CN1236761C - 含有美托洛尔的微粒的制备方法 - Google Patents

含有美托洛尔的微粒的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1236761C
CN1236761C CNB028095901A CN02809590A CN1236761C CN 1236761 C CN1236761 C CN 1236761C CN B028095901 A CNB028095901 A CN B028095901A CN 02809590 A CN02809590 A CN 02809590A CN 1236761 C CN1236761 C CN 1236761C
Authority
CN
China
Prior art keywords
microgranule
metoprolol
weight
polymer
liquid medium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB028095901A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1507345A (zh
Inventor
A·德朱尔勒
M·汉松
M·舍德波姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1507345A publication Critical patent/CN1507345A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1236761C publication Critical patent/CN1236761C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

通过流化床制备含有美托洛尔的均匀微粒的方法。这些微粒具有小于250μm的粒径分布，并且含有至少80重量%的美托洛尔。

Description

含有美托洛尔的微粒的制备方法
技术领域
本发明提供了含有美托洛尔的微粒和使用流化床造粒工艺获得这种微粒的方法。
背景技术
给定药物的药用制剂工作的策略取决于不同因素。基本上，这些因素源自1)治疗需要，2)药物的物理和化学性能，和3)制剂应释放其内容物的生物环境的影响。因此，技术和生物制药这两者的考虑将决定了一个成功的治疗。
本发明特别重要的是配制含有美托洛尔的微粒。这种制剂含有许多离散的释放单元，它们可以涂布有半透性或其它聚合物薄膜，例如控制释放涂层。与传统片剂相比，用这种制剂可以获得几个益处。尺寸小的微粒保证了从胃快速且预期地排空并且可以控制吸收的药物的血浆水平。从工艺角度，由于对单个单位制剂而言，加工期间技术故障是致命的，但是对包括微小颗粒的多单位制剂而言则不这样，因此微粒更适宜涂布和操作。同样，微粒制剂更常用于不同的剂量强度。
一种制备含有80-100％美托洛尔的微粒的理想方法应简单、可再现且快速。可以利用几种不同的工艺制备微粒(＜1mm)，其中例如流化床造粒、喷雾干燥、挤出-造球(extrusion-spheronization)、喷雾-冷却、乳液溶剂蒸发/萃取，以及涂布独特的球。Conti等的评论，STP Pharma.Sci.7，331(1997)讨论了凝聚、喷雾干燥、乳液溶剂萃取和乳液溶剂蒸发的工艺问题。
然而，现有技术有一个或多个缺陷。在挤出造球和涂布独特的颗粒时，难以获得范围在50-400μm且药物含量高的可接受的微粒。由这些方法制得的颗粒含有大量的惰性赋形剂。
在乳液溶剂蒸发中，必需制备限定使用药物的乳液。另一缺陷是所用溶剂的毒性，经常是二氯甲烷的毒性，这些溶剂在干燥之后可能留在微粒中。
尽管有许多不同方法，但是没有公开生产如下微粒的工艺：(i)含有美托洛尔且小于250μm的小微粒，和(ii)尺寸更均匀的微粒。尺寸均匀的小颗粒改善了分离和进一步加工成胶囊或片剂期间的剂量变化。而且，现有技术没有加入几种所需的情况，例如可以一步制备均匀、美托洛尔含量高且机械强度足够(例如经受涂布工艺)的小尺寸范围的球形微粒。
有许多已知方法使用流化床设备制备颗粒物料。这些方法的概述可以在例如Aulton(编辑)″Pharmaceutics，The science of dosageform design″Churchill Livingstone，1988中找到。基本上，流化是通过悬在气体中将固体转变成流体状态的操作。这种系统通常称之为流化床。流化床经常用于产品的造粒或涂布。通常通过将液滴喷雾到保持为流化状态的颗粒上进行造粒。喷雾的液体湿润固体颗粒的表面，然后通过干燥或冷却固化。以这种方式，颗粒生长。经常是将涂布剂的溶液喷雾到颗粒上进行涂布。
