CN115429770B - 一种稳定性好的莫诺拉韦药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种高稳定性的莫诺拉韦药物组合物，按重量百分比计，组合物中含有50‑80％莫诺拉韦、10‑30％填充剂、1‑10％粘合剂、1‑10％崩解剂和0.1‑1％润滑剂，其中，莫诺拉韦的粒径为，D10≤6μm，D50≤10μm，D90≤18μm。本发明科学筛选莫诺拉韦药物组合物的组成及配比，优化制备工艺参数，制得的莫诺拉韦药物组合物具有稳定性好、质量均一性好、溶出快、体内变异小、生物利用度高等优点，显著提高了临床用药的安全有效性。

Description

一种稳定性好的莫诺拉韦药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种稳定性好的莫诺拉韦药物组合物及其制备方法和其应用。
背景技术
莫诺拉韦(Molnupiravir，C13H19N3O7，尿苷5′-甲基丙酸酯-4-肟)是抗流感核苷衍生物羟基胞苷的前药。
Figure GDA0004170224140000011
莫诺拉韦能够干扰病毒复制且能有效地令病毒复制期间出现大量错误，促成“致死突变”(Lethal mutagenesis)，使得病毒复制失败而抑制病毒增长，具有广谱的抗RNA病毒活性，用于治疗流行性感冒。已有研究证实，莫诺拉韦能够让初次感染新冠病毒的患者降低50％的住院率及死亡率，且能有效对付任何种类的新冠变异毒株，包括Delta的变种病毒，该药物已被美国、英国、澳大利亚、日本等国家与地区紧急授权用于治疗轻度及中度新冠病毒感染。但莫诺拉韦及其制剂在高温高湿条件下不稳定，容易产生降解杂质，由此增加毒副作用风险且影响药品质量及安全有效性，且其制剂质量均一性有待改善。为此，需要开发稳定性好、更加安全有效的莫诺拉韦组合物，以满足临床需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高稳定性的莫诺拉韦药物组合物，按重量百分比计，组合物中含有50-80％莫诺拉韦、10-30％填充剂、1-10％粘合剂、1-10％崩解剂和0.1-1％润滑剂，其中，莫诺拉韦的粒径为，D10≤6μm，D50≤10μm，D90≤18μm。
本发明优选的技术方案，组合物中含有莫诺拉韦55-75％，优选为60-71％。
本发明优选的技术方案，所述莫诺拉韦的粒径为，D10≤4μm，D50≤8μm，D90≤16μm，优选为D10≤3μm，D50≤6μm，D90≤12μm。
本发明优选的技术方案，组合物中含有填充剂15-25％，优选为20-25％，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉、磷酸氢钙、预胶化淀粉中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，组合物中含有崩解剂15-25％，优选为20-25％，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，组合物中含有粘合剂2-8％，优选为3-6％，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，组合物中含有润滑剂0.2-0.8％，优选为0.3-0.7％，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、硬脂酸中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，以重量百分比计，组合物中含有莫诺拉韦50-80％，微晶纤维素10-30％，羟丙纤维素1-5％，交联羧甲基纤维素钠1-5％和硬脂酸镁0.1-1％。
本发明优选的技术方案，以重量百分比计，组合物中含有莫诺拉韦69-71％，微晶纤维素23-24％，羟丙纤维素3-4％，交联羧甲基纤维素钠2-3％和硬脂酸镁0.5-1％。
本发明的优选技术方案中，组合物在溶出介质中溶解5-10min的溶出度大于85％，优选大于90％，其中，所述溶出介质选自0.01mol/L盐酸溶液、0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐缓冲溶液的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，组合物中的杂质G％≤0.5％，优选杂质G％≤0.3％，更优选杂质G％≤0.25％，杂质F％≤0.2％，杂质C％≤0.2％，杂质D％≤0.2％，杂质B％≤0.2％，其中，杂质G、杂质F、杂质C、杂质D、杂质B的结构如下所示，
Figure GDA0004170224140000031
Figure GDA0004170224140000041
本发明的优选技术方案中，所述组合物为胶囊剂，优选组合物装O#羟丙甲纤维素空心胶囊。
本发明的优选技术方案中，组合物在40-60℃、75-95％条件下加速6个月的总杂含量≤0.55％。
本发明的优选技术方案中，组合物的含水量≤5％，优选≤2％。
