CN113384540B

CN113384540B - 盐酸丙卡特罗颗粒组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN113384540B
Application number: CN202110830129.5A
Authority: CN
Inventors: 靳淑萍; 李磊; 许慧敏; 皮光玉
Original assignee: Beijing Haitai Tianzheng Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Beijing Haitai Tianzheng Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2021-07-22
Filing date: 2021-07-22
Publication date: 2022-04-01
Anticipated expiration: 2041-07-22
Also published as: CN113384540A

Abstract

本发明公开一种盐酸丙卡特罗颗粒组合物及其制备方法。该制备方法包括：将辅料过筛，然后采用湿法混合将过筛后的辅料预混得到预混粉；将盐酸丙卡特罗原料药的水溶液1和无水枸橼酸的水溶液2加入预混粉搅拌制粒得到湿制粒；将所得湿制粒干燥至水分小于1.0％；将干燥后的颗粒过筛网进行整粒。本发明制备得到盐酸丙卡特罗颗粒的粒度分布均一，从而显著提高产品分装过程中剂量的控制准确性，并缩短服用前的溶解时间。此外，本发明的颗粒组合物在储存期间稳定性良好，产品质量不发生明显变化，具有良好的应用前景。

Description

盐酸丙卡特罗颗粒组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体地涉及盐酸丙卡特罗的制备，尤其涉及一种盐酸丙卡特罗颗粒组合物及其制备方法。

背景技术

支气管哮喘(bronchial asthma，简称哮喘)，是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症，在易感者中此种炎症可引起反复发作的咳喘。喘息性支气管炎(asthmatoid bronchitis)泛指有喘息表现的婴幼儿急性支气管感染，粘膜充血水肿，气管壁肌肉有痉挛，使呼吸道相对狭窄而产生哮鸣音。喘息性支气管炎反复发作后可以成为支气管哮喘。阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)特征是持续存在的气流受限，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。随着现代科学技术的高速发展，工业化进程加快，社会都市化和自然生态的破坏，带来越来越突出的环境污染问题，空气质量逐步恶化，上述呼吸道疾病已成为全球范围的主要疾病之一，患病率、死亡率逐渐上升，成为严重威胁人们健康的重要公共卫生问题。

盐酸丙卡特罗通过激动气道平滑肌的β2受体，活化腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷(cAMP)含量增加，游离Ca²⁺减少，从而松弛支气管平滑肌，也能激动肥大细胞膜上的β2受体，抑制介质的释放，是控制哮喘急性发作症状的首选药物。盐酸丙卡特罗为选择性β2激动剂，具有选择性强、作用时间长的特点，大大降低了药物副作用发生的几率，在缓解哮喘症状方面取得满意疗效，是治疗哮喘类疾病的一线药物。

盐酸丙卡特罗，化学名：5-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-8-羟基喹诺酮盐酸盐半水合物，系一种选择性较高的β2受体激动药，支气管解痉作用强，微小剂量即可产生明显的支气管扩张作用，且持续时间长，一次用药可维持10-12小时；心血管系统副作用轻微。此外，本品还有较强的抗过敏作用，可稳定肥大细胞膜，抑制组胺等过敏物质的释放，对于过敏原诱发的支气管哮喘也有较好的疗效。主要用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病等。

目前国内上市的盐酸丙卡特罗剂型有片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、粉雾剂。在各种剂型中，片剂、胶囊剂起效较慢，服用不便；口服液不方便携带，且药物稳定性差；粉雾剂虽然起效较快，但剂量控制不够准确。而颗粒剂具有携带方便，服药顺应性好，起效迅速，剂量准确，质量稳定等综合优势，尤其适用于儿童、老人或有吞咽困难的患者。据估计，约有50％的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。在儿科和老年医药学领域，对于能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求。同时，目前制剂技术并不能保证药物实现完全均匀分布，因而可能造成某些制剂中含有较高剂量的药物，而另一些制剂中的含量很低或可能根本没有。而剂量的准确性直接影响到治疗的有效性和安全性。对于需要立即缓解急性症状的哮喘病患者，药物剂量过低将无法发挥其药理作用，错过最佳治疗时机；而对于肝肾功能较弱的儿童、老人和危重患者，过高的剂量将导致较强的毒副反应，对患者造成伤害。

