CN111037913A - 固体剂型生产 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及固体剂型生产。本发明利用3D打印技术，特别是熔丝制造(FFF)3D打印，来生产固体剂型，诸如药物片剂。生产过程利用通常在卷轴上的新颖的含活性成分的打印丝。已证明此类含活性物的丝是非常强健的，并且本公开内容中概述的原理提供直接从3D打印机获得各种可行的制剂。这首次提供了用于现场(例如在药房内)3D打印为患者的需求定制的个性化药品的可行的手段。本发明还涉及用于操作打印装置的专用软件以及用于监测多个打印装置的实时操作，以便能够容易地检测到故障，从而使得监管批准成为可行并且便于法规遵从的本地、国家和全球系统。

Description

固体剂型生产
本申请是申请日为2015年9月8日，申请号为201580060637.2，发 明名称为“固体剂型生产”的申请的分案申请。
介绍
本发明涉及在固体剂型诸如片剂的生产中的固体剂型打印装置(及其 使用方法)。本发明还涉及通过此类打印方法和装置可获得的固体剂型、固 体剂型包(soliddosage form package)、相关的含活性物的打印元件和其他打 印元件(及其制造工艺)、部件套件(kit of parts)、用于控制相关的打印过程 的计算机(以及与打印过程相关的软件和计算机实现的方法)，以及用于收 集与固体剂型生产过程相关的数据的系统(以及与固体剂型生产过程相关 联的数据库)。
背景
以固体剂型(例如片剂、植入物等)的药品、营养制品(nutraceutical)和 食品补充剂(在此统称为“医疗保健剂型(healthcare dosage form)”)的生产 和消费正在不断增加，尤其由于在渐增地重视健康的社会中由英国的国民 医疗保健制度(national healthservice)等对此类产品增加的信赖。在可能的 情况下，相对于其他制剂(例如可注射的液体制剂)，固体剂型倾向于是最 优选的，这是由于其易于施用(即通常是口服)，这产生更好的患者依从性、 可储存性和可运输性(低空间需求和易于包装)、高稳定性(更长的寿命-更少的降解)。然而，尽管固体剂型相对于其他剂型具有显著的优点，但是对 于制造来说它们通常更加麻烦(在成分和处理步骤两者的数量方面)，并且 通常只有大规模生产才具有成本效益，意味着通常需要具有精密装备的大 的制造设施。这些制造限制对消费者选择和/或医疗保健剂型的可定制性具 有有害影响，因为，例如，经由常规制造技术大量生产用于给定药物的各 种不同剂量是不切实际的和不具有成本效益的。因此，消费者(例如患者)和医疗保健专业人员(例如医生、药剂师)必须充分利用按照由供应商规定 的而不是消费者的需要的可用的有限种类的剂量。
自从20世纪80年代初三维(3D)打印的出现以来，许多研究人员试图 使3D打印技术可行地用于制造医疗保健固体剂型。例如，十多年来，MIT 和Therics Inc.合作开发了可行的丸剂打印机，其利用3D打印机在现场打 印固体药物剂型。该技术经由多层3D打印过程形成丸剂，所述多层3D打 印过程包括将液体药物溶液的剂量精确打印到细粉末的薄层上，然后接着 应用另外的层(例如另外的粉末、粘合剂等)。此类工艺的示例在早期的出 版物中公开，诸如WO95/11007(MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY)和WO03/092633(THERICS，INC.)，其尤其描述了具有各 种结构和药物释放曲线的固体剂型的生产。然而，对于此类3D药物打印 系统的监管批准(例如由FDA或MHRA)仍然是难以捉摸的，并且目前它们 仅适用于低剂量药物产品，部分是由于许多药物在相关油墨溶液中有限的 溶解度。因此，患者的选择仍将非常有限，就像医生或药剂师在提供特定 定制治疗中的选择那样。此外，固体剂型的分辨率(resolution)和形状仍然 存在问题。然而，现有技术3D打印系统的特定问题，诸如这些生产可行 剂型所需的大量不同成分(并且因此不同的打印料筒等)造成了高度的复杂 性、用户不友好性，这又增加了制造误差、机器失灵和故障、品质控制变化和监管可行性(即，FDA不太可能批准容易出现太多变量的药物打印系 统，太多变量可能影响药物产品的品质)的可能。另一个问题是一些药物物 质在液体油墨制剂中的稳定性差。这可能严重限制药物源的保存期限，因 此造成大的监管和成本问题。
发明概述
因此，本发明的目的是提供生产固体剂型的改进方法，并且适当解决 现有技术中固有的至少一个问题。
另一个目的是提供一种根据需要生产剂量可定制的固体剂型的方法 以及一种适于监管批准并可用于药房(并减少药房的工作量或手动操作)或 其他批准的定制药品制造设施的系统，所述方法具有选自以下的一个或更 多个优点：高剂量的活性物(或固体剂型中的较高浓度)、最小限度的输入 和输出变量、最小限度的输入成分或元件、最小限度的复杂性、可定制的 药物释放曲线、对于输入材料(特别是含有活性物质的任何物质，例如药物) 和产品两者最大的储存稳定性。
本发明的另一个目的是提供一种允许固体剂型的更美观的定制(例如 颜色和形状)而不损失分辨率或功能和结构完整性的手段(例如，用于儿童 的新颖形状可以促进患者顺应性)。
另一个目的是提供一种生产固体剂型以促进原型设计(prototyping)和 制剂研究与开发(例如作为制药工业中的开发工具)的方法。
根据本发明的第一方面，提供了一种用于打印包含活性成分的固体剂 型的固体剂型打印装置，该装置包括：
熔丝制造(FFF)3D打印机；
构建平台，固体剂型在构建平台上是可打印的(即可在构建平台上构 建固体剂型)；
含活性成分的打印丝，其中含活性成分的打印丝由含活性成分的丝 组合物组成、基本上由含活性成分的丝组合物组成或包含含活性成分的 丝组合物，所述含活性成分的丝组合物包含活性成分(或其前体，例如在 3D打印和/或进一步处理期间转化为活性成分的前体)和任选地(并且最 适当地)活性成分载体；
任选地一种或更多种另外的打印丝，每种另外的打印丝适当地独立 地由另外的丝组合物组成、基本上由另外的丝组合物组成或包含另外的 丝组合物；和
计算机，所述计算机用于控制FFF 3D打印机以及任选地还用于控 制构建平台。
(其中FFF 3D打印机适当地是经由计算机，适当地依据专业固体剂型打印 软件(specialist solid dosage form printing software)并且任选地还依据一个或 更多个数据库运行的计算机可操作的，以在构建平台上打印固体剂型，该 打印适当地经由涉及含活性成分的打印丝的打印和/或挤出以及任选地还 涉及一种或更多种另外的打印丝的打印和/或挤出的过程)。构建平台、含 活性成分的打印丝、另外的打印丝、和/或计算机中的任何一种或更多种、 和/或其任何部分可以适当地集成在FFF 3D打印机内或形成FFF 3D打印 机的部分。
根据本发明的另外的方面，提供了打印包含活性成分的固体剂型的方 法(或使用如本文所定义的装置的方法)，该方法包括：
a)提供用于打印包含活性成分的固体剂型的固体剂型打印装置(适当 地如本文所定义的，或其适当的变体)，该装置包括：
熔丝制造(FFF)3D打印机；
构建平台，固体剂型在构建平台上是可打印的；
含活性成分的打印丝，其中含活性成分的打印丝由含活性成分 的丝组合物组成、基本上由含活性成分的丝组合物组成或包含含活 性成分的丝组合物，所述含活性成分的丝组合物包含活性成分(或其 前体，例如在3D打印和/或进一步处理期间转化为活性成分的前体) 和任选地(并且最适当地)活性成分载体；
任选地一种或更多种另外的打印丝，每种另外的打印丝适当地 独立地由另外的丝组合物组成、基本上由另外的丝组合物组成或包 含另外的丝组合物；
计算机，所述计算机用于控制FFF 3D打印机以及任选地还用于 控制构建平台；
b)操作FFF 3D打印机以经由以下过程(适当地计算机实现的)将固体 剂型(或其前体)打印在构建平台上，所述过程包括：
i)打印(和/或挤出)含活性成分的打印丝(或打印/挤出衍生自含 活性成分的打印丝的含活性成分的丝组合物)；和
ii)任选地打印(和/或挤出)一种或更多种另外的打印丝(或打印/ 挤出衍生自一种或更多种另外的打印丝的一种或更多种另 外的丝组合物)；
c)任选地进行一个或更多个另外的处理步骤(使用或不使用FFF 3D 打印机；例如涂覆或以其他方式修饰固体剂型的表面、形状或性 质)。
根据本发明的另外的方面，提供了通过如本文所定义的打印固体剂型 的方法可获得的、获得的或直接获得的固体剂型。
根据本发明的另外的方面，提供了包含含活性成分的丝组合物和任选 的一种或更多种另外的丝组合物的固体剂型。
根据本发明的另外的方面，提供了包含一层或更多层的含活性成分的 丝组合物和任选的一层或更多层的一种或更多种另外的丝组合物的多层 固体剂型。
根据本发明的另外的方面，提供了包含挤出的含活性成分的打印丝和 任选的挤出的一种或更多种另外的打印丝的固体剂型。
根据本发明的另外的方面，提供了包含一层或更多层的挤出的含活性 成分的打印丝和任选的一层或更多层的挤出的一种或更多种另外的打印 丝的固体剂型。
根据本发明的另外的方面，提供了一种生产固体剂型包的方法，该方 法包括包装一种或更多种如本文所定义的固体剂型，其中一种或更多种固 体剂型任选地是相同的或不同的。
根据本发明的另外的方面，提供了通过如本文所定义的生产固体剂型 包的方法可获得的、获得的或直接获得的固体剂型包。
根据本发明的另外的方面，提供了一种固体剂型包，其在包装内包含 如本文所定义的一种或更多种固体剂型。
根据本发明的另外的方面，提供了含活性成分的打印丝(适当地用于熔 丝制造3D打印)，其中含活性成分的打印丝由含活性成分的丝组合物组成、 基本上由含活性成分的丝组合物组成或包含含活性成分的丝组合物，所述 含活性成分的丝组合物包含活性成分(或其前体，例如在3D打印和/或进一 步处理期间转化为活性成分的前体)和任选地(并且最适当地)活性成分载 体；
适当地其中活性成分选自药物、营养制品或食品补充剂；
适当地其中活性成分载体是或包含一种或更多种药学上或营养学上(nutraceutically)可接受的聚合物载体。
根据本发明的另外的方面，提供了含活性成分的丝组合物，该含活性 成分的丝组合物包含活性成分(或其前体，例如在3D打印和/或进一步处理 期间转化为活性成分的前体)和任选地(并且最适当地)活性成分载体；
适当地其中活性成分选自药物、营养制品或食品补充剂；
适当地其中活性成分载体是或包含一种或更多种药学上或营养学上 可接受的聚合物载体。
根据本发明的另外的方面，提供了包含活性成分和任选地(并且最适当 地)活性成分载体的含活性成分的打印丝(适当地用于熔丝制造3D打印)；
适当地其中活性成分选自药物、营养制品或食品补充剂；
适当地其中活性成分载体是或包含一种或更多种药学上或营养学上 可接受的聚合物载体。
根据本发明的另外的方面，提供了包含可熔组分和不可熔组分的打印 丝、丝组合物或固体剂型。适当地，可熔组分具有的熔点(或玻璃化转变温 度)在或低于150℃、适当地在或低于100℃、适当地在或低于80℃。适当 地，不可熔组分具有的熔点在或高于150℃、适当地在或高于200℃、适 当地在或高于500℃、适当地在或高于1000℃。
根据本发明的另外的方面，提供了一种活性丝卷轴(适当地用于熔丝制 造3D打印)，其包含如本文所定义的含活性成分的打印丝。
根据本发明的另外的方面，提供了一种制备含活性成分的丝组合物的 方法，该方法包括将活性成分和任选地(并且最适当地)活性成分载体混合 在一起(并且任选地另外熔化或液化在一起)。
根据本发明的另外的方面，提供了通过如本文所定义的制备含活性成 分的丝组合物的方法可获得的、获得的或直接获得的含活性成分的丝组合 物。
根据本发明的另外的方面，提供了一种制备含活性成分的打印丝的方 法，该方法包括将活性成分和任选地(并且最适当地)活性成分载体混合在 一起以产生预混合物；熔化(或液化)预混合物以产生熔化的(或液化的)预混 合物；并挤出熔化的(或液化的)预混合物以产生含活性成分的打印丝。
根据本发明的另外的方面，提供了通过如本文所定义的制备含活性成 分的打印丝的方法可获得的、获得的或直接获得的含活性成分的打印丝。
根据本发明的另外的方面，提供了一种制备活性丝卷轴的方法，该方 法包括提供如本文所定义的含活性成分的打印丝，或通过如本文所定义的 方法制备含活性成分的打印丝；以及使含活性成分的打印丝围绕卷轴卷 绕。
根据本发明的另外的方面，提供了通过如本文所定义的制备活性丝卷 轴的方法可获得的、获得的或直接获得的活性丝卷轴。
根据本发明的另外的方面，提供了另外的打印丝(适当地用于熔丝制造 3D打印)，其中所述另外的打印丝由另外的丝组合物组成、基本上由另外 的丝组合物组成或包含另外的丝组合物，所述另外的丝组合物包含用于活 性成分的活性成分载体和任选的一种或更多种药学上或营养学上可接受 的稀释剂或载体；
适当地其中活性成分选自药物、营养制品或食品补充剂；
适当地其中活性成分载体是或包含一种或更多种药学上或营养学上 可接受的聚合物载体。
根据本发明的另外的方面，提供了一种另外的丝组合物，其包含用于 活性成分的活性成分载体和任选的一种或更多种药学上或营养学上可接 受的稀释剂或载体；
适当地其中活性成分选自药物、营养制品或食品补充剂；
适当地其中活性成分载体是或包含一种或更多种药学上或营养学上 可接受的聚合物载体。
根据本发明的另外的方面，提供了一种另外的打印丝(适当地用于熔丝 制造3D打印)，其包含用于活性成分的活性成分载体和任选的一种或更多 种药学上或营养学上可接受的稀释剂或载体；
适当地其中活性成分选自药物、营养制品或食品补充剂；
适当地其中活性成分载体是或包含一种或更多种药学上或营养学上 可接受的聚合物载体。
根据本发明的另外的方面，提供了一种另外的丝卷轴(适当地用于熔丝 制造3D打印)，其包含如本文所定义的另外的打印丝。
根据本发明的另外的方面，提供了制备另外的丝组合物的方法，该方 法包括将用于活性成分的活性成分载体和任选的一种或更多种药学上或 营养学上可接受的稀释剂或载体混合在一起(并且任选地另外熔化或液化 在一起)。
根据本发明的另外的方面，提供了通过如本文所定义的制备另外的丝 组合物的方法可获得的、获得的或直接获得的另外的丝组合物。
根据本发明的另外的方面，提供了制备另外的打印丝的方法，该方法 包括将用于活性成分的活性成分载体和任选的一种或更多种药学上或营 养学上可接受的稀释剂或载体混合在一起(并且任选地另外熔化或液化在 一起)，以产生预混合物；熔化(或液化)预混合物以产生熔化的(或液化的) 预混合物；并挤出熔化的(或液化的)预混合物以产生另外的打印丝。
根据本发明的另外的方面，提供了通过如本文所定义的制备另外的打 印丝的方法可获得的、获得的或直接获得的另外的打印丝。
根据本发明的另外的方面，提供了一种制备另外的丝卷轴的方法，该 方法包括提供如本文所定义的另外的打印丝，或通过如本文所定义的方法 制备另外的打印丝；以及将另外的打印丝围绕卷轴卷绕。
根据本发明的另外的方面，提供了通过如本文所定义的制备另外的丝 卷轴的方法可获得的、获得的或直接获得的另外的丝卷轴。
根据本发明的另外的方面，提供了包含如本文所定义的含活性成分的 打印丝和任选的如本文所定义的一种或更多种另外的打印丝的部件套件。
根据本发明的另外的方面，提供了包含如本文所定义的活性丝卷轴和 任选的如本文所定义的一种或更多种另外的丝卷轴的部件套件。
根据本发明的第一方面，提供了一种用于打印包含活性成分的固体剂 型的固体剂型打印装置，该装置包括：