在美国专利US 4,946,654中公开了一种使用流化床法制备颗粒的方法。然而，该专利没有教导如何制备美托洛尔为至少80％重量的均匀微粒。WO 99\59544描述了一种使用流化床法制备颗粒的方法。这些颗粒是通过使用糖核芯，然后用感兴趣的试剂和肠溶衣涂布该糖核芯制备的。这些颗粒的平均粒径是300-400μm。该申请没有教导如何制备含有至少80％重量的美托洛尔的均匀微粒。
美国专利US 4,927,640公开了一种控制释放的制剂，它包括被药用活性化合物覆盖的小的不溶性颗粒(核芯)。这些核芯大小为0.1-2mm，并由惰性不溶性材料如二氧化硅、玻璃或塑料制成。
美国专利US 4,957,745公开了一种控制释放的制剂，它包括涂布有聚合物薄膜的美托洛尔的小且密实的颗粒，所述聚合物薄膜包括纤维素的衍生物，但是没有原始可水解(Protolysable)的基团。含有美托洛尔的小颗粒的尺寸是0.25mm-2mm。
发明目的
本发明的目的是提供制备美托洛尔、或其盐、或其单一对映体中的一种、或其盐的粒径分布小于250μm的均匀微粒的方法。另一目的是提供一种以高产率法制备美托洛尔含量高的微粒的方法，例如提供美托洛尔为至少80重量％、例如85-100重量％、90-100重量％或者95-100重量％的均匀微粒。同样，本发明提供了制备加入有美托洛尔的微粒的方法，该微粒具有低的脆性和足够的机械强度，这样微粒可以承受涂布和压制过程。
本文所用的“美托洛尔”意指美托洛尔、或其盐、或其单一对映体中的一种、或其盐、或者对映体或对映体盐的混合物。
发明概述
已发现，含有至少80重量％美托洛尔且脆性低的球形、自由流动的均匀微粒可以通过如下获得：将含有美托洛尔的悬浮液/溶液/乳液喷雾到流化床中，由此形成具有合适尺寸的微粒，例如粒径分布小于250μm，如粒径分布在50-200μm之间的颗粒，并从流化床中挑选出这些微粒。通过本文所述的方法制备的微粒接近球形，具有光滑表面并且具有窄的颗粒谱。这些特性确保了微粒可以被容易地涂布。
更具体地说，本发明的方法包括在流化床中将含有美托洛尔的造粒液体介质喷雾成液滴。液体介质可以含有美托洛尔盐，例如美托洛尔琥珀酸盐或美托洛尔富马酸盐，它们溶解在液体介质，例如水中。任选，可以加入聚合物和\或分散剂。液体介质的固体含量可以在15-60重量％的范围内。美托洛尔的含量是干燥微粒重量的至少80重量％。优选，微粒的重量包括80-100％美托洛尔。例如，微粒可以含有85-100重量％，90-100重量％或者95-100重量％美托洛尔。如果加入聚合物，聚合物可以是水溶性或非水溶性聚合物。优选，聚合物是水溶性聚合物。本发明所用的聚合物和\或分散剂可以起粘合剂和增塑剂的作用，并且可以是本领域已知的任何聚合物或分散剂，例如纤维素衍生物，例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、多糖、天然聚合物、合成聚合物、表面活性剂及其混合物。可以溶解聚合物的液体可以是水、叔丁醇、环己烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇及其混合物。
出人意料地发现，可以制备粒径分布小于250μm的非常小的微粒，并且这些微粒可以经受涂布和压制过程。在一个实施方式中，所选颗粒具有50μm-100μm，100μm-150μm，100μm-200，或者150μm-240μm的粒径分布。通过本文所述的方法制得的颗粒可以用一种或多种聚合物薄膜涂布，例如被能够控制美托洛尔释放的聚合物层涂布。
除非另有说明，本文所用的所有科技术语具有与属于本发明的本领域普通技术人员通常理解相同的含义。在抵触的情况下，以本发明、包括定义为准。本文提到的所有出版物、专利和其它文献都加入本文作为参考。
美托洛尔
美托洛尔是选择性的β-受体阻滞剂(参见美国专利US3,998,790)。
美托洛尔具有以下结构：
本发明涉及美托洛尔或其药用可接受的盐的微粒、含有美托洛尔微粒的药用组合物、这种微粒及其组合物的制备方法、以及使用这些微粒治疗心血管病症的方法。本文所用的“美托洛尔”意指美托洛尔、或其盐、或其单一对映体中的一种、或其盐、或者对映体或对映体盐的混合物，例如可以使用s-异构体。美托洛尔的合适的药用可接受的盐包括酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐或苯甲酸盐，特别是也可以使用其琥珀酸盐。美托洛尔的s-对映体或其盐，特别是也可以使用其苯甲酸盐或山梨酸盐。
