejemplo, Sta-rx® 1500; almidones modificados, por ejemplo, carboximetil almidones y glicolato de almidón de sodio, disponible de Primojel®, Explotab®, Explosol®; y derivados de almidón, tales como amilosa;
- (ii)
- povidonas reticuladas, por ejemplo, crospovidonas, tales como Poliplasdona® XL y Kollidon® CL;
- (iii)
- ácido algínico y alginato de sodio;
- (iv)
- sales de copolímero de ácido metacrílico-divinilbenceno, por ejemplo, Amberlite®, IRP-88; y
- (v)
- carboximetilcelulosa de sodio reticulada, disponible como, por ejemplo, Ac-di-sol®, Primellose®, Pharma- cel® XL, Explocel® y Nymcel® ZSX.
Los desintegrantes adicionales también incluyen
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa
sodio, glicolato de almidón de sodio, polacrilín potasio,
poliacrilatos, tales como Carbopol®, síliceto de magnesio aluminio
y bentonita.
\newpage
Ejemplos de tensoactivos incluyen:
- (1)
- productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno. El polietilenglicol-aceites de ricino hidrogenados disponibles bajo la marca comercial CREMOPHOR son especialmente adecuados, tal como CREMOPHOR RH 40 y CREMOPHOR RH 60. También son adecuados los aceites de ricino de polietilenglicol tal como aquel disponible bajo el nombre comercial CREMOPHOR EL.
- (2)
- Ésteres de ácido graso de polioxietileno-sorbitán, también denominados polisorbatos, por ejemplo mono- y tri-lauril, palmitil, estearil y oleil ésteres del tipo conocido y comercialmente disponibles bajo la marca comercial TWEEN.
- \quad
- 20 [polioxietileno(20)sorbitánmonolaurato],
- \quad
- 21 [polioxietileno(4)sorbitánmonolaurato],
- \quad
- 40 [polioxietileno(20)sorbitánmonopalmitato],
- \quad
- 60 [polioxietileno(20)sorbitánmonoestearato],
- \quad
- 65 [polioxietileno(20)sorbitántriestearato],
- \quad
- 80 [polioxietileno(20)sorbitánmonooleato],
- \quad
- 81 [polioxietileno(5)sorbitánmonooleato],
- \quad
- 85 [polioxietileno(20)sorbitántrioleato].
- \quad
- Un producto preferido de esta clase es TWEEN 80.
Aunque el polietilenglicol (PEG) en si mismo no
funciona como un tensoactivo, una variedad de ésteres de ácido
graso PEG tienen propiedades tensoactivas útiles. Entre los
monoésteres de ácido graso-PEG, los ésteres de
ácido láurico, ácido oléico, y ácido esteárico son los más útiles.
Entre los tensoactivos de la Tabla 1, los tensoactivos hidrófilos
preferidos incluyen laurato PEG-8, oleato
PEG-8, estearato PEG-8, oleato
PEG-9, laurato PEG-10, oleato
PEG-10, laurato PEG-12, oleato
PEG-12, oleato PEG-15, laurato
PEG-20 y oleato PEG-20.
- (3)
- Los ésteres de ácido graso polioxietileno, por ejemplo ésteres de ácido esteárico polioxietileno del tipo conocido y comercialmente disponible bajo la marca comercial MYRJ.
- (4)
- Los copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y copolímeros de bloque, por ejemplo del tipo conocido y comercialmente disponible bajo la marca PLURONIC, EMKALYX y POLOXAMER. Los productos preferidos de esta clase son PLURONIC F68 y POLOXAMER 188.
- (5)
- Dioctilsulfosuccinato o di-[2-etilhexil]-succinato.
- (6)
- Fosfolípidos, en particular lecitinas. Las lecitinas adecuadas incluyen, en particular, lecitinas de granos de soya.
- (7)
- Los ésteres de ácido mono y di-graso de propilenglicol tales como dicaprilato de propilenglicol (también conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial MIGLYOL 840), dilaurato de propilenglicol, hidroxiestearato de propilenglicol, isoestearato de propilenglicol, laurato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol, y estearato de polipropilenglicol.
- (8)
- Los alquil ésteres de polioxietileno tales como aquellos comercialmente disponibles bajo la marca comercial BRIJ, por ejemplo, Brij 92V y Brij 35.
- (9)
- Ésteres de tocoferol, por ejemplo, acetato de tocoferil y succinato de ácido tocoferil.