具有计算机接口(无论是用于有线还是无线连接到可操作以控制 FFF 3D打印机的计算机)的熔丝制造(FFF)3D打印机；
构建平台，固体剂型在构建平台上是可打印的(即可在构建平台上构 建固体剂型)；
含活性成分的打印丝，其中含活性成分的打印丝由含活性成分的丝 组合物组成、基本上由含活性成分的丝组合物组成或包含含活性成分的 丝组合物，所述含活性成分的丝组合物包含活性成分(或其前体，例如在 3D打印和/或进一步处理期间转化为活性成分的前体)和任选地(并且最 适当地)活性成分载体；
任选地一种或更多种另外的打印丝，每种另外的打印丝适当地独立 地由另外的丝组合物组成、基本上由另外的丝组合物组成或包含另外的 丝组合物。
根据本发明的另外的方面，提供一种用于打印包含活性成分的固体剂 型的熔丝制造(FFF)3D打印机或打印装置，该FFF 3D打印机或打印装置 包括：
计算机接口(无论是用于有线还是无线连接到可操作以控制FFF 3D打 印机或打印装置的计算机)；
活性丝卷轴，其包含如本文所定义的含活性成分的打印丝；
任选地一种或更多种另外的丝卷轴，其独立地包含如本文所定义的一 种或更多种另外的打印丝；
至少一个挤出喷嘴，穿过并从该挤出喷嘴可以挤出丝(或其一部分)； 和
输送器，用于将含活性成分的打印丝和任何任选的一种或更多种另外 的打印丝输送到和/或输送穿过所述至少一个挤出喷嘴；
挤出喷嘴加热元件(用于加热所述至少一个挤出喷嘴以熔化(或以其他 方式液化)含活性成分的打印丝和任何任选的一种或更多种另外的打印丝， 或它们的一部分)；
构建平台，固体剂型在构建平台上是可打印的(即可在构建平台上构建 固体剂型)。
使用装置的方法及其明智的变化形式可以被应用于(视情况而定)本文 定义的任何装置。
根据本发明的另外的方面，提供了一种用于操作固体剂型打印装置、 熔丝制造(FFF)3D打印机或如本文所定义的打印装置的计算机，其中该计 算机包括：
接口，其将计算机连接到或使计算机能够连接到(无论是无线地还是有 线地)固体剂型打印装置、熔丝制造(FFF)3D打印机或如本文所定义的打印 装置或连接到其内(适当地以允许计算机控制和/或操作前面所说的)；
其中计算机依据固体剂型打印软件(并且任选地还依据一个或更多个 数据库)运行，所述固体剂型打印软件配置计算机以进行以下步骤：
i)获得关于与要被打印的固体剂型有关的一个或更多个参数(例如 活性成分、活性物载量/剂量、形状、释放曲线等)的信息(例如， 通过手动用户输入或经由一个或更多个数据库，任选地响应于 用户输入的参考(user-inputted reference)，诸如患者的姓名)；
ii)基于在步骤(i)中获得的信息计算要被打印的固体剂型的质量和/ 或体积；
iii)基于在步骤(i)中获得的信息和在步骤(ii)中进行的计算，通过以 下来控制固体剂型内(即，构成固体剂型)的成分的打印和相对比 例：
a.控制含活性成分的打印丝(或其部分)的打印、沉积和/或挤出；
b.任选地控制一种或更多种另外的打印丝(或其部分)的打印、沉 积和/或挤出；
c.任选地控制一个或更多个另外的处理步骤的进行。
根据本发明的另外的方面，提供了一种操作固体剂型打印装置、熔丝 制造(FFF)3D打印机或如本文所定义的打印装置的计算机实现的方法，该 方法包括：
操作依据固体剂型打印软件(并且任选地还依据一个或更多个数据库) 运行的计算机(具有到相关的打印装置的适当的数据连接，无论它们是有线 的还是无线的)以：
i)获得关于与要被打印的固体剂型有关的一个或更多个参数(例如 活性成分、活性物载量/剂量、形状、释放曲线、形状、颜色等) 的信息(例如，通过手动用户输入或经由一个或更多个数据库， 任选地响应于用户输入的参考，诸如患者的姓名)；
ii)基于在步骤(i)中获得的信息计算要被打印的固体剂型的质量和/ 或体积；
iii)基于在步骤(i)中获得的信息和在步骤(ii)中进行的计算，通过以 下来控制固体剂型内(即，构成固体剂型)的成分的打印和相对比 例：
a.控制含活性成分的打印丝(或其部分)的打印、沉积和/或挤出；
b.任选地控制一种或更多种另外的打印丝(或其部分)的打印、沉 积和/或挤出；
c.任选地控制一个或更多个另外的处理步骤的进行。
根据本发明的另外的方面，提供了一种计算机程序，其包含用于当计 算机程序在计算机上运行时，执行本文定义的计算机实现的方法(即，操作 固体剂型打印装置、熔丝制造(FFF)3D打印机或如本文所定义的打印装置 的方法)的固体剂型打印软件代码。
根据本发明的另外的方面，提供了一种计算机可读介质，其包含固体 剂型打印软件代码，当所述软件代码在计算机上运行时，该固体剂型打印 软件代码是可执行的以使计算机执行本文定义的计算机实现的方法(即，操 作固体剂型打印装置、熔丝制造(FFF)3D打印机或如本文所定义的打印装 置的方法)。
根据本发明的另外的方面，提供了一种用于收集与固体剂型生产有关 的数据的系统(适当地具有固体剂型打印装置、熔丝制造(FFF)3D打印机或 如本文所定义的打印装置)，该系统包括：
网络计算机系统；
与网络计算机系统相关联的中央生产数据库；
与一个或更多个固体剂型打印装置(或其FFF 3D打印机)通信的一 个或更多个监测计算机(无论它们对应于或不同于与相应的打印装 置的操作相关联并且调节相应的打印装置的操作的计算机，无论它 们对于相关联的打印装置是本地的还是远程的)，所述监测计算机中 的每个被配置成收集与一个或更多个固体剂型打印装置(或FFF 3D 打印机)的操作有关的生产数据(任选地经由与相关的打印装置或 FFF 3D打印机相关联的传感器，其被配置成检测操作参数并将所述 操作参数反馈(或发送)到相关的监测计算机)，以便能够监测相应的 固体剂型的生产；
与一个或更多个监测计算机中的每个相关联的通信器，其用于经由 所述网络计算机系统与中央生产数据库通信(或发送/接收)，以使中 央生产数据库能够记录(或收集和/或存储)与一个或更多个固体剂型 打印装置(或FFF 3D打印机)中的一些或全部的操作有关的收集的 生产数据(来自所述监测计算机或每个监测计算机)，以能够集中监 测一些或全部固体剂型的生产；
任选地一个或更多个分析计算机(任选地与一个或更多个监测计算 机相同)，其被配置成或是可操作的以分析传送到中央生产数据库的 数据，并且任选地基于数据的分析(例如，在认定操作故障时的警报) 触发响应(例如，数据传输和/或动作)。
关于本发明的任何特定方面描述的包括任选的、适当的和优选的特征 的任何特征也可以是本发明的任何其他方面的包括任选的、适当的和优选 的特征的特征。
附图简述
为了更好地理解本发明并且示出如何将本发明的实施方案付诸于实 践，现在通过示例的方式参考以下示意图，其中：
图1(a)和图1(b)示出了使用ABS丝生产的基于ABS的模型片剂的顶 部和底部投影图。
图2(a)和图2(b)示出了使用白色和红色ABS丝生产的基于ABS的芯- 壳模型片剂的顶部和底部投影图。
图3示出了使用PVA丝生产的几种基于PVA的盘状均匀模型片剂的 顶部投影图。
图4示出了使用PVA丝生产的基于PVA的盘状芯-壳模型片剂及其开 放横截面(open cross-section)的顶部投影图。
图5(a)、图5(b)和图5(c)分别示出了用甲醇处理的PVA丝、加载泼尼 松龙的PVA丝；和加载双嘧达莫的PVA丝的投影图。
图6示出了加载泼尼松龙的PVA模型片剂的顶部投影图。
图7(a)和图7(b)示出了特殊的盖子(或增塑站(plasticizing station))，当 丝朝向3D打印机内的打印喷嘴从其穿过时，所述特殊的盖子将增塑剂从 在增塑剂中预浸泡的织物分配到丝上。
图8(a)、图8(b)和图8(c)分别示出了片剂设计的示意性顶部投影图、 侧视图和平面图。
图9示出了几个片剂的顶部投影图，其中顶行示出了在2mg、3mg、 4mg、5mg、7.5mg和10mg的相应的泼尼松龙剂量下的加载泼尼松龙的 PVA片剂；并且底行示出了与对应于顶行中的2mg、3mg、4mg、5mg、7.5mg和10mg剂量的片剂相同大小的空白的仅PVA的片剂。
图10示出了说明理论体积与打印的默认(default)(无药物)PVA片剂 的质量之间的线性相关性的图。
图11示出了说明理论体积与打印的加载泼尼松龙的PVA片剂的质量 之间的线性相关性的图。
图12示出了说明加载泼尼松龙的片剂的目标剂量与达到的剂量之间 的关系的图。
图13示出了默认PVA丝(仅PVA)的a)表面视图和b)横截面图的SEM 图像；以及加载泼尼松龙的PVA丝的c)表面视图和d)横截面图的SEM图 像。
图14示出了在a)1000μm放大率；和b)50μm放大率下从熔融沉积 成型3D打印机(fused deposition modelling 3D printer)的喷嘴挤出后的PVA 的SEM图像。
图15示出了a)在2000μm；b)在200μm；c)在20μm的不同放大率 下的加载泼尼松龙的PVA片剂的侧面的SEM图像。
图16示出了a)在1000μm；和b)在100μm的不同放大率下的加载泼 尼松龙的PVA片剂的顶面的SEM图像。
图17示出了加载泼尼松龙的PVA片剂的横截面的SEM图像：a)总体 视图；b)外围结构域(peripheral domain)的放大；和c)中心结构域的放大。
图18示出了从默认泼尼松龙(顶部频谱)、PVA丝(中间频谱)和加载泼 尼松龙的PVA丝和片剂(底部频谱)的粉末X射线衍射仪获得的频谱。
图19示出了泼尼松龙(顶部频谱)、默认PVA丝(中间频谱)和加载泼尼 松龙的PVA片剂(底部频谱)的DSC温度记录图(DSC thermograph)。
图20是示出在pH变化流通溶出测试(pH change flow-through dissolutiontest)期间3D打印的PVA片剂的时间对泼尼松龙浓度的图。
图21是示出使用pH变化流通溶出系统的泼尼松龙从3D打印的PVA 片剂中的体外释放模式的图。
图22至图44是在下表5中描述的实施例3.1至实施例3.28中制备的 丝和/或固体剂型的图示。
图45是描绘产生和收集与固体剂型有关的生产数据的系统的示例的 示意图，并且详细描述了系统内的数据和信息的流动。
图46是示出理论打印体积和重新得到的质量(retrieved mass)之间的线 性关系的图。
图47示出了具有增加的尺寸和强度的茶碱3D打印的片剂的阵列。
图48是示出茶碱片剂的实现的剂量和预期的剂量之间的线性关系的 图。
图49是示出茶碱从具有不同强度的3D片剂中的体外释放曲线的图。
图50是示出了3D打印分辨率的分辨率对药物释放模式的影响的图。
图51示出了低分辨率下茶碱Eudragit RL 3D打印的片剂的SEM图 像。
图52示出了标准分辨率下茶碱Eudragit RL 3D打印的片剂的SEM图 像。
图53示出了高分辨率下茶碱Eudragit RL 3D打印的片剂的SEM图 像。
图54是示出Eudragit E丝(空心菱形)、Eudragit E 3D打印的片剂(实心 菱形)、HPC SSL丝(空心圆)和HPC SSL 3D打印的片剂(实心圆)的药物释 放曲线的图。
图55示出了图示来自以下的药物释放曲线的图：a)Eudragit RL:E的 丝(空心方形)、Eudragit RL:RS 1:1(空心菱形)、Eudragit RL(空心三角形)、 Eudragit RS(空心圆形)；和b)用Eudragit RL：E(实心方形)、Eudragit RL: RS 1:1(实心菱形)、Eudragit RL(实心三角形)、Eudragit RS(实心圆形)配制 的药物的3D打印的片剂。
图56是示出填充设置(infill setting)对3D打印的片剂的质量的影响的 图。
图57是示出填充设置对从3D打印的HPC SSL片剂中的茶碱释放的 影响的图。
图58是示出茶碱、Eudragit RL、茶碱和Eudragit RL的物理混合物、 茶碱和Eudragit RL的挤出的丝、茶碱和Eudragit RL的片剂的热降解曲线 的图。
图59在对于以以下形式的Eudragit的第一加热步骤中的玻璃化转变温 度：纯聚合物、与茶碱的物理混合物、挤出的丝和打印的片剂。
图60示出茶碱、茶碱和Eudragit的物理混合物、茶碱和Eudragit RL 的挤出的丝和打印的片剂的DSC扫描。
图61示出以下的X射线衍射图：纯茶碱、纯Eudragit RL、两者的物 理混合物、挤出的丝和打印的片剂。
图62示出以下的热降解曲线：纯茶碱、纯HPC SSL、物理混合物、 挤出的丝和打印的片剂。
图63示出了示出纯HPC SSL、茶碱和HPC SSL的物理混合物、挤出 的丝和打印的片剂的玻璃化转变温度的DSC扫描。
图64示出了示出纯茶碱、HPC SSL、物理混合物、挤出的丝和打印的 片剂的熔化吸热的DSC扫描。
图65示出了以下的X射线衍射图：纯茶碱、HPC SSL、物理混合物、 挤出的丝和打印的片剂。
图66示出了可释放地固定在3D打印机内的带喷嘴的丝料筒。
图67示出了用喷雾干燥的乳糖填充剂形成的丝的照片。
图68示出了用可压缩的乳糖填充剂形成的丝的照片。
图69示出了用磷酸三钙(calcium tribasic phosphate)填充剂形成的丝的 照片。
图70是示出含有磷酸三钙填充剂的多种丝的热分析的DSC温度记录 图。
图71示出用不同水平的增塑剂形成的丝和片剂的照片。
图72是示出含有不同水平的增塑剂的多种丝的热分析的DSC温度记 录图。
图73示出用不同水平的增塑剂形成的片剂的照片。
图74示出了与Eudragit E一起使用的不同填充剂组合的TGA图。
图75示出了与Eudragit E一起使用的不同填充剂组合的DSC温度记 录图。
图76示出用不同水平的不同崩解剂形成的丝和片剂的照片。
图77示出了图示对于含有不同量的交联聚维酮(polyplasdone)的片剂 的药物释放曲线的图。
图78是示出表21中的药物制剂的体外药物释放曲线的图。
图79是被设计并被导入到MakerBot桌面软件中的片剂结构的图。
图80是3D打印的片剂的几何形状的图示。
图81示出了全部具有均匀的设计的、被成功打印的基于PVP的片剂 的图像。
图82示出了对于加载茶碱的基于PVP的片剂的药物释放曲线。
图83示出了对于加载阿司匹林的基于PVP的片剂的药物释放曲线。
图84示出了对于加载双氯芬酸(diclofenac)的基于PVP的片剂的药物 释放曲线。
图85示出了含有以70％:20％:10％的比率的PEG 200,000：滑石：茶 碱(Theo)的表37中的被成功打印的丝组合物的茶碱释放曲线。
图86和图87是被成功打印的基于PEG 200,000的片剂的照片图像。
图88、图89和图90图示了使用3D max软件以表示芯(红色)和壳(白 色)的设计的阵列。
图91示出了3D打印的加载茶碱的基于PVA的芯(左)和壳-芯结构的 照片，所述壳-芯结构具有0.3mm、0.6mm、0.9mm、1.2mm和1.5mm 的Eudragit L100-55壳的增加的壳厚度。
图92示出了切片的(sectioned)芯-壳片剂(左)和100％完成的片剂(中间 和右边)。
图93示出了基于仅芯的结构和壳-芯结构的体外溶出的药物释放曲 线，所述壳-芯结构具有肠溶壳(enteric shell)的增加的厚度。
图94示出了如所示的基于PVP的芯(最左侧)茶碱片剂和一系列具有 增加(右至左)壳直径的芯-壳结构的照片。
图95示出了在打印前应用于丝的表面的、具有和不具有油(在这种情 况下为橄榄油BP)的剂型的相应的药物释放曲线。
