KR20090023650A - 흡입용 글리코피로늄 염의 조성물 - Google Patents

흡입용 글리코피로늄 염의 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20090023650A
KR20090023650A KR1020087031818A KR20087031818A KR20090023650A KR 20090023650 A KR20090023650 A KR 20090023650A KR 1020087031818 A KR1020087031818 A KR 1020087031818A KR 20087031818 A KR20087031818 A KR 20087031818A KR 20090023650 A KR20090023650 A KR 20090023650A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
glycopyrronium
adhesive
micronized
glycopyrronium salt
additional active
Prior art date
Application number
KR1020087031818A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101400579B1 (ko
Inventor
바르바라 헤베를린
프랑크 스토바쎄르
볼프강 비르트
안톤 바움베르거
스테판 아벨
세바스티안 카에르거
토마스 키크부쉬
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36888514&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090023650(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20090023650A publication Critical patent/KR20090023650A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101400579B1 publication Critical patent/KR101400579B1/ko

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682Processes
    • A61K9/1688Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02Nasal agents, e.g. decongestants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08Bronchodilators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14Antitussive agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 양호한 안정성을 갖는 흡입용 글리코피로늄 염의 건조 분말 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 (a) 글리코피로늄 염을 항-부착제와 함께 마이크로화하는 것, 및 (b) 담체 입자를 혼합하여 건조 분말 제제를 형성하는 것을 포함한다.
글리코피로늄 염, 글리코피롤레이트, 항-부착제

