CN105232470A - 盐酸丙卡特罗颗粒及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有平喘作用的药物盐酸丙卡特罗颗粒及其制备工艺。盐酸丙卡特罗颗粒由盐酸丙卡特罗(ProcaterolHydrochloride)与药用辅料经制备而成的口服快速分散制剂，适用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病。依本发明制备的颗粒剂药物溶化迅速、分散均匀，既可加水溶解后服用，也可无水直接服用，口感细腻香甜，有效克服患者的服药排斥心理，满足哮喘急性发作期的用药需求，尤其适合儿童、老人或有吞咽困难的患者。经检测，采用本发明制备盐酸丙卡特罗颗粒剂，静态溶化性极佳，含量均匀度明显好于常规工艺制剂，有效地保障了临床治疗的及时、安全、有效，具有较大的推广价值。

Description

盐酸丙卡特罗颗粒及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病的盐酸丙卡特罗(ProcaterolHydrochloride)与药用辅料制备而成的盐酸丙卡特罗颗粒及其制备工艺。

背景技术

支气管哮喘（bronchialasthma，简称哮喘），是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症；在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，常伴有广泛而多变的呼气流速受限。

喘息性支气管炎(asthmatoidbronchitis)泛指有喘息表现的婴幼儿急性支气管感染，粘膜充血水肿，管壁肌肉有痉挛，使呼吸道相对狭窄而产生哮鸣音。喘息性支气管炎反复发作后可以成为支气管哮喘。

慢性阻塞性肺病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD）特征是持续存在的气流受限，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度。

随着现代科学技术的高速发展，工业化进程加快，社会都市化和自然生态的破坏，带来越来越突出的环境污染问题，空气质量逐步恶化，上述呼吸道疾病已成为全球范围的主要疾病之一，患病率、死亡率逐渐上升，成为严重威胁人们健康的重要的公共卫生问题。仅支气管哮喘患者，全世界约有1亿人，而我国的哮喘发病率为1%，儿童达3%。

目前针对上述疾病的治疗目的是减轻症状，缓解或阻止肺功能下降，改善活动能力，提高生活质量，降低病死率。治疗方法主要为药物治疗，配合以氧疗和康复，危重患者还可以手术治疗。其中使用支气管舒张剂是主要的治疗措施。短期按需应用可缓解症状，长期规则应用可预防和减轻症状，增加运动耐力。主要的支气管舒张剂有β2受体激动剂、抗胆碱药及甲基黄嘌呤类，临床根据药物的作用及患者的治疗反应选用。

β2受体激动剂通过激动气道平滑肌的β2受体，活化腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷（cAMP）含量增加，游离Ca²⁺减少，从而松弛支气管平滑肌，也能激动肥大细胞膜上的β2受体，抑制介质的释放，是控制哮喘急性发作症状的首选药物。此类药物有数十个品种，可分成三代。第一代：非选择性的β2激动剂，如肾上腺素、麻黄素和异丙肾上腺素等，因其心血管副作用多而已被高选择性的β2激动剂所代替。第二代：选择性短效的β2激动剂，如沙丁胺醇（salbutamol）、特布他林（terbutaline）和酚丙喘宁（fenoterol）等，作用时间4～6小时，对心血管系统的副作用明显减少。第三代：新一代长效的选择性β2激动剂，如沙美特罗（salmeterol）、福莫特罗（Formoterol）和丙卡特罗（procaterol）等，具有选择性强、作用时间长的特点，大大降低了药物副作用发生的几率，在缓解哮喘症状方面取得满意疗效，成为治疗哮喘类疾病的一线药物。