本发明的另一目的在于提供一种莫诺拉韦药物组合物的制备方法，按重量百分比计，组合物中含有50-80％莫诺拉韦、10-30％填充剂、1-10％粘合剂、1-10％崩解剂和0.1-1％润滑剂，其中，莫诺拉韦的粒径为，D10≤6μm，D50≤10μm，D90≤18μm，包括如下步骤：
(1)称取所需量的莫诺拉韦、稀释剂、崩解剂和粘合剂，将其置于湿法制粒机，搅拌(400rpm-800rpm)至混合均匀，制得混合物；
(2)在搅拌(400rpm-800rpm)条件下，向步骤(1)制得的混合物中匀速加入纯化水，经搅拌和切割进行制粒后，干燥制得的湿颗粒至颗粒水分≤5％，再将干燥颗粒经整粒后，在整粒后的干颗粒中加入所需量的润滑剂，搅拌至混合均匀，即得。
本发明优选的技术方案，组合物中含有莫诺拉韦55-75％，优选为60-71％。
本发明优选的技术方案，所述莫诺拉韦的粒径为，D10≤4μm，D50≤8μm，D90≤16μm，优选为D10≤3μm，D50≤6μm，D90≤12μm。
本发明优选的技术方案，组合物中含有填充剂15-25％，优选为20-25％，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉、磷酸氢钙、预胶化淀粉中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，组合物中含有崩解剂15-25％，优选为20-25％，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，组合物中含有粘合剂2-8％，优选为3-6％，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，组合物中含有润滑剂0.2-0.8％，优选为0.3-0.7％，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、硬脂酸中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，以重量百分比计，组合物中含有莫诺拉韦50-80％，微晶纤维素10-30％，羟丙纤维素1-5％，交联羧甲基纤维素钠1-5％和硬脂酸镁0.1-1％。
本发明优选的技术方案，以重量百分比计，组合物中含有莫诺拉韦69-71％，微晶纤维素23-24％，羟丙纤维素3-4％，交联羧甲基纤维素钠2-3％和硬脂酸镁0.5-1％。
本发明的优选技术方案中，组合物在溶出介质中溶解5-10min的溶出度大于85％，优选大于90％，其中，所述溶出介质选自0.01mol/L盐酸溶液、0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐缓冲溶液的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，组合物中的杂质G％≤0.5％，优选杂质G％≤0.3％，更优选杂质G％≤0.25％，杂质F％≤0.2％，杂质C％≤0.2％，杂质D％≤0.2％，杂质B％≤0.2％。
本发明的优选技术方案中，所述组合物为胶囊剂，优选组合物装O#羟丙甲纤维素空心胶囊。
本发明的优选技术方案中，组合物在40-60℃、75-95％条件下加速6个月的总杂含量≤0.55％。
本发明优选的技术方案，步骤(1)或步骤(2)中的搅拌速度为500rpm-800rpm。
本发明的另一目的在于提供一种高稳定性的莫诺拉韦药物组合物用于制备抗病毒药物中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述病毒选自流行性感冒病毒、新冠病毒的任一种或其组合。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益效果：
1、本发明科学筛选莫诺拉韦药物组合物的组成及配比，优化制备工艺参数，制得的莫诺拉韦药物组合物具有稳定性好、质量均一性好、溶出快、体内变异小、生物利用度高等优点，显著提高了临床用药的安全有效性。
2、本发明的制备方法具有操作简便，工艺稳定性好，无特殊设备需求，适宜工业化生产等优点。
具体实施方式
以下参照实施例说明本发明，但本发明不局限于实施例。
实施例1莫诺拉韦药物组合物的制备
药物组合物的组成：
Figure GDA0004170224140000071
Figure GDA0004170224140000081
药物组合物的制备包括如下步骤：
(1)称取所需量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、莫诺拉韦，将其置于湿法制粒机，搅拌(400rpm-800rpm)至混合均匀，制得混合物；
(2)在搅拌(400rpm-800rpm)条件下，向步骤(1)制得的混合物中匀速加入纯化水，进行搅拌和切割进行制粒后，干燥至颗粒水分≤5％，将干燥颗粒置于摇摆式颗粒机中整粒，在整粒后的干颗粒中加入所需量的硬脂酸镁，搅拌至混合均匀，将其填充入0#羟丙甲纤维素空心胶囊，制得莫诺拉韦10000粒。
