CN103006657B - 一种含有愈创木酚的复方化学药物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种含有愈创木酚的复方化学药物，尤其涉及由以二甲啡烷和愈创木酚甘油醚为有效成份与药物可接受的辅料组成的药物及其制备工艺。本发明所采用的二甲啡烷为非麻醉性中枢镇咳药，与目前市场上常用的中枢性镇咳药相比而言，镇咳效果相当，但不良反应更低。本发明组合物相对于目前已市售的复方镇咳祛痰药具有更好的疗效且不良反应率低的优势，具有很好的社会效益与经济效益。

Description

一种含有愈创木酚的复方化学药物

发明领域

本发明属化学药品领域，涉及一种含有愈创木酚的复方化学药物，尤其涉及以二甲啡烷和愈创木酚甘油醚为有效成份的复方化学药物。

背景技术

由于人口密集、吸烟人群较多及环境污染等因素，近年来呼吸系统疾病的发病率及病死率均居高不下，据美国统计学年鉴的数据，在所有的死因归类中，与呼吸道相关疾病（不包括肿瘤）的死因排位从1970年的第10位上升到1991年的第4位（慢性阻塞性肺病）及第8位（肺炎、流感及其上呼吸道感染），而我国呼吸系统疾病的发病率在任何年龄组均占多种疾病之首。这一问题日益引起人们的重视，因此治疗呼吸系统疾病的药物（简称呼吸药）的开发也成为药物研究的重要研发领域。

咳嗽、咯痰是临床上呼吸系统疾病常见的症状，过于频繁的剧咳，不仅增加患者的痛苦，影响休息和睡眠，增加体力消耗，甚至促进病症的发展，产生其他并发症，如肺炎、慢性咽炎、慢性支气管炎、支气管扩张、肺脓肿与空洞型肺结核等。此时除针对呼吸系统疾病对症下药治疗外，还需适当应用镇咳祛痰药，以缓解咳嗽。应用镇咳药只是缓解症状，根本的是要针对咳嗽的病因治疗。

大多数的咳嗽是由炎症介质如气管炎、哮喘、肺炎和肺肿瘤等病症时过量释放的介质所引起；故还需针对病情使用祛痰药。

目前常用的镇咳祛痰药多是以中枢性镇咳药可待因或氢溴酸右美沙芬与祛痰药愈创木酚甘油醚为有效成份的复方化学药物。右美沙芬作用与可待因相似或较强，2005年6月，美国FDA发布公告指出，右美沙芬不当使用可能造成死亡或者其他负面作用，比如大脑损伤、失去意识和心律不齐等。

磷酸二甲啡烷为一种手性非成瘾性中枢镇咳嗽药，上市三十多年未见任何严重不良反应的报道，疗效确切，安全可靠。由于二甲啡烷具有选择性好、镇咳作用强，对中枢系统几乎没有影响，无嗜睡、呼吸抑制、依赖性等副作用，对心血管和呼吸系统不产生任何明显作用等优点，故我们在本发明中选用二甲啡烷为复方制剂中的镇咳药。愈创木酚甘油醚是痰液稀释药，口服后使气管、支气管内腺体分泌增加，痰液变稀，从而使痰液易于咳出。同时由于愈创木酚甘油醚有一定的消毒防腐作用，在抑杀痰液中细菌、病毒等病原微生物的同时还可保护呼吸道粘膜，防止了痰液腐败。故将二甲啡烷与愈创木酚甘油醚作为复方制剂的有效成分组合在一起，对呼吸系统感染的患者来说，既起到镇咳祛痰的效果，还具有减轻炎症感染和扩散的作用，同时不良反应更少，安全性更高，故本发明将给患者带来一定的福音，具有一定的社会意义。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种含有愈创木酚的复方化学药物。