目前我国已有关于盐酸丙卡特罗颗粒的制备工艺专利，例如，CN1509185A公开了一种医药用组合物，其通过在含有低熔点物质与非pH依赖性水不溶性聚合物的熔融混合物中溶解或分散药理活性物质制备而成的液态物，并冷却该液态物制备而成。制备工艺为挤出制粒(原研)，生产效率低，设备要求高，操作困难。

再例如，CN105232470A公开了一种盐酸丙卡特罗颗粒及其制备工艺，其由原料盐酸丙卡特罗与辅料构成，通过将盐酸丙卡特罗原料分散于辅料中，制剂辅料及百分比重量份数为甘露醇(0-95％)、山梨醇(0-95％)、乳糖(0-95％)、果糖(0-5％)、海藻糖(1-10％)、麦芽糊精(4-25％)、微粉硅胶(0.01-0.1％)、黄原胶(0.1-0.5％)、聚乙二醇400(0-2％)和聚维酮K30(0-2％)，该方法涉及喷雾干燥制粒的制备工艺。

目前仍需要一种盐酸丙卡特罗颗粒组合物的制备方法，以解决制备过程中含量均匀度差、细粉比率太高、储存期间稳定性差以及生产效率低的问题。

发明内容

针对现有技术中存在的至少部分技术问题，发明人进行了深入研究，发现原料药与特定溶剂经湿法制粒工艺，并通过控制制粒搅拌参数、粘合剂用量、整理筛网目数、颗粒水分，解决了挤出制粒工艺以及喷雾制粒工艺制备的盐酸丙卡特罗颗粒含量均匀度差、细粉比率太高、储存期间稳定性差以及生产效率低的问题。具体地，本发明包括以下内容。

本发明的第一方面，提供一种盐酸丙卡特罗颗粒组合物的制备方法，其至少包括以下步骤：

(1)将辅料过筛，然后采用湿法混合将过筛后的辅料预混得到预混粉；

(2)将盐酸丙卡特罗原料药的水溶液1和无水枸橼酸的水溶液2加入预混粉搅拌制粒得到湿颗粒，其中水溶液1和水溶液2的加入总量为预混粉重量的7-8％；

(3)将所得湿制粒干燥至水分小于1.0％；和

(4)将干燥后的颗粒过筛网进行整粒和总混。

根据本发明所述的盐酸丙卡特罗颗粒组合物的制备方法，优选地，所述辅料包括蔗糖、甘露醇、玉米淀粉和微晶纤维素。

根据本发明所述的盐酸丙卡特罗颗粒组合物的制备方法，优选地，进一步包括在预混前将蔗糖粉碎至40目的步骤。

根据本发明所述的盐酸丙卡特罗颗粒组合物的制备方法，优选地，采用湿法混合制粒机进行辅料的预混合，且预混合的时间为3-15分钟，搅拌速度为3-10rps，剪切速度1-8rps。

根据本发明所述的盐酸丙卡特罗颗粒组合物的制备方法，优选地，所述水溶液1和水溶液2为同一溶液。

根据本发明所述的盐酸丙卡特罗颗粒组合物的制备方法，优选地，所述盐酸丙卡特罗颗粒组合物包含0.02-0.10重量份盐酸丙卡特罗、200-250重量份甘露醇、200-250重量份蔗糖、22-28重量份淀粉、23-28重量份微晶纤维素和0.05-0.3重量份无水枸橼酸。

根据本发明所述的盐酸丙卡特罗颗粒组合物的制备方法，优选地，所述盐酸丙卡特罗颗粒组合物包含0.05重量份盐酸丙卡特罗、225重量份甘露醇、225重量份蔗糖、24.85重量份淀粉、25重量份微晶纤维素和0.1重量份无水枸橼酸。

本发明的第二方面，提供一种盐酸丙卡特罗颗粒组合物，其通过根据第一方面所述的制备方法得到。

根据本发明所述的盐酸丙卡特罗颗粒组合物，优选地，根据中国药典2020年版四部9001原料药物与制剂稳定性试验测得的18个月的总杂含量低于0.22％。

根据本发明所述的盐酸丙卡特罗颗粒组合物，优选地，根据中国药典2020年版四部0982粒度和粒度分布测定，不能通过一号筛和能通过五号筛的总和为4％以下。

本发明通过原料药与特定溶剂经湿法制粒工艺，并通过控制制粒搅拌参数、粘合剂用量、整理筛网目数、颗粒水分等工艺参数，有效解决了挤出制粒工艺含量均匀度差、生产效率低以及喷雾制粒工艺制备的盐酸丙卡特罗颗粒含量均匀度差、细粉比率太高和生产效率低的问题。