实施例2莫诺拉韦药物组合物的制备
药物组合物的组成：
Figure GDA0004170224140000082
药物组合物的制备包括如下步骤：
(1)称取所需量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、莫诺拉韦，将其置于湿法制粒机，搅拌(400rpm-800rpm)至混合均匀，制得混合物；
(2)在搅拌(400rpm-800rpm)条件下，向步骤(1)制得的混合物中匀速加入纯化水，进行搅拌和切割进行制粒后，干燥至颗粒水分≤5％，将干燥颗粒置于摇摆式颗粒机中整粒，在整粒后的干颗粒中加入所需量的硬脂酸镁，搅拌至混合均匀，将其填充入0#羟丙甲纤维素空心胶囊，制得莫诺拉韦10000粒。
实施例3莫诺拉韦药物组合物的制备
莫诺拉韦药物组合物的组成：
Figure GDA0004170224140000091
(1)称取所需量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、莫诺拉韦，将其置于湿法制粒机，搅拌(400rpm-800rpm)至混合均匀，制得混合物；
(2)在搅拌(400rpm-800rpm)条件下，向步骤(1)制得的混合物中匀速加入纯化水，进行搅拌和切割进行制粒后，干燥至颗粒水分≤5％，将干燥颗粒置于摇摆式颗粒机中整粒，在整粒后的干颗粒中加入所需量的硬脂酸镁，搅拌至混合均匀，将其填充入0#羟丙甲纤维素空心胶囊，制得莫诺拉韦10000粒。
试验例1莫诺拉韦药物组合物的溶出度考察试验
参照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定，分别以0.01mol/L HCl溶液、0.1mol/L HCl溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为75转/min，依法操作，分别于10min、15min、20min、30min、45min取样，检测实施例1-3制得的莫诺拉韦胶囊和参比试剂(商品名：Lagevrio)的溶出度。结果见表1-4。
表1 0.01mol/L HCl溶液中的溶出度比较(n＝12)
Figure GDA0004170224140000101
表2 0.1mol/L HCl溶液中的溶出度比较(n＝12)
Figure GDA0004170224140000102
表3pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出度比较(n＝12)
Figure GDA0004170224140000103
表4pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度比较(n＝12)
Figure GDA0004170224140000104
Figure GDA0004170224140000111
试验例2本发明莫诺拉韦胶囊的质量均一性考察
按照本领域的方法检测实施例1-3制得的总混颗粒混合均匀度，结果见表5。
表5
编号 平均含量(mg/g) RSD(％)
实施例1 682.2 1.8
实施例2 691.0 1.5
实施例3 676.9 1.4
试验例3本发明莫诺拉韦胶囊的稳定性考察
将实施例1制得的莫诺拉韦胶囊和参比制剂(商品名：Lagevrio，规格：200mg)分别放置于高温(60℃)、高湿(相对湿度RH92.5％、相对湿度RH75％)、光照试验的总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2的条件下敞口放置30天。在10天、30天取样检验，检测性状、有关物质和含量和溶出度的变化。结果见表6-7。
Figure GDA0004170224140000121
Figure GDA0004170224140000131
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。

Claims (1)

1.一种高稳定性的莫诺拉韦药物组合物，其特征在于，每2850g莫诺拉韦药物组合物含有莫诺拉韦2000g、微晶纤维素660g、羟丙纤维素95g、交联羧甲基纤维素钠75g和硬脂酸镁20g；其中莫诺拉韦的粒径为：D10=3.1μm、D50=5.22μm、D90=10.7μm；莫诺拉韦药物组合物的制备包括如下步骤：
（1）称取所需量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、莫诺拉韦，将其置于湿法制粒机，以400rpm-800rpm转速搅拌至混合均匀，制得混合物；
（2）以400rpm-800rpm转速搅拌的条件下，向步骤（1）制得的混合物中匀速加入纯化水，进行搅拌和切割进行制粒后，干燥至颗粒水分≤5%，将干燥颗粒置于摇摆式颗粒机中整粒，在整粒后的干颗粒中加入所需量的硬脂酸镁，搅拌至混合均匀，将其填充入0#羟丙甲纤维素空心胶囊，制得莫诺拉韦10000粒。
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