聚合物和\或分散剂
聚合物和分散剂可以是，但不限于，下面所列的赋形剂：
-纤维素衍生物，例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素酯、甲基纤维素等。
-其它多糖，例如海藻酸盐；黄原胶；角叉菜聚糖；硬葡聚糖；支链淀粉；葡聚糖；透明质酸；壳多糖；脱乙酰壳多糖；淀粉；等
-其它天然聚合物，例如蛋白质(例如白蛋白、明胶等)；天然橡胶；阿拉伯胶；等
-合成聚合物，例如丙烯酸酯类(例如聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸羟基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸羟基乙酯-共甲基丙烯酸甲酯)、Carbopol 934等)；聚酰胺类(例如聚丙烯酰胺、聚(亚甲基二丙烯酰胺)，等等)；聚酐类(例如，聚(二羧基苯氧基)甲烷，等等)；PEO-PPO嵌段共聚物(例如泊洛沙姆，等等)；聚氯乙烯；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚乙烯、聚乙二醇类及其共聚物；聚氧乙烯及其共聚物；聚丙烯及其共聚物；聚苯乙烯；聚酯类(例如聚(乳酸(lactid acid))、聚(羟乙酸)、聚(己内酯)，等等，及其共聚物，和聚(原酸酯)及其共聚物)；聚碳酸酯；玻璃纸；聚硅氧烷类(例如聚(二甲基硅氧烷)，等等)；聚氨酯类；合成橡胶类(例如苯乙烯丁二烯橡胶、异丙烯橡胶，等等)；等等
-表面活性剂，即阴离子的，例如硫酸盐化脂肪醇(十二烷基硫酸钠)、硫酸盐化聚氧乙烯化醇或硫酸盐化油类，等等；阳离子的，例如得自季铵和吡啶鎓阳离子表面活性剂之一，等等；非离子的，例如得自聚山梨酸酯类之一(例如吐温)、山梨糖醇酐酯类(例如司盘)；聚氧乙烯化直链脂肪醇类(例如布里杰)、聚氧乙烯化蓖麻油(例如Cremophor)、聚氧乙烯化硬脂酸(例如Myrj)，等等；等等
-其它物质，例如虫胶类；蜡类(例如巴西棕榈蜡、蜂蜡、葡萄糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡(castor wax)等)；尼龙；硬脂酸酯类(例如甘油棕榈酰基硬脂酸酯、甘油一硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、硬脂醇，等等)；脂类(例如甘油酯、磷脂等)；石蜡、木素磺酸盐类；单糖或二糖(例如乳糖等)；糖醇类(例如甘露醇等)；等等。
这些赋形剂还可以组合使用。
上面提到的赋形剂可以通过加入增塑剂而进一步可塑。该增塑剂可以是，但不限于，下面提到的增塑剂。
-甘油、聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、山梨糖醇、甘油三乙酸酯等。
也可以将这些增塑剂组合。
低脆性含美托洛尔微粒
通常使用以下条件按照本发明的方法获得低脆性微粒。
为了获得低脆性微粒，悬浮液/溶液/乳液的固体含量应高，优选在10-60重量％，更优选20-60重量％的范围内。另外说明的是，低脆性微粒，例如可以经受用聚合物薄膜涂布的，是在该悬浮液/溶液/乳液具有等于或大于15体积％、优选最高达60体积％的固体体积含量时获得的。可以获得美托洛尔总含量高的微粒，例如差不多80重量％，例如85重量％、90重量％或100重量％(以固体含量为基础)。所得微粒的中值孔径优选小于1.0μm。固体含量和固体体积含量分别是悬浮液/溶液/乳液中干物质的重量％和体积％(干物质/(干物质+液体))，其中干物质是美托洛尔(还任选有聚合物和\或分散剂)。
以干微粒的重量计算的美托洛尔的含量范围是80-100重量％，例如85-99重量％，90-99重量％，或者95-99重量％。
液体介质的固体含量定义为在110℃下干燥2小时之后残余物除以干燥之前的总量。该固体含量可以以重量百分比计，或者优选以体积百分比计。
本发明的微粒包括美托洛尔，任选有一种(或多种)其它活性或非活性物质，它们分散在该微粒中。
制备微粒的方法
本文所述的球形、自由流动的均匀微粒可以使用任何已知的流化床造粒法获得，例如美国专利US 4,946,654中所述的。一种形成均匀微粒的优选方法包括使用连续流化床造粒过程，它具有完整的微粒选择系统，可以选择具有所需粒径分布的微粒，例如具有小于250μm的粒径分布的微粒。在这种连续流化床造粒过程中，在供应造粒液和排放微粒之间存在一外部平衡，并且在造粒和成核过程之间存在内部平衡。这两种平衡状态都彼此直接有关。在供应造粒液这一侧，最佳喷雾造粒液创造发生造粒和成核的条件，在微粒选择这一侧，慎重连续选择确保仅从该过程中取出所需粒径的微粒。