Description

흡입용 글리코피로늄 염의 조성물 {COMPOSITIONS OF GLYCOPYRRONIUM SALT FOR INHALATION}
본 발명은 유기 화합물 및 이들의 약제로서의 용도, 또는 더욱 구체적으로 글리코피로늄 염의 건조 분말을 제조하는 방법에 관한 것이다.
글리코피롤레이트로도 공지되어 있는 글리코피로늄 브로마이드, 즉 3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸-피롤리디늄 브로마이드는 현재 마취 상태에서 분비를 감소시키기 위해 주사로 투여되고/거나 위궤양을 치료하기 위해 경구로 복용되는 항무스카린제이다. 이는 하기 화학적 구조를 갖고, 미국 특허 US 2956062에 기재되어 있는 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
Figure 112008089963119-PCT00001
문헌 [Schroeckenstein et al J. Allergy Clin. Immunol. 1998; 82(1): 115-119]에는 천식을 치료하기 위한 에어로졸 제제의 글리코피롤레이트의 용도가 개시되어 있고, 여기서 계량 용량 (metered dose)의 단일 투여는 12시간 이하 동안 기관지 확장을 달성한다.
항무스카린 활성을 갖는 4급 암모늄 화합물은 보관되는 동안 응집되는 경향이 있는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 마이크로화된 레바토페이트 (revatopate) 히드로브로마이드에서의 이러한 경향이 문헌 [Ticehurst et al, International Journal of Pharmaceutics 193 (2000) pages 247-259]에 관측되어 있다. 이 문제는 약물 물질의 물리적 및 화학적 안정성, 및 제제화 성능에 영향을 미친다.
국제 출원 특허 WO 2001/76575에는 글리코피롤레이트가 제어 방출 제제에서 폐 전달용 건조 분말로 제형화될 수 있음이 개시되어 있다. 실시예에서, 마이크로화된 글리코피롤레이트는 마그네슘 스테아레이트와 75:25의 질량비로 혼합되고, 그 혼합물은 건조 분말 제공을 위해 볼 분쇄 (ball milled)되고 건조된다.
국제 출원 특허 WO 2005/25536에는 미세 입자 분율 및 미세 입자 용량을 높이기 위한 특정 첨가물과 함께 활성 입자를 제트 분쇄하는 것 (jet milling)을 포함하는, 폐흡입용 제약 조성물에서의 사용을 위한 복합 활성 입자의 제조 방법이 개시되어 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 글리코피로늄 염을 항-부착제와 함께 마이크로화하고, 이어서 담체 입자를 혼합하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌는데, 이는 생성된 약물 물질이 응집되는 경향을 감소시키고, 이에 따라 생성된 약물 물질의 안정성이 향상되기 때문이다.
따라서, 넓은 관점에서, 본 발명은 (a) 글리코피로늄 염을 항-부착제와 함께 마이크로화하는 단계, 및 (b) 담체 입자를 혼합하여 건조 분말 제제를 형성하는 단계를 포함하는, 흡입용 글리코피로늄 염의 건조 분말 제제의 제조 방법을 제공한다.
이 방법으로 글리코피로늄 염을 가공하는 것은 생성된 약물 물질이 응집되는 경향 (특히, 습윤한 조건에서, 또는 다른 방법으로 수분에 노출되어 보관될 때, 통상적으로 알려져 있는 마이크로화된 4급 암모늄 화합물의 거동임)을 감소시킨다.
바람직하게는, 글리코피로늄 염은 글리코피롤레이트이다.
바람직하게는, 글리코피로늄 염 및 항-부착제는 함께 마이크로화되기 전에 균질 혼합물을 얻기 위하여 사전-혼합된다.
바람직하게는, 항-부착제는 1종 이상의 금속 스테아레이트, 1종 이상의 결정질 당 또는 이들의 혼합물이다. 특히 바람직한 금속 스테아레이트에는 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트가 포함된다. 특히 바람직한 결정질 당에는 락토오스, 더욱 특히 락토오스 일수화물 또는 무수 락토오스가 포함된다.
항-부착제가 금속 스테아레이트일 때, 글리코피로늄 염은 1 내지 20 질량%의 항-부착제, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 질량%의 항-부착제, 가장 바람직하게는 3 내지 5 질량%의 항-부착제와 함께 마이크로화되는 것이 적합하다.
항-부착제가 결정질 당일 때, 결정질 당은 글리코피로늄 염과 함께 0.5:1 내지 10:1의 질량비로, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 5:1의 질량비로, 가장 바람직하게는 2:1 내지 3:1의 질량비로 마이크로화되는 것이 적합하다. 바람직하게는, 담체 입자는 마이크로화된 글리코피로늄 염 및 항-부착제와 2000:1 내지 5:1의 질량비로, 특히 200:1 내지 20:1의 질량비로 혼합된다. 바람직하게는, 담체 입자는 결정질 당, 예를 들어 락토오스 일수화물 또는 무수 락토오스이다.
글리코피로늄 염 및 항-부착제는 임의로 1, 2, 3종 또는 그 이상의 추가 활성 성분과 함께 마이크로화된다. 다르게는, 글리코피로늄 염 및 항-부착제 및 1종 이상의 추가 활성 성분이 마이크로화되고, 생성된 생성물이 미리 마이크로화된 1종 이상의 추가 활성 성분과 혼합된다. 각각의 경우에, 추가 활성 성분 또는 각각의 추가 활성 성분은 항-염증성, 기관지 확장성, 항히스타민성, 충혈 완화성 및 진해성 약물 물질로 이루어진 군으로부터 적합하게 선택된다.
본 명세서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "글리코피로늄 염"은 글리코피로늄 브로마이드 (글리코피롤레이트), 글리코피로늄 클로라이드 또는 글리코피로늄 요오다이드 등을 비롯한 글리코피로늄의 임의의 염 형태 또는 상대 이온, 및 임의의 모든 단리된 입체이성질체 및 이들의 혼합물 또는 입체이성질체를 포함하는 의도이다. 또한, 글리코피로늄 염의 유도체도 포함한다. 적합한 상대 이온은, 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐-아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-히드록시-벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트, 및 벤젠-술포네이트를 비롯한 제약상 허용되는 상대 이온이다.
본원에 사용된 "항-부착제"는 입자 사이에서 응집력을 감소시켜, 미세 입자가 흡기 장치의 내부 표면에 부착되는 것을 방지하는 물질, 또는 이러한 물질의 혼합물을 의미한다. 또한, 항-부착제에는 분말 제제가 흡입기에서 더 나은 유동 특성을 갖게 하는 항-마찰제 또는 활택제가 포함된다. 항-부착제는 통상적으로 더 나은 용량 재현성 및 더 높은 미세 입자 분율을 초래한다. 전형적인 항-부착제에는 아미노산 (예를 들어, 류신), 인지질 (예를 들어, 레시틴) 또는 지방산 유도체 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트)가 포함된다.
본원에 사용된 건조 분말 제제의 "계량 용량 (metered dose)" 또는 "MD"는 해당 흡입 장치에 계량된 형태로 존재하는 활성제의 총 질량이다. 예를 들어, MD는 특정 건조 분말 흡입기용 캡슐 내에, 또는 특정 건조 분말 흡입 장치에서의 사용을 위한 호일 블리스터 (blister) 내에 존재하는 글리코피로늄 염의 질량일 수 있다.
본원에 사용된 "방출 용량 (emitted dose)" 또는 "ED"는 작동 (actuation) 후에 장치로부터 방출되는 활성제의 총 질량이다. ED는 장치의 내부 또는 표면에 남아있는 물질은 포함하지 않는다. ED는 종종 용량 균일도 샘플링 기기 (dose uniformity sampling apparatus; DUSA)로 언급되는 기기에서, 장치로부터 방출된 총량을 수집하고, 입증된 정량 습식 화학 분석에 의해 이를 회수함으로써 측정된다.
본원에 사용된 "미세 입자 용량 (fine particle dose)" 또는 "FPD"는 작동 후에 장치로부터 방출되며, 규정된 한도보다 작은 공기역학적 입도로 존재하는 활성제의 총 질량이다. 이 한도는, 예를 들어 1 ㎛ 또는 3 ㎛ 등의 대체적 한도가 특별히 언급되지 않는 한, 통상적으로 5 ㎛로 취해진다. FPD는 임팩터 또는 집진장치, 예를 들어 이단계 집진장치 (twin stage impinger; TSI), 다-단계 액체 집진장치 (multi-stage liquid impinger; MSLI), 안데르센 캐스케이드 임팩터 (Andersen Cascade Impactor; ACI) 또는 차세대 임팩터 (Next Generation Impactor; NGI)를 이용하여 측정된다. 각각의 임팩터 또는 집진장치는 각 단계에 대해 미리 정해진 공기역학적 입도의 수집 상한점 (cut-off point)을 갖는다. FPD 값은 간단한 단계 한계 (simple stage cut)가 FPD를 결정하는데 이용되거나 단계별 축적의 보다 복잡한 수학적 보간법 (interpolation)이 이용되는 입증된 정량 습식 화학 분석에 의해 정량된, 단계별 활성제 회수 정도의 해석에 의해 얻어진다.
