CN104382873B - 一种吗替麦考酚酯分散片 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种吗替麦考酚酯分散片，该片剂由吗替麦考酚酯、硫酸钙、单硬脂酸甘油酯、崩解剂和粘合剂组成。与现有技术相比，本发明制备的吗替麦考酚酯分散片，片重小，无需大量崩解剂，溶出迅速，崩解迅速，崩解后的颗粒可以顺利通过2号筛，适合工业化生产。

Description

一种吗替麦考酚酯分散片

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种吗替麦考酚酯分散片及其制备方法。

背景技术

全球每年约有近七万人接受器官移植，其中绝大部分为肾移植。而中国每年也有5000多名患者接受肾脏移植，如何提高移植器官的长期生存率始终是医学界的一大难题。人体免疫系统具有识别“自我”和“非我”能力，通常只对外来抗原产生免疫应答，而对自身抗原出现免疫耐受，因此免疫系统对异体移植器官的排斥反应阻碍了器官移植的成功。虽然由大环内酯抗生素结构的免疫抑制剂、钙神经氨基酶抑制剂、肾上腺皮质激素组成的免疫抑制方案已经较为成熟，但每年仍有高达30％～50％的肾移植患者术后发生各类排斥反应，最终导致移植失败。此外，这些药物的不良反应也限制了其在临床上的应用(郭新刚等，免疫抑制剂的进展与临床和市场评价[J].中国医药用药评价与分析，2008，8(3)：180-184)。

新型免疫抑制剂——吗替麦考酚酯，是一种霉酚酸的2-乙基酯类衍生物，脱脂后形成具有免疫抑制活性的代谢产物霉酚酸(MPA)。MPA可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸(GMP)经典合成途径中的限速酶——次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，从而阻断鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA和RNA的合成。因此，MMF通过耗竭GMP选择性地阻断T和B淋巴细胞鸟骠呤核苷酸的经典合成，从而抑制T淋巴和B淋巴细胞增殖(叶荣等，霉酚酸酯——新一代免疫抑制药，武警医学院学报，1999，7(4)：286-288)。吗替麦考酚酯具有作用机制独特、抗排斥作用强、药动学性质优越、安全性好、性价比高等特点，已成为器官移植术后新三联疗法中的重要组成部分。

目前，吗替麦考酚酯上市剂型有胶囊、片剂、口服混悬液等，但这些口服制剂常引起恶心、呕吐、腹泻等不良反应。此外，患者进行移植手术后，体质下降，不能够口服给药。

CN1919184A和CN101129380A均公开了一种吗替麦考酚酯分散片及其制备方法。目前的专利中，都提到了加入大量的崩解剂，达到使片剂快速崩解的效果，以保证其溶出度。大量崩解剂的使用，增加了制剂成本，同时也导致制剂易吸湿，对生产环境和包装材料有较高的要求，制剂后续的稳定性也不能很好的保证；并且分散片崩解后有大颗粒，难以通过2号筛，不符合药典对分散片的定义。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种快速溶出的吗替麦考酚酯分散片，同时分散时限测定时，片剂崩解成微小颗粒，完全通过2号筛。

发明人考虑到要使吗替麦考酚酯分散片崩解迅速，在筛选大量辅料时，意外的发现，当选用硫酸钙作为填充剂时，加入少量崩解剂，片剂便可以快速崩解，但是崩解后颗粒仍难以完全通过2号筛。因此，制约该制剂的难点是保证崩解后的颗粒能否通过2号药典筛。发明人对崩解后的颗粒进行仔细观察，发现是由于吗替麦考酚酯原料聚集引起，原因可能是原料疏水性强，在片剂崩解后重新聚集。为解决该问题，发明人进行了大量试验，常规的做法是加入抗粘剂如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁等，但是加入后絮状物增多，效果更差。加入表面活性剂吐温80、十二烷基硫酸钠，片剂崩解变慢，并且对崩解后颗粒粒径影响不大。

发明人进一步试验，意外的发现，当吗替麦考酚酯分散片中加入单硬脂酸甘油酯作为润滑剂时，片剂崩解后颗粒可以通过2号筛，可能与单硬脂酸甘油酯具有一定的乳化作用有关。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明提供了一种吗替麦考酚酯分散片，该片剂由吗替麦考酚酯、硫酸钙、单硬脂酸甘油酯、崩解剂和粘合剂组成。

所述的吗替麦考酚酯分散片，吗替麦考酚酯与硫酸钙的重量比为1:0.2-1；优选地，重量比为1:0.4。

所述的吗替麦考酚酯分散片，吗替麦考酚酯与单硬脂酸甘油酯的重量比为1:0.04-0.1；优选地，重量比为1:0.06。

所述的吗替麦考酚酯分散片，崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

所述的吗替麦考酚酯分散片，粘合剂为聚维酮、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。

所述的吗替麦考酚酯分散片，由如下方法制备：

吗替麦考酚酯、硫酸钙、崩解剂过筛，处方量称取，混合均匀，加入粘合剂溶液，制粒，干燥，干颗粒过20目筛，然后与单硬脂酸甘油酯混合均匀，压片。

与现有技术相比，本发明制备的吗替麦考酚酯分散片，片重小，无需大量崩解剂，溶出迅速，崩解迅速，崩解后的颗粒可以顺利通过2号筛，适合工业化生产。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