通过本发明的制备方法，能够有效改善盐酸丙卡特罗颗粒含量均匀度，大大提高产品的有效性及安全性。本发明制备得到盐酸丙卡特罗颗粒的颗粒粒度分布均一，从而显著提高产品分装过程中剂量的准确控制，以及服用前较快的溶解时间。此外，本发明的颗粒剂在储存期间稳定性良好，产品质量未发生明显变化，具有良好的应用前景。

具体实施方式

现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。

应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。

除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。除非另有说明，否则“％”为基于重量的百分数。

本发明的第一方面提供一种盐酸丙卡特罗颗粒组合物的制备方法，其至少包括步骤(1)-(4)。具体如下。

步骤(1)中，将辅料过筛，然后采用湿法混合将过筛后的辅料预混得到预混粉。添加的辅料优选包括蔗糖、甘露醇、玉米淀粉和微晶纤维素。在某些实施方案中，添加的辅料由蔗糖、甘露醇、玉米淀粉和微晶纤维素组成。过筛后辅料优选粉碎至20-60目，优选40目的大小。过筛的顺序不特别限定，可以分别过筛或同时过筛，优选辅料分别过筛。

本发明中，盐酸丙卡特罗颗粒组合物包含0.02-0.10重量份盐酸丙卡特罗、200-250重量份甘露醇、200-250重量份蔗糖、22-28重量份淀粉、23-28重量份微晶纤维素和0.05-0.3重量份无水枸橼酸。优选地，其包含0.03-0.08重量份盐酸丙卡特罗、210-240重量份甘露醇、210-240重量份蔗糖、23-26重量份淀粉、24-27重量份微晶纤维素和0.06-0.2重量份无水枸橼酸。还优选地，其包含0.04-0.07重量份盐酸丙卡特罗、220-230重量份甘露醇、215-230重量份蔗糖、24-25重量份淀粉、24-26重量份微晶纤维素和0.08-0.15重量份无水枸橼酸。在具体实施方案中，其可以包含0.05、0.06、0.07重量份盐酸丙卡特罗。在具体实施方案中，其可以包含221、222、223、224、225、226、227、228、229重量份甘露醇。在具体实施方案中，其可以包含216、218、220、222、224、226、228重量份蔗糖。

辅料混合为湿法混合，优选通过湿法混合制粒机进行混合。混合时间为3-15分钟，搅拌速度为3-10rps，剪切速度1-8rps。优选地，混合时间为3-10分钟，搅拌速度为3-9rps，剪切速度2-7rps。还优选地，混合时间为3-8分钟，搅拌速度为3-8rps，剪切速度2-6rps。进一步优选地，混合时间为4-7分钟，搅拌速度为4-7rps，剪切速度2-5rps。

步骤(2)中，将盐酸丙卡特罗原料药的水溶液1和无水枸橼酸的水溶液2加入预混粉搅拌制粒得到湿颗粒，其中水溶液1和水溶液2的加入总量为预混粉重量的7-8％。盐酸丙卡特罗原料药是指含有盐酸丙卡特罗为主要药物活性成分的产品，其实例包括市售的产品、自行制备得到的初级产品，或是低纯度药用级产品。此处“低纯度”一般是指纯度低于99.99％，优选低于99.98％，更优选低于99.50％，甚至低于99.00％。

盐酸丙卡特罗原料药和无水枸橼酸对于本发明是重要的，尤其是其状态和加入顺序直接影响组合物的性能，最终可能导致制得颗粒剂并不能获得理想的所需性能。本发明中，需要将盐酸丙卡特罗原料药、无水枸橼酸分别溶于纯化水得到其分别的水溶液。这里的纯化水具有本领域通常的含义，是指不含杂质的H₂O，也称为高纯水，是指化学纯度极高的水。其中纯化水为预混粉重量的7-8％，优选为7.1-7.9％，更优选7.2-7.7％，还优选7.3-7.6％。盐酸丙卡特罗原料药与无水枸橼酸的重量比为0.5-1.5:1.5-2.5，优选为0.6-1.4:1.6-2.4。还优选为0.8-1.2:1.8-2.2。