本发明的目的是通过下述方式实现的：

本发明复方化学药物的有效药用成份为镇咳药二甲啡烷和祛痰药愈创木酚甘油醚。两者按以下重量比配制而成：二甲啡烷5～15份和愈创木酚甘油醚80～220份。

较优选的，所述的有效成份二甲啡烷和愈创木酚甘油醚还可按以下重量比配制而成：二甲啡烷8～12份和愈创木酚甘油醚100～200份。

较优选的，所述的有效成份二甲啡烷和愈创木酚甘油醚还可按以下重量比配制而成：二甲啡烷10份和愈创木酚甘油醚100份。

所述的有效成份二甲啡烷和愈创木酚甘油醚按以下重量比配制最佳：二甲啡烷10份和愈创木酚甘油醚200份。

本发明所述的复方化学药物是将按一定的重量配比的有效药用成份二甲啡烷与愈创木酚甘油醚通过适宜的药物制剂的制备手段与药物可接受的任何辅料制成的速释、缓释或普通的药物制剂。

本发明所述的有效成份与药物可接受的任何辅料制成的药物制剂可以是任何一种药剂学上所述的口服制剂。

所述的口服制剂可以是片剂、胶囊剂或口服液等。

本发明所述的镇咳祛痰复方药物，口服日剂量为二甲啡烷30～60mg和愈创木酚甘油醚200～600mg，一日1～3次。

为了验证本发明复方化学药物的安全有效性，本发明人在湖南省二十三冶附属医院进行了相关的药效学研究试验，具体内容如下：

一、试验用药物：

1、本发明药物组共三组，分别为：本发明药物片剂A（每片含有二甲啡烷10mg、愈创木酚甘油醚100mg）、本发明药物片剂B（每片含有二甲啡烷20mg、愈创木酚甘油醚200mg）、本发明药物片剂C（每片含有二甲啡烷10mg、愈创木酚甘油醚200mg），对照药物：市售的愈美片。

二、试验方法：

1、病例标准：具有急性上呼吸道感染、急性气管支气管炎、社区获得性肺炎以及慢性支气管炎急性发作引起的咳嗽症状的门诊或住院患者4组。

2、用药方法：对患者进行多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照的临床试验研究。将400位患者随机分为三组治疗组和一组安慰组，每组100位。按双盲双模拟阳性药平行对照的方法用药，三组治疗组分别服用本发明药物A、B和C，另一安慰组服用对照药物愈美片。各组均为每天口服3次，每次2片（包括模拟片），疗程均为6天。

3、合并用药：视病情可合并使用抗菌素及退热药，但不应加用其他止咳、镇静、抗过敏药物。

4、观察指标：一般项目如血压、脉率、体温、呼吸等；咳嗽症状；胸透；血尿常规；肝肾功能；不良反应记录；心电图。

注：对治疗中出现异常的各项指标，应在疗程结束后7天内，再进行复查。如果持续异常，随访至正常为止。

5、疗效评价：

A、咳嗽程度评分标准：0分：无咳嗽1分（轻度）：间断咳嗽，不影响正常生活和工作。2分（中度）：介于轻度及重度咳嗽之间。3分（重度）：昼夜咳嗽频繁，影响工作和睡眠。

B、疗效判断标准：临床控制：症状完全消失；显效：咳嗽症状由3分转变为1分；好转：咳嗽症状由3分转变为2分或由2分转变为1分；无效：咳嗽症状无好转或加重。

6、试验结果：

疗效对比表：

以上结果表明治疗组与对照组药物治疗咳嗽均是有效的，但本发明药物疗效较对照药更好些。另两药对血尿常规、肝肾功能、甲状腺功能、血压、心率及心电图均无明显影响，不良反应发生率较低，其中有虚汗、头晕、嗜睡、厌食、口干等，本发明治疗组三组总共发生不良反应17例，即不良反应发生率5.7%，愈美片组发生不良反应19例，即不良反应发生率19%。由此可见本发明药物安全性相对较高。

具体实施方式

实施例1：本发明糖浆剂

称取二甲啡烷15g，愈创木酚甘油醚200g，按以下方法制备成口服液：称取或量取适量的辅料玉米淀粉、乳糖、柠檬酸和苯甲醇钠和硬脂酸镁，将原辅料分别粉碎、过筛后置于800ml纯化水中，机械搅拌使其完全溶解，加纯化水至1000ml，过滤，即得本发明糖浆剂1000ml。