目前我国已有的关于治疗哮喘药物的专利主要是中药组合物，如：辽宁省中医药研究院申请的“一种治疗哮喘病的药物”（申请号CN200810010807.8），涉及由炙麻黄、穿山龙、地龙、五味子、甘草组成的中药制剂。也包括中药的不同制剂，如：复旦大学申请的“一种治疗哮喘的复方中药颗粒剂”（申请号CN200610025738.9），涉及通过流化床一步制粒或湿法制粒制得的治疗哮喘的复方中药颗粒剂；广州中医药大学第一附属医院申请的“治疗哮喘喷雾剂”（申请号CN200510035078.8），涉及含有植物中草药有效成分的喷雾剂；凌永玉、葛云庆申请的“支气管哮喘防治贴”（申请号CN200810200184.0），涉及一种预防及早期根治支气管哮喘病，对多种呼吸道疾病、眩晕症治疗的中药贴剂。还有中药与化学药组合的应用，如南开大学申请的“治疗支气管哮喘的组合物”（申请号CN200610014889.4），涉及将甘草酸、甘草次酸包括其可接受的盐与β2肾上腺素受体激动剂类化合物的药物组合，可制成复方气雾剂、喷雾剂、粉雾剂和片剂，其中β2肾上腺素受体激动剂包括沙丁胺醇、肾上腺素、异丙肾上腺素或麻黄碱；孟庆云申请的“中西医治疗支气管哮喘的药物”（申请号CN01104035.1），涉及一种中西医治疗支气管哮喘的药物,为中药口服与穴位注射西药结合，所述西药为核酪和斯奇康注射液。单纯应用新一代β2激动剂治疗的专利较少，包括：日本埼玉第一制药株式会社申请的“妥洛特罗贴剂”（申请号CN200480040549.8）；奇斯药制品公司申请的“福莫特罗超细制剂”（申请号CN03804976.7），涉及一种用于通过吸入给药长效β2激动剂的药剂；锦州九泰药业有限责任公司申请的“一种盐酸川丁特罗气雾剂”（申请号CN200610047837.7）；成都圣诺科技发展有限公司申请的“盐酸班布特罗口腔崩解片及其制备方法”（申请号CN200310111140.8）等。

目前国内尚无单纯应用盐酸丙卡特罗的专利获得授权，仅莫始平申请的“一种治疗慢性阻塞性肺病、支气管哮喘的药物组合物”（申请号CN200910058921.2）授权，涉及包括丙卡特罗在内的支气管扩张剂与糖皮质激素的组合。

盐酸丙卡特罗，化学名：5-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-8-羟基喹诺酮盐酸盐半水合物，系一种选择性较高的β2受体激动药，支气管解痉作用强，微小剂量即可产生明显的支气管扩张作用，且持续时间长，一次用药可维持10-12小时；心血管系统副作用轻微。此外,本品还有较强的抗过敏作用，可稳定肥大细胞膜，抑制组胺等过敏物质的释放，对于过敏原诱发的支气管哮喘也有较好的疗效。主要用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病等。

目前盐酸丙卡特罗已上市的剂型有片剂、胶囊剂、口服液、气雾剂。在各种剂型中，片剂、胶囊剂起效较慢，服用不便；口服液不方便携带,且药物稳定性易受影响；气雾剂虽然起效较快,但剂量控制不够准确。而颗粒剂具有携带方便，服药顺应性好，起效迅速，剂量准确，质量稳定等综合优势，尤其适用于儿童、老人或有吞咽困难的患者。据估计，约有50%的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。在儿科和老年医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求。

同时，由于盐酸丙卡特罗属强效药物，临床常用剂量每次仅为10～50μg，属于极微量制剂，普通制剂技术并不能保证药物实现完全均匀分布，因而可能造成某些制剂中含有较高剂量的药物，而另一些制剂的含量很低或可能根本没有。而剂量的准确性直接影响到治疗的有效性和安全性。对于需要立即缓解急性症状的哮喘病患者，药物剂量过低将无法发挥其药理作用，错过最佳治疗时机；而对于肝肾功能较弱的儿童、老人和危重患者，过高的剂量将导致较强的毒副反应，对患者造成伤害。经国家专利局光盘查询检索没有发现有盐酸丙卡特罗颗粒药。