- (10)
- Sales de docusato, por ejemplo, compuestos de dioctilsulfosuccinato o relacionados, tales como di-[2-etilhexil]-succinato.
También se puede utilizar una combinación de
tensoactivos.
Los endulzantes preferidos incluyen, pero no se
limitan a, endulzantes artificiales tales como aspartame, sacarina,
y ciclamatos; endulzantes naturales tales como sacarosa, fructosa,
glucosa, lactosa, maltodextrina, y glicolato de sodio; y mezclas de
endulzantes artificiales y naturales, tales como una mezcla de
aspartame y sacarosa.
Los saborizantes preferidos incluyen, pero no se
limitan a, cereza, fresa, ponche de fruta, uva, crema, vainilla,
chocolate, mocca, menta verde, cola, y similares.
Los pigmentos preferidos incluyen, pero no se
limitan a, dióxido de titanio, óxido de hierro, y tintes
vegetales.
Los diluyentes preferidos incluyen, pero no se
limitan a, dextrosa, sorbitol, sacarosa, lactosa, manitol, urea,
cloruro de potasio, cloruro de sodio, gelatina, almidón,
metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, sílice, polivinil alcohol, povidona, y
estearato de magnesio.
Las composiciones antibióticas de la invención
se preparan al utilizar una cualquiera de una amplia variedad de
diferentes métodos bien conocidos por un experto en la técnica. Las
composiciones antibióticas se preparan preferiblemente al mezclar
por lo menos un antibiótico, y opcionalmente uno o más excipientes,
en la presencia o ausencia de un disolvente, para formar una
premezcla. La premezcla está preferiblemente en la forma de una
dispersión sólida o de una suspensión homogénea. La premezcla está
preferiblemente sujeta a granulación de alto corte, extrusión en
fundido, granulación en húmedo, o compactación de rodillo, para
formar microesferas. Las microesferas se secan preferiblemente, o
se enfrían en el caso de la extrusión en fundido, y opcionalmente
molidas y/o tamizadas. Las microesferas se recubren con un
recubrimiento interior que comprende por lo menos un polímero de
celulosa que no es un polímero de recubrimiento entérico; y un
recubrimiento exterior que comprende por lo menos un polímero de
recubrimiento entérico, para formar microesferas recubiertas.
En el caso de granulación de alto corte, la
granulación de alto corte se conduce preferiblemente en la presencia
de un juego impulsador a por lo menos 50 rpm. Más preferiblemente,
el impulsador se ajusta a aproximadamente 300 rpm. Más
preferiblemente, la granulación de alto corte se conduce
adicionalmente en la presencia de un picador que preferiblemente se
ajusta a por lo menos 1000 rpm, más preferiblemente el picador se
ajusta a aproximadamente
2400 rpm.
2400 rpm.
En una modalidad de la invención, la composición
antibiótica se prepara mediante un método que comprende: (A)
mezclar el antibiótico claritromicina, y opcionalmente uno o más
excipientes, para formar una premezcla; (B) agregar un disolvente,
y opcionalmente uno o más excipientes, a la premezcla formada en la
Etapa (A) y granular en la presencia de un juego impulsador por lo
menos a 50 rpm, para formar una granulación en húmedo; (C) secar la
granulación en húmedo, y opcionalmente moler y seleccionar los
gránulos secos para formar microesferas; y (D) recubrir las
microesferas con un recubrimiento interior que comprende por lo
menos un polímero de celulosa que no es un polímero de
recubrimiento entérico; y (E) recubrir las microesferas de la Etapa
(D) con un recubrimiento exterior que comprende por lo menos un
polímero de recubrimiento entérico para formar microesferas
recubiertas.
Las técnicas de secado incluyen secado por
rociado, secado de lecho fluido, secado flash, secado por anillo,
secado micrométrico, secado de bandeja, secado de vacío, secado con
radio frecuencia y secado en microondas. Una técnica de secado
preferida es la de lecho fluido.