在试验阶段中进一步列举了以下常规加工步骤：
a)制备固体含量高的造粒液介质用于雾化。该介质是美托洛尔的悬浮液、溶液或乳液。优选，该介质是美托洛尔的超饱和溶液。任选可以加入聚合物和\或分散剂。该聚合物可以起微粒中细小活性物质颗粒之间的粘合剂的作用，并且可以是水溶性聚合物或非水溶性聚合物。
b)将含美托洛尔的悬浮液/溶液/乳液喷雾到流化床中。该悬浮液/溶液/乳液由蠕动泵经一个或多个喷嘴，例如气动雾化喷嘴、超声波喷嘴、旋转雾化器或压力喷嘴供应。如果使用两个喷嘴，可以将液体和气体在喷嘴外混合。所用雾化气体可以是在操作条件下是惰性的任何气体。通常，所需喷雾液滴直径是50μm的等级。
在流化床造粒过程中，空气或惰性气体自下向上的流动将固体美托洛尔颗粒流化。在该流化状态下，固体颗粒彼此分离，并且可以用造粒液介质将周围湿润。如果喷雾液滴撞击颗粒，那么造粒液介质将散布于颗粒的整个表面，理想地形成完整的液体薄膜。热和物质在固体颗粒和气体蒸汽之间的强交换使干燥加速并且有助于整个颗粒表面上的液体薄膜固化。重复液体喷雾的涂敷和固化使得颗粒按层生长并形成微粒。微粒紧密并且也接近球形。
颗粒的生长在流化床中是从核芯开始的。因此，为了开始造粒过程，流化床设备可以事先含有起始微粒，例如美托洛尔的结晶颗粒。然而，也可以在空的流化床设备中开始造粒。在该实施方式中，可以将喷雾液滴喷雾到空的流化床设备中。一旦干燥，可以将液滴用作核芯。
在流化床中可以恒定地形成核芯。例如，可以将含美托洛尔喷雾液滴用作核芯，该喷雾液滴没有撞击到固体颗粒或者没有触及层就已经固化(喷雾干燥)以至于液滴不能与颗粒发生碰撞。在另一实施方式中，核芯可以通过颗粒的粒间碰撞、摩擦和破损形成。例如，将两个固体颗粒碰撞之后产生的粉尘用作新颗粒成长的核芯。
c)挑选出具有所需粒径分布的微粒，例如小于250μm的，例如约50μm、100μm或200μm的微粒。使用从流化床中挑选出微粒的任何已知方法从流化床中挑选出所需大小的微粒。在一个实施例中，使用逆流重力分级器挑选出微粒。例如，可以使用Z字形分级器选择微粒。该分级器能够通过分级气流非常精确地控制粒径。进入分级器的微粒，受重力，向下移动到分级管道的底壁。在分级管道的每一弯曲处，物料必需通过分级气流到达相对壁。在其路途上，微粒基本上以与分级气流垂直的方向移动。因此，在管道的每一弯曲处发生交叉流动分级。许多飘浮速度慢的较细微粒流被迫离开颗粒流并被向上携带。为了结束分离，在管道的几个连续弯曲处进行选择过程。从排放物料排除的颗粒被向上携带，并且根据其大小，以离喷嘴较短或较长的距离进入该流化床。因此，较小和较轻的颗粒以离喷嘴较大的距离进入流化床。较大的颗粒被分级，并且更经常地被喷雾，直到在其向下的路途中其大小能够通过分级器。
任选步骤：
d)本文所述的美托洛尔微粒可以用聚合物层涂布，例如用能够控制美托洛尔释放的聚合物层涂布。控制释放的聚合物可以溶解在水或溶解在有机溶剂如乙醇、异丙醇和/或二氯甲烷中。喷雾可以在涂布盘中进行，但是优选在流化床中进行。也可以由含水分散液(胶乳)使用乙基纤维素或其它已知的控制释放的聚合物。
微粒的机械强度
由本方法制得的微粒具有良好的机械强度并且可以经受涂布和压制过程。在一个实施方式中，通过本领域技术人员已知的方法使干燥微粒涂布有控制释放的涂层并分散到胶囊中，或者加入到片剂中。在另一实施方式中，微粒被压制成片剂，然后将这些片剂涂布。
配制和给药微粒
本文所述的微粒可以通过与药用可接受的无毒赋形剂和载体混合配制成药用组合物。这些组合物可以配制用于经不同路径给药，但是优选该组合物应经口服。这些微粒可以加工成液体剂量形式和固体剂量形式。
固体剂量形式的实例可以包括药用可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂量形式可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物也可以包括佐剂如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、风味剂和加香剂。