본원에 사용된 "미세 입자 분율 (fine particle fraction)" 또는 "FPF"는 통상적으로 FPD를 ED로 나눈 것으로 정의되며, % 값으로 표현된다. 본원에서, ED의 FPF는 FPF(ED)로 언급되고, FPF(ED) = (FPD/ED) × 100 %로 계산된다. "미세 입자 분율"은 또한 FPD를 MD로 나눈 것으로 정의될 수 있고, % 값으로 표현된다. 본원에서, MD의 FPF는 FPF(MD)로 언급되고, FPF(MD) = (FPD/MD) × 100 %로 계산된다.
본 명세서 및 하기 청구항 전체에서, 문맥상 달리 필요로하지 않는 한, "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는" 등의 어미변화는 언급된 정수 또는 구간, 또는 정수 또는 구간의 군을 포함하는 의미이나, 임의의 다른 정수 또는 구간, 또는 정수 또는 구간의 군을 제외하지는 않는 것으로 이해되어져야 한다.
본 발명은 글리코피로늄 염의 건조 분말 제제의 제조 방법을 제공한다.
호흡기 질환의 치료에서 흡입용 건조 분말 제제는 통상적으로 마이크로화된 활성 제약 성분을 조대 담체 입자와 혼합하여 정돈된 혼합물을 얻음으로써 제제화한다. 담체 입자는 마이크로화된 활성 제약 성분의 응집력을 낮추고, 그의 유동력 (flowability)을 향상시킨다. 이는 분말을 제조 공정에서 좀더 취급하기 쉽도록 만들어 준다. 마이크로화된 활성 입자는 건조 분말 흡입 장치에서 보관될 때 담체 입자의 표면에 부착되는 경향이 있으나, 흡입시에 담체 입자의 표면으로부터 기도로 분산되어 미세 에어로졸이 된다. 더 큰 담체 입자는 대부분 구강인두강 (oropharyngeal cavity) 내에 침착된다.
최근 몇 년 사이에, 특정 화학적 화합물, 예를 들어 마스네슘 스테아레이트 (때때로 "동력 제어제 (force control agent)"로 언급됨)가 흡입용 건조 분말 제제 내에 포함되어져 왔다. 예를 들어, 미국 특허 US 6645466에는 수분 내성 및 보관 안정성을 향상시키기 위해 흡입용 건조 분말 제제에 마그네슘 스테아레이트를 사용하는 것이 개시되어 있다. 그리고, 미국 특허 US 6528096에는 취급하는 동안, 및 사용 전에 활성 입자의 분리 없이 정돈되고 안정된 혼합물을 얻기 위해, 흡입용 건조 분말 제제에 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 사용하는 것이 개시되어 있다. 이러한 흡입용 건조 분말 제제는 통상적으로, 담체 입자를 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 마그네슘 스테아레이트로 코팅된 담체 입자의 예비 혼합물 또는 블렌드를 얻고, 이어서 활성 입자를 혼합하여 원하는 제제를 얻음으로써 제조한다.
놀랍게도, 그와 대조적으로, 본 발명에 이르러 글리코피로늄 염을 항-부착제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 락토오스 일수화물과 함께 마이크로화하고, 이어서 담체 입자를 혼합하는 것이 유리하다는 것이 밝혀졌다. 이는 마이크로화된 생성 글리코피로늄 염이 응집되는 경향 (마이크로화된 4급 암모늄 유도체에서 통상적으로 관측되는 문제임)을 감소시킨다. 본 발명의 방법은 응집 작용과 관련된 투여 및 전달 문제를 최소화한다. 이는 또한, 마이크로화된 글리코피로늄 염의 안정성을 강화시켜, 약물 물질의 취급을 훨씬 더 용이하게 하고, 다양한 보관 조건 (예를 들어, 25 ℃/60 % 상대습도 (RH), 30 ℃/75 % RH) 하에서 보관 안정성을 유의하게 강화시킨다.
본 발명은 (a) 글리코피로늄 염을 항-부착제와 함께 마이크로화하는 단계, 및 (b) 담체 입자를 혼합하여 건조 분말 제제를 형성하는 단계를 포함하는, 흡입용 글리코피로늄 염의 건조 분말 제제의 제조 방법을 제공한다.
제1 단계에서, (a) 글리코피로늄 염 및 항-부착제는 함께 마이크로화되거나, 또는 "공동-마이크로화 (co-micronised)"된다. 일반적으로, 이는 90 % 이상, 바람직하게는 95 % 이상의 생성 미립자 물질이 직경 약 7 ㎛ 미만의 평균 입도를 갖게 하는 기계적 수단을 이용하여 글리코피로늄 염 및 항-부착제를 분쇄하는 것을 제공한다.
글리코피롤레이트는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 미국 특허 2956062에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 바람직하게는, 글리코피롤레이트는 결정질이고, 최소한의 무정형 부분을 함유한다.
글리코피롤레이트는 2개의 입체 중심 (stereogenic centre)을 갖고, 따라서 4개의 이성질체 형태, 즉 미국 특허 명세서 US 6307060 및 US 6,613,795에 기재된 바와 같은 (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- 및 (3S,2'S)-3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드로 존재한다. 이들 특허 명세서의 내용은 이 거명에 의해 본원에 포함된다. 본 발명은 1종 이상의 이들 이성질체 형태, 특히 3S,2'R 이성질체, 3R,2'R 이성질체 또는 2S,3'R 이성질체를 사용하는 것을 포함하고, 따라서 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 라세미체, 특히 (3S,2'R/3R,2'S)-3-[(시클로펜틸-히드록시-페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드를 포함한다.
항-부착제는 입자 사이에서 응집력을 감소시키고, 글리코피롤레이트로부터 활성화된 표면을 안정화시키며, 따라서 미세 입자가 응집되는 것을 예방한다. 이는 마이크로화된 물질의 입도 분포의 전반적 안정화를 제공하고, 따라서 담체 제제가 함유된 최종 건조 분말 블렌드의 안정성을 향상시킨다. 더욱이, 이는 취급 및 보관시에 마이크로화된 물질의 안정성을 유의하게 강화시킨다.
적합한 항-부착제에는 금속 스테아레이트 (예를 들어, 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트)를 비롯한 지방산 유도체; 단당류, 이당류, 다당류 및 당 알코올 (예를 들어, 아라비노스, 글루코오스, 프럭토오스, 리보오스, 만노오스, 수크로오스, 트레할로스, 락토오스, 말토오스, 전분, 덱스트란, 만니톨 또는 솔비톨, 특히 락토오스, 특히 락토오스 일수화물 또는 무수 락토오스)을 비롯한 결정질 당; 아미노산 (예를 들어, 류신), 인지질 (예를 들어, 레시틴); 나트륨 스테아릴 푸마레이트; 나트륨 스테아릴 락틸레이트; 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤 및 여타 천연 및 합성 폐 계면활성제; 리포좀 제제; 라우르산 및 그의 염, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트; 트리글리세라이드, 예를 들어 딘산 (Dynsan) 118 및 큐티나 (Cutina) HR; 일반적으로 당 에스테르; 또는 임의의 상기 화합물의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는, 항-부착제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 락토오스 일수화물, 무수 락토오스 또는 이들 혼합물이다. 가장 바람직하게는, 항-부착제는 마그네슘 스테아레이트이다.
바람직하게는, 항-부착제는 미립자 형태이다.
필요하거나 유용하다면, 글리코피로늄 염 및/또는 항-부착제는 공동-마이크로화되기 전에 체질된다.
바람직한 실시양태에서, 글리코피로늄 염은 공동-마이크로화되기 전에 균질 블렌드를 얻기 위해 항-부착제 (또는 항-부착제의 혼합물)와 혼합된다.
글리코피로늄 염은 1 내지 20 질량%의 항-부착제, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 질량%의 항-부착제, 가장 바람직하게는 3 내지 5 질량%의 항-부착제와 함께 마이크로화되는 것이 적합하다.