将盐酸丙卡特罗原料药的水溶液1和无水枸橼酸的水溶液2加入预混粉，搅拌速度为3-10rps，剪切速度15-35rps。优选地，搅拌速度为3-9rps，剪切速度18-30rps。还优选地，搅拌速度为3-8rps，剪切速度20-28rps。进一步优选地，搅拌速度为4-7rps，剪切速度22-27rps。

溶液加入的时间优选为0.5-1.5min，还优选为0.6-1.3min，进一步优选为0.8-1.1min，加入时间不宜过长，以免影响颗粒剂质量。

溶液加入后，制粒1-10min，优选2-9分钟，还优选为3-8分钟，例如4、5、6、7分钟。

优选地，在制粒结束后，采用摇摆颗粒机过筛至30目的大小，得到湿制粒。

在步骤(3)中，将湿颗粒干燥至水分小于1％，干燥的方式不特别限定，可利用本领域已知的干燥方法或设备进行。优选采用烘箱。烘干温度优选为40-70℃，还优选55-65℃。烘干处理后水分小于1％，优选小于0.8％，还优选小于0.5％，进一步优选小于0.3％，甚至小于0.2％。

在步骤(4)中，将干燥后的颗粒过筛网进行整粒和总混。优选地，采用摇摆颗粒机过筛至24目的大小，采用三维混合机总混3～20min，优选5～15min，进一步优选7～12min，最终得到颗粒制剂。

本领域可以理解的是，除了上述的摇摆颗粒机，还可以使用粉碎整粒机进行整粒。另外，除了使用烘箱干燥外，还可以使用流化床进行干燥。另外，除了使用三维混合机总混外，还可以使用V形混合机、双锥混合机进行总混。

本领域技术人员应理解，只要能够实现本发明的目的，在上述步骤(1)-(4)前后，或步骤之间还可包含其他步骤或操作，例如进一步优化和/或改善本发明所述的方法。

除非另有说明，本文所提到的杂质是指和盐酸丙卡特罗相关的杂质，本领域技术人员已知其组成和具体性质。

本发明的第二方面，提供一种盐酸丙卡特罗颗粒组合物，根据中国药典2020年版四部9001原料药物与制剂稳定性试验测得的18个月的总杂含量低于0.22％，优选低于0.11％，更优选低于0.09％，例如0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％，甚至低于0.01％。

本发明组合物根据中国药典2020年版四部0982粒度和粒度分布测定，不能通过一号筛和能通过五号筛的总和为4％以下，优选3％以下，还优选2％以下。

本发明组合物根据中国药典2020年版四部0941含量均匀度检查法测定，具有小于4.1的含量均匀度，优选3以下，还优选2以下。

实施例1

本发明的以下实施例或比较例中所使用的试剂或原料均为医药级纯度，除非另有说明。

本实施例为盐酸丙卡特罗颗粒(0.05mg)制备工艺。

1.盐酸丙卡特罗颗粒处方组成如下表所示。

2.盐酸丙卡特罗颗粒制备方法：

(1)辅料预处理：采用万能粉碎机将蔗糖粉碎过筛40目，甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素分别过筛40目；

(2)辅料预混合：采用湿法混合制粒机将过筛后的辅料混合5min；搅拌速度6rps，剪切速度3rps；

(3)湿法制粒：将盐酸丙卡特罗原料药、无水枸橼酸溶于纯化水(纯化水量占预混粉重量的7.5％)，开启搅拌速度6rps，剪切速度25rps，溶液加入时间1min，继续制粒5min。采用摇摆颗粒机30目筛网湿制粒；

(4)干燥：采用烘箱60℃进行干燥，控制水分小于1.0％；

(5)整粒：干燥后颗粒采用摇摆颗粒机24目筛网整粒；

(6)总混：整粒后颗粒采用三维混合机混合10min，混合机转速8rpm；

(7)灌装：分装至聚酯/铝/聚乙烯复合袋，0.5g/袋。

实施例2

本实施例为盐酸丙卡特罗颗粒(0.05mg)制备工艺，其中采用快速整粒机整粒、流化床干燥。

1.盐酸丙卡特罗颗粒处方组成如下表所示。

组分	处方量
		盐酸丙卡特罗	0.05mg
甘露醇	225mg
		蔗糖	225mg
玉米淀粉	24.85mg
		微晶纤维素	25mg
无水枸橼酸	0.1mg
		总量	500mg