口服固体剂量形式包括胶囊、片剂、丸剂、泡腾剂、粉剂和颗粒。在这些固体剂量形式中，本文所述的微粒可以与至少一种惰性、药用可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，3)溶解延迟剂如石蜡，f)吸收加速剂如季铵化合物，g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油一硬脂酸酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，和I)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠及其混合物混合。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂量形式也可以包括缓冲剂。也可以使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇类等的赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填料。
在一个实施方式中，本文所述的微粒加工成在口腔中具有快速溶解\崩解性能的片剂，或者加工成在口服之前可以快速溶解\崩解的片剂。
在用美托洛尔治疗期间，在血液中具有恒定浓度的美托洛尔是有益的。因此，长时间地控制该药物释放是理想的。因此微粒优选涂布有控制释放的聚合物涂层。优选，微粒涂布有控制释放的涂层，它将以实质上不依赖于pH的速度在16-24小时时间内释放美托洛尔。
这些颗粒可以涂布有本领域已知的任何控制释放的聚合物涂层。例如，可以如美国专利US 4,957,745中所述，用含有纤维素衍生物但是没有原始可水解的基团的聚合物薄膜涂布这些微粒。合适的聚合物材料的实例是乙基纤维素或者乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、Eudragit RL或Eudragit RS的混合物。
为了提高聚合物层的工艺性能或者改变涂层的渗透性，可以向该聚合物层中加入增塑剂和/颜料。合适的增塑剂的实例是柠檬酸酯类、乙酰化单甘油酯类和甘油三硬脂酸酯，特别优选乙酰基三丁基柠檬酸酯。
每一涂布的美托洛尔微粒形成单个控制释放的单元，它们以预定速度释放该药物。因此，该涂布微粒使其能够以不同剂量形式和强度配制和给药该制品。它们可以填充到例如硬胶囊或小袋中或者压制成片剂，并且仍然赋予所需的血浆浓度谱和功效时间。
当将涂布的美托洛尔微粒配制成片剂时，它们与添加剂，例如微晶纤维素混合，这样提高了成片性能并且便于片剂崩解。
含美托洛尔的微粒的用途
可以使用美托洛尔治疗心血管病症。例如，可以使用美托洛尔预防或治疗急性心肌梗死、充血性心力衰竭、心律不齐，例如心房、室上和心室异位，心动过速、颤动或纤维性颤动，包括因心肌局部缺血损伤引起的心房、室上和心室心律不齐，高血压，例如特别是适度高血压和心绞痛。
美托洛尔微粒组合物的典型的每日剂量不同并且将取决于各种因素，例如患者的各个需要。一般说来，每日剂量是在1-400mg美托洛尔的范围内。
工作实施例
以下实施例描述了本发明的不同方面，但是不限制其范围。
实施例1.
颗粒的制备
在连续流化床系统(Glatt AGT 150，Weimar，德国)中由美托洛尔琥珀酸盐溶液制备微粒。该溶液是将美托洛尔琥珀酸盐(750g)溶解在温水(68℃)(1250g)中制得的。悬浮液的固体含量是37.5％w/w。在进一步加工之前将该溶液(37.5w/w％美托洛尔琥珀酸盐)保持在68℃。
将该溶液加热至75℃并以30g/min的流速喷雾到Glatt AGT 150流化床中。喷嘴有一0.5mm的开口。惰性气流是约110m3/h，惰性气体温度是110℃，雾化气压是4巴，筛子气压是75-76毫巴，筛子气流是1.42m3/h。经激光衍射法测定，未涂布颗粒的中值大小是149μm，90％的颗粒小于182μm，并且10％的颗粒小于113μm。由扫描电子显微照片评价，颗粒表面上的孔小于1μm。
颗粒的涂布
在流化床中将这些微粒(200g)涂布。涂布液组成是：
乙基纤维素 187g
羟丙基纤维素 33g
乙醇 2224g
过筛去除这些聚集体(＞355μm)，然后压制。
颗粒的压制
在Turbula混合器(W.A.Bachofen，瑞士)中将这些涂布微粒与微晶纤维素混合10分钟。然后通过筛子加入硬脂酰基富马酸钠，并将最终混合物混合2分钟。混合物的组成示于下：
涂布的颗粒 50.00％
微晶纤维素 49.85％
硬脂酰基富马酸钠 0.15％
将量为591mg的该混合物，相当于药物含量为95mg，在分析天平上对每一片剂分别称重，并手工填充到单冲杆压机(Korsch EK 0，德国)的模具中。然后在配备有11.3mm平面冲头的单冲杆压机中以8和16kN的最大压制力进行压制。所得硬度分别是70和140N(Schleuniger，瑞士)。在20小时(pH为6.8的磷酸盐缓冲液，37℃)之后释放约6％的该药物，与所用压制力无关。
实施例2.