图96示出了图94中所说明的每种药物的药物释放曲线，其说明了使 用本发明的3D打印丝可实现零级动力学。
图97示出了壳-芯片剂在该片剂的24次溶出测试之后的照片。
发明详述
定义
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下面 给出的以下含义。
贯穿本说明书的描述和权利要求，词语“包括(comprise)”和“包含 (contain)”及它们的变化形式意指“包括但不限于”，并且它们不意图(并且 不)排除其他部分、添加剂、组分、整体或步骤。在本说明书的整个说明和 权利要求中，单数包括复数，除非上下文另有要求。特别地，在使用不定 冠词的情况下，本说明书应理解为考虑复数以及单数，除非上下文另有要 求。
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整体、特性、 化合物、化学部分或基团应理解为可应用于本文描述的任何其他方面、实 施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求书、 摘要和附图)中公开的所有特征、和/或这样公开的任何方法或工艺的所有 步骤可以以任何组合被组合，除了其中此类特征和/或步骤中的至少一些是 互相排斥的组合。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展至本说明书(包括任何所附权利要求书、摘要和附图)中公开的特征中的任何 新颖的一种或任何新颖的组合，或扩展至这样公开的任何方法或工艺的步 骤中的任何新颖的一种或任何新颖的组合。
阅读者的注意力被指向与本说明书同时地或在本说明书之前被提交 的与本申请有关的、并且向公众开放以供查阅本说明书的所有的论文和文 献，并且所有的此类论文和文献的内容通过引用并入本文。
为了避免疑问，特此声明，之前在本说明书中在标题“背景”下公开 的信息与本发明相关，并且应被认为是本发明的公开内容的一部分。
除非另有说明，否则本文中对术语“熔化”(或其派生词)的任何提及， 特别是在熔化丝的上下文中，适当地包括给定材料的玻璃化转变或软化， 适当地以允许其挤出(例如通过喷嘴)。然而，在物质的定义的“熔点”的 上下文中，术语“熔化”是根据本领域定义的——从固体到液体的相变。
在本文中，提及“玻璃化转变温度”或“Tg”适当地是指材料软化(例 如以允许其挤出)所处的温度。适当地，本文所描述的材料的玻璃化转变温 度(Tg)可以通过标准测试方法来确定，适当地使用动态机械分析来确定— —适当的测试包括由ASTM E1640定义的测试方案。也可以使用差示扫描 量热法(DSC)。例如，可以使用ASTM E1356和ASTM D7426中所阐述的 方案鉴别玻璃化转变温度。本领域技术人员将理解，本文中对落入某一温 度范围内的特定材料的玻璃化转变温度的提及旨在是指所述材料的至少 一个玻璃化转变温度(其可以具有或可以不具有多个玻璃化转变温度)落在 所述温度范围内。适当地，对“玻璃化转变温度”的没有限制的提及 (unqualified reference)是指至少一个，适当地是指最低的玻璃化转变温度， 并且可以适当地是指吸收最多热能(或是最吸热)的玻璃化转变温度。对于 本领域技术人员而言不言而喻的关键是所述材料在一组特定的情况下(例 如在打印喷嘴处，其中丝需要被软化以便在打印过程中被挤出，此后可以 进行再固化或再硬化)发生充分软化。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“粘度”是指根据Ph.Eur.2.2.10 或USP<912>方法II定义的测试方案，通过Brookfield粘度计(UL适配器/30 rpm/20℃)测定的粘度。
除非另有说明，否则本文中对“平均(average)”值的任何提及旨在涉 及平均值(mean value)。
当组合物被说成包含多个规定的成分(任选地以规定量的浓度)时，所 述组合物可以任选地包括除所规定的那些之外的附加的成分。然而，在某 些实施方案中，被说成包含多个规定的成分的组合物实际上可以基本上由 所有规定的成分组成或由所有规定的成分组成。
在本文中，当组合物被说成“基本上由”特定组分“组成”时，所述 组合物适当地包含至少70wt％的所述组分、适当地至少90wt％的所述组 分、适当地至少95wt％的所述组分、最适当地至少99wt％的所述组分。 适当地，被说成“基本上由”特定组分“组成”的组合物由除了一种或更 多种微量杂质的所述组分组成。
当给定组合物的特定组分的量或浓度被指定为重量百分比(wt％ 或％w/w)时，所述重量百分比是指相对于作为整体的组合物的总重量的所 述组分的按重量计的百分比。本领域技术人员将理解，组合物的所有组分 的重量百分比的和将总计为100wt％。然而，在并非列出所有组分的情况 下(例如，在组合物被说成“包含”一种或更多种特定组分的情况下)，重 量百分比余量可以任选地由未指定的成分(例如稀释剂，诸如水，或其他非 必要的但适当的添加剂)补足至100wt％。
在本文中，除非另有说明，否则当关于多种成分/组分使用时，术语“份 (part)”(例如重量份(part by weight)、pbw)是指所述多种成分/组分之间的相 对比率。表示两种、三种或更多种组分的摩尔比或重量比产生相同的效果 (例如，x、y和z的摩尔比分别为x1：y1：z1或范围x1-x2：y1-y2：z1-z2)。 虽然在许多实施方案中，组合物中单个组分的量可以作为“wt％”值给出， 但是在可选择的实施方案中，任何或所有的此类wt％值可以被转化为重量 份(或相对比率)以定义多组分组合物。这是因为在本发明的液体药物组合 物中，组分之间的相对比率通常比其绝对浓度更重要。当包含多种成分的 组合物单独以重量份的方式描述(即仅指示成分的相对比率)时，不需要规 定所述成分的绝对的量或浓度(无论是总体上还是单独地)，因为本发明的 优点可以源自各成分的相对比率而不是其绝对的量或浓度。然而，在某些 实施方案中，此类组合物基本上由规定的成分和稀释剂(例如水)组成或由 规定的成分和稀释剂(例如水)组成。
术语“摩尔百分比”(即mol％)是本领域技术人员很好地理解的，并且 特定成分的mol％是指特定成分的量(以摩尔表示)除以所有成分(包括该特 定成分)的总量转换成百分比(即乘以100)。mol％的概念与摩尔分数直接相 关。
术语“基本上不含”，当关于组合物中的给定组分使用时(例如“基本 上不含化合物X的液体药物组合物”)，是指其中基本上没有加入所述组 分的组合物。当组合物“基本上不含”给定组分时，所述组合物适当地包 含不超过0.001wt％的所述组分，适当地不超过0.0001wt％的所述组分， 适当地不超过0.00001wt％、适当地不超过0.000001wt％、适当地不超过 0.0000001wt％的所述组分，最适当地不超过十亿分之0.0001(按重量计)。
术语“完全不含(entirely free)”，当关于组合物中的给定组分使用时(例 如“完全不含化合物X的液体药物组合物”)，是指不含(containing none of) 所述组分的组合物。
适当地，除非另有说明，否则当提及可依赖于压力和/或温度的材料(例 如液体、气体等)的参数(例如pH、pKa等)或状态时，适当地在不存在进一 步澄清下，这种提及是指在标准环境温度和压力(SATP)下的所述参数。 SATP是298.15K(25℃、77°F)的温度和100kPa(14.504psi、0.987大气压) 的绝对压力。
在本文中，术语“粒度”或“孔径”分别指给定的颗粒或孔的最长尺 寸的长度。粒度和孔径可以使用本领域熟知的方法，包括激光粒度分析仪 和/或电子显微镜(例如透射电子显微镜，TEM或扫描电子显微镜，SEM) 来测量。
关于本发明的一般要点和优点
本发明利用3D打印技术，特别是熔丝制造(FFF)3D打印，来生产固 体剂型，最特定地涉及药物的固体剂型，但是本领域技术人员将容易地理 解本发明的原理容易地应用于营养制品和食品补充剂。生产工艺使用含有 相关活性成分和/或其他成分(例如赋形剂)的新颖的打印丝(通常为丝的卷 轴)，以实际打印相关的固体剂型。此类打印丝由于是以基本上固体形式， 在储存和运输方面是高度稳定的，并且可以用于打印而不降解其中所含的材料。这使得它对于打印固体药物剂型是理想的，所述固体药物剂型的生 产被严格监管，以确保患者注射满足上市许可所需的监管标准的一致的药 品。
发明人发现，它们的含活性成分的丝不仅提供在打印过程中活性成分 的可行来源，而且提供理想的来源，只要此类丝保持活性成分“安全”(即 在储存和使用中稳定，例如当暴露于较高的打印温度时)，可以使用本公开 内容中概述的原理来审慎地配制，以在其组成(composite)、形状和活性物 释放曲线方面来定制剂型，同时还允许生产一致的可消费产品。这使得本 发明在最终生产以及研究与开发中都是有用的，其中本发明的相关的打印 装置可以用于原型设计。本发明的多功能性使其对于两种目的都是理想 的。
已经建立了用于固体剂型的3D打印的过程，消费者将具有更多的选 择(在固体剂型内的剂量、其美观性和药物释放曲线方面)，药剂师更容易 在有限的劳动力下定制和分配产品(因为可以使用最小限度的预制输入元 件)而不需要复杂和昂贵的装备，可以跟踪/记录生产(如果必要，在中心点 处)以确保品质控制并对批量失效(batch failure)和机器维护问题作出反应， 可以产生高剂量产品，可实现高分辨率，并且由于最小限度的打印喷嘴堵 塞而将发生最小限度的机器失灵。此外，除了在打印期间，该过程中的所 有物质都是固体(例如丝和剂型两者)的事实确保了易于处理。
预期本发明将在药物产品的生产、分配和消费方面对本领域做出显著 贡献，并且这将对所有关心的具有积极的健康影响。
固体剂型打印装置
本发明提供了适当地如本文所定义的固体剂型打印装置。打印装置适 当地允许经由熔丝制造(FFF)打印固体剂型(例如片剂或植入物)。因此，该 装置适当地采用选择性挤出并在逐层打印过程中沉积的预制丝(其中至少 一种适当地含有活性成分)。
该装置适当地用于打印固体剂型，其中固体剂型适当地包含活性成 分。
该装置适当地包括熔丝制造3维打印机(FFF 3D打印机)。此类打印机 通常被称为fabrication deposition modellingTM(制造沉积成型TM)(FDM)3D 打印机。
该装置适当地包含固体剂型在其上是可打印的(即可在其上构建固体 剂型)构建平台(或构建板)。构建平台适当地提供贯穿打印过程支撑固体剂 型的(基本上平坦的)表面。在特定实施方案中，构建平台包括在打印过程 中促使固体剂型粘附到构建平台(即促使要被打印的固体剂型的第一层粘 附在构建板上，适当地在第一层在冷却时硬化之后)的表面、带层(tape layer) (即在表面处的一层带)或表面涂层，但是适当地固体剂型在其生产之后是 (容易地)从构建平台可移除的。
适当地，装置包括计算机接口(无论是用于有线还是无线连接到可操作 以控制FFF 3D打印机或打印装置的计算机)。
适当地，装置包括用于控制FFF 3D打印机以及任选地还控制构建平 台的计算机。
适当地，装置包括至少一个挤出喷嘴，穿过并从该挤出喷嘴可以挤出 丝(或其一部分)。适当地，所述挤出喷嘴或每个挤出喷嘴可以是加热的挤 出喷嘴，适当地是具有可变温度控制(例如，以允许挤出喷嘴选择性地在期 望的温度下加热)的加热的挤出喷嘴。因此，装置可以包括挤出喷嘴加热元 件，其适当地用于加热挤出喷嘴以熔化(或以其他方式液化)相关的丝或其 一部分。适当地，装置可以包括多个上述挤出喷嘴，每个挤出喷嘴可以被 指派给一种或更多种丝。
适当地，装置包括输送器，其用于将含活性成分的打印丝和任何任选 的一种或更多种另外的打印丝输送到和/或输送穿过所述至少一个挤出喷 嘴。适当地，输送器夹紧相关的丝并且将其通过自身朝向和/或穿过相关的 挤出喷嘴供给。适当地，控制输送器以适于提供期望的固体剂型的速率和/或间隔递送相关的丝。输送器或其一部分(例如“供料器”)(优选在到挤 出喷嘴的途中的部分)可以被加热，适当地经由与其相关联的加热元件，任 选地从与挤出喷嘴相关联的任何加热元件分离的和/或可单独地控制的加 热元件。在装置包括多于一个喷嘴的情况下，适当地该装置包括多于一个 供料器，一个供料器与每个挤出喷嘴相关联。
装置适当地包包含活性成分的打印丝，其适当地由含活性成分的丝组 合物组成、基本上由含活性成分的丝组合物组成或包含含活性成分的丝组 合物，所述含活性成分的丝组合物包含活性成分和任选地(并且最适当地) 活性成分载体。任选地，含活性成分的打印丝可包含赋形剂、稀释剂和/ 或赋形剂载体。在特定实施方案中，含活性成分的打印丝作为如本文所定 义的活性丝卷轴被提供。因此，该装置适当地包括如本文所定义的活性丝卷轴。
适当地，含活性成分的打印丝基本上由含活性成分的丝组合物组成(并 且最适当地由其组成)，但是在一些实施方案中，丝可以被进一步处理(例 如被涂覆)以增强其稳定性(例如在储存时)，适当地不损害可打印性。
装置可以适当地包括一种或更多种另外的打印丝，每种另外的打印丝 适当地独立地由另外的丝组合物组成、基本上由另外的丝组合物组成或包 含另外的丝组合物。适当地，当存在时，所述一种或更多种另外的打印丝、 其中的每种或其中的至少一种包含活性成分载体(例如一种或更多种药学 上或营养学上可接受的聚合物载体)，无论它或它们是否包含活性成分。可 选择地或此外，当存在时，所述一种或更多种另外的打印丝、其中的每种 或其中的至少一种包含赋形剂载体(例如一种或更多种药学上或营养学上 可接受的聚合物载体)，无论它或它们是否包含赋形剂。可选择地或此外， 当存在时，所述一种或更多种另外的打印丝、其中的每种或其中的至少一 种包含赋形剂(例如一种或更多种药学上可接受的赋形剂)，无论它或它们 是否包含活性成分。可选择地或此外，当存在时，所述一种或更多种另外 的打印丝、其中的每种或其中的至少一种包含稀释剂(例如一种或更多种药学上或营养学上可接受的稀释剂)，无论它或它们是否包含赋形剂或活性成 分。在特定实施方案中，所述一种或更多种另外的打印丝、其中的每种或 其中的一些作为如本文所定义的另外的丝卷轴被提供。因此，该装置可以 适当地包括如本文所定义的一种或更多种另外的丝卷轴。
适当地，所述一种或更多种另外的打印丝或其中的每一种基本上由所 述另外的丝组合物组成(并且最适当地由其组成)，但是在一些实施方案中， 丝可以被进一步处理(例如被涂覆)以增强其稳定性(例如在储存时)，适当地 不损害可打印性。
适当地，活性成分可以选自药物、营养制品或食品补充剂。在一些实 施方案中，固体剂型可以包含多于一种活性成分(适当地为相同类别，无论 其是药物、营养制品还是食品补充剂)，但是最适当地，在固体剂型内仅存 在单一活性成分。当固体剂型包含多个活性成分时，在其生产中使用的含 活性成分的打印丝可以包含多个活性成分(适当地为相同类别，无论其是药 物、营养制品还是食品补充剂)，但是最适当地，在含活性成分的打印丝内仅存在单一活性成分。可选择地或此外，当固体剂型包含多个活性成分时， 除了在含活性成分的打印丝内存在的任何活性成分，所述一种或更多种另 外的打印丝可以还包含一种或更多种活性成分(适当地为相同类别，无论其 是药物、营养制品还是食品补充剂)。
适当地，活性成分载体是以下的物质或物质的混合物：所述物质或物 质的混合物充当用于在固体剂型内的活性成分的运载工具和/或用作用于 在与其一起打印之前将活性成分保持在相关的丝内的适当的固体基质。适 当地，活性成分在活性成分载体中是可分散的或甚至是可溶的。