发明内容

本发明的目的是提供一种在哮喘急性发作或饮水不便的特殊情况下，可以直接含服，入口中后能迅速溶解在唾液中的盐酸丙卡特罗颗粒药物及其制备工艺，本发明的目的是这样实现的：一种盐酸丙卡特罗颗粒及其制备工艺，它是由原料盐酸丙卡特罗与辅料构成,其特征在于：将剂量0.001%-0.01%（10ppm-100ppm）的盐酸丙卡特罗原料分散于辅料中，所述的制剂辅料及百分比重量份数为甘露醇（0-95%）、山梨醇（0-95%）、乳糖（0-95%）、果糖（0-5%）、海藻糖（1-10%）、麦芽糊精（4-25%）、微粉硅胶（0.01-0.1%）、黄原胶（0.1-0.5%）、聚乙二醇400（0-2%）、聚维酮K30（0-2%）。

所述的原、辅料，加入6-10倍量水溶解，喷雾冷冻干燥，喷嘴口径1.0mm-1.5mm，雾化压力0.2MPa-0.5MPa，初始冷冻温度-30℃-45℃，真空度7Pa-10Pa，低温升华干燥5-10小时，即得。其特征在于：本发明可以加入常规的食用色素、食用香精，调整制剂的色味，适合不同的患者人群选用。本发明与现有技术相比具有的积极效果和优点是：

1．溶化迅速。通过本专利制备的盐酸丙卡特罗颗粒剂在唾液中可快速溶解，实现无水服药，尤其适用于取水不便的紧急哮喘发作患者。

2．药物分散均匀。通过本专利制备的盐酸丙卡特罗颗粒，可将剂量低至0.001%-0.01%（10ppm-100ppm）的盐酸丙卡特罗均匀分散于辅料中，克服了低剂量固体制剂含量均匀度差的难题。其含量均匀度指标A+1.80S可提高至6.0以内。

3．本发明可以加入常规的食用色素、食用香精，调整制剂的色味，适合不同的患者人群选用。

4．通过本专利制备的盐酸丙卡特罗颗粒剂即保留了固体制剂易于携带、方便运输、剂量准确的特点，又能在服用时发挥了液体制剂高效的生物利用度的同时，避免了液体制剂易发生药物降解的弊端。

附图说明：图1是本发明实施例1制备实施样品10份颗粒静态溶化时间表；图2是本发明实施例1制备实施样品10份颗粒含量均匀度测试比较表。

图1是模拟口腔环境，取本发明实施例1制备实施样品10份各0.5g，分别置装有5ml、37℃温水的试管中，记录颗粒静态溶化时间。图2是采用低剂量固体制剂常用的递加法制备对比样品，与本发明实施例1制备实施样品进行含量均匀度测试比较。

具体实施方式

一种盐酸丙卡特罗颗粒及其制备工艺，它是由原料盐酸丙卡特罗与辅料构成,其特征在于：将剂量0.001%-0.01%（10ppm-100ppm）的盐酸丙卡特罗原料分散于辅料中，所述的制剂辅料及百分比重量份数为甘露醇（0-95%）、山梨醇（0-95%）、乳糖（0-95%）、果糖（0-5%）、海藻糖（1-10%）、麦芽糊精（4-25%）、微粉硅胶（0.01-0.1%）、黄原胶（0.1-0.5%）、聚乙二醇400（0-2%）、聚维酮K30（0-2%）。所述的原、辅料，加入6-10倍量水溶解，喷雾冷冻干燥，喷嘴口径1.0mm-1.5mm，雾化压力0.2MPa-0.5MPa，初始冷冻温度-30℃-45℃，真空度7Pa-10Pa，低温升华干燥5-10小时，即得。本发明可以加入常规的食用色素、食用香精，调整制剂的色味，适合不同的患者人群选用。

下面通过实施例进一步说明本发明，但不受实施例限制。

实施例1盐酸丙卡特罗0.0025g、乳糖15g、甘露醇30g、果糖0.9g、海藻糖0.8g、麦芽糊精3g、微粉硅胶0.01g、黄原胶0.2g、聚维酮K300.05g。