2.盐酸丙卡特罗颗粒制备方法：

(3)湿法制粒：将盐酸丙卡特罗原料药、无水枸橼酸溶于纯化水(纯化水量占预混粉重量的7.5％)，开启搅拌速度6rps，剪切速度25rps，溶液加入时间1min，继续制粒5min。采用快速整粒机过6×6mm方形筛网进行湿制粒；

(4)干燥：湿颗粒置于流化床中干燥，进风温度设置50℃，风量设置60m3/h，控制水分小于1.0％；

(5)整粒：干燥后的颗粒采用快速整粒机过1.5mm圆形筛网干整粒，整粒刀转速150rpm；

(7)灌装：分装至聚酯/铝/聚乙烯复合袋，0.5g/袋。

比较例1

本比较例为盐酸丙卡特罗颗粒(0.05mg)制备工艺，其中无水枸橼酸以粉末形式加入。

1.盐酸丙卡特罗颗粒处方组成如下表所示。

2.盐酸丙卡特罗颗粒制备方法：

(1)辅料预处理：采用万能粉碎机将蔗糖粉碎过筛40目筛，甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素,分别过筛40目筛，无水枸橼酸(辅料)粉碎过60目筛；

(3)湿法制粒：将盐酸丙卡特罗原料药溶于纯化水(纯化水量占预混粉重量的7.5％)，开启搅拌速度6rps，剪切速度25rps，溶液加入时间1min，继续制粒5min。采用摇摆颗粒机30目筛网湿整粒；

(4)干燥：采用烘箱60℃进行干燥，控制水分小于1.0％；

(5)整粒：干燥后颗粒采用摇摆颗粒机24目筛网整粒；

(7)灌装：分装至聚酯/铝/聚乙烯复合袋，0.5g/袋。

比较例2

本比较例为盐酸丙卡特罗颗粒(0.05mg)制备工艺，其中在制备工艺中减少加水量。

1.盐酸丙卡特罗颗粒处方组成如下表所示。

2.盐酸丙卡特罗颗粒制备方法：

(1)辅料预处理：采用万能粉碎机将蔗糖粉碎过筛40目筛，甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素，分别过筛40目筛；

(3)湿法制粒：将盐酸丙卡特罗原料药、无水枸橼酸溶于纯化水(纯化水量占预混粉重量的5.0％)，开启搅拌速度6rps，剪切速度25rps，溶液加入时间1min，继续制粒5min。采用摇摆颗粒机30目筛网湿整粒；

(4)干燥：采用烘箱60℃进行干燥，控制水分小于1.0％；

(5)整粒：干燥后颗粒采用摇摆颗粒机24目筛网整粒；

(7)灌装：分装至聚酯/铝/聚乙烯复合袋，0.5g/袋。

比较例3

本比较例为盐酸丙卡特罗颗粒(0.05mg)制备工艺，其中在制备工艺中增加水量。

1.盐酸丙卡特罗颗粒处方组成如下表所示。

2.盐酸丙卡特罗颗粒制备方法：

(1)辅料预处理：采用万能粉碎机将蔗糖粉碎过筛40目筛，甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素,分别过筛40目筛；

(3)湿法制粒：将盐酸丙卡特罗原料药、无水枸橼酸溶于纯化水(纯化水量占预混粉重量的10.0％)，开启搅拌速度6rps，剪切速度25rps，溶液加入时间1min，继续制粒5min。采用摇摆颗粒机30目筛网湿整粒；

(4)干燥：采用烘箱60℃进行干燥，控制水分小于1.0％；

(5)整粒：干燥后颗粒采用摇摆颗粒机24目筛网整粒；

(7)灌装：分装至聚酯/铝/聚乙烯复合袋，0.5g/袋。

比较例4

本比较例为盐酸丙卡特罗颗粒(0.05mg)制备工艺，其中在制备工艺中减少制粒时间。

1.盐酸丙卡特罗颗粒处方组成如下表所示。

2.盐酸丙卡特罗颗粒制备方法：

(3)湿法制粒：将盐酸丙卡特罗原料药、无水枸橼酸溶于纯化水(纯化水量占预混粉重量的7.5％)，开启搅拌速度6rps，剪切速度25rps，溶液加入时间1min，继续制粒3min。采用摇摆颗粒机30目筛网湿整粒；