颗粒的制备
在连续流化床系统(Glatt AGT 150，Weimar，德国)中由美托洛尔琥珀酸盐溶液制备微粒。该溶液是将美托洛尔琥珀酸盐(938g)溶解在温水(68℃)(1562g)中制得的。悬浮液的固体含量是37.5％w/w。在进一步加工之前将该溶液(37.5w/w％美托洛尔琥珀酸盐)保持在68℃。
将该溶液加热至75℃并以30g/min的流速喷雾到Glatt AGT 150流化床中。喷嘴有一0.5mm的开口。惰性气流是约100m3/h，惰性气体温度是100℃，雾化气压是4.8巴，筛子气流是1.49m3/h。经激光衍射法测定，未涂布颗粒的中值大小是118μm，90％的颗粒小于147μm，并且10％的颗粒小于88μm。由扫描电子显微照片评价，颗粒表面上的孔小于1μm。
颗粒的涂布
在流化床中将这些微粒(200g)涂布。涂布液组成是：
乙基纤维素 68g
羟丙基纤维素 12g
乙醇 889g
过筛去除这些聚集体(＞250μm)，然后压制。
颗粒的压制
在Turbula 混合器(W.A.Bachofen，瑞士)中将这些涂布微粒与微晶纤维素混合10分钟。然后通过筛子加入硬脂酰基富马酸钠，并将最终混合物混合2分钟。混合物的组成示于下：
涂布的颗粒 50.00％
微晶纤维素 49.85％
硬脂酰基富马酸钠 0.15％
将量为292mg的该混合物，相当于药物含量约为105mg，在分析天平上对每一片剂分别称重，并手工填充到单冲杆压机(Korsch EK0，德国)的模具中。然后在配备有10mm水平且凸形冲头的单冲杆压机中以8和16kN的最大压制力进行压制。所得硬度分别是60和150N(Schleuniger，瑞士)。在1小时(pH为6.8的磷酸盐缓冲液，37℃)之后释放约80％的该药物，与所用压制力无关。

Claims (23)

1.制备均匀美托洛尔微粒的方法，该方法包括：
提供含有固体内容物美托洛尔的造粒液体介质；
将该造粒液体介质喷雾到流化床中；和
挑选粒径分布小于250μm的微粒，由此获得具有至少80重量％的美托洛尔的干燥的均匀微粒。
2.如权利要求1的方法，其中造粒液体介质还包括聚合物和/或分散剂。
3.如权利要求1的方法，其中造粒液体介质还包括：
聚合物，它选自水溶性聚合物或非水溶性聚合物，其中基于固体含量，该聚合物是至少5重量％；和
可以溶解该聚合物的液体。
4.如权利要求2的方法，其中可以溶解该聚合物的液体选自水、叔丁醇、环己烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇及其混合物。
5.如权利要求1-4任一项的方法，其中美托洛尔的重量百分比是90-100％。
6.如权利要求1-4任一项的方法，其中微粒的所需粒径分布是50μm-100μm。
7.如权利要求6的方法，其中微粒的所需粒径分布是100-200μm。
8.如权利要求1的方法，其中造粒液体介质的固体含量是15-60重量％。
9.如权利要求8的方法，其中造粒液体介质的固体含量是20-50重量％。
10.如权利要求1、2、3、4、8和9任一项的方法，其中造粒液体介质是悬浮液。
11.如权利要求1、2、3、4、8和9任一项的方法，其中造粒液体介质是溶液。
12.如权利要求1、2、3、4、8和9任一项的方法，其中造粒液体介质是乳液。
13.如权利要求1-4任一项的方法，其中美托洛尔为盐形式并且选自美托洛尔琥珀酸盐和美托洛尔富马酸盐。
14.如权利要求1-4任一项的方法，其中该方法还包括用控制释放的涂层涂布所选微粒。
15.由如权利要求1-14任一项的方法制备的微粒。
16.包括美托洛尔的均匀微粒，其中以微粒的干重为基础，该微粒包括至少80重量％的美托洛尔、其盐、其单一对映体中的一种、或其盐，以及包括范围在50-200μm的粒径分布。
17.如权利要求16的均匀微粒，其中微粒包括85-100重量％的美托洛尔。
18.如权利要求16的均匀微粒，其中包括范围在50-100μm的粒径分布。
19.如权利要求16的均匀微粒，其中包括范围在100-200μm的粒径分布。
20.如权利要求16的均匀微粒，其中还包括控制释放的涂层。
21.如权利要求16的均匀微粒，其中美托洛尔为盐形式并且选自美托洛尔琥珀酸盐和美托洛尔富马酸盐。
22.药用组合物，其中包括权利要求16的微粒。
23.如权利要求16的微粒用于制备预防或治疗心血管病症的药物的用途。
CNB028095901A 2001-03-09 2002-03-06 含有美托洛尔的微粒的制备方法 Expired - Fee Related CN1236761C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE01008242 2001-03-09
SE0100824A SE0100824D0 (sv) 2001-03-09 2001-03-09 Method III to obtain microparticles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1507345A CN1507345A (zh) 2004-06-23
CN1236761C true CN1236761C (zh) 2006-01-18

Family

ID=20283295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028095901A Expired - Fee Related CN1236761C (zh) 2001-03-09 2002-03-06 含有美托洛尔的微粒的制备方法

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20040116392A1 (zh)
EP (1) EP1370245B1 (zh)
JP (1) JP2004522798A (zh)
KR (1) KR20030081507A (zh)
CN (1) CN1236761C (zh)