Los tipos de molino incluyen molino con energía
fluida, molino de bola o molino de barra, molino de martillo,
mollino de corte y granulador oscilante. Más específicamente, los
molinos adecuados incluyen, Quadro, Fryma, Glatt Quick Sieve,
Fluidaire, Fitzpatrick (molino Fitz), molino BTS y tornado. Un
molino preferido es el molino Fitz. Las composiciones antibióticas
de la invención pueden estar en la forma de una suspensión oral,
cápsula, capsuleta, polvo, o tableta. En una modalidad preferida,
las composiciones antibióticas están en la forma de una suspensión
oral. La suspensión oral comprende (a) una composición antibiótica
que comprende microesferas recubiertas y opcionalmente uno o más
excipientes, (b) excipientes adicionales, y (c) un disolvente, en
donde dichas microesferas recubiertas comprenden (i) un núcleo que
comprende por lo menos un antibiótico; (ii) un recubrimiento
interior que comprende por lo menos un polímero de celulosa que no
es un polímero de recubrimiento entérico; y (iii) un recubrimiento
exterior que comprende por lo menos un polímero de recubrimiento
entérico, en donde dichas microesferas recubiertas tienen un tamaño
de partícula media de aproximadamente 100 \mum a aproximadamente
650 \mum. El disolvente para la suspensión oral es preferiblemente
un disolvente acuoso. La suspensión oral es generalmente
simplemente embebida. Alternativamente, la suspensión oral se puede
mezclar con alimentos o bebidas.
Ejemplos de excipientes adicionales son
aglutinantes, diluyentes, plastificadores, agentes
anti-torta, rellenos, agentes solubilizantes,
desintegrantes, lubricantes, tensoactivos, saborizantes,
endulzantes, estabilizadores, antioxidantes, antiadherentes,
preservantes, deslizantes y pigmentos. También se puede utilizar una
combinación de excipientes adicionales. Los excipientes adicionales
preferidos incluyen, sacarosa, maltodextrina, sorbato de potasio,
sílice, goma xantano, dióxido de titanio, y un saborizante.
\vskip1.000000\baselineskip
La claritromicina, lactosa, almidón y
croscarmelosa Na se mezclaron en un granulador VG5 Glatt de alto
corte de 2.5 L durante 5 minutos con un juego de impulsador a 350
rpm y un juego cortador a 2000 rpm. Separadamente, la povidona se
mezcló con agua a temperatura ambiente hasta disolverse. La solución
de povidona se agregó durante un período de tres minutos a la
mezcla que contiene claritromicina y se mezcló en el granulador a
250 mL/min a las configuraciones anteriores. La mezcla en el
granulador se continuó durante tres minutos adicionales a la
configuración anterior para formar gránulos húmedos. Los gránulos
húmedos se descargaron y se colocaron sobre una bandeja que se
colocó en un horno a 55ºC durante 4 horas para formar gránulos
secos. Los gránulos secos se seleccionaron a través de un Tamiz
Estándar U.S. mallas No. 30, 40, 50, y 80. Los gránulos recolectados
sobre la malla 30 se molieron utilizando un molino Quadro Co
equipado con un tamiz #62 para formar microesferas. Las
microesferas se sometieron al procedimiento de tamizado como se
describió anteriormente y la distribución del tamaño de partículas
se resumió en la Tabla I. El rendimiento de las microesferas que
permaneció en los tamices No. 40 a 80 se determinó por ser 83.5%,
basado en la cantidad total de ingredientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La claritromicina, lactosa, almidón y
Ac-Di-Sol se mezclaron en un
granulador VG5 Glatt de alto corte de 2.5 L durante 5 minutos con
un juego impulsador a 300 rpm y un juego cortador a 2400 rpm.
Separadamente, la povidona se mezcló con agua a temperatura
ambiente hasta disolverse. La solución de povidona se agregó durante
un período de tres minutos a la mezcla que contiene claritromicina
y se mezcló en el granulador a 250 mL/min a las configuraciones
anteriores. La mezcla en el granulador se continuó durante tres
minutos adicionales a las configuraciones anteriores para formar
gránulos húmedos. Los gránulos húmedos se descargaron y se colocaron
sobre una bandeja que se colocó en un horno a 55ºC durante 4 horas
para formar gránulos secos. Los gránulos secos se seleccionaron a
través de un Tamiz Estándar U.S. mallas No. 30, 40, 50, y 80. Los
gránulos recolectados sobre la malla tamiz 30 se molieron
utilizando un Molino Fitzpatric equipado con un tamiz #65 para
formar microesferas. Las microesferas se sometieron al
procedimiento de selección como se describió anteriormente y la
distribución del tamaño de partículas se resumió en la Tabla II. El
rendimiento de las microesferas que permaneció en los tamices No.