适当地，任何赋形剂可以选自本领域公知的那些，特别是适用于口服 剂型的那些，尤其是用于口服施用的固体剂型。
适当地，赋形剂载体是以下物质或物质的混合物：所述物质或物质的 混合物充当用于在固体剂型内存在的任何赋形剂的运载工具和/或用作用 于在与其一起打印之前将赋形剂保持在相关的丝内的适当的固体基质。适 当地，赋形剂在相关的赋形剂载体中是可分散的或甚至是可溶的。
适当地，稀释剂是以下的物质或物质的混合物：所述物质或物质的混 合物充当用于在固体剂型内存在的任何活性成分和/或赋形剂的惰性稀释 剂。当定制活性成分加载水平时，此类稀释剂可能是特别有用的，所述加 载水平可以根据本发明审慎地改变。稀释剂适当地是固体稀释剂，并且适 当地是药学和/或营养学上可接受的稀释剂。稀释剂可以选自本文关于载体 (无论其用于活性成分还是任何赋形剂)定义的任何物质，或者可以是本领 域众所周知的许多载体中的一种。
FFF 3D打印机(以及任选的构建平台)适当地是经由计算机可操作的， 适当地，依据专业固体剂型打印软件并且任选地还依据一个或更多个数据 库运行的计算机，以在构建平台上打印固体剂型，该打印适当地经由涉及 含活性成分的打印丝的打印和/或挤出以及任选地还涉及一种或更多种另 外的打印丝的打印和/或挤出的过程。
本领域技术人员将容易理解，构建平台、含活性成分的打印丝、另外 的打印丝、和/或计算机中的任何一种或更多种、和/或其任何部分可以适 当地集成在FFF 3D打印机内或形成FFF 3D打印机的部分。在实施方案中， 打印装置基本上是FFF 3D打印机或打印装置。
在本发明的方面中，该装置包括含活性成分的打印丝和任选的本文关 于该装置定义的特征中的任何一个或更多个。然而，为了使该装置起作用， 除了该丝之外，适当地还应当存在计算机和FFF 3D打印机，并且最适当 地是存在另外的丝以使得关于正被生产的最终固体剂型具有更大的灵活 性和可定制性。此外，所述装置可以包括多个含活性成分的打印丝，每个 打印丝适当地包含不同的活性成分，以便可以产生各自具有不同功能的不同固体剂型。因此，FFF 3D打印机可以被配置用于打印包含不同活性成分 的各种不同的固体剂型。
打印固体剂型和/或使用该装置的方法
本发明还提供了打印适当地如本文所定义的固体剂型的方法。适当 地，该方法是使用上述装置的方法。
适当地，该方法包括提供固体剂型打印装置、FFF 3D打印机或如本文 所定义的打印装置。
该方法适当地包括操作FFF 3D打印机或打印装置以打印固体剂型， 适当地打印在构建平台上。适当地，这样的打印经由计算机实现的过程执 行(即，其中打印由被连接或可连接到打印装置或被连接或可连接在打印装 置内的计算机控制和适当地起动，无论其是以有线还是无线方式)。
适当地，固体剂型的打印涉及打印(和/或挤出)含活性成分的打印丝(或 打印/挤出衍生自含活性成分的打印丝的含活性成分的丝组合物)。
适当地，打印可涉及打印(和/或挤出)一种或更多种另外的打印丝(或打 印/挤出衍生自一种或更多种另外的打印丝的一种或更多种另外的丝组合 物)。
适当地，方法可涉及进行一个或更多个另外的处理步骤(使用或不使用 FFF 3D打印机；例如涂覆或以其他方式修饰固体剂型的表面、形状或性 质)。
计算机实现的打印方法
本发明提供了操作固体剂型打印装置(或适当地如本文所定义的类似 物)的方法，适当地操作固体剂型打印装置的计算机实现的方法，适当地如 本文所定义的固体剂型打印装置。
该方法适当地包括提供适当地如本文所定义的固体剂型打印设备，并 操作所述设备以打印固体剂型。适当地，该装置包括计算机或以其他方式 连接到计算机。适当地，操作该设备包括操作计算机，该计算机适当地(无 论其是以有线还是无线的方式)与相关的打印装置连接或在相关的打印装 置的内部连接(以便允许计算机控制和协调装置的其他部分，适当地包括 FFF 3D打印机)，以导致固体剂型的打印。
适当地，关于打印方法描述的特征(在可应用时)同样地可应用于装置 或其部分(例如丝)。
计算机
适当地，打印装置包括计算机或以其他方式连接到计算机。适当地， 打印装置(或3D打印机)经由接口(适当地数字接口)被连接到计算机，所述 连接可以是有线的(例如，经由合适的数据导线(data lead)的端口到端口连 接，例如USB导线)或无线的。计算机可以位于相关的打印装置或3D打 印机的位置(即本地计算机)。然而，本发明同样可应用于以下情况：其中 相关的计算机(或多台计算机)位于远离相关的打印装置或3D打印机的位 置，但是打印装置(或3D打印机)和远程计算机两者都包含或以其他方式连 接到相应的通信器，所述通信器允许远程计算机和打印装置(或3D打印机) 彼此通信。以这种方式，可以引起远程计算机操作打印装置。在特定实施 方案中，打印装置(或3D打印机)可以连接到网络，使得多个远程计算机(和 /或本地计算机)可以与其通信以引起打印装置(或3D打印机)的操作。
与打印装置相关联或以其他方式连接的计算机适当地根据在给定的 固体剂型数据文件中(例如在CAD或.STL文件中)阐述的固体剂型设计和/ 或固体剂型参数(例如，成分的相对量和并置)控制相关的丝的打印，所述 数据文件适当地由计算机运行所依据的相关软件解释。
在特定实施方案中，打印装置包括本地计算机或被连接到本地计算 机，并且打印装置和本地计算机两者都位于药房的现场，最适当地在为特 别目的构建的打印区域或空间中(其可以适当地具有监管批准)。
适当地，该方法和/或装置涉及依据固体剂型打印软件(以及任选的一 个或更多个内部和/或外部数据库)运行的计算机。
适当地，依据所述固体剂型打印软件运行的计算机被配置成获得关于 与要被打印的固体剂型相关的一个或更多个参数(任选地包括物理设计参 数，诸如形状)的信息(例如，无论其是来自由用户手动输入的信息还是来 自从另一数据源自动获得的信息)。适当地，关于与要被打印的固体剂型的 一个或更多个参数，依据所述固体剂型打印软件的计算机被配置成请求经 由用户接口(例如键盘/屏幕)的手动用户输入。例如，用户(其可以是在来自 患者和/或医生的指示下行动的药剂师)可以被要求输入关于患者姓名、患 者参考号码(例如医疗保健号码)和/或另一参考名称或号码的信息，随后计 算机可以(经由与其相关联的相关的通信器)与一个或更多个数据库(无论 其是本地还是远程的，有线还是无线的，例如经由诸如因特网的网络)通信 以自动调用与所述名称或参考对应的进一步的信息和/或选项(例如，个人 患者数据、用药史、重复处方、与要被打印的固体剂型相关的数据或部分 数据，包括含有设计和/或其他相关参数的固体剂型数据文件)。此后，用 户可以被要求手动输入或手动选择进一步的信息(例如药物、药物剂量、释 放曲线等)和/或选项，以允许计算机获得与期望的固体剂型的打印相关的 所有相关信息。可选择地或此外，用户可以被要求手动输入或调用关于与 固体剂型有关的一个或更多个特定参数的信息(例如药物名称/参考、药物 剂量、药物释放要求、颜色、大小、形状、溶解度、包装标签信息等)。适 当地，可以记录和/或存储任何用户输入以用于将来参考或用于重复处方 等。
存在计算机可以被配置成获得相关信息以允许固体剂型被打印的各 种方式，但是可能的是可以使用各种预设的信息(例如，用于产生给定的固 体剂型的某些批准的制剂/丝组合)。因此，计算机可以适当地与固体剂型 数据库(适当地，经由诸如因特网的网络可访问的中央数据库)相关联或连 接/可连接，所述固体剂型数据库提供所有必要的预设信息(例如，与固体 剂型相关联的数据文件和可变参数(诸如药物剂量水平/限值)的细节)。
适当地，用于打印的固体剂型设计(以及任选地与其有关的参数)可以 被记录在固体剂型数据文件中，所述固体剂型数据文件可以由依据固体剂 型打印软件运行的计算机读取。
适当地，依据所述固体剂型打印软件运行的计算机被配置成基于所获 得的信息计算要被打印的固体剂型的质量和/或体积。适当地，在计算机获 得了所有所需的信息后(无论其是由用户手动输入的信息、自动导入的信 息、还是两者的组合)，其被配置成执行计算以允许在计算机控制打印之前 完成打印指令。在此阶段，可能需要或请求进一步的输入(例如经由用户接 口)，例如可以被任选地选择的尺寸和/或形状修改。计算典型地涉及对于 提供每剂型的给定活性物剂量所需的给定固体剂型的质量和/或体积。尽管 可以相对于其他成分(例如赋形剂)增加给定活性物的浓度，但是典型地制 剂是优化的并且相对比例被固定/被预设，而总质量/体积可以变化，同时 保持相同的成分相对比例。
适当地，依据所述固体剂型打印软件运行的计算机被配置成适当地基 于所获得的信息并且适当地基于所进行的计算来控制固体剂型内的成分 的打印和相对比例。适当地，“控制打印”包括起动打印、终止打印以及 其间的任何或所有打印操作。
适当地，在打印期间操作数据被收集(任选地由一个或更多个本地和/ 或远程计算机和/或数据库)并且适当地被存储(最适当地被存储在可以分析 此类数据的中央计算机上，例如用于品质控制监测、故障监测、批次监测、 分配给给定患者的剂型监测等)。适当地，打印装置包括一个或更多个操作 传感器或以其他方式与一个或更多个操作传感器相关联(例如喷嘴温度传 感器、丝供给速率传感器或输送器传感器、整体温度传感器、构建平台传 感器，所述传感器可以例如监测表面温度和/或打印后冷却速率等)，所述 一个或更多个操作传感器将操作参数/信息反馈到计算机、数据库或数据存 储设施，涉及在每个剂型的打印期间打印装置和与其相关的元件的操作。 最优选地，此类操作数据被收集、存储和/或以其他方式发送到中央计算机 或数据库，以使得能够对任何给定的打印装置进行独立的审核。这对于为 了保持品质控制，并保持合适的记录以便维持任何给定的3D打印系统的 监管批准可能是重要的。
适当地，依据所述固体剂型打印软件运行的计算机被配置成控制一个 或更多个另外的处理步骤的进行。
FFF 3D打印机
在本发明的上下文中，FFF 3D打印机可以是使3D形状物体(即适当地 在其最深或最厚点处的深度为至少100μm、适当地为至少1mm、适当地 至少2mm)能够从一个或更多个打印丝中被沉积的任何设备或部件的结合 体(association of parts)。常规的FFF 3D打印机是本领域公知的，并且大体 上适用于本发明，但是它们可以基于本文概述的原理被审慎地修改以优化 固体剂型的打印。作为技术人员的参考，以下研究文章描述了FFF 3D打 印机的可行操作——S.H.Masood,“Application of fused deposition modelling incontrolled drug delivery devices”,Assembly Automation,27/3 (2007),第215-221页和Khaled等人,“Desktop 3D printing of controlled release pharmaceuticalbilayer tablets”,International Journal of Pharmaceutics, 461(2014),第105-111页——描述了使用FFF 3D打印机进行丝的打印， 但是没有活性成分被包含在正被打印的丝内(药物化合物在后期被注入)。
适用于本发明的FFF 3D打印机通常包含加热的/可加热的挤出机喷 嘴，其以逐层的方式熔化并沉积(适当地到构建平台上)熔解的丝。适当地， 沉积的熔解的丝在沉积后快速硬化。保持构建平台具有相对低的表面温度 可以促进这样的冷却/硬化以改善正被打印的固体剂型的最终结构。FFF 3D 打印机还适当地包括一个或更多个喷嘴加热器(适当地与每个喷嘴相关联 的喷嘴加热器，但任选地服务于多个喷嘴的喷嘴加热器)以及适当地一个或 更多个如上所述的输送器(适当地与每种丝和/或喷嘴相关联的输送器)。适 当地，FFF3D打印机包括一个或更多个用于容纳相关的丝卷轴的丝卷轴区 域(或丝卷轴附接点)。
喷嘴
适当地，打印装置或3D打印机包括一个或更多个挤出喷嘴，穿过并 从该挤出喷嘴可以挤出丝(或其一部分)。适当地，所述挤出喷嘴或每个挤 出喷嘴可以是加热的挤出喷嘴，适当地是可以经由可变温度控制选择性地 加热其以获得期望温度(适当地适合所讨论的丝的性质)的加热的挤出喷 嘴。因此，打印装置或3D打印机可以包括与所述挤出喷嘴或每个挤出喷 嘴相关联的一个或更多个挤出喷嘴加热元件，其适当地用于加热挤出喷嘴 以熔化(或以其他方式液化)相关的丝或其一部分。适当地，装置可以包括 多个上述挤出喷嘴，每个挤出喷嘴可以被指派给一种或更多种丝。
喷嘴的温度由计算机根据所讨论的丝的性质(获得所有相关信息后计 算机所知道的)，适当地设定和控制。特别地，重要的是平衡各因素，诸如 丝可挤出性(通常与玻璃化转变温度相关)、期望的分辨率和降解性能(特别 是关于产生潜在有毒的热降解产物的活性物或赋形剂)。例如，具有相对低 的玻璃化转变温度的丝可以在比具有相对较高的玻璃化转变温度的丝更 低的温度下从其相应的喷嘴挤出。这些参数适当地是由计算机获得的信息 的一部分(可以参考在特定数据库中关于特定的丝以及所需的喷嘴温度设 置和供给速率容纳的信息)。可想而知，在使用多种丝以打印固体剂型(例 如在芯-壳布置中)的情况下，不同的喷嘴(对于每种丝)可以具有不同的操作 温度，这取决于相关的丝的各自的性质。
适当地，含活性成分的打印丝穿过的挤出喷嘴的操作温度足够高以实 现丝挤出，但足够低以避免在相关的丝供给速度下活性成分和/或任何赋形 剂的(药学上)不可接受的降解(本领域技术人员将理解，如果热暴露时间 短，正如其通常在本发明的打印过程中那样，活性成分通常会耐受较高的 温度)。适当地，含活性成分的打印丝穿过的挤出喷嘴的操作温度为在90℃ 和220℃之间、更适当地为在120℃和190℃之间、适当地为在165℃和190℃之间。然而，挤出喷嘴的操作温度可以低至65℃，特别是在使用低 熔点聚合物(例如PEG)或具有低玻璃化转变温度的聚合物的体系中。最适 当地，将挤出喷嘴温度设定为至少65℃，更适当地设定为至少70℃。在 特定实施方案中，喷嘴温度为70℃-220℃、适当地为100℃-160℃、适当 地为130℃-150℃、适当地为135℃-145℃。
适当地，另外的打印丝穿过的挤出喷嘴的操作温度足够高以实现丝挤 出但足够低以避免在相关的丝供给速率下赋形剂的(药学上)不可接受的降 解。适当地，含活性成分的打印丝穿过的挤出喷嘴的操作温度为在80℃和 300℃之间、更适当地为在100℃和220℃之间，适当地为在120℃和190℃ 之间。
最适当地，给定丝穿过的挤出喷嘴的操作温度被设置或控制(在打印期 间)在下述的温度或温度范围内：在所述温度或所述温度范围内，给定丝中 的组分/成分(“熔化成分”)中的至少一种熔化，以便允许丝穿过喷嘴挤出(即 适当地到构建平台上)，并且在所述温度或所述温度范围内，给定丝中的组 分/成分(“非熔化成分”)中的至少一种(适当地，构成丝的至少0.1wt％、 适当地丝的至少1wt％、适当地丝的至少5wt％、适当地丝的至少10wt％、 适当地丝的至多30wt％、适当地丝的至多20wt％、适当地丝的至多15wt％ 的组分)保持为或以其他方式转变成固体和/或颗粒形式。熔化成分可以适 当地包括稀释剂、载体和/或赋形剂，并且可以适当地熔化为复合材料—— 载体/稀释剂和增塑剂的组合可以例如构成“熔化成分”。非熔化成分可以 适当地包括赋形剂和/或活性成分，赋形剂和/或活性成分适当地具有高于 喷嘴操作温度，并且适当地高于相应的非熔化成分的熔点、复合材料熔点 或玻璃化转变温度的熔点(或复合材料熔点)。非熔化成分适当地仍然与任 何熔化成分一起从相关喷嘴被共挤出。然而，非熔化成分的存在，特别是 当在相关喷嘴的操作温度下为颗粒形式时，令人惊讶地减少了喷嘴堵塞， 并且此外或可选择地可以提高固体剂型的总体分辨率(overall resolution)。