AT (1) ATE295153T1 (zh)
AU (1) AU2002235102B2 (zh)
BR (1) BR0207919A (zh)
CA (1) CA2440167A1 (zh)
DE (1) DE60204125T2 (zh)
ES (1) ES2240691T3 (zh)
HK (1) HK1059737A1 (zh)
HU (1) HUP0303450A2 (zh)
IL (1) IL157777A0 (zh)
IS (1) IS6937A (zh)
MX (1) MXPA03008088A (zh)
NO (1) NO20033967L (zh)
NZ (1) NZ528168A (zh)
PL (1) PL363972A1 (zh)
PT (1) PT1370245E (zh)
RU (1) RU2292878C2 (zh)
SE (1) SE0100824D0 (zh)
UA (1) UA75909C2 (zh)
WO (1) WO2002072074A1 (zh)
ZA (1) ZA200306880B (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060159756A1 (en) * 1999-09-10 2006-07-20 Brita Sjoblom Method to obtain microparticles containing an H+,K+-ATP-ASE inhibitor
SE0100823D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method I to obtain microparticles
SE0100822D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method II to obtain microparticles
US8006685B2 (en) * 2002-07-05 2011-08-30 Turbochef Technologies, Inc. Re-circulating oven with gas clean-up
DK1915137T3 (da) 2005-08-10 2013-11-04 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd Oralt præparat med kontrolleret frisætning
US20070053983A1 (en) * 2005-09-06 2007-03-08 Girish Jain Extended release compositions of metoprolol succinate
CA2657202A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Farmaprojects, S.A. Extended release pharmaceutical formulation of metoprolol and process for its preparation
JP2010519295A (ja) * 2007-02-23 2010-06-03 グラット エアー テクニクス インコーポレーテッド 徐放性剤形を形成するために塗布するコーティングの重量を決定する方法
CN101269056B (zh) * 2007-03-19 2010-05-19 天津药物研究院 一种美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂
US20100055180A1 (en) * 2007-10-10 2010-03-04 Mallinckrodt Baker, Inc. Directly Compressible Granular Microcrystalline Cellulose Based Excipient, Manufacturing Process and Use Thereof
MY164765A (en) * 2007-10-10 2018-01-30 Avantor Performance Mat Llc Directly compressible high functionality granular microcrystalline cellulose based excipient, manufacturing process and use thereof
CN102641257A (zh) * 2012-03-31 2012-08-22 内蒙古医学院 阿替洛尔缓释微囊及其制备方法
RU2585023C1 (ru) * 2014-12-18 2016-05-27 Общество с ограниченной ответственностью "Нанолек" Способ гранулирования
CN104739805B (zh) * 2015-04-09 2017-12-19 邸蓉 制备琥珀酸美托洛尔缓释微丸的复相乳液法
EP3768378A4 (en) 2018-03-22 2021-11-17 InCarda Therapeutics, Inc. INNOVATIVE METHOD OF SLOWING THE VENTRICULAR RATE
CN115252913A (zh) * 2022-08-02 2022-11-01 赛诺神畅医疗科技有限公司 一种血管给药涂层及其制备方法和应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US653014A (en) * 1899-10-06 1900-07-03 Ashley & Bailey Company Process of silkifying cotton.