40 a 80 se determinó por ser 81.15%, con base en la cantidad total
de ingredientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La claritromicina, lactosa, almidón y
Ac-Di-Sol se mezclaron en un
granulador VG5 Glatt de alto corte de 2.5 L durante 5 minutos con
un juego impulsador a 400 rpm y sin hoja de corte. Separadamente, la
povidona y el poloxámero 188 se mezclaron con agua a temperatura
ambiente hasta disolverse. La povidona y la solución de polaxómero
188 se agregaron durante un período de quince minutos a la mezcla
que contiene claritromicina y se mezcló en el granulador a 62
mL/min a las configuraciones anteriores. La mezcla en el granulador
se continuó durante tres minutos adicionales a las configuraciones
anteriores para formar gránulos húmedos. Los gránulos húmedos se
descargaron y se colocaron sobre una bandeja que se colocó en un
horno a 55ºC durante 4 horas para formar gránulos secos. Los
gránulos secos se seleccionaron a través de un Tamiz Estándar U.S.
mallas No. 30, 40, 50, y 80. Los gránulos recolectados sobre el
tamiz malla 30 se molieron utilizando un Molino Fitzpatric equipado
con una malla #65 para formar microesferas. Las microesferas se
sometieron al procedimiento de selección como se describió
anteriormente y la distribución del tamaño de partículas se resumió
en la Tabla III. El rendimiento de las microesferas que permaneció
en los tamices No. 40 a 80 se determinó por ser 58.0%, con base en
la cantidad total de ingredientes.
La claritromicina y el Poloxámero 188 se
mezclaron en un mezclador recipiente con una velocidad de rotación
de 16 rpm, 5 minutos. La mezcla se granuló, al utilizar un extrusor
Theisson a una temperatura de 70ºC. La masa se recolectó, y se
enfrió hasta temperatura ambiente. Los gránulos enfriados se
tamizaron a través de un tamiz de 0.5 mm utilizando un Frewitt
oscilante. Los gránulos se seleccionaron a través de un tamiz de
200 \mum y se recolectaron.
Las partículas finas < 200 \mum se podrían
utilizar para un proceso de extrusión repetido.
El Poloxámero 188 y la Povidona
K-30 se disolvieron y se mezclaron en un mezclador
recipiente de acero inoxidable con agitador, la claritromicina se
suspendió en esta solución.
La solución se secó entonces por rociado y se
aglomeró en comprimidos en un Módulo GPCG 30 - W SA como sigue:
- Presión de rociado de las pistolas de rociado
- 2,5 bar
- Tamaño de la boquilla
- 1.5 mm
- Temperatura del aire de entrada
- 110 - 130ºC
- Temperatura del aire de salida
- 65 - 75ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos secos se tamizaron a través de
un tamiz de 500 \mum. Los comprimidos restantes sobre el tamiz se
podrían redisolver de nuevo.
Se mezclaron la hidroxipropilmetilcelulosa, el
agua y la simeticona.
\vskip1.000000\baselineskip
El polisorbato 80, 1.5 g se disolvió en 250 mL
de agua con calentamiento hasta 70ºC. Se agregó monoestearato de
glicerilo, 3.75 g a la solución de polisorbato a 70ºC y se mezcló. A
la mezcla se le permitió enfriarse con agitación. El Eudragit L30
D55, 419.25 g, que está en la forma de una dispersión acuosa al 30%
se tamizó a través de un Tamiz U.S. tamiz de malla No. 40 y las
partículas recolectadas sobre el tamiz de malla No. 40 se
recolectaron. Citrato de trietilo, 18.75 g, se mezcló con 56.38 mL
de agua para formar una solución que se combinó con la dispersión
de Eudragit, y se agregó a la mezcla que contiene polisorbato 80 y
monoestearto de glicerilo, con agitación.
\vskip1.000000\baselineskip
Las microesferas preparadas en el Ejemplo
1,2,3,4,5 se recubrieron primero con una composición de
recubrimiento de polímero de celulosa como se preparó en el Ejemplo
6 utilizando una Columna Wuster en un Granulador de Lecho Fluido
Glatt. Las microesferas recubiertas se recubrieron adicionalmente
con una composición de recubrimiento entérico como se preparó en el
Ejemplo 7 utilizando una Columna Wuster en un Granulador de Lecho
Fluido Glatt. Las microesferas recubiertas se sometieron a un
procedimiento de selección como se describió anteriormente y la
distribución del tamaño de partícula se resume en la Tabla IV.
El Poloxámero 188, Povidona K-30
y Agua se mezclaron en un mezclador recipiente de acero inoxidable
con agitador, la claritromicina se suspendió en esta mezcla. La
mezcla se secó por rociado y se aglomeró en microesferas en un
Módulo Glatt GPCG 30 - WSA. Las microesferas secas se tamizaron a
través de un tamiz de 500 \mum.