适当地，每个挤出喷嘴包括输入开口(向其中供应丝)和输出开口(从其 沉积出熔解的丝)。输出开口适当地小于输入开口。输入开口的尺寸被适当 地设置以接收穿过其中的对应的丝。适当地，输入开口具有的直径为1.0 mm至2.5mm、更适当地为1.5mm至2.0mm、最优选地为约1.75mm。 输出开口的尺寸关于对应的丝的性质被适当地设置以允许熔解的丝从其 沉积(例如到构建平台上)。适当地，输出开口具有的直径为50μm至400 μm、更适当地为100μm至300μm、更适当地为150μm至250μm、最适 当地为约200μm。在实施方案中，喷嘴具有直径在200μm和500μm之间 的输出开口。
适当地，所述喷嘴或每个喷嘴可以是可移动的(适当地以自动化的方式 或者以由计算机或由在来自计算机的指令下的打印机控制的方式)以在构 建平台上(或在其上打印的部分形成的固体剂型上)的不同位置挤出丝。喷 嘴可以在X、Y和Z中的任何或全部方向上是可移动的，但在一些实施方 案中(例如，在构建平台在Z方向上是可移动的情况，即相对于喷嘴上下移 动)，它被限制为仅在X和Y方向上移动。
适当地，所述挤出喷嘴或每个挤出喷嘴是可操作的以在挤出时(即当喷 嘴是“开”时——这可以是喷嘴挤出速度)以在50mm/s和150mm/s之间、 更适当地在70mm/s和110mm/s之间、更适当地在80mm/s和100mm/s 之间的速度移动。适当地，所述挤出喷嘴或每个挤出喷嘴是可操作的以在 不挤出时(即当喷嘴“关”时——这可以是喷嘴行进速度(travellingspeed)) 以在100mm/s和200mm/s之间、更适当地在120mm/s和180mm/s之间、 更适当地在140mm/s和160mm/s之间的速度移动。
本领域技术人员将理解，所述喷嘴、每个喷嘴或任何喷嘴可以被改动 以适应被配置成打印到其上的对应的丝的特性。喷嘴性能/设计和丝性质/ 组成适当地彼此互补，以便于所述丝的受控挤出(无论其是连续的还是间歇 的，例如在固体剂型打印中使用多于一种丝的情况)，适当地没有任何喷嘴 堵塞或阻碍，并且适当地在打印过程期间在丝内没有任何不可接受的成分 降解。
如下面关于料筒所描述的，打印机喷嘴可以由料筒喷嘴代替。因此， 料筒喷嘴可以用作打印机喷嘴，并且因此可以在合适的情况下具有本文中 归于打印机喷嘴的任何性质。
构建平台
打印装置或3D打印机适当地包括构建平台。这提供了可以在其上打 印固体剂型的平台。
适当地，在打印期间(例如在相关的打印操作温度下)，固体剂型将被 打印到其上的构建平台的表面粘附于固体剂型(或至少粘附于与构建平台 接触的层)足以防止进展中的固体剂型在打印期间移动。然而，适当地，在 打印之后(例如，任选地在与打印操作温度不同的温度下)，打印的固体剂 型可以从构建平台移除而不被损坏(例如，构建平台是不粘的以足以允许固 体剂型被移除或是选择性地可调节的，例如通过改变操作温度，以允许从其中移除固体剂型)。因此，构建平台的表面可以包括表面涂层或表面带， 其赋予所需的表面性质(例如粘的但不太粘的(固体剂型永久被粘附))。
构建平台适当地被配置成或是可操作的以在打印期间保持表面温度 (即，对于与固体剂型接触的表面)小于或等于50℃、适当地小于或等于 40℃、适当地小于或等于30℃、适当地大于或等于5℃、适当地大于或等 于15℃。在其他实施方案中，构建平台是可操作的以保持表面温度小于或 等于150℃、适当地小于或等于100℃、适当地大于或等于15℃。这可以 通过选择性地操作与构建平台的表面(例如在下面)相关联的加热和/或冷却 元件来实现。在特定实施方案中，构建平台是可操作的并且优选地被操作 以将表面温度保持在20℃和90℃之间、适当地在20℃和60℃之间、适当 地在30℃和50℃之间、最适当地约40℃。
构建平台可以是可移动的(适当地以自动化的方式或者以由计算机或 由在来自计算机的指令下的打印机控制的方式)来控制相关的丝在构建平 台上的挤出的位置或高度。构建平台可以在X、Y和Z中的任何或全部方 向上是可移动的，但是在一些实施方案中，构建平台仅在Z方向上是可移 动的，即上下移动。在Z方向上的运动允许喷嘴和打印点之间的间隙(或高 度)在整个打印过程中保持基本上恒定，以保持逐层的一致性。
软件和数据文件
操作打印装置或3D打印机的计算机适当地依据固体剂型打印软件(以 及任选地还依据一个或更多个数据库)运行。如本文所解释的，该软件可以 配置计算机以获得信息并执行计算，然后其配置计算机以经由与打印装置 或3D打印机的接口来控制打印。
在计算机获得相关信息并执行相关计算后，适当地，软件配置计算机 以控制固体剂型的打印，适当地，所述打印是基于设计(形状和尺寸、质地、 层结构、内部结构、孔隙度、颜色等)和/或与包含在一个或更多个固体剂 型数据文件内的所述固体剂型相关的参数(成分的相对量，诸如药物剂量)。 固体剂型数据文件可以包括设计文件(例如包含与固体剂型的物理设计相 关的数据和/或图像，包括其尺寸、形状、分层结构、芯-壳结构等)和/或参 数文件(例如包含与固体剂型的化学组成相关的数据，包括药物类型、赋形 剂类型、药物剂量水平、控制药物释放的赋形剂等)。单个固体剂型数据文 件可以包含与物理设计和化学组成有关的所有数据。然而，物理设计和化 学组成可以依据用户输入后获得的信息进行修改。
在一些实施方案中，设计文件可以是描绘固体剂型的CAD文件。然 而，此类文件格式可能需要转换成与打印装置或3D打印机兼容的文件格 式。常规的3D打印机通常以.STL格式读取设计文件。因此，设计文件适 当地是描述固体剂型(或至少其物理设计)的.STL设计文件。
设计文件可以包含与包含化学组成细节的参数文件或与包含化学组 成细节的参数文件关联，或者这两者可以是独立的。可选择地，可以不存 在如这种的参数文件，而是可以从数据库调用相关参数信息，例如响应于 用户输入(例如患者参考或药物参考等)。
软件还可以配置计算机以在打印期间收集、存储和/或发送(例如，至 中央数据库)从打印装置或3D打印机反馈到计算机的操作数据。软件可以 配置计算机以检测和/或响应预期操作数据中的任何(或预设水平的)偏差(例如，如果喷嘴温度超过最大预设温度水平)，例如警告用户/操作者或任 何其他关注的一方故障已经发生并且在故障打印期间产生的固体剂型应 予以处置或以其他方式测试。
数据库
打印装置和/或与其相关联的计算机可以被配置(例如通过固体剂型打 印软件)以与一个或更多个固体剂型数据库和/或患者数据库通信(适当地经 由相关的通信器，并且适当地经由诸如因特网的网络)，以获得关于与要被 打印的固体剂型有关的一个或更多个参数的信息。例如，可以响应于用户 输入(例如患者参考号码)来查询此类数据库，以向计算机提供相关信息(或 将由进一步的用户输入补充的相关信息)以使计算和打印能够被执行。
作为示例，包含用于多个患者的患者记录(该记录可以包括例如患者姓 名、患者参考号码、医学数据、病史等)的患者数据库适当地包含关于用于 每个患者的要被打印的固体剂型的信息(其可以仅仅是关于存在于另一个 数据库(诸如固体剂型数据库)中的信息的交叉参考或参考号码)。在“信息” 是固体剂型数据库的交叉参考时，可以随后为了固体剂型的另外的信息而 查询该固体剂型数据库。该信息可以是本文定义的任何信息，但是任选地 打印设备或与其相关联的计算机可以被指示(例如经由用户接口)以在计算 和/或打印之前修改信息(例如，药物剂量水平)。这些数据库中的任何数据 库都可以被关注方访问，优选地可安全地访问(以保持某些数据的机密性)， 以使相关信息(无论其在患者数据库中、固体剂型数据库中还是两者中)被 重新得到和/或根据需要进行修改(例如，如果患者需要在打印的固体剂型 中增加剂量或不同的活性物释放曲线)。适当地，此类数据库可以经由诸如 因特网的网络无线地访问。此类数据库架构在本领域中是公知的。
所述或每个打印装置和/或与其相关联的计算机可以被配置(例如通过 固体剂型打印软件)以与一个或更多个装置监测数据库通信(适当地经由相 关的通信器，并且适当地经由诸如因特网的网络)，所述装置监测数据库被 配置成向所述数据库发送和在所述数据库内存储(并且任选地分析和/或报 告)在每次打印操作期间(即每次打印装置打印时)收集的操作数据(任选地 通过一个或更多个本地和/或远程计算机和/或数据库)。如本文所述的，此 类操作数据适当地由与每个给定的打印装置相关联的传感器获得/递送，适 当地，与能够影响最终固体剂型的品质的打印装置的关键部件相关联的传 感器。操作数据可以实时地、在打印之后或在任何适当的时间(例如在晚上 以避免在工作时间期间不必要的使通信网络超载)被发送到所述数据库。此 类装置监测数据库可以用每个打印装置的记录进行组织，并且适当地可以 在每次所述打印装置被操作时维护操作数据的日志。适当地，每组操作数 据对给定患者交叉参考固体剂型，适当地使得如果任何操作数据被认为是 有故障的，则可以警告相关的关注方。以这种方式，可以监测每个打印装 置(无论是实时地还是以其他方式，无论是自动地还是以其他方式)和周期 性地提交数据以满足监管要求。此外，中央装置监测数据库可以触发对给 定的打印装置的任何感知的故障的响应。此外，可以触发响应，这防止相 关的故障打印装置被使用，直到其性能可以被重新确认。
此外，一个或更多个装置监测数据库中的任何装置监测数据库都可以 被关注方访问，优选地可安全地访问(以保持某些数据的机密性)，以使相 关信息可以根据需要进行重新得到和/或分析(例如，如果监管机构希望检 查给定的打印装置在整个给定时间内是否已经处于良好状态，或者是否是 使用数据来诊断问题的机器维护专业人员来恢复给定的打印装置的性能)。 适当地，此类数据库可以经由诸如因特网的网络无线地访问。此类数据库 架构在本领域中是公知的。
控制打印
将理解的是，在没有计算机实现的情况下，与打印的控制有关的特征 (在合适的情况下)可以被认为是平等地相关的(equally pertinent)，但最优选 的是计算机实现的方法。打印装置或其FFF 3D打印机所包含的计算机或 以其他方式与打印装置或其FFF 3D打印机相关联的计算机可以适当地被 称为打印控制计算机(或打印计算机)。打印控制计算机可以与本文所指的 其他“计算机”(诸如监测计算机和分析计算机)提供不同的功能(并且可以 是不同的实体)，但是单个计算机可以执行这些电脑的任意组合中的一个或 更多个的功能。
固体剂型的打印适当地由依据固体剂型打印软件运行的计算机控制， 适当地基于通过用户输入提供给计算机的信息(药物类型、药物剂量水平)、 数据库(例如患者数据库和/或固体剂型数据库)和/或数据文件(例如设计和/ 或参数文件)，如本文所描述的。适当地，FFF 3D打印机被配置成依据由 计算机提供的指令通过以下进行打印：以合适的间隔和/或以合适的速率将 丝供给到并穿过其相应的喷嘴；在合适的温度下加热相关喷嘴持续合适的 时间；并且通过移动喷嘴和/或构建平台以使得能够根据获得的相关信息和 由计算机进行的计算来进行系统性的逐层打印。
通过如本文别处所描述的输送器(或辊子)适当地促进将丝供给到并穿 过它们相应的喷嘴。适当地，将此类输送器沿着给定丝的丝流动路径定位， 适当地位于丝源(例如，丝卷轴或料筒)和给定丝被指派流动到并穿过的挤 出喷嘴之间。
适当地，根据关于固体剂型的“获得的信息”(例如设计和/或其他参 数)，由计算机控制挤出喷嘴。适当地，控制喷嘴以将给定丝在构建平台(或 构建平台上的部分构建的固体剂型)上挤出为由“获得的信息”预定义的图 案。因此，所述喷嘴或每个喷嘴可以被控制以根据预定义的时间表来切换 “开”和“关”，以在固体剂型的建造中提供所需的图案。可以通过使输 出开口打开，通过调节喷嘴的操作温度(例如使其增加以使相关的丝熔化)，通过操作输送器以将丝供给到喷嘴，或上述中的任何或所有的组合，而切 换喷嘴为“开”。当然，可以通过使输出开口关闭，通过调节喷嘴的操作 温度(例如使其降低到不使相关的丝熔化的温度)，通过操作输送器以限制 或停止将丝供给穿过喷嘴，或上述中的任何或所有的组合，而切换喷嘴为 “关”。如本文别处所描述，喷嘴的温度适当地根据所讨论的丝的性质， 由计算机设定和控制。适当地，含活性成分的打印丝穿过的挤出喷嘴的操 作温度为在90℃和220℃之间、更适当地为在120℃和190℃之间、适当 地为在165℃和190℃之间、适当地为在140℃和170℃之间。适当地，含 活性成分的打印丝穿过的挤出喷嘴的操作温度为在80℃和300℃之间、更 适当地为在100℃和220℃之间，适当地为在120℃和190℃之间。然而， 挤出喷嘴的操作温度可以低至65℃，特别是在使用低熔点聚合物(例如PEG) 或具有低玻璃化转变温度的聚合物的体系中。最适当地，将挤出喷嘴温度 设定为至少70℃。在特定实施方案中，喷嘴温度为110℃-160℃、适当地 为110℃-130℃、适当地为130℃-150℃、适当地为135℃-145℃。适当地， 被指派给给定丝的挤出喷嘴的操作温度高于给定丝的形成(即经由挤出)中 使用的任何相应的热熔挤出温度(hotmelt extrusion temperature)，适当地高 30℃和90℃之间、更适当地高50℃和70℃之间。
适当地，根据关于固体剂型的“获得的信息”(例如设计和/或其他参 数)，由计算机控制构建平台，适当地如本文别处所描述的。这可以包括控 制构建平台的操作温度，特别是构建平台的表面的操作温度。适当地，在 打印期间，构建平台或其表面的操作温度被保持基本上恒定，适当地保持 在恒定温度+/-5℃下。这样的温度控制可以促进沉积后的熔解的丝的冷却 和/或硬化，从而确保固体剂型在其被打印时的结构完整性。这样的温度控制可以促进进展中的固体剂型在打印期间粘附到构建平台的表面上。这样 的温度控制可以促进固体剂型在打印之后的释放(即，分开(unsticking))(例 如，构建平台的表面可以被加热或冷却，视情况而定，以减少固体剂型对 其的粘附)。在打印期间，构建平台适当地被配置成或是可操作的以保持表 面温度(即，对于与固体剂型接触的表面)小于或等于50℃、适当地小于或 等于40℃、适当地小于或等于30℃、适当地大于或等于5℃、适当地大于或等于15℃。
固体剂型的打印适当地通过打印装置或FFF 3D打印机以逐层方式进 行。每个层适当地是(基本上)平行于构建平台的表面的平面的平面。任何 给定的层可以具有均匀的或不均匀的性质。同样，固体剂型本身可以具有 均匀或不均匀的性质，无论其是基于层内还是层间或两者(即，不同的层可 具有不同的性质)。任何给定层(或层与层)的均匀度适当地涉及层的组成(例 如，成分在整个层中的分布——芯-壳固体剂型可能不可避免地导致一些性 质，包括芯材料的区域和壳材料的区域)、密度(例如，％填充)、孔隙率(孔 在整个层中的分布)、图案化(例如，在多种丝可能产生特定的图案的情况 下)中的一个或更多个。
适当地，丝以预定义的“层高度”(即，在给定层的顶部和底部之间的 “Z”方向上的距离，与X或Y方向上的层的长度或宽度相对)被打印/挤 出到构建平台上(或到其上的部分形成的固体剂型上)。层高度可以例如通 过相应的喷嘴的输出开口的尺寸/直径(在一些实施方案中，其可以是可变 的，但是其适当地是固定尺寸)、喷嘴挤出速度(即，在挤出期间喷嘴行进 越慢，对于给定的丝供给速率，丝在给定位置被沉积的越多)、丝供给速率 来确定/控制。适当地，层高度被设定或控制在10μm和1,000μm之间、 适当地在50μm和500μm之间、更适当地在100μm和300μm之间、最 适当地在150μm和250μm之间。