吗替麦考酚酯、硫酸钙、羧甲基淀粉钠过100目筛，处方量称取，混合均匀，加入1％聚维酮水溶液制粒，60℃干燥，干颗粒过20目筛，然后与单硬脂酸甘油酯混合均匀，压片。

实施例2

制备工艺：

吗替麦考酚酯、硫酸钙、交联羧甲基纤维素钠过120目筛，处方量称取，混合均匀，加入1％羟丙基甲基纤维素水溶液制粒，55℃干燥，干颗粒过18目筛，然后与单硬脂酸甘油酯混合均匀，压片。

实施例3

制备工艺：

吗替麦考酚酯、硫酸钙、低取代羟丙基纤维素过120目筛，处方量称取，混合均匀，加入1％羟丙基甲基纤维素水溶液制粒，55℃干燥，干颗粒过18目筛，然后与单硬脂酸甘油酯混合均匀，压片。

实施例4

制备工艺：

吗替麦考酚酯、硫酸钙、交联聚维酮过120目筛，处方量称取，混合均匀，加入3％聚维酮水溶液制粒，60℃干燥，干颗粒过20目筛，然后与单硬脂酸甘油酯混合均匀，压片。

实施例5

制备工艺：

吗替麦考酚酯、硫酸钙、羧甲基淀粉钠过100目筛，处方量称取，混合均匀，加入1％聚维酮水溶液制粒，60℃干燥，干颗粒过20目筛，然后与单硬脂酸甘油酯混合均匀，压片。

实施例6

制备工艺：

吗替麦考酚酯、硫酸钙、交联聚维酮过120目筛，处方量称取，混合均匀，加入3％聚维酮水溶液制粒，60℃干燥，干颗粒过20目筛，然后与单硬脂酸甘油酯混合均匀，压片。

对比实施例1

制备工艺：

吗替麦考酚酯、微晶纤维素、交联聚维酮过120目筛，处方量称取，混合均匀，加入3％聚维酮水溶液制粒，60℃干燥，干颗粒过20目筛，然后与单硬脂酸甘油酯混合均匀，压片。

对比实施例2

制备工艺：

吗替麦考酚酯、硫酸钙、交联聚维酮过120目筛，处方量称取，混合均匀，加入3％聚维酮水溶液制粒，60℃干燥，干颗粒过20目筛，然后与硬脂酸镁混合均匀，压片。

验证实施例

吗替麦考酚酯分散片溶出度及分散均匀性测定

1.溶出度。按照溶出度测定法第一法，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速每分钟50转，依法操作，经5min，取溶液10ml，滤过，精密量取适量续滤液2ml，置10ml容量瓶中，加盐酸溶液定容，按照紫外分光光度法，在305nm的波长处测定吸光度；另取吗替麦考酚酯对照品适量，配制成0.05mg/ml的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量80％，应符合规定。

2.分散均匀性。取本品6片，置250ml烧杯中，加20℃水100ml，振摇3min，应全部崩解并过2号筛。

加速条件：40℃，75％RH加速时间：6个月

表1分散均匀性及溶出度测定

从表中可知，本发明实施例1-4，产品质量稳定，溶出度基本不变，崩解迅速并可全部过2号筛；实施例5-6，虽然产品质量稳定，但崩解时限有所增加，因此本发明确定吗替麦考酚酯与硫酸钙的重量比为1:0.2-1，优选为1:0.4；吗替麦考酚酯与单硬脂酸甘油酯的重量比为1:0.04-0.1，优选为1:0.06。对比实施例1，不加硫酸钙，溶出慢并且溶出度下降明显，同时分散均匀性不合格；对比实施例2，用硬脂酸镁代替单硬脂酸甘油酯，溶出慢，分散均匀性不合格。

Claims (8)

1.一种吗替麦考酚酯分散片，其特征在于，该片剂由吗替麦考酚酯、硫酸钙、单硬脂酸甘油酯、崩解剂和粘合剂组成。

2.根据权利要求1所述的吗替麦考酚酯分散片，其特征在于，吗替麦考酚酯与硫酸钙的重量比为1:0.2-1。

3.根据权利要求1所述的吗替麦考酚酯分散片，其特征在于，吗替麦考酚酯与硫酸钙的重量比为1:0.4。

4.根据权利要求1所述的吗替麦考酚酯分散片，其特征在于，吗替麦考酚酯与单硬脂酸甘油酯的重量比为1:0.04-0.1。

5.根据权利要求1所述的吗替麦考酚酯分散片，其特征在于，吗替麦考酚酯与单硬脂酸甘油酯的重量比为1:0.06。

6.根据权利要求1所述的吗替麦考酚酯分散片，其特征在于，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的吗替麦考酚酯分散片，其特征在于，粘合剂选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。

8.根据权利要求1-7任一项所述的吗替麦考酚酯分散片，其特征在于，由如下方法制备：

吗替麦考酚酯、硫酸钙、崩解剂过筛，处方量称取，混合均匀，加入粘合剂溶液，制粒，干燥，干颗粒过20目筛，然后与单硬脂酸甘油酯混合均匀，压片。