上述原、辅料，加水400ml溶解，喷雾冷冻干燥，喷嘴口径1.5mm，雾化压力0.2MPa，初始冷冻温度-45℃，真空度7Pa，低温升华干燥8小时，即得。

实施例2盐酸丙卡特罗0.0005g、甘露醇35g、海藻糖4g、麦芽糊精10g、微粉硅胶0.02g、黄原胶0.05g、聚乙二醇4000.5g。

上述原、辅料，加水500ml溶解，喷雾冷冻干燥，喷嘴口径1.0mm，雾化压力0.3MPa，初始冷冻温度-30℃，真空度9Pa，低温升华干燥10小时，即得。

实施例3盐酸丙卡特罗0.003g、甘露醇25g、果糖1.5g、海藻糖1.7g、麦芽糊精1.7g、微粉硅胶0.03g、黄原胶0.1g、聚维酮K300.6g。

上述原、辅料，加水250ml溶解，喷雾冷冻干燥，喷嘴口径1.0mm，雾化压力0.5MPa，初始冷冻温度-32℃，真空度10Pa，低温升华干燥5小时，即得。

实施例4盐酸丙卡特罗0.005g、甘露醇34g、山梨醇8g、海藻糖2g、麦芽糊精6g、微粉硅胶0.01g、黄原胶0.2g。

上述原、辅料，加水350ml溶解，喷雾冷冻干燥，喷嘴口径1.0mm，雾化压力0.4MPa，初始冷冻温度-35℃，真空度8Pa，低温升华干燥6小时，即得。

实施例5盐酸丙卡特罗0.0025g、甘露醇33g、海藻糖5g、麦芽糊精12g、微粉硅胶0.05g、黄原胶0.25g、薄荷香精0.12g。

上述原、辅料，加水420ml溶解，喷雾冷冻干燥，喷嘴口径1.0mm，雾化压力0.3MPa，初始冷冻温度-40℃，真空度7Pa，低温升华干燥7小时，即得。

实施例6盐酸丙卡特罗0.0025g、甘露醇39g、果糖2.6g、海藻糖3g、麦芽糊精5g、微粉硅胶0.005g、黄原胶0.05g、聚维酮K300.05g、巧克力香精0.05g、焦糖色素0.2g。

上述原、辅料，加水400ml溶解，喷雾冷冻干燥，喷嘴口径1.0mm，雾化压力0.4MPa，初始冷冻温度-30℃，真空度8Pa，低温升华干燥9小时，即得。

模拟口腔环境，取本发明实施例1制备实施样品10份各0.5g，分别置装有5ml、37℃温水的试管中，记录颗粒静态溶化时间，结果见下表1：

采用低剂量固体制剂常用的递加法制备对比样品，与本发明实施例1制备实施样品进行含量均匀度测试比较，具有明显优势，结果见下表2：

Claims (3)

1.一种盐酸丙卡特罗颗粒及其制备工艺，它是由原料盐酸丙卡特罗与辅料构成,其特征在于：将剂量0.001%-0.01%（10ppm-100ppm）的盐酸丙卡特罗原料分散于辅料中，所述的制剂辅料及百分比重量份数为甘露醇（0-95%）、山梨醇（0-95%）、乳糖（0-95%）、果糖（0-5%）、海藻糖（1-10%）、麦芽糊精（4-25%）、微粉硅胶（0.01-0.1%）、黄原胶（0.1-0.5%）、聚乙二醇400（0-2%）、聚维酮K30（0-2%）。

2.一种盐酸丙卡特罗颗粒及其制备工艺，其特征在于：所述的原、辅料，加入6-10倍量水溶解，喷雾冷冻干燥，喷嘴口径1.0mm-1.5mm，雾化压力0.2MPa-0.5MPa，初始冷冻温度-30℃-45℃，真空度7Pa-10Pa，低温升华干燥5-10小时，即得。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸丙卡特罗颗粒，其特征在于：本发明可以加入常规的食用色素、食用香精，调整制剂的色味，适合不同的患者人群选用。