适当地，固体剂型的不同设计(如由“获得的信息”所规定的，包括含 有给定设计的相关数据文件)将需要不同的层内和/或层间图案。例如，使 用单丝来产生控制释放的固体剂型的设计可以打印/挤出所述丝，以产生跨 单个层的或在单个层之间的密度梯度。可选择地，例如，使用两种或更多 种丝(例如含活性成分的打印丝和一种或更多种另外的打印丝)以产生芯- 壳固体剂型的设计可以打印/挤出所述丝，使得每个层被打印为挤出的丝的 某种图案，使得层的组合一起提供芯-壳设计。适当地，在这样的芯-壳设 计中，芯包含丝(或对应的丝组合物)中的一种或基本上由丝(或相应的丝组 合物)中的一种组成，最适当的是含活性成分的打印丝，并且壳(或壳中的 一个——由于多个壳是完全可行的)包含或基本上由不同的丝(或相应的丝 组合物)组成，最适当地是另外的打印丝。在特定实施方案中，基于芯-壳 的固体剂型包含芯(适当地包含活性成分)、第一壳(适当地控制或延迟活性 成分例如肠溶包衣的释放)和任选的第二壳。适当地，第一壳(以及适当地 任何其他壳)基本上或完全不含活性成分。在特定实施方案中，基于芯-壳 的固体剂型包含含有活性成分的芯，包含肠溶性聚合物和/或缓释聚合物或 基本上由肠溶性聚合物和/或缓释聚合物组成的第一壳(适当地控制、延长 或延迟活性成分例如肠溶包衣的释放)，其中第一壳不含活性成分。适当地， 第一壳(以及适当地任何其他壳)基本上或完全不含活性成分。
取决于要被打印的固体剂型的形状和尺寸，可以在打印期间使用牺牲 性支撑物或筏(其可以在制备固体剂型后被移除，例如通过在打印之后溶解 它们)。这样的牺牲性支撑物或筏适当地它们自己从相应的丝打印。然而， 在优选的实施方案中，不需要这样的支撑物或筏。
通常，通过控制打印的固体剂型的体积来控制固体剂型的总质量。因 此，产生包含期望的剂量(即重量浓度)的活性成分的固体剂型适当地涉及 相应地调整体积(即如果需要较高的剂量，则产生较大的固体剂型，并且反 之亦然)。适当地，基于获得的信息，由计算机进行的计算包括计算固体剂 型的最终体积。然后，在此基础上适当地控制打印。
在多于一种丝被用于生产给定的剂型时，丝适当地包含载体(例如熔化 成分)，所述载体具有低于可用于单丝打印的玻璃化转变温度(Tg)。这可能 有助于避免喷嘴堵塞，因为双丝打印不可避免地要求每个喷嘴在一段时间 内“关闭”，在此期间如果丝在其中硬化，则可能发生堵塞。
另外的处理步骤
将理解的是，在没有计算机实现的情况下，与另外的处理步骤有关的 特征可以(在合适的情况下)被认为是平等地相关的。事实上，任何、一些 或所有的另外的处理步骤可以在没有计算机的情况下实现，并且甚至在没 有FFF 3D打印机的情况下实现。
作为示例，经由本发明的方法产生的固体剂型可随后以多种方式处理 以提供进一步处理的固体剂型。例如，固体剂型可以通过本领域已知的标 准肠溶包衣处理进行肠溶包衣。同样地，其他释放控制性质可以通过进一 步处理被赋予固体剂型，例如所述进一步处理提供具有一个或更多个壳的 固体剂型。
然而，最适当地，所有步骤(包括任何另外的处理步骤)由打印装置执 行，并且适当地，由相同的计算机控制。
固体剂型的包装
本发明的固体剂型可以通过本领域众所周知的多种方法中的任何一 种来包装。例如，在根据本发明的药物固体剂型经由定位于药房中的打印 设备来生产(例如，以按需给患者提供定制药物)的情况下，药剂师可以多 种方式包装固体剂型，包括用片剂瓶，或甚至监测的给药系统，其可以随 后被分派到医院、护理院等，以最终分配给患者。
在一些实施方案中，包装可以由相同或不同的打印装置形成。在一些 示例中，包装和固体剂型可以同时被产生，由此打印操作使用与固体剂型 相关的一种或更多种丝、以及与包装有关的一种或更多种丝，并且包装可 以在打印期间围绕固体剂型构建。
数据库、采集数据和监测操作/生产
本发明提供一种用于收集与固体剂型生产相关的数据的系统(无论其 是关于单一打印装置/3D打印机，还是其多个)，适当地如本文所定义的。 此类系统的示例在图45中示出。
适当地，系统包括一个或更多个打印装置(或FFF 3D打印机)，最适当 地是其多个，适当地如本文所定义的。
虽然每个单独的打印装置可以包括不同的(和/或特定的)打印控制计算 机或以其他方式与其相关联，但是最终每个单独的打印装置都适当地与一 个或更多个(优选地一个)监测计算机相关联或以其他方式与其通信，每个 监测计算机被配置成收集与所述一个或更多个打印装置中的一个或更多 个的操作有关的生产数据。适当地，每个监测计算机与每个打印控制计算 机(即控制打印装置的打印的打印控制计算机)相同，并且最适当地，每个 监测计算机是位于相应的打印装置(或3D打印机)的本地的计算机。然而， 在一些实施方案中，每个监测计算机与打印控制计算机不同，并且打印装 置(或3D打印机)经由其相应的打印控制计算机(使用与其相关联的合适的 通信器)和/或直接地(再次使用合适的通信器)将生产数据传送到相关的监 测计算机。
适当地，与给定的打印装置(或3D打印机)的操作有关的生产数据包括 由与给定的打印装置或FFF 3D打印机相关联(或包括在其中)的一个或更 多个传感器生成的数据。此类传感器被适当地配置成在固体剂型打印过程 期间检测操作参数(例如喷嘴温度、丝流速、喷嘴和/或构建平台移动速度 等)，并且适当地配置成将每组操作参数/生产数据对应到特定固体剂型或 其批次，并将所述操作参数反馈或发送到相关的监测计算机。因此，生产 数据可以包括其他数据，其包括本文中关于特定固体剂型和/或所讨论的患 者描述的一些“获得的信息”，并且还包括日期、时间和其他信息。
适当地，系统可以包括被配置成或可操作以分析生产数据的一个或更 多个分析计算机(任选地与一个或更多个监测计算机相同)。在特定实施方 案中，监测和分析计算机是相同的计算机，并且可以定位到给定的打印装 置的本地。分析计算机可以基于数据的分析(例如在认定操作故障时的警报) 来任选地触发响应(例如数据传输和/或动作)。
系统适当地包括中央生产数据库，其被适当地配置成记录(或收集和/ 或存储)由监测计算机收集的生产数据。因此，相应的监测计算机适当地包 括通信器或者以其他方式与通信器相关联，所述通信器用于与中央生产数 据库通信(或发送/接收，优选地经由网络计算机系统)以使得中央生产数据 库能够记录(或收集和/或存储)收集的生产数据。这允许对一些或所有固体 剂型的生产的中央监测。任选地，一个或更多个分析计算机(其如上所述可 以与所述一个或更多个监测计算机相同或不同)可以被配置成或可操作以 分析传送到中央生产数据库的数据，并且任选地基于数据的分析(例如，在 认定操作故障时的警报)触发响应(例如，数据传输和/或动作)。适当地，检 测到的关于给定的打印装置的故障将被报告(优选地立即)给对给定的打印 装置的操作和/或维护负责的人员。在某些实施方案中，检测到的故障可触 发响应，所述响应防止再有固体剂型被给定的打印装置打印。
系统适当地包括网络计算机系统(其可以适当地包括一个或更多个因 特网、一个或更多个局域网、一个或更多个本地或远程服务器和/或一个或 更多个相关联的网关和/或路由器)，适当地与以下可操作地通信(或与以下 以其他方式相关联)：一个或更多个打印装置、一个或更多个监测计算机、 一个或更多个任选的分析计算机(例如，如果与监测计算机不同)、可选择 的中央生产数据库。
中央生产数据库可以是本领域已知的任何合适的数据库。
生产数据的至少一部分从与相应打印装置(或3D打印机)相关联的传 感器获得，生产数据本身可以包括以下中的一个或更多个：
·数据收集的时间和日期；
·打印装置识别信息(例如许可证号、位置等)
·固体剂型号的批号；
·与固体剂型相关的至少一些“获得的信息”，如本文所定义的(例 如与剂型、患者或其他相关信息相关的设计/参数)；
·打印装置(或3D打印机)操作参数，例如其选自以下中的一个或 更多个：挤出机喷嘴操作温度(无论是在相关喷嘴输入、喷嘴输 出处测量的，还是测量喷嘴加热元件保持特定温度所需的输入 电流)、丝供给速率/流量(无论是在输送器、喷嘴输入开口和/或 喷嘴输出开口处还是别处测量)、喷嘴和/或构建平台的移动/平移 速度、在打印期间固体剂型的外观(适当地，经由光学技术测量， 诸如照片)、功率波动、总体内部(打印装置内)和外部(打印装置 外的环境)温度、可能影响正被打印的固体剂型的品质和/或一致 性的任何其他参数。
为了反馈或发送上述操作参数，打印装置(或3D打印机)可以包括与以 下相关联(并且被配置成检测与以下相关的操作参数)的一个或更多个传感 器：一个或更多个挤出机喷嘴或其对应的加热元件(即监测喷嘴温度)；一 个或更多个丝源(例如卷轴或料筒)，一个或更多个相应的输送器，或一个 或更多个喷嘴的输入或输出(即监测丝供给速率)供给速率/流量；一个或更 多个喷嘴或构建平台平移元件(即监测喷嘴/构建平台的移动)；构建平台(例 如，在打印期间监测固体剂型的外观的照相机)；电路(用于监测任何功率 波动或电参数)等。因此，传感器可以是热检测器、移动检测器、电检测器 (electrical detector)和/或光学检测器等。每个传感器被适当地配置成(无线或 有线地)将感测数据(或生产数据)输送到监测计算机。适当地，所有传感器 被配置成以基本上同时的方式输送它们各自的感测数据，使得可以实时地 监测(和/或分析)相关的打印装置(或3D打印机)。
生产数据可以被分析(例如，经由使用适当的监测/分析软件的计算机， 监测/分析软件可以与固体剂型打印软件集成)或针对预期的预设值(例如对 于给定丝/固体剂型的预期的喷嘴温度或温度波动；在打印周期中在特定点 的固体剂型的预期物理外观；预期的丝供给速率等)进行比较，所述预设值 可以基于所讨论的固体剂型的设计和参数被预先确定(如此可以将预设值 作为本文所描述的“获得的信息”的一部分来提供)。在实际生产数据(或 其操作参数)符合在限定的容许极限内的预期预设值时，可以发出对生产数 据针对预期预设值的分析的有利响应(指示打印装置和/或3D打印机在允 许的品质控制限度内)。这可以触发指示令人满意的操作的响应或不触发响 应(例如，如果没有响应是指示令人满意的操作)。然而，在实际生产数据(或 其操作参数)偏离由限定的度所预期的预设值时，可以发出对生产数据针对 预期预设值的分析的不利响应(指示有故障的打印装置和/或3D打印机，无 论其是暂时的、间歇的还是永久性的)。这可以触发指示令人不满意的操作的响应(例如以警告相关方)，任选地连同允许纠正故障的相关信息，任选 地连同识别在故障期间(或在故障之前或之后某限定的时间)产生的固体剂 型的相关信息，并且甚至可以触发打印装置的停机，以确保在恢复满意的 品质控制之前不再产生更多的固体剂型。为此，希望实时地监测打印装置 (或3D打印机)的操作，以允许实时地来自监测和/或分析计算机的适当响 应。
可想而知，可以使用与给定的打印装置(或3D打印机)有关的收集的生 产数据来获得或维持对于打印固体剂型的监管批准。
固体剂型
本发明提供了如本文所定义的固体剂型。本发明的固体剂型通常是由 化学和/或显微镜分析可分辨的，所述化学和/或显微镜分析适当地揭示固 体剂型已经通过挤出的丝以逐层方式产生。
本发明的固体剂型适当地用于口服施用。固体剂型的示例是片剂、胶 囊、颗粒、粉末、珠和微胶囊。最适当地，固体剂型是片剂或植入物，最 适当地是药物片剂或医用植入物(例如允许活性成分的持续释放和/或控制 释放的植入物)。
本发明的固体剂型有利地是在以下方面可定制的：活性成分剂量的类 型/性质、固体剂型内活性成分的剂量(无论其是每固体剂型的绝对剂量还 是剂型内活性物质的浓度)、固体剂型的质量/体积(其通常可适于改变活性 物的绝对剂量而不改变剂型内活性物的浓度)、活性物释放曲线(其可以通 过审慎的使用和/或分布合适的赋形剂来改变，例如用于延迟或持续释放的 芯-壳布置)、或形状和外观(包括新颖形状、颜色和图案，诸如可以有助于 鼓励特定患者的用药依从性的那些)。
固体剂型所优选的许多特征在本文别处描述。例如，关于生产固体剂 型的方法描述的特征可以适当地反映固体剂型本身的特征(例如层高度)。 不可避免地，固体剂型包含由在其形成中使用的丝所提供的成分，并且可 以被认为包含相关的丝组合物。由于打印条件适当地不(基本上不)改变或 降解相应的丝的成分，因此关于丝的随后描述同样适用于固体剂型。
固体剂型可以是立即释放、缓释或者和/或延迟释放固体剂型(其中“释 放”涉及活性成分的释放)。通常，立即释放制剂是基本上均匀的固体剂型。 然而，缓释制剂和/或延迟释放制剂适当地是非均匀的固体剂型，通常包含 芯基质(其适当地含有活性物)和围绕芯的至少一个壳基质(其适当地延迟 和/或控制活性物从芯的释放)。壳基质可以基本上是肠溶包衣，尽管这可 以使用本发明的打印方法产生。可选择地，根据本发明生产的固体剂型可 以在打印装置外进一步处理以在其上产生壳或涂层(例如围绕基本上均匀 的芯的肠溶包衣)。
适当地，本发明的固体剂型包含大于或等于0.5wt％的活性成分、适 当地大于或等于1wt％的活性成分、适当地大于或等于5wt％的活性成分、 适当地大于或等于9wt％的活性成分、适当地大于或等于19wt％、适当地 大于或等于39wt％。适当地，本发明的固体剂型包含小于或等于60wt％ 的活性成分、适当地小于或等于50wt％的活性成分、适当地小于或等于 30wt％的活性成分。适当地，在活性成分之后，固体剂型的重量余量基本 上由载体、稀释剂和/或赋形剂(其全部可被认为构成“赋形剂”)组成。
适当地，本发明的固体剂型包含大于或等于10wt％的赋形剂和/或活 性成分载体(适当地排除任何增塑剂)、适当地大于或等于20wt％、适当地 大于或等于30wt％、适当地大于50wt％、适当地大于或等于79wt％。适 当地，本发明的固体剂型包含小于或等于99wt％的赋形剂和/或活性成分 载体(适当地排除任何增塑剂)、适当地小于或等于90wt％、适当地小于或 等于80wt％、适当地小于或等于60wt％。在特定实施方案中，固体剂型 包含40wt％-60wt％的赋形剂和/或活性成分载体(适当地排除任何增塑 剂)，适当地为45wt％-55wt％。
适当地，本发明的固体剂型包含大于或等于0.1wt％的增塑剂、适当 地大于或等于1wt％、适当地大于或等于4wt％、适当地大于9wt％。适 当地，本发明的固体剂型包含小于或等于50wt％的增塑剂、适当地小于或 等于30wt％、适当地小于或等于15wt％、适当地小于或等于11wt％。
适当地，本发明的固体剂型包含一种或更多种填充剂，其中填充剂适 当地是与任何载体成分/聚合物不同的组分。所述一种或更多种填充剂适当 地选自有机或无机化合物，适当地具有至少150℃、适当地至少200℃、 适当地至少500℃、适当地至少1000℃的熔点的化合物。所述一种或更多 种填充剂适当地是被批准用于制药和/或营养用途的填充剂，或者是至少 GRAS批准的。适当地，所述一种或更多种填充剂构成或形成固体剂型的 非熔化组分或不可熔组分的一部分(其适当地指的是在普遍的(prevailing) 3D打印条件下的组分的可熔性)。适当地，固体剂型(和/或丝)包含至少10 wt％的填充剂、适当地至少25wt％、更适当地至少40wt％。适当地，固 体剂型(和/或丝)包含不超过70wt％的填充剂、适当地不超过60wt％。填 充剂的存在可以显著改善相应的丝和/或打印的剂型的结构，并且也可以有 利于打印其本身，特别是在填充剂在加热的挤出喷嘴内不熔化(或不经历任何玻璃化转变)的情况下。
含活性成分的打印丝和组合物