实施例2：本发明缓释片

称取二甲啡烷10g、愈创木酚甘油醚220g适量，按以下方法制备成缓释片：称取乙基纤维素、可压性淀粉、滑石粉和硬脂酸镁适量，将乙基纤维素研碎，加70%乙醇适量，将其溶解，缓慢加入已称量并混匀的二甲啡烷、愈创木酚甘油醚、可压性淀粉和滑石粉的混合物中，研匀后再加入用70%的乙醇制成软材，过筛，整粒，再加入硬脂酸镁混匀，压片，即制备得到本发明缓释片1000片。

实施例3、本发明颗粒剂

称取二甲啡烷5g、愈创木酚甘油醚80g，按以下方法制备成颗粒剂：称取适量的蔗糖、甜菊苷、羧甲基淀粉钠、羧丙甲纤维素和香兰素，将已称定的二甲啡烷和愈创木酚甘油醚与所称定的辅料混匀后研成细粉，用75%乙醇作润湿剂制软材，过筛，制粒，65℃鼓风干燥20min过筛、整粒，再于65℃烘干，分装，即得本发明颗粒剂1000包。

实施例4：本发明微丸胶囊剂

称取二甲啡烷、愈创木酚甘油醚适量，按以下方法制备成微丸胶囊：

称取适量的羟丙甲基纤维素、丙烯酸树脂、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮和甘露醇。将已称定的羟丙甲基纤维素置于糖衣锅中，用稀乙醇作湿润剂，起模泛丸，当丸芯圆到一定程度，取出，于50～55℃烘2小时，筛选20～25目大小的丸芯，备用。取适量的丸芯，用5%聚维酮K30的稀乙醇液喷湿丸芯表面，加少量的二甲啡烷与愈创木酚甘油醚（重量比为1：25）的混合药粉，使药粉粘于丸芯表面，50～55℃烘2小时，筛选出20～25目大小的含药微丸，备用。取丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和交联聚维酮适量，用95%乙醇溶解，混匀，制成浓度约为5%的丙烯酸树脂包衣溶液，备用。将一定量的含药微丸置于包衣锅中，用包衣液进行喷雾包衣，于50～55℃烘2小时。所得产物灌装入药用明胶胶囊，使每粒胶囊含有二甲啡烷10g、愈创木酚甘油醚200g，即得本发明微丸胶囊剂1000粒。

实施例5、本发明口腔崩解片

称取二甲啡烷8g、愈创木酚甘油醚80g，按以下方法制备成口腔崩解片：称取适量的预胶化淀粉、果糖、微晶纤维素、低取代羟基纤维素、聚维酮、滑石粉和菠萝蜜。取二甲啡烷与愈创木酚甘油醚的混合物与微晶纤维素等量混合，加适量的水制备成软材，制粒、干燥和整粒，制备得到含药颗粒备用；再将其他已称定的原辅料分别粉碎、过筛，并加入含药颗粒混合均匀，压片，即得本发明口腔崩解片1000片。

实施例6、本发明口服液

称取二甲啡烷5g、愈创木酚甘油醚100g，按以下方法制备成口服液：称取适量的精制白糖、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇和柠檬酸，将精制白糖加入200ml煮沸的蒸馏水中，再加入已称定的研成细粉的二甲啡烷和愈创木酚甘油醚与所其他辅料混匀物，搅拌溶解，趁热过滤，再加入蒸馏水至1000ml，即得本发明口服液1000ml。

Claims (5)

1.一种含有愈创木酚的复方化学药物，其特征在于所述药物由二甲啡烷和愈创木酚甘油醚为有效成份与药物可接受的辅料组成，其中二甲啡烷10份和愈创木酚甘油醚100份，或者二甲啡烷10份和愈创木酚甘油醚200份。

2.根据权利要求1所述的一种含有愈创木酚的复方化学药物，其特征在于所述复方化学药物是由所述的有效成份与药物可接受的任何辅料制成的速释、缓释或普通药物制剂。

3.根据权利要求1或2所述的一种含有愈创木酚的复方化学药物，所述的药物制剂是口服制剂。

4.根据权利要求3所述的一种含有愈创木酚的复方化学药物，所述的口服制剂是片剂、胶囊剂、口服液。

5.根据权利要求4所述的一种含有愈创木酚的复方化学药物，其特征在于所述片剂由重量比为二甲啡烷10份和愈创木酚甘油醚100份的有效成分与相应辅料组成。