마이크로화는 글리코피로늄 염의 입도를 흡입에 의한 투여에 적합한 크기로 감소시킨다. 이들 입자의 질량 중앙값 공기역학적 직경 (MMAD)은 10 ㎛ 미만이 바람직하다. 약 10 ㎛보다 큰 공기역학적 직경을 갖는 입자는 목구멍의 벽에 강한 충격을 주고, 통상적으로 폐까지 도달하지 않을 가능성이 크다. 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 범위의 공기역학적 직경을 갖는 입자는 통상적으로 호흡세기관지 (respiratory bronchiole) 내에 침착될 것이며, 약 0.05 ㎛ 내지 약 2 ㎛ 범위의 공기역학적 직경을 갖는 더 작은 입자는 폐포에 침착되어, 혈류로 흡수될 가능성이 크다.
글리코피로늄 염을 항-부착제, 특히 마그네슘 스테아레이트 또는 락토오스 일수화물과 함께 공동-마이크로화하는 것은 마이크로화된 약물 물질이 응집물/덩어리를 형성하는 것을 유의적으로 감소시킨다. 항-부착제의 입자는, 특히 습윤한 조건에 노출되었을 때, 예를 들어 입자가 응집되는 경향을 감소시킴으로써, 항-부착제의 원하는 효과를 강화시키는 글리코피로늄 염 입자상의 층을 형성한다. 따라서, 항-부착제는 마이크로화된 글리코피로늄 염 입자의 물리적 안정성을 증가시킨다. 이는 항무스카린제를 제제화할 때 통상적으로 보여지는, 적합하고 안정된 미세 입자 분율 (FPF)을 얻는 것의 문제를 극복하거나, 또는 적어도 개선시킨다. 이 문제를 극복하는 것은 마이크로화된 약물 물질이 취급되는 동안 (예를 들어, 건조 분말 블렌드를 제조하는 동안) 안정성을 향상시키고, 마이크로화된 약물 물질의 보관 안정성을 향상시키고, 글리코피로늄 염의 보관 기간 (저장 수명 (shelf live))을 향상시키고, 물리화학적 특성 (즉, 약물 물질의 입도 분포)을 안정화시킴으로써 폐 흡입에 의해 투여되는 건조 분말 제제의 투여 효율을 강화시킨다.
마이크로화 장비는 당업계에 널리 공지되어 있고, 이러한 장비에는 다양한 연삭기 및 분쇄기, 예를 들어 압축형 분쇄기, 예를 들어 메카노퓨전 (mechanofusion) 분쇄기, 임팩트 분쇄기 (예를 들어, 볼 분쇄기), 균질화기 및 마이크로유동화기 (microfluidizer), 및 제트 분쇄기가 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 결정질 글리코피로늄 염은 호소카와 알파인 (등록상표, Hosokawa Alpine) 100 AFG 유동층 (fluid bed)이 대향되어 있는 제트 분쇄기에서 제트 분쇄된다. 다른 적합한 제트 분쇄 장비에는 호소카와 알파인 (등록상표) AFG140, AFG200, AFG280 및 AFG400 제트 분쇄기가 포함된다.
항-부착제 및 글리코피로늄 염의 초기 블렌딩을 위한 적합한 혼합 장비에는 저-전단 믹서, 예를 들어 터뷸라 (등록상표, Turbula) 분말 블렌더 및 고-전단 믹서, 예를 들어 미프로 (등록상표, MiPro) 분말 블렌더가 포함된다.
본 발명의 방법의 제2 단계 (b)에서, 담체 입자는 공동-마이크로화된 글리코피로늄 염 및 항-부착제와 혼합되어 건조 분말 제제를 형성한다.
바람직하게는, 담체 입자는 마이크로화된 글리코피로늄 염 및 항-부착제와 2000:1 내지 5:1의 질량비로, 특히 200:1 내지 20:1의 질량비로 혼합된다.
담체 입자는 흡입용으로 허용되는 임의의 약리학적 비활성 물질 또는 물질의 조합물로 이루어질 수 있다. 적합하게는, 이들은 단당류, 이당류, 다당류 및 당 알코올 (예를 들어, 아라비노스, 글루코오스, 프럭토오스, 리보오스, 만노오스, 수크로오스, 트레할로스, 락토오스, 말토오스, 전분, 덱스트란, 만니톨 또는 솔비톨)을 비롯한 1종 이상의 결정질 당으로 이루어진다. 특히 바람직한 담체는 락토오스, 예를 들어 락토오스 일수화물 또는 무수 락토오스이다.
바람직하게는, 실질적으로 모든 (중량의) 담체 입자가 20 내지 1000 ㎛, 더욱 바람직하게는 50 내지 500 ㎛, 특히 20 내지 250 ㎛의 직경을 갖는다. 적합하게는, 실질적으로 모든 (중량의) 담체 입자의 직경은 355 ㎛ 미만이다. 이는 양호한 유동 특성 및 유입 (entrainment) 특성, 및 향상된 활성 입자의 기도 내 방출을 제공하여, 활성 입자가 폐 하부에 침착되는 정도를 증가시킨다. 언급된 모든 입자의 직경은 입자의 공기역학적 직경으로 이해되어질 것이다.
필요하거나 유용하다면, 단계 (b)에 의해 얻어진 건조 분말은 최종적으로 크기 축소 단계를 거쳐, 건조 분말이 원하는 물리적 특성을 충족시키도록 한다.
본 발명의 다른 측면에서, 글리코피로늄 염 및 항-부착제를 1종 이상 (바람직하게는, 1, 2 또는 3종)의 추가적 활성 성분과 함께 마이크로화하여 고정 투여 조합물을 얻는다. 바람직하게는, 상기 추가 활성 성분 또는 각각의 추가 활성 성분은 흡입에 의한 투여에 적합한, 예를 들어 호흡기 질환의 치료에 적합한 항-염증성, 기관지 확장성, 항히스타민성, 출혈 완화성 및 진해성 약물 물질로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 추가 활성 성분 또는 각각의 추가 활성 성분은 β2-아드레날린수용체 효능제, 항무스카린제, 스테로이드, PDE4 억제제, A2a 효능제 및 칼슘 차단제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합한 β2-아드레날린수용체 효능제에는 알부테롤 (albuterol) (살부타몰 (salbutamol)), 메타프로테레놀 (metaproterenol), 테르부탈린 (terbutaline), 살메테롤 (salmeterol), 페노테롤 (fenoterol), 인다카테롤 (indacaterol), 프로카테롤 (procaterol), 및 특히, 포르모테롤 (formoterol), 카르모테롤 (carmoterol), TA-2005, GSK159797 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, JP 05025045, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 00/75114, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/16601, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/089892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140, WO 05/07908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897 및 WO 06/08173의 화합물이 포함된다.
적합한 기관지 확장성 약물에는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 (ipratropium) 브로마이드, 옥시트로퓸 (oxitropium) 브로마이드, 티오트로퓸 (tiotropium) 염, CHF 4226 (치에시 (Chiesi)) 및 SVT-40776 뿐만 아니라, EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285, WO 05/077361 및 WO 06/48225에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 이중 항-염증성 및 기관지 확장성 약물에는 이중 β2-아드레날린수용체 효능제 / 무스카린성 길항제, 예를 들어 US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, US 2005/256114, US 2006/35933, WO 04/74246, WO 04/74812, WO 04/89892 및 WO 06/23475에 개시된 것들이 포함된다.
적합한 스테로이드에는 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소니드 (budesonide), 베클라메타손 (beclamethasone), 플루티카손 (fluticasone), 시클레소니드 (ciclesonide) 또는 모메타손 (mometasone), 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 또는 WO 02/00679에 기재된 것들, 특히 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것들, 및 비-스테로이드성 스테로이드 효능제, 예를 들어 WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195 및 WO 04/005229에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 PDE4 억제제에는 실로밀라스트 (cilomilast) (글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)의 아리플로 (등록상표, Ariflo)), 로플루밀라스트 (Roflumilast) (Byk 굴덴 (Byk Gulden)), V-11294A (나프 (Napp)), BAY19-8004 (바이엘 (Bayer)), SCH-351591 (쉐링-푸라우 (Schering-Plough)), 아로필린 (Arofylline) (알미랄 프로데스파르마 (Almirall Prodesfarma)), PD189659 / PD168787 (파크-데이비스 (Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카 (Asta Medica)), CDC-801 (셀진 (Celgene)), KW-4490 (교와 하꼬 고교 (Kyowa Hakko Kogyo)), VM554/UM565 (베르날리스 (Vernalis)), T-440 (타나베 (Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교) 및 GRC 3886 (오글레밀라스트 (Oglemilast), 글렌마크 (Glenmark)) 뿐만 아니라 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 및 WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05/012252, WO 05/012253, WO 05/013995, WO 05/030212, WO 05/030725, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 및 WO 05/090345에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 A2a 효능제에는 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 칼슘 채널 차단제에는 딜티아젬 (diltiazem), 베라파밀 (verapamil), 암로디핀 (amlodipine), 펠로디핀 (felodipine), 이스라디핀 (isradipine), 라시디핀 (lacidipine), 레르카니디핀 (lercanidipine), 니카르디핀 (nicardipine), 니페디핀 (nifedipine), 니모디핀 (nimodipine) 및 니솔디핀 (nisoldipine)이 포함된다.
바람직한 실시양태에서, 추가 활성 성분 또는 각각의 추가 활성 성분은 살메테롤, 인다카테롤 또는 모메타손이다.
바람직한 삼중 조합물은 글리코피로늄 브로마이드, 살메테롤 및 모메타손; 글리코피로늄 브로마이드, 인다카테롤 및 모메타손; 글리코피로늄 브로마이드, 살모테롤 및 시클레소니드; 글리코피로늄 브로마이드, 인다카테롤 및 시클레소니드; 글리코피로늄 브로마이드, 살메테롤 및 3-메틸-티오펜-2-카르복실산 (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-클로로-6-플루오로-11-히드록시-17-메톡시카르보닐-10,13,16-트리메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카-히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일 에스테르; 또는 글리코피로늄 브로마이드, 인다카테롤 및 3-메틸-티오펜-2-카르복실산 (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-클로로-6-플루오로-11-히드록시-17-메톡시카르보닐-10,13,16-트리메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카-히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일 에스테르를 함유한다.
본 발명의 건조 분말은 건조 분말 흡입 장치 (단일 용량 또는 다중-용량 장치일 수 있음)에서의 사용을 위해, 예를 들어 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC)의 캡슐 중에, 또는 블리스터 (예를 들어, 알루미늄 또는 플라스틱의 블리스터) 중에, 단위 용량으로 함유될 수 있다. 바람직하게는, 캡슐 또는 사전-계량 단위에 대한 분말의 총 중량은 2 mg 내지 50 mg이다. 다르게는, 예를 들어 작동 당 3 내지 25 mg의 건조 분말을 전달하도록 설계된 다중-용량 건조 분말 흡입 (MDDPI) 장치의 용기에 건조 분말이 함유될 수 있다. 캡슐화 형태의 건조 분말의 전달에 적합한 장치는 US 3,991,761 (에어롤라이저 (상표명, AEROLIZER) 장치를 포함함) 또는 WO 05/113042에 기재되어 있고, 적합한 MDDPI 장치에는 WO 97/20589 (서티홀러 (상표명, CERTIHALER) 장치를 포함함), WO 97/30743 (트위스트홀러 (상표명, TWISTHALER) 장치를 포함함) 및 WO 05/37353 (자이로홀러 (상표명, GYROHALER) 장치를 포함함)에 기재된 것들이 포함된다.
본 발명은 하기 실시예들에 의해 설명된다.
실시예 1
37 g의 마그네슘 스테아레이트를 1 kg의 결정질 글리코피로늄 브로마이드와 터뷸라 (등록상표, Turbula) 블렌더에서 5시간 동안 혼합하였다. 생성된 혼합물을, 호소카와 알파인 (등록상표, Hosokawa Alpine) 100 AFG 유동층이 대향되어 있는 제트 분쇄기를 이용하여 분급기 속도 13000 rpm; 분쇄 가스 압력 3.5 bar의 파라미터로 마이크로화하였다. 분쇄기는 1.9 mm 직경의 3개의 노즐을 구비하고 있다.
생성된 혼합물은 약 3 ㎛의 중앙값 입도를 가졌다 (x90 = 7 ㎛, x50 = 3 ㎛, x10 = 1 ㎛). 마그네슘 스테아레이트는 약물 물질 표면에 잘 분포되어 있었다.
락토오스 담체 입자 (최종 조성물의 99.7 % w/w)를 혼합하여 흡입가능한 건조 분말을 얻었다.
실시예 2
약물 물질 1: 50 g의 마그네슘 스테아레이트를 1 kg의 결정질 글리코피로늄 브로마이드와 터뷸라 (등록상표) 블렌더에서 5시간 동안 혼합하였다. 생성된 혼합물을 호소카와 알파인 (등록상표) 100 AFG 유동층이 대향되어 있는 제트 분쇄기 (1.9 mm 직경의 3개의 노즐을 구비함)를 이용하여 분급기 속도 13000 rpm; 분쇄 가스 압력 3.5 bar의 파라미터로 마이크로화하여, 5 ㎛ 미만의 평균 입도를 갖는 입자를 얻었다.
약물 물질 2: 1 kg의 결정질 글리코피로늄 브로마이드를 호소카와 알파인 (등록상표) 100 AFG 유동층이 대향되어 있는 제트 분쇄기 (1.9 mm 직경의 3개의 노즐을 구비함)를 이용하여 분급기 속도 13000 rpm; 분쇄 가스 압력 3.5 bar의 파라미터로 마이크로화하여, 5 ㎛ 미만의 평균 입도를 갖는 입자를 얻었다.
이들 약물 물질을 사용하여 하기 제제들을 제조하였다:
제제 1: 락토오스 담체 입자 (최종 조성물의 99 % w/w)를 약물 물질 2와 혼합하여 흡입가능한 건조 분말을 얻었다.
제제 2: 락토오스 담체 입자 (최종 조성물의 98.8 % w/w) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.15 %)를 약물 물질 2와 혼합하여 흡입가능한 건조 분말을 얻었다.
제제 3: 락토오스 담체 입자 (최종 조성물의 98.8 % w/w) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.15 %)를 약물 물질 1과 혼합하여 흡입가능한 건조 분말을 얻었다.
생성된 분말을 크기 3의 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 (HPMC) 캡슐 내로, 25 mg씩 분취하여 충전하였다. 제조 직후 또는 하기 [표 1]에 요약된 바와 같은 다른 조건 하에 보관한 후, 공기역학적 입도 분포 (미세 입자 분율)에 대하여 생성 캡슐을 시험하였다.
각 캡슐 내 분말의 미세 입자 분율 (FPF) 및 방출 용량 (ED)은, 35 L/분의 유속에서 차세대 임팩터 (NGI) 입자-분급 캐스케이드 임팩터를 이용하여 측정하였다. 다양한 샘플의 방출 용량에 대한 미세 입자 분율 FPF(ED)는 하기 [표 1]에 나타나 있다. 초기와 비교한 FPF(ED)의 상대 변화 또한 하기 표에 나타나 있다.
샘플 제제 시험 시점 및 약물 물질의 조건 FPF (ED) [%] 초기로부터의 변화 [%]
1 제제 1 초기 시험 (약물 물질 2) 51.5 --
6주 30 ℃/65 % RH 46.3 -10.1
6주 40 ℃/75 % RH 32.2 -37.5
2 제제 2 초기 시험 (약물 물질 2) 50.5 --
6주 30 ℃/65 % RH 43.7 -13.5
6주 40 ℃/75 % RH 38.4 -24.0
3 제제 3 초기 시험 (약물 물질 1) 60.5 --
6주 30 ℃/65 % RH 57.4 -5.0
6주 40 ℃/75 % RH 46.5 -23.1
이들 데이터는 글리코피로늄 브로마이드를 항-부착제와 함께 공동-마이크로화하는 것이, 보관 기간 전체에 걸쳐 FPF의 현저한 감소가 적게 나타난 바와 같이, 생성된 약물 물질의 안정성을 향상시킴을 나타낸다. 항-부착제와의 공동-마이크로화는 항-부착제가 없는 혼합물, 및 블렌딩하는 동안 첨가된 마그네슘 스테아레이트를 갖는 블렌드와 비교하여 보관 기간 동안 FPF를 안정화시킨다.