Separadamente, el Pharmacoat 603, el Macrogel
6000, y el dióxido de titanio, se mezclaron para formar un
recubrimiento de capa interior.
Separadamente, el Tween 80 se disolvió en 250 mL
de agua con calentamiento a 70ºC. Se agregó monoestearato de
glicerilo a la solución de Tween 80 a 70ºC y se mezcló. A la mezcla
se le permitió enfriarse con agitación. El Eudragit L30 D55, 419.25
g, que está en la forma de una dispersión acuosa al 30% se tamizó a
través de un Tamiz U.S. con tamiz de malla No. 40 y las partículas
recolectadas sobre el tamiz de malla No. 40 se recolectaron. Se
mezcló el Citrato de Trietilo con agua para formar una solución que
se combinó con la dispersión de Eudragit, y se agregó a la mezcla
que contiene Tween 80 y monoestearato de glicerilo, con agitación
para formar un recubrimiento entérico.
Las microesferas separadas anteriormente se
recubrieron primero con el recubrimiento interior utilizando una
Columna Wuster en un Granulador de Lecho Fluido Glatt. Las
microesferas recubiertas se recubrieron además con el recubrimiento
entérico utilizando una Columna Wuster en un Granulador de Lecho
Fluido Glatt. Las microesferas recubiertas se mezclaron con los
excipientes adicionales utilizando un Mezclador V a 480 revoluciones
para formar una composición en polvo de claritromicina. La
composición en polvo de claritromicina se colocó en una botella. Se
agregó agua a la botella y la botella se agitó vigorosamente para
formar una suspensión oral. La suspensión oral se caracteriza por
la falta de sabor amargo.
Claims (16)
1. Una composición antibiótica que comprende
microesferas recubiertas y opcionalmente uno o más excipientes, en
donde dichas microesferas recubiertas comprenden
- (i)
- un núcleo que comprende claritromicina
- (ii)
- un recubrimiento interior que comprende por lo menos un polímero de celulosa que no es un polímero de recubrimiento entérico; y
- (iii)
- un recubrimiento exterior que comprende por lo menos un polímero de recubrimiento entérico,
en donde dichas microesferas recubiertas tienen
un tamaño de partícula medio de 100 \mum a 650 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
2. La composición de acuerdo a la Reivindicación
1, en donde las microesferas recubiertas tienen un tamaño de
partícula media de 200 \mum a 500 \mum.
3. La composición de acuerdo a la Reivindicación
1, en donde por lo menos 90% de las microesferas recubiertas tienen
un tamaño de partícula de 100 \mum a 650 \mum.
4. La composición de acuerdo a la Reivindicación
1, en donde el polímero de celulosa se selecciona del grupo que
consiste de hidroxipropilmentilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetiletilcelulosa,
carboximetilcelulosa sodio, etilcarboxietilcelulosa, y combinaciones
de éstas.
5. La composición de acuerdo a la Reivindicación
1, en donde el recubrimiento interior comprende adicionalmente por
lo menos un plastificador.
6. La composición de acuerdo a la Reivindicación
5, en donde el plastificador se selecciona del grupo que consiste
de acetil-trietil citrato, acetil tributil-,
tributil-, trietil-citrato, glicerol diacetato,
glicerol triacetato, monoglicéridos acetilados, aceite de ricino,
dibutil-eftalato, diamilftalato,
dietil-ftalato, dimetil-ftalato,
dipropil-eftalato, di-(2-metoxi- o
2-etoxietil)-ftalato, etilftalil
glicolato, butilftaliletil glicolato, butilglicolato,
propilenglicol, polietilenglicol, dietiladipato,
di-(2-metoxi- o
2-etoxietil)-adipato, benzofenona,
dietil- y diburilsebacato, dibutilsuccinato, dibutiltartrato,
dietilenglicol dipropionato, etilenglicol diacetato, etilenglicol
dibutirato, etilenglicol dipropionato, tributil fosfato, tributirin,
polietilenglicol sorbitán monooleato, sorbitán monooleato, y
combinaciones de éstos.
7. La composición de acuerdo a la Reivindicación
6, en donde el plastificador es polietilenglicol.