(4)干燥：采用烘箱60℃进行干燥，控制水分小于1.0％；

(5)整粒：干燥后颗粒采用摇摆颗粒机24目筛网整粒；

(7)灌装：分装至聚酯/铝/聚乙烯复合袋，0.5g/袋。

比较例5

本比较例为盐酸丙卡特罗颗粒(0.05mg)制备工艺，其中在制备工艺中增加制粒时间。

1.盐酸丙卡特罗颗粒处方组成如下表所示。

2.盐酸丙卡特罗颗粒制备方法：

(3)湿法制粒：将盐酸丙卡特罗原料药、无水枸橼酸溶于纯化水(纯化水量占预混粉重量的7.5％)，开启搅拌速度6rps，剪切速度25rps，溶液加入时间1min，继续制粒7min。采用摇摆颗粒机30目筛网湿整粒；

(4)干燥：采用烘箱60℃进行干燥，控制水分小于1.0％；

(5)整粒：干燥后颗粒采用摇摆颗粒机24目筛网整粒；

(7)灌装：分装至聚酯/铝/聚乙烯复合袋，0.5g/袋。

比较例6

本比较例为盐酸丙卡特罗颗粒(0.05mg)制备工艺，其中在制备工艺中改变整粒筛网目数。

1.盐酸丙卡特罗颗粒处方组成如下表所示。

2.盐酸丙卡特罗颗粒制备方法：

(3)湿法制粒：将盐酸丙卡特罗原料药、无水枸橼酸溶于纯化水(纯化水量占预混粉重量的7.5％)，开启搅拌速度6rps，剪切速度25rps，溶液加入时间1min，继续制粒5min。采用摇摆颗粒机40目筛网湿整粒；

(4)干燥：采用烘箱60℃进行干燥，控制水分小于1.0％；

(5)整粒：干燥后颗粒采用摇摆颗粒机40目筛网整粒；

(7)灌装：分装至聚酯/铝/聚乙烯复合袋，0.5g/袋。

实施例3

1.改善含量均匀度结果

本发明制备的盐酸丙卡特罗颗粒采用湿法制粒工艺，由于本品规格较小，采用将盐酸丙卡特罗原料药溶于水后进行制粒，以达到将原料药分散均匀的目的。

对本发明实施例1、实施例2、比较例2、比较例4、比较例6以及市场上在售盐酸丙卡特罗颗粒进行含量均匀度检测，具体检测方法参考中国药典2020年版四部0941含量均匀度检查法。检测结果见表1。

表-1含量均匀度对比结果

含量均匀度检测结果显示：实施例1、实施例2产品含量均匀度明显优于比较例2、比较例4、比较例6以及在售盐酸丙卡特罗颗粒，良好的含量均匀度有利于提高产品的有效性及安全性。

2.改善颗粒粒度分布结果

本发明制备的盐酸丙卡特罗颗粒采用湿法制粒工艺，并采用摇摆颗粒机或快速整粒机进行整理，以达到颗粒粒度分布均一，减少细粉占比的目的。

对本发明实施例1、实施例2、比较例2、比较例4、比较例6以及市场上在售盐酸丙卡特罗颗粒进行粒度分布检测，具体检测方法参考中国药典2020年版四部0982粒度和粒度分布测定法。检测结果见表2。

表-2粒度分布对比结果

粒度分布检测结果显示：实施例1、实施例2、产品的大颗粒以及细粉占比更少，粒度分布更均匀。比较例2、比较例4、比较例6产品通过5号筛的细粉较多，超过药典限度要求，不符合规定。均一的粒度分布有利于提高产品分装过程中剂量的准确控制，以及服用前较快的溶解时间。

3.提高产品储存期间稳定性

本发明制备的盐酸丙卡特罗颗粒采用湿法制粒工艺，并采用将盐酸丙卡特罗原料药和无水枸橼酸溶于纯化水再进行湿法制粒的工艺，达到将盐酸丙卡特罗原料药和无水枸橼酸充分分散于辅料中，并且使二者充分接触，提高产品储存期间稳定性的目的。