Claims (17)

  1. (a) 글리코피로늄 염을 항-부착제와 함께 마이크로화하는 단계, 및 (b) 담체 입자를 혼합하여 건조 분말 제제를 형성하는 단계를 포함하는, 흡입용 글리코피로늄 염의 건조 분말 제제를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 글리코피로늄 염 및 항-부착제가 함께 마이크로화되기 전에 혼합되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-부착제가 금속 스테아레이트, 결정질 당 또는 이들의 혼합물인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 항-부착제가 금속 스테아레이트인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 금속 스테아레이트가 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 글리코피로늄 염이 1 내지 20 질량%의 금속 스테아레이트와 함께 마이크로화되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 글리코피로늄 염이 2 내지 10 질량%의 금속 스테아레이트와 함께 마이크로화되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 담체 입자가 마이크로화된 글리코피로늄 염 및 항-부착제와 2000:1 내지 5:1의 질량비로 혼합되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 담체 입자가 마이크로화된 글리코피로늄 염 및 항-부착제와 200:1 내지 20:1의 질량비로 혼합되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 담체 입자가 결정질 당인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코피로늄 염이 글리코피로늄 브로마이드, 글리코피로늄 클로라이드 또는 글리코피로늄 요오다이드인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 글리코피로늄 염이 글리코피로늄 브로마이드인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코피로늄 염 및 항-부착제가 1, 2, 3종 또는 그 이상의 추가 활성 성분과 함께 마이크로화되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 생성된 생성물이 미리 마이크로화된 1종 이상의 추가 활성 성분과 혼합되는 것인 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 추가 활성 성분 또는 각각의 추가 활성 성분이 항-염증성, 기관지 확장성, 항히스타민성, 출혈 완화성 및 진해성 약물 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 추가 활성 성분 또는 각각의 추가 활성 성분이 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 항무스카린제, 스테로이드, PDE4 억제제 또는 칼슘 채널 차단제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 추가 활성 성분 또는 각각의 추가 활성 성분이 살메테롤 (salmeterol), 인다카테롤 (indacaterol) 및 모메타손 (mometasone)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
KR1020087031818A 2006-06-30 2007-06-28 흡입용 글리코피로늄 염의 조성물 KR101400579B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0613161.9A GB0613161D0 (en) 2006-06-30 2006-06-30 Organic Compounds
GB0613161.9 2006-06-30
PCT/EP2007/005744 WO2008000482A1 (en) 2006-06-30 2007-06-28 Compositions of glycopyrronium salt for inhalation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090023650A true KR20090023650A (ko) 2009-03-05
KR101400579B1 KR101400579B1 (ko) 2014-05-28