使用含活性成分的打印丝产生本发明的固体剂型。因此，固体剂型适 当地包含含活性成分的丝组合物或基本上由含活性成分的丝组合物组成。 可选择地，在固体剂型由许多不同的丝形成的情况下，适当地，所得到的 剂型是以相应的比率的所有丝的复合材料。在特定实施方案中，固体剂型 的芯基本上由含活性成分的丝组合物组成。
在本发明的方面中，提供了包含可熔组分和不可熔组分的丝或丝组合 物(以及适当地相应的固体剂型或固体剂型的相应的部分/层)。适当地，“可 熔”组分是在被配置成处理所述丝的任何相应的3D打印机挤出喷嘴的指 定操作温度下熔化(或经历玻璃化转变从而软化)的组分，而“不可熔”组 分适当地为在相同温度下不熔化(或经历玻璃化转变)的组分。适当地，“可 熔”组分可以是组分的混合物，其一起作为混合物共同熔化或经历玻璃化转变——例如载体聚合物和增塑剂。然而，“不可熔”组分更可能是具有 不同熔点或玻璃化转变温度的单独组分。适当地，可熔组分具有的熔点(或 Tg)在或低于220℃、适当地在或低于150℃、适当地在或低于100℃、适 当地在或低于80℃、适当地在或低于60℃。适当地，可熔组分具有的熔 点(或Tg——即至少一个Tg)大于或等于20℃、适当地大于或等于30℃、 适当地在30℃和65℃之间、适当地在30℃和35℃之间。适当地，不可熔 组分具有的熔点(或Tg)在或高于150℃、适当地在或高于200℃、适当地在 或高于500℃、适当地在或高于1000℃。
如上文所说明，对“可熔”组分和“不可熔”组分的提及分别涵盖“可 软化的”组分和“不可软化的”组分，其中在特定温度下组分“软化”代 替“熔化”。因此，在这个背景下，对于熔点的提及可以此外或可选择地 涉及玻璃化转变温度。这样的玻璃化转变特别地适用于热塑性组分。因此， “可熔”组分可以是热塑性组分，适当地其玻璃化转变温度(热塑性组分软 化而不是熔化所处的温度)低于所述组分所暴露于的温度(例如在打印期 间)。
本文所描述的各种丝成分中的每一种适当地是可熔组分或不可熔组 分(不是两者)。例如，通常载体聚合物(诸如活性成分载体)适当地是可熔组 分，并且适当地被选择以在打印期间经历熔化或玻璃化转变。相比之下， 填充剂(例如磷酸三钙、滑石等)适当地是不可熔组分，并且适当地被选择 以便在打印期间保持为固体。尽管有形成对比的各种成分的熔化/玻璃化转 变性质，但适当地，丝本身具有特性玻璃化转变温度。适当地，该特性玻璃化转变温度是使用本文和别处描述的公知技术可测量的，并且是成分的 组合的结果。可熔组分：不可熔组分的各种浓度(wt％)比率可以为3D打印 提供可行的丝。适当地，可熔组分：不可熔组分的比例在1:10和10:1之 间、更适当地在3:7和7:3之间、适当地在4:6和6:4之间，其中适当地， 可熔组分共同包括所有相关的可熔组分(例如载体聚合物、增塑剂等)，并 且不可熔组分包括所有相关的不可熔组分(例如，填充剂、润滑剂、活性成 分等)。适当地，活性成分本身是不可熔组分。
适当地，活性成分被(基本上)均匀地分布在含活性成分的打印丝内(适 当地在活性成分载体内)。在打印之前将活性成分分布在相关的丝内通常允 许更高的活性物质加载并减少总体处理。
然而，在一些实施方案中，活性成分可以被(基本上)非均匀地分布在 含活性成分的打印丝内(适当地在活性成分载体内)。在一些情况下，此类 实施方案可以包含活性物通过丝厚度的梯度。
含活性成分的打印丝适当地是足够坚硬的，以使其能够可行地被供给 (以一致的速率)到并穿过在打印装置或3D打印机内相应的挤出喷嘴。含活 性成分的打印丝适当地是足够坚硬的，以避免丝在打印期间被拉伸。然而， 丝适当地不那么坚硬，以致挤出丝所需的喷嘴操作温度将降低成分的含量 (例如导致组成的变化大于或等于1wt％)。
含活性成分的打印丝适当地是足够柔性的和/或软的，以使其能够从在 打印装置或3D打印机内相应的挤出喷嘴被挤出(以一致的速率)。含活性成 分的打印丝适当地是足够柔性的和/或软的，以允许丝能够围绕丝卷轴可行 地被缠绕/卷绕。
含活性成分的打印丝适当地既不太脆(和在打印/缠绕期间易破碎)也不 太柔性(妨碍其穿过打印装置或3D打印机的可行输送)。可以使用本公开内 容中教导的原理审慎地改变丝的组成(例如活性物载量、赋形剂的浓度和类 型)和尺寸(例如厚度)，以获得最佳的丝结构。
含活性成分的打印丝具有的厚度(即直径或最大厚度)适当地在0.1mm 和5mm之间、适当地在0.5mm和4mm之间、更适当地在1mm和3mm 之间、最适当地在1.5mm和2mm之间。在特定实施方案中，含活性成分 的打印丝具有约1.75mm的厚度。然而，可以调节丝厚度以适应它们将被 挤出穿过的挤出喷嘴(特别是其相应开口的尺寸/直径)。
适当地，含活性成分的打印丝能够围绕卷轴被卷绕(或缠绕)，适当地 具有约20cm的轮毂直径的卷轴，适当地轮毂直径为约10cm、适当地约5 cm、适当地约2.5cm、适当地约1cm，适当地没有破碎和/或拉伸。
适当地，含活性成分的打印丝包含至少一种在相应的喷嘴操作温度(其可以是本文定义的温度，适当地以便允许丝穿过喷嘴挤出)下熔化的成 分(“熔化成分”)、和至少一种在相应的喷嘴操作温度下保持为或以其他 方式转变成固体和/或颗粒形式(适当地使得在丝穿过喷嘴挤出期间固体和/ 或颗粒存在于喷嘴内)的成分(“非熔化成分”)。熔化成分适当地至少包括 活性成分载体。然而，熔化成分可以适当地包括稀释剂、载体和/或赋形剂， 并且可以适当地熔化为复合材料——载体/稀释剂和增塑剂的组合可以例 如构成“熔化成分”。非熔化成分适当地至少包括活性成分本身(优选地这 在打印期间不熔化，使得其多晶型被充分地保留)。然而，非熔化成分可以 适当地包括赋形剂和/或活性成分，赋形剂和/或活性成分适当地具有高于 喷嘴操作温度，并且适当地高于对应的非熔化成分的熔点、复合材料熔点 或玻璃化转变温度的熔点(或复合材料熔点)。非熔化成分适当地仍然与任 何熔化成分一起从相关喷嘴被共挤出。然而，非熔化成分的存在，特别是 当在相关喷嘴的操作温度下为颗粒形式时，令人惊讶地减少了喷嘴堵塞， 并且此外或可选择地可以提高固体剂型的总体分辨率。此外，非熔化成分 也有助于减少打印期间气泡的形成、以及赋形剂和活性成分的降解。特别 有用的非熔化成分包括润滑剂，如所讨论的那些(such astalk)。
本发明可适用于任何FFF打印丝，因为本发明的方面提供了一种FFF 打印丝，其包含在给定的喷嘴操作温度下熔化的材料和在给定的喷嘴操作 温度下保持为或以其他方式转变成固体和/或颗粒形式的材料(适当地使得 在丝穿过喷嘴挤出期间固体和/或颗粒存在于喷嘴内)。
含活性成分的打印丝具有的玻璃化转变温度(Tg)适当地在20℃和 200℃之间、适当地在45℃和165℃之间、或适当地在-10℃和165℃之间。 在不存在任何不可熔组分的情况下，丝的玻璃化转变温度通常需要更高。 适当地，含活性成分的打印丝具有的玻璃化转变温度(Tg)适当地在30℃和 65℃之间(特别是在存在不可熔组分的情况下，无论其是填充剂、药物和/ 或两者还是其他的)。在实施方案中，含活性成分的打印丝具有的玻璃化转 变温度在30℃和35℃之间。含活性成分的打印丝适当地具有低于活性成 分的熔点的玻璃化转变温度，适当地低至少20℃、更适当地低至少50℃、 更适当地低至少80℃。
适当地，含活性成分的打印丝用活性物和载体/赋形剂的合适的比例和 类型来审慎地调整以产生具有期望的Tg和/或熔点的丝，以使挤出所需的 相应的喷嘴操作温度最小化。
适当地，本发明的含活性成分的打印丝包含大于或等于0.001wt％的 活性成分、适当地大于或等于0.01wt％的活性成分、适当地大于或等于 0.005wt％的活性成分、适当地大于或等于0.1wt％的活性成分、适当地大 于或等于0.5wt％的活性成分、适当地大于或等于1wt％的活性成分、适当 地大于或等于5wt％的活性成分、适当地大于或等于9wt％的活性成分、 适当地大于或等于19wt％，适当地大于或等于39wt％。适当地，本发明 的含活性成分的打印丝包含小于或等于60wt％的活性成分、适当地小于或 等于50wt％的活性成分、适当地小于或等于30wt％的活性成分。适当地， 在活性成分之后，含活性成分的打印丝的重量余量基本上由载体、稀释剂 和/或赋形剂(其全部可被认为构成“赋形剂”)组成。
适当地，本发明的含活性成分的打印丝包含大于或等于10wt％的赋形 剂和/或活性成分载体(适当地排除任何增塑剂)、适当地大于或等于20 wt％、适当地大于或等于30wt％、适当地大于50wt％、适当地大于或等 于70wt％、适当地大于或等于79wt％。适当地，本发明的含活性成分的 打印丝包含小于或等于99wt％的赋形剂和/或活性成分载体(适当地排除任 何增塑剂)、适当地小于或等于95wt％、适当地小于或等于80wt％、适当 地小于或等于60wt％。
适当地，本发明的含活性成分的打印丝包含大于或等于0.1wt％的增 塑剂，适当地大于或等于1wt％、适当地大于或等于3wt％、适当地大于 或等于4wt％、适当地大于9wt％。适当地，本发明的含活性成分的打印 丝包含小于或等于50wt％的增塑剂，适当地小于或等于40wt％、适当地 小于或等于30wt％、适当地小于或等于15wt％、适当地小于或等于11 wt％。
适当地，活性成分载体和增塑剂的组合浓度在30wt％和80wt％之间、 适当地在40wt％和60wt％之间、最适当地在45wt％和55wt％之间。
如关于固体剂型所述，其中该固体剂型的组成基本上反映了其中仅使 用单丝的丝的组成，丝适当地包含一种或更多种填充剂，适当地是单一填 充剂。在打印(例如芯-壳片剂)期间使用多种丝时，适当地任何所得的打印 的剂型的芯具有基本上反映含活性成分的丝的组成的组成。然而，此类填 充剂可以同样存在于任何非含活性成分的丝 (non-active-ingredient-containing filament)中。适当地，所述一种或更多种填 充剂以至少10wt％、适当地至少25wt％、更适当地至少40wt％的浓度存 在于固体剂型、芯或含活性成分的丝(以及其中相关的任何非含活性成分的 丝)内。适当地，固体剂型、芯或含活性成分的丝(以及其中相关的任何非 含活性成分的丝)包含不超过70wt％的填充剂、适当地不超过60wt％。
在特定实施方案中，含活性成分的打印丝包含：
0.01wt％-50wt％的活性成分；
20wt％-99.99wt％的赋形剂和/或活性成分载体；
任选地1wt％-30wt％的增塑剂。
在特定实施方案中，含活性成分的打印丝包含：
0.01wt％-50wt％的活性成分；
20wt％-99.99wt％的活性成分载体；
10wt％-70wt％的填充剂；
任选地1wt％-30wt％的增塑剂。
在特定实施方案中，含活性成分的打印丝包含：
5wt％-30wt％的活性成分；
55wt％-95wt％的赋形剂和/或活性成分载体；
任选地1wt％-15wt％的增塑剂。
在特定实施方案中，含活性成分的打印丝包含：
5wt％-30wt％的活性成分；
55wt％-90wt％的赋形剂和/或活性成分载体；
5wt％-15wt％的增塑剂。
在特定实施方案中，含活性成分的打印丝包含：
15wt％-60wt％的活性成分；
25wt％-85wt％的赋形剂和/或活性成分载体(在这种情况下，最适当 地如本文所定义的基于丙烯酸酯的聚合物)；
任选地(并且优选地)1wt％-15wt％的增塑剂。
在特定实施方案中，含活性成分的打印丝包含：
40wt％-60wt％的活性成分；
35wt％-55wt％的赋形剂和/或活性成分载体(在这种情况下，最适当 地如本文所定义的基于丙烯酸酯的聚合物)；
1wt％-15wt％的增塑剂。
在特定实施方案中，含活性成分的打印丝包含：
0.1wt％-40wt％的活性成分；
35wt％-65wt％的活性成分载体；
35wt％-65wt％的填充剂；
任选地1wt％-20wt％的增塑剂。
活性成分
本发明适当地适用于任何活性成分。本公开内容允许技术人员通过审 慎地选择合适的活性成分载体和/或赋形剂而容易地开发用于FFF 3D打印 的含有活性成分的打印丝，所述合适的活性成分载体和/或赋形剂可伴随丝 内的活性成分。
活性成分最适当地是药物物质(其可以是任何合适的药物化合物或其 药学上可接受的盐、溶剂合物、前体药物或多晶型物)。因此，在含活性成 分的打印丝或者实际上可用于相应的固体剂型的制备的任何另外的打印 丝中所用的任何载体、稀释剂和/或赋形剂，适当地是药学上可接受的载体、 稀释剂和/或赋形剂。
活性成分适当地呈与在批准的药物产品中的活性成分相同的形式。活 性成分适当地呈与在其被并入丝之前的活性成分相同的形式(并且具有基 本上相同的纯度)。
在特定实施方案中，根据标准USP(美国药典)对溶解度的定义，活性 成分是极易溶的、易溶的或可溶的。在另一实施方案中，根据标准USP对 溶解度的定义，活性成分是难溶的、微溶的或极微溶的。
在特定实施方案中，根据标准USP对溶解度的定义，活性成分是极易 溶的。
在特定实施方案中，根据标准USP对溶解度的定义，活性成分是易溶 的。
在特定实施方案中，根据标准USP对溶解度的定义，活性成分是可溶 的。
在一些实施方案中，根据标准USP定义，活性成分是难溶的。
在一些实施方案中，根据标准USP定义，活性成分是微溶的。
在一些实施方案中，根据标准USP定义，活性成分是极微溶的。
在一些实施方案中，根据标准USP定义，活性成分是几乎不可溶的。
活性成分适当地具有比作为整体的含活性成分的打印丝的熔点或玻 璃化转变温度(软化温度)更高的熔点。
活性成分适当地具有比丝内的活性成分载体或活性成分赋形剂组合 物的熔点或玻璃化转变温度(软化温度)更高的熔点。
活性成分适当地具有比在形成固体剂型期间相关的丝的打印中使用 的挤出喷嘴的操作温度更高的熔点。这是优选的，以避免在形成固体剂型 期间活性成分的形式(例如多晶型)的转变。这也是优选的，以降低喷嘴堵 塞的风险。为了提供固体剂型的高分辨率打印，这也是优选的。最后，满 足该条件的活性成分在给定的喷嘴操作温度下可能是稳定的(例如对于降 解)，至少持续在3D打印期间丝暴露于这样的温度的时间段。
活性成分适当地具有比在含活性成分的丝的初始形成中使用的挤出 喷嘴的操作温度更高的熔点。
适当地，活性成分具有的熔点大于或等于150℃、更适当地大于或等 于190℃，更适当地大于或等于250℃。
在特定实施方案中，活性成分选自茶碱、双嘧达莫、泼尼松龙或双氯 芬酸钾。在优选的实施方案中，活性成分是茶碱或双嘧达莫。
相同的参数适当地应用于固体剂型是营养制品或食品补充剂固体剂 型的情况。
活性成分载体
含活性成分的打印丝适当地包含活性成分载体，并且可以适当地包含 一种或更多种活性成分载体。适当地，一种活性成分载体比在含有多于一 种活性成分载体的丝中的所有其他情况占优势。