对本发明实施例1、实施例2、比较例1以及市场上在售盐酸丙卡特罗颗粒进行稳定性对比检测，具体检测方法参考中国药典2020年版四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则。检测结果见表3。

表-3稳定性检测结果

稳定性试验结果表明：由实施例1、实施例2可知，采用将盐酸丙卡特罗原料药和无水枸橼酸溶于水后，再进行湿法制粒，制备的盐酸丙卡特罗颗粒，在储存期间稳定性良好，产品质量未发生明显变化。由比较例1可知，将无水枸橼酸粉碎过60目筛，以粉末形式加入处方中，由于无水枸橼酸处方占比较小，难以将其混合均匀，导致无水枸橼酸完全均匀分散于处方中，导致产品稳定性试验期间杂质增长较大。

4.改善颗粒溶解时间结果

本发明制备的盐酸丙卡特罗颗粒采用湿法制粒工艺，并采用摇摆颗粒机或快速整粒机进行整理，得到软硬适中，粒度分布均一的颗粒，达到颗粒不易碎裂、溶解速度快的目的。

对本发明实施例1、实施例2、比较例3、比较例5以及市场上在售盐酸丙卡特罗颗粒进行溶化性检测，具体检测方法参考中国药典2020年版四部0104颗粒剂【溶化性】项下方法进行测定。检测结果见表4。

表-4粒度分布对比结果

粒度分布检测结果显示：实施例1、实施例2制备的产品在分钟之内即可完全溶解，溶解速度快。比较例3、比较例5以及市场在售盐酸丙卡特罗颗粒产品溶解时间均超过2min，溶解速度较慢，不便于服用。

尽管本发明已经参考示例性实施方案进行了描述，但应理解本发明不限于公开的示例性实施方案。在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的示例性实施方案做多种调整或变化。权利要求的范围应基于最宽的解释以涵盖所有修改和等同结构与功能。

Claims

1.盐酸丙卡特罗颗粒组合物的制备方法，其特征在于，所述盐酸丙卡特罗颗粒组合物包含0.02-0.10重量份盐酸丙卡特罗、200-250重量份甘露醇、200-250重量份蔗糖、22-28重量份淀粉、23-28重量份微晶纤维素和0.05-0.3重量份无水枸橼酸，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将辅料过筛，然后采用湿法混合将过筛后的辅料预混得到预混粉，所述辅料包括蔗糖、甘露醇、玉米淀粉和微晶纤维素，进一步在预混前将蔗糖粉碎至40目；

(2)将盐酸丙卡特罗原料药的水溶液1和无水枸橼酸的水溶液2加入预混粉搅拌制粒得到湿制粒，其中水溶液1和水溶液2的加入总量为预混粉重量的7-8％；

(3)将所得湿颗粒干燥至水分小于1.0％；和

(4)将干燥后的颗粒过筛网进行整粒和总混；

其中，采用湿法混合制粒机进行辅料的预混合，且预混合的时间为3-15分钟，搅拌速度为3-10rps，剪切速度1-8rps。

2.根据权利要求1所述的盐酸丙卡特罗颗粒组合物的制备方法，其特征在于，所述水溶液1和水溶液2为同一溶液。

3.根据权利要求1所述的盐酸丙卡特罗颗粒组合物的制备方法，其特征在于，所述盐酸丙卡特罗颗粒组合物包含0.05重量份盐酸丙卡特罗、225重量份甘露醇、225重量份蔗糖、24.85重量份淀粉、25重量份微晶纤维素和0.1重量份无水枸橼酸。

4.盐酸丙卡特罗颗粒组合物，其特征在于，通过根据权利要求1-3任一项所述的制备方法得到。

5.根据权利要求4所述的盐酸丙卡特罗颗粒组合物，其特征在于，根据中国药典2020年版四部9001原料药物与制剂稳定性试验测得的18个月的总杂含量低于0.22％。

6.根据权利要求4所述的盐酸丙卡特罗颗粒组合物，其特征在于，根据中国药典2020年版四部0982粒度和粒度分布测定，不能通过一号筛和能通过五号筛的总和为4％以下。