Family

ID=36888514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087031818A KR101400579B1 (ko) 2006-06-30 2007-06-28 흡입용 글리코피로늄 염의 조성물

Country Status (15)

Country Link
US (4) US20090209502A1 (ko)
EP (1) EP2037879B1 (ko)
JP (1) JP5266213B2 (ko)
KR (1) KR101400579B1 (ko)
CN (1) CN101484134B (ko)
AU (1) AU2007264000B2 (ko)
BR (1) BRPI0713777B8 (ko)
CA (1) CA2655381C (ko)
ES (1) ES2424754T3 (ko)
GB (1) GB0613161D0 (ko)
MX (1) MX2008016356A (ko)
PL (1) PL2037879T3 (ko)
PT (1) PT2037879E (ko)
RU (1) RU2453302C2 (ko)
WO (1) WO2008000482A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160002733A (ko) * 2013-04-26 2016-01-08 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 항무스카린성 화합물의 입자 크기 감소
KR20170118231A (ko) * 2010-09-30 2017-10-24 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 흡입용 건조 분말 제제 내 마그네슘 스테아레이트의 용도

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
ES2300568T3 (es) 2002-03-20 2008-06-16 Mannkind Corporation Aparato de inhalacion.
CA2575692C (en) 2004-08-20 2014-10-14 Mannkind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
KR20130066695A (ko) 2004-08-23 2013-06-20 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염
CN104324362B (zh) 2005-09-14 2018-04-24 曼金德公司 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法
MX2008010721A (es) 2006-02-22 2008-09-01 Mannkind Corp Un metodo para mejorar las propiedades farmaceuticas de microparticulas que contienen dicetopiperazina y un agente activo.
WO2009074662A2 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Novartis Ag Organic compounds
US8424518B2 (en) 2008-06-13 2013-04-23 Mannkind Corporation Dry powder inhaler and system for drug delivery
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
EP2609954B1 (en) 2008-06-20 2021-12-29 MannKind Corporation An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts
TWI494123B (zh) 2008-08-11 2015-08-01 Mannkind Corp 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
JP5667095B2 (ja) 2009-03-11 2015-02-12 マンカインド コーポレイション 吸入器の抵抗を測定するための装置、システムおよび方法
CA2758100C (en) 2009-04-09 2017-08-29 Novartis Ag Process for preparing pyrrolidinium salts
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
DK2435024T3 (en) 2009-05-29 2016-10-24 Pearl Therapeutics Inc Compositions for the respiratory delivery of active agents and related methods and systems
KR20180036807A (ko) 2009-06-12 2018-04-09 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
GB0921481D0 (en) * 2009-12-08 2010-01-20 Vectura Ltd Process and product
SG181870A1 (en) 2009-12-23 2012-07-30 Chiesi Farma Spa Aerosol formulation for copd
EP2515853B1 (en) * 2009-12-23 2014-03-19 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Combination therapy for COPD
WO2011076840A2 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aerosol formulation for copd
NZ600790A (en) 2009-12-23 2014-09-26 Chiesi Farma Spa Combination therapy for copd
RU2569852C2 (ru) * 2010-06-14 2015-11-27 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Кристаллическая форма гликопиррония хлорида
RU2012154021A (ru) * 2010-06-14 2014-07-20 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Способ получения гликопиррония хлорида
CA2801936C (en) 2010-06-21 2021-06-01 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
KR101805958B1 (ko) * 2010-08-03 2017-12-07 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 건조 분말 제제
JO3510B1 (ar) * 2011-03-04 2020-07-05 Heptares Therapeutics Ltd استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب
CN103826988B (zh) 2011-04-01 2016-03-09 曼金德公司 用于药物药盒的泡罩包装
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
CA2841390C (en) 2011-07-13 2019-08-27 Pharmaxis Ltd Medicament delivery device having improved powder emission and deagglomeration
ES2877100T3 (es) * 2011-07-13 2021-11-16 Pharmaxis Ltd Mejoras relacionadas con los dispositivos de suministro
KR102059699B1 (ko) 2011-07-13 2019-12-26 파맥시스 엘티디 전달 장치에 관한 개선
AU2012328885B2 (en) 2011-10-24 2017-08-31 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
WO2014007771A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
WO2014007766A1 (en) * 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dry powder inhalers comprising a carrier other than lactose
WO2014007772A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising glucose anhydrous
WO2014007767A1 (en) * 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dry powder inhalers comprising a carrier other than lactose and a ternary component
AU2013289957B2 (en) 2012-07-12 2017-02-23 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
AU2013100007B4 (en) * 2013-01-04 2013-05-23 Novartis Ag System for treating chronic obstructive pulmonary disease
US9452139B2 (en) * 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
CA2906817C (en) 2013-03-15 2022-01-18 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
US20140275517A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Pearl Therapeutics, Inc. Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
GB201305825D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Vectura Ltd New use
EP3019153B1 (en) 2013-07-11 2018-09-05 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation
MX2016000739A (es) 2013-07-18 2017-04-06 Mannkind Corp Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos.
CA2920488C (en) 2013-08-05 2022-04-26 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
TR201809356T4 (tr) * 2013-12-30 2018-07-23 Chiesi Farm Spa Gli̇kopi̇ronyum bromür ve formoterol kombi̇nasyonunun stabi̇l basinçli aerosol çözelti̇ kompozi̇syonu.
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
GB201415381D0 (en) * 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
MX2017003080A (es) * 2014-09-09 2017-11-15 Vectura Ltd Formulacion que comprende glicopirrolato, metodo y aparato.
CN105412049B (zh) * 2014-09-16 2020-01-07 四川海思科制药有限公司 一种干粉吸入剂用药物组合物及其制备方法
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
BR112017009315A2 (pt) * 2014-11-05 2017-12-19 Glenmark Pharmaceuticals Ltd composição de pó seco farmacêutico inalável, processo para preparar uma composição de pó seco farmacêutico inalável, e, método para tratar transtornos respiratórios.
GB201515310D0 (en) * 2015-08-27 2015-10-14 Jagotec Ag Pharmaceutical composition
US9925168B2 (en) * 2016-01-22 2018-03-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Preparation of micronized particles of an antimuscarinic compound by hydrodynamic cavitation
TWI745396B (zh) 2016-07-12 2021-11-11 日商鹽野義製藥股份有限公司 吸入用醫藥組成物
EP3595631A1 (en) 2017-03-15 2020-01-22 Vectura Limited Method and formulation
CN110612095A (zh) * 2017-05-11 2019-12-24 奇斯药制品公司 制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法
CA3060020A1 (en) * 2017-05-11 2018-11-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
CN107213141A (zh) * 2017-06-09 2017-09-29 中国药科大学 用于吸入的药物组合物
CN109200034A (zh) * 2017-06-30 2019-01-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种可吸入干粉形式的组合物及其制备方法
WO2020019953A1 (zh) * 2018-07-26 2020-01-30 四川海思科制药有限公司 一种含格隆铵盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用
CN111936124A (zh) * 2018-07-26 2020-11-13 四川海思科制药有限公司 一种含格隆铵盐及茚达特罗盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用
KR20200078162A (ko) 2018-12-21 2020-07-01 한미약품 주식회사 흡입 제형용 건조 분말 및 이의 제조방법
CN109745565B (zh) * 2019-01-28 2021-05-18 上海方予健康医药科技有限公司 一种用于吸入的干粉组合物及其制备方法
MX2022003427A (es) * 2019-09-24 2022-04-18 Chiesi Farm Spa Particulas portadoras novedosas para formulaciones de polvo seco para inhalacion.
WO2021143785A1 (zh) * 2020-01-15 2021-07-22 四川海思科制药有限公司 一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
DE4425255A1 (de) * 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US6613795B2 (en) 1996-11-11 2003-09-02 Christian Noe Enantiomerically pure basic arylcycloalkylhydroxycarboxylic esters, processes for their preparation and their use in medicaments
EP0937041B1 (de) 1996-11-11 2003-04-23 Christian R. Noe Verwendung eines pharmazeutisch geeigneten Salzes von (3R,2'R)-3-[(Cyclopentyl-hydroxyphenylacetyl)oxy]-1,1-dimethyl-pyrrolidinium zur Herstellung eines Arzneimittels
CA2347856C (en) 1998-11-13 2009-02-17 Jago Research Ag Dry powder for inhalation
GB9826783D0 (en) 1998-12-04 1999-01-27 Scherer Ltd R P Inhalation powders
JP2001151673A (ja) * 1999-09-06 2001-06-05 Nikken Chem Co Ltd 吸入用粉末製剤の製造方法
GB0008660D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
PT1913939T (pt) 2000-06-27 2017-07-19 Vectura Ltd Formulações para utilização em dispositivos inalatórios
ES2296831T3 (es) 2000-11-30 2008-05-01 Vectura Limited Metodo para preparar microparticulas para usar en composiciones farmaceuticas para inhalacion.
US6634466B1 (en) * 2001-12-12 2003-10-21 Master Concepts, Inc. Brake pedal fastener
JP2006522634A (ja) 2003-04-14 2006-10-05 ベクトゥラ・リミテッド 投与効率を向上させるデバイス及び製薬組成
NZ545484A (en) 2003-09-15 2009-09-25 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation
WO2005025535A2 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Vectura Limited Methods for preparing pharmaceutical compositions
GB0327723D0 (en) 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
GB0321607D0 (en) 2003-09-15 2003-10-15 Vectura Ltd Manufacture of pharmaceutical compositions
GB0324918D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
GB0326632D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
GB0409703D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
GB0410399D0 (en) 2004-05-10 2004-06-16 Arakis Ltd The treatment of respiratory disease
GB0525254D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Jagotec Ag Powder compositions for inhalation