可以使用任何适当的载体。在药物的情况下，载体通常用于固体剂型 (诸如片剂和胶囊)的配料(compounding)中。可以设计固体口服剂型，以在 胃肠道中的位置处释放制剂的活性部分，在胃肠道中，生物利用度被最大 化并且系统前降解(pre-systemicdegradation)被最小化。可以包括至少一种 附加的剂以促进本公开的活性物和/或任何附加的治疗剂的吸收。在此类固 体剂型中，活性化合物通常混合有至少一种惰性的、药学上可接受的赋形 剂或载体诸如乳糖、柠檬酸钠或磷酸二钙和/或一种或更多种：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例 如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c) 保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、 藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂(solutionretarding agent)，例如 石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂 酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土以及i)润滑剂，例如滑石、硬 脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。类似类型 的固体组合物也可以被用作在软和硬填充的明胶胶囊(soft and hard-filled gelatin capsule)中的填充剂，例如使用诸如乳糖或高分子量聚乙二醇的赋形 剂。
活性成分载体的熔点(或玻璃化转变温度)适当地小于活性成分的，适 当地小至少20℃、更适当地小至少40℃、更适当地小至少50℃。活性成 分载体具有的熔点适当地在140℃和250℃之间、更适当地在150℃和 200℃之间、最适当地在155℃和175℃之间。
适当地，活性成分载体具有的比热在0.1cal/g℃和1cal/g℃之间、最 适当地在0.3cal/g℃和0.5cal/g℃之间。
活性成分载体具有的密度适当地在1.1g/mL和1.6g/mL之间、最适当 地在1.2g/mL和1.4g/mL之间。
活性成分载体适当地具有低于活性成分的熔点的玻璃化转变温度，适 当地低至少20℃、更适当地低至少40℃，更适当地低至少50℃。
活性成分载体(特别是在期望立即释放固体剂型的情况下)适当地选自 具有以下粘度的载体(适当地是阳离子聚合物或中性聚合物或共聚物)：不 超过50mPa.s，适当地不超过30mPa.s、适当地不超过10mPa.s，但是适 当地具有至少1mPa.s的粘度——最适当地在2mPa.s至8mPa.s之间的粘 度。活性成分载体(特别是在期望立即释放固体剂型的情况下)适当地选自 具有以下分子量的载体：至少20,000g/mol，更适当地至少35,000g/mol、 更适当地至少45,000g/mol，但是适当地小于1,000,000g/mol，更适当地小 于100,000g/mol——最适当地在35,000g/mol和65,000g/mol之间的分子 量。活性成分载体(特别是在期望立即释放固体剂型的情况下)适当地选自 具有以下玻璃化转变温度(Tg)的载体：至多100℃，适当地至多80℃、适 当地至多50℃，但是适当地至少-10℃、更适当地至少35℃——最适当地 在30℃和60℃之间的Tg。在一些实施方案中，活性成分载体可以不具有 这样的玻璃化转变温度，但观察到的软化仍然可以发生。活性成分载体(特 别是在期望立即释放固体剂型的情况下)适当地是(任选地烷基-，适当地甲 基-或乙基-)丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和/或乙基丙烯酸酯(ethacrylate)共聚物 (适当地包含含胺的单体单元)，其适当地具有在2mPa.s和8mPa.s之间 的粘度、适当地具有在35,000g/mol和65,000g/mol之间的分子量和/或适 当地具有在30℃至60℃之间的Tg。在特定实施方案中，相关的共聚物是 聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸 甲酯)，适当地各单体摩尔比为1:2:1(对于每个比率的摩尔值+/-5％)。活性 成分载体适当地为Eudragit E。
活性成分载体(特别是在期望缓释固体剂型的情况下)适当地选自具有 以下粘度的载体：不超过30mPa.s，适当地不超过20mPa.s、适当地不超 过16mPa.s，但是适当地具有至少1mPa.s的粘度——最适当地是在1 mPa.s至15mPa.s之间的粘度。活性成分载体(特别是在期望缓释固体剂型 的情况下)适当地选自具有以下分子量的载体；至少10,000g/mol，更适当 地至少250,000g/mol、更适当地至少30,000g/mol，但是适当地小于100,000 g/mol，更适当地小于40,000g/mol——最适当地在29,000g/mol和35,000 g/mol之间的分子量。活性成分载体(特别是在期望缓释固体剂型的情况下) 适当地选自具有以下玻璃化转变温度(Tg)的载体：至多100℃，适当地至多 80℃、适当地至多70℃，但是适当地至少40℃、更适当地至少50℃—— 最适当地在55℃和70℃之间的Tg。在一些实施方案中，活性成分载体可 以不具有这样的玻璃化转变温度，但观察到的软化仍然可以发生。活性成 分载体(特别是在期望缓释固体剂型的情况下)适当地是(任选地烷基-，适当 地甲基-或乙基-)丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和/或乙基丙烯酸酯共聚物(适当 地包含含胺的单体单元)，其适当地具有在1mPa.s和15mPa.s之间的粘 度、适当地具有在29,000g/mol和35,000g/mol之间的分子量和/或适当地 具有在55℃至70℃之间的Tg。在特定实施方案中，相关的共聚物是聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)，适 当地各单体摩尔比为1:2:0.2(对于每个比率的摩尔值+/-5％)。活性成分载 体适当地为Eudragit RL。
活性成分载体(特别是在期望延迟释放固体剂型的情况下)适当地选自 具有以下粘度的载体：至少20mPa.s，适当地至少40mPa.s、适当地至少 50mPa.s，但是适当地具有不超过300mPa.s的粘度、适当地不超过210 mPa.s——最适当地在40mPa.s至210mPa.s之间的粘度。活性成分载体(特 别是在期望延迟释放固体剂型的情况下)适当地选自具有以下分子量的载 体：至少为10,000g/mol，更适当地至少为15,000g/mol，但是适当地小于 400,000g/mol——在特定实施方案中，分子量在10,000g/mol和25,000 g/mol之间，而在其他实施方案中，分子量在100,000g/mol和350,000g/mol 之间。活性成分载体(特别是在期望延迟释放固体剂型的情况下)适当地选 自具有以下玻璃化转变温度(Tg)的载体：至少80℃，适当地至少90℃、适 当地至少100℃，但是适当地至多200℃、更适当地至多160℃——最适当 地在90℃和160℃之间的Tg。在一些实施方案中，活性成分载体可以不具 有这样的玻璃化转变温度，但观察到的软化仍然可以发生。活性成分载体 (特别是在期望延迟释放固体剂型的情况下)，适当地选自：
·(任选地烷基-，适当地甲基-或乙基-)丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和 /或乙基丙烯酸酯聚合物或共聚物(适当地不含任何含胺的单体 单元)，其适当地具有在90mPa.s和210mPa.s之间的粘度，适 当地具有在100,000g/mol至350,000g/mol之间的分子量，和/ 或适当地具有在90℃至140℃之间的玻璃化转变温度；其中相 应的聚合物或共聚物适当地选自：聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙 酯)，适当地各单体摩尔比为1:1(对于每个比率的摩尔值+/-5％)； 聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)，适当地各单体摩尔比为1:1 (对于每个比率的摩尔值+/-5％)；聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸 甲酯)，适当地各单体摩尔比为1:2(对于每个比率的摩尔值+/- 5％)；或者
·纤维素或纤维素衍生物，适当地为羟丙基甲基纤维素(HPMC)衍 生物，最适当地是乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMC)琥珀酸酯 (HPMCAS)，适当地具有在10,000g/mol和25,000g/mol之间的 分子量和/或适当地具有在100℃和145℃之间(或适当地在 100℃和165℃之间)的玻璃化转变温度；其中相关的HPMCAS 适当地选自Aqoat LG、Aqoat MG和/或Aqoat HG。然而，适当 地HPMC衍生物也可以包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，诸如其HP-50、HP-55和HP-55S等级。
原则上，可以使用任何适当的载体，包括选自以下中的任何一种或更 多种：(任选地烷基-，适当地甲基-或乙基-)丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和/或 乙基丙烯酸酯共聚物(适当地包含含胺的单体单元)；(任选地烷基-，适当地 甲基-或乙基-)丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和/或乙基丙烯酸酯聚合物或共聚物(适当地不含任何含胺的单体单元)；纤维素或纤维素衍生物；聚乙烯醇 (PVA)；聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)；和/或任何合适的药学上可接受的载 体。
(任选地烷基-，适当地甲基-或乙基-)丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和/或乙 基丙烯酸酯聚合物或共聚物在支持高载量的活性成分上是特别有利的。
活性成分载体适当地选自Eudragit E、Eudragit NE、HPC SSL、Eudragit RS、Eudragit RL、HPC SL、HPC M、HPC H、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Aqoat LG、Aqoat MG、Aqoat HG和/或聚乙烯醇(PVA)， 或上述中的任何的任意组合。
在一些实施方案中，特别是当活性成分在目标溶解介质(solubilisationmedium)(例如在体内)中具有有限的溶解度的情况下，可以使用活性成分 载体，诸如聚乙烯吡咯烷酮聚合物或聚乙烯吡咯烷酮衍生的聚合物。此类 聚合物可以促进否则可表现出有限的溶解度的活性成分的溶解。在特定实 施方案中，可以使用PVP K29-32(聚维酮)。当存在时，适当地PVP或基 于PVP的载体以在20wt％和80wt％之间的浓度存在(例如在丝、固体剂型 或芯中)，适当地以在40wt％和60wt％之间的浓度、适当地45wt％-55wt％。 PVP和基于PVP的载体聚合物可以与一种或更多种填充剂一起使用，并且 任选地与其他成分诸如增塑剂一起使用。也可以使用或可选择地使用不同 的PVP或基于PVP的载体的混合物(例如不同分子量的PVP)。
在一些实施方案中，聚亚烷基二醇和聚亚烷基二醇衍生的聚合物可用 作载体聚合物，诸如活性成分载体。在特定实施方案中，聚亚烷基二醇或 聚亚烷基二醇衍生的载体聚合物是聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇衍生的载体 聚合物。适当地，无论是利用PEG还是基于PEG的载体聚合物，PEG或 基于PEG的载体聚合物中的至少一部分具有至少100,000g/mol的分子量， 但适当地至多1,000,000g/mol。然而，不同的聚亚烷基二醇和聚亚烷基二 醇衍生的聚合物(例如PEG或基于PEG的载体聚合物)的混合物可以掺入丝 和/或相应的剂型内。例如，高分子量PEG可以与相对低分子量的PEG一 起使用以达到最佳的性能平衡。较高分子量的PEG和基于PEG的聚合物 (例如Mw≥80,000)可用作载体分子，而较低分子量的PEG和基于PEG的 聚合物(例如Mw 200-20000)可用作增塑剂和/或溶解度增强剂。增加低分子 量PEG的比例可能降低所得丝的Tg。此外，增加较低Mw PEG的比例还 有利于加速药物释放。适当地，任何PEG或基于PEG的载体聚合物与一 种或更多种填充剂一起使用，但此类聚合物可以在有或没有非熔化组分的 情况下使用。
填充剂
如上所述，适当地，本发明的丝(及其相应的剂型或其中的层)包含一 种或更多种填充剂，适当地以所陈述的量。适当地，填充剂与载体聚合物 (诸如本文所述的那些)一起并且任选地还与其他赋形剂(诸如增塑剂、粘合 剂及类似物)一起被包含。通过遵循本说明书的教导，实现各成分之间的理 想的平衡是可能的。通常，在丝或丝组合物中包含一种或更多种填充剂会 增强所得到的丝，并且从而促进它们在3D打印期间的生成和处理。然而，太多的填充剂可能导致一定程度的脆性，这可以通过审慎地使用其他成分 (例如可以用于软化丝的增塑剂等)、通过降低填充剂的比例和/或改变填充 剂的性质(例如其熔点)来减轻。
许多填充剂在药物和营养制品领域中是已知的，并且任何这些都可以 在对于特定药物或营养制剂适当或期望的情况下被利用。适当地，填充剂 中的至少一种(优选全部)具有超过丝所接触的构件(例如打印喷嘴、挤出喷 嘴和/或加热的输送器或供料器)的相关操作温度的熔点。适当地，填充剂 基本上是惰性的，和/或适当地与丝或剂型中的其他组分(例如药物或聚合 物)具有最小限度的相互作用或没有相互作用。在其中药物具有相对低的熔 点或赋予增塑作用的系统中，填充剂的包含是特别合适的。填充剂的包含 在具有仅以相对低浓度存在(例如于丝内)的药物的体系中也可以是合适 的。在特定实施方案中，填充剂可以包括乳糖和/或磷酸三钙。滑石是用于 本发明的丝和剂型中的另一种理想的填充剂，特别是与PVP或PEG聚合 物结合使用。
任选的增塑剂
含活性成分的打印丝可以适当地包含增塑剂。此类增塑剂可以提高丝 的品质(例如，在挤出时的平滑度、柔性、流动性方面)。增塑剂可以用于 降低丝的(或载体的)玻璃化转变(或软化)温度，并且因此可以允许在丝的打 印和/或形成期间使用更低的挤出喷嘴操作温度。
通常，如果丝具有太高的玻璃化转变温度(Tg)，则其对于FFF 3D打印 机的处理来说(即在不破坏丝的情况下)可能太脆(例如不能卷绕到丝卷轴 上)，和/或可能需要非常高的挤出喷嘴操作温度，使得丝中成分的降解可 能发生。当丝具有太低的玻璃化转变温度时，丝对于FFF 3D打印机的处 理来说可能太软和/或柔性，对于一致打印来说太容易变形(distortable)，并 且产生差的形状控制和不连贯的固体剂型产品。可以使用增塑剂作为添加 剂，以通过获得最佳的玻璃化转变或软化温度并达到适当的性能平衡来优 化丝的性能。
丝可以包含任何适当的增塑剂。在本领域已知许多药学上可接受的增 塑剂用于形成药物固体剂型。
在特定实施方案中，增塑剂可以选自柠檬酸三乙酯(TEC)、甘油、蓖 麻油、油酸、甘油、三醋精和聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇或聚丙二醇，诸 如PEG400)中的一种或更多种。
取决于特定的活性成分和活性成分载体，某些增塑剂可能比其他增塑 剂更合适。提供卓越性能的特定组合包括：
·TEC和/或三醋精(在作为整体的丝内其占0.5wt％-10wt％)增 塑剂与基于纤维素的载体(诸如HPC、HPMC和HPMCAS) 结合；