8. La composición de acuerdo a la Reivindicación
1, en donde el polímero de recubrimiento entérico se selecciona del
grupo que consiste de povidona reticulada; povidona no reticulada;
eftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de celulosa; acetato
ftalato de celulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato trimelitato de celulosa, ftalato
de hidroxipropilmetilcelulosa; acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa; acetato de ftalato de almidón; acetato
ftalato de polivinilo; carboximetilcelulosa; ftalato de
metilcelulosa; succinato de metilcelulosa; ftalato succinato de
metilcelulosa; éster medio de ácido metilcelulosa ftálico;
succinato de etilcelulosa; carboximetilamida; copolímero de
metacrilatodivinilbenceno; polivinilalcoholes;
polioxietilenglicoles; polietilenglicol; alginato de sodio;
galactomananona; carboxipolimetileno; almidón de carboximetil
sodio; copolímeros de ácido acrílico y/o ácido metacrílico con por
lo menos un monómero seleccionado del grupo que consiste de metil
metacrilato, etil metacrilato, etil acrilato, butil metacrilato,
hexil metacrilato, decil metacrilato, lauril metacrilato fenil
metacrilato, metil acrilato, isopropil acrilato, isobutil acrilato,
y octadecil acrilato; polivinil acetato; grasas; aceites; ceras;
alcoholes grasos; shellac; gluten; copolímero de
etilacrilato-anhídrido de ácido maléico; copolímero
de anhídrido de ácido maléico-vinil metil éter;
copolímero de estirol-ácido maléico; anhídrido de ácido
2-etil-hexil-acrilato
maléico; copolímero de ácido crotónico-vinil
acetato; copolímero de ácido glutámico/éster de ácido glutámico;
monooctanoato de carboximetiletilcelulosa glicerol; poliarginina;
poli(etileno); poli(propileno); poli(óxido de
etileno); poli(etileno tereftalato); poli(vinil
isobutil éter); poli(vinil cloruro); poliuretano, y
combinaciones de
éstos.
éstos.
9. La composición de acuerdo a la Reivindicación
8, en donde el polímero de recubrimiento entérico se selecciona del
grupo que consiste de un copolímero de ácido metacrílico y metil
metacrilato, y un copolímero de ácido metacrílico y etil
acrilato.
10. La composición de acuerdo a la
Reivindicación 1, en donde el recubrimiento exterior adicionalmente
comprende por lo menos un plastificador.
11. La composición de acuerdo a la
Reivindicación 10, en donde el plastificador es trietil citrato y
monoestearato de glicerol.
\newpage
12. Una suspensión oral que comprende (a) una
composición de antibiótico que comprende microesferas recubiertas y
opcionalmente uno o más excipientes, (b) excipientes adicionales, y
(c) un disolvente, en donde dichas microesferas recubiertas
comprenden
- (i)
- un núcleo que comprende claritromicina;
- (ii)
- un recubrimiento interior que comprende por lo menos un polímero de celulosa que no es un polímero de recubrimiento entérico; y
- (iii)
- un recubrimiento exterior que comprende por lo menos un polímero de recubrimiento entérico,
en donde dichas microesferas recubiertas tienen
un tamaño de partícula media de 100 \mum a 650 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
13. La suspensión oral de acuerdo con la
Reivindicación 12, en donde el disolvente es un disolvente
acuoso.
14. Un método para preparar una composición
antibiótica que comprende microesferas recubiertas y opcionalmente
uno o más excipientes, dicho método comprende
- (A)
- mezclar claritromicina, y opcionalmente uno o más excipientes, para formar una premezcla;
- (B)
- agregar un disolvente, y opcionalmente uno o más excipientes, a la premezcla formada en la Etapa (A) y granular en la presencia de un conjunto impulsador a por lo menos 50 rpm, para formar una granulación en húmedo;
- (C)
- secar la granulación en húmedo, y opcionalmente moler y tamizar los gránulos secos para formar microesferas; y
- (D)
- recubrir las microesferas con un recubrimiento interior que comprende por lo menos un polímero de celulosa que no es un polímero de recubrimiento entérico, y
- (E)
- recubrir las microesferas de la Etapa (D) con un recubrimiento interior que comprende por lo menos un polímero de recubrimiento entérico para formar microesferas recubiertas, en donde dichas microesferas recubiertas tienen un tamaño de partícula medio de 100 \mum a 650 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El método de acuerdo a la Reivindicación 14,
en donde la granulación se conduce adicionalmente en la presencia de
un cortador.
16. El método de acuerdo a la Reivindicación 15,
en donde el cortador se ajusta a por lo menos 1000 rpm.
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