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170118231A (ko) * 2010-09-30 2017-10-24 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 흡입용 건조 분말 제제 내 마그네슘 스테아레이트의 용도
KR20160002733A (ko) * 2013-04-26 2016-01-08 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 항무스카린성 화합물의 입자 크기 감소

Also Published As

Publication number Publication date
EP2037879A1 (en) 2009-03-25
AU2007264000A1 (en) 2008-01-03
JP5266213B2 (ja) 2013-08-21
CA2655381C (en) 2014-10-21
KR101400579B1 (ko) 2014-05-28
AU2007264000B2 (en) 2011-06-09
CN101484134B (zh) 2012-08-08
RU2453302C2 (ru) 2012-06-20
US20120065174A1 (en) 2012-03-15
MX2008016356A (es) 2009-01-16
US20160081934A1 (en) 2016-03-24
CA2655381A1 (en) 2008-01-03
US10314784B2 (en) 2019-06-11
WO2008000482A1 (en) 2008-01-03
BRPI0713777B1 (pt) 2019-08-27
PL2037879T3 (pl) 2013-09-30
BRPI0713777A2 (pt) 2012-10-30
PT2037879E (pt) 2013-08-27
ES2424754T3 (es) 2013-10-08
EP2037879B1 (en) 2013-05-15
CN101484134A (zh) 2009-07-15
US20150224194A1 (en) 2015-08-13
JP2009541393A (ja) 2009-11-26
RU2009102934A (ru) 2010-08-10
GB0613161D0 (en) 2006-08-09
US20090209502A1 (en) 2009-08-20
BRPI0713777B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10314784B2 (en) Compositions of glycopyrronium salt for inhalation
US8512753B2 (en) Micronized particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation
CN104080444B (zh) 用于吸入给药包含皮质类固醇和beta‑肾上腺素能药物的干粉配制剂
US20200155506A1 (en) Formulation comprising glycopyrrolate, method and apparatus
GB2434098A (en) Process for the preparation of an inhalable dry powder formulation

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170504

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180427

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190429

Year of fee payment: 6