SE354851B (zh) * 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
EP0163836B1 (de) * 1984-04-07 1988-10-12 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Granulaten
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
SE455836B (sv) * 1985-10-11 1988-08-15 Haessle Ab Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
DE3909455A1 (de) * 1989-03-22 1990-09-27 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von wasserdispergierbaren granulaten
FR2725623A1 (fr) * 1994-10-18 1996-04-19 Flamel Tech Sa Microcapsules medicamenteuses et/ou nutritionnelles pour administration per os
US6221399B1 (en) * 1995-08-17 2001-04-24 Csir Method of making controlled release particles of complexed polymers
DE19613395A1 (de) * 1996-04-03 1997-10-09 Basf Ag Granulate hygroskopischer, wasserlöslicher Produkte
US6096339A (en) * 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
US5891474A (en) * 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
DE19733094A1 (de) * 1997-07-31 1999-02-04 Merck Patent Gmbh Formulierung auf der Basis von Ascorbinsäure mit verbesserter Farbstabilität
US6861069B2 (en) * 1997-10-15 2005-03-01 Merck Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Production of a directly compressible tabletting aid
EP0987020A1 (en) * 1998-09-04 2000-03-22 Pharma Pass LLC Metoprolol composition and processes for manufacturing the same
US6395300B1 (en) * 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US20060159756A1 (en) * 1999-09-10 2006-07-20 Brita Sjoblom Method to obtain microparticles containing an H+,K+-ATP-ASE inhibitor
SE0100823D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method I to obtain microparticles
WO2002024193A1 (en) * 2000-09-20 2002-03-28 Skyepharma Canada Inc. Stabilised fibrate microparticles
SE0100822D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method II to obtain microparticles

Also Published As

Publication number Publication date
PT1370245E (pt) 2005-08-31
EP1370245B1 (en) 2005-05-11
ATE295153T1 (de) 2005-05-15
NO20033967D0 (no) 2003-09-08
DE60204125D1 (de) 2005-06-16
US20040116392A1 (en) 2004-06-17
ZA200306880B (en) 2004-12-03
RU2003127739A (ru) 2005-03-10
HK1059737A1 (en) 2004-07-16
IS6937A (is) 2003-09-03
SE0100824D0 (sv) 2001-03-09
IL157777A0 (en) 2004-03-28
NO20033967L (no) 2003-10-28
AU2002235102B2 (en) 2006-08-31
EP1370245A1 (en) 2003-12-17
CN1507345A (zh) 2004-06-23
KR20030081507A (ko) 2003-10-17
PL363972A1 (en) 2004-11-29
DE60204125T2 (de) 2006-01-19
BR0207919A (pt) 2004-04-27
MXPA03008088A (es) 2003-12-12
WO2002072074A1 (en) 2002-09-19
HUP0303450A2 (hu) 2004-01-28
JP2004522798A (ja) 2004-07-29
RU2292878C2 (ru) 2007-02-10
UA75909C2 (en) 2006-06-15
CA2440167A1 (en) 2002-09-19
NZ528168A (en) 2005-01-28
ES2240691T3 (es) 2005-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1236761C (zh) 含有美托洛尔的微粒的制备方法
CN1206984C (zh) 具有外涂一种杀真菌剂和一种聚合物的核心的药丸
KR100526285B1 (ko) 약제 제제용 셀룰로오스계 입자
CN1366878A (zh) 含有活性成分的质地遮蔽颗粒
CN1886120A (zh) 用于制备可口腔给药的固态药物组合物的方法
JP2003509361A (ja) 微細粒子を得る方法
CN1210065C (zh) 具有改善溶出性能的普仑司特的固体分散体系及其制备方法
CN1744889A (zh) 坦洛新的控释药物组合物
CN1507343A (zh) 获得含h+,k+－atp酶抑制剂的微粒的方法
AU2002235102A1 (en) Method to prepare microparticles that contain metoprolol
CN1507344A (zh) 获得含h+,k+－atp酶抑制剂的微粒的方法
CN1819817A (zh) 一种泰克利玛的固体分散体
AU2002235101A1 (en) Method to obtain microparticles containing A H+, K+ -ATP-ase inhibitor
JP2008525389A (ja) 活性成分移送のための新規ガレン製剤系、その製造方法および用途
CN1186014C (zh) 程序化和随时间释放的多颗粒药物剂型及其制备方法
AU2002235100A1 (en) Method to obtain microparticles containing A H+, K+ -ATP-ase inhibitor
CN1893927A (zh) 抗生素组合物
CN1791390A (zh) 口服的可持续释放的药用组合物
CN1273133C (zh) 掩味盐酸小檗碱颗粒及其制剂
US20060159756A1 (en) Method to obtain microparticles containing an H+,K+-ATP-ASE inhibitor
EP2050438B1 (en) Spherical crude granule and method for production thereof
JP2004035446A (ja) 微小球体の製造方法およびその製造装置
CN101076318A (zh) 造粒方法
CN1274295C (zh) 一种制备口服缓/控释药物微粒的方法
CN1568940A (zh) 一种生物粘附微粒药物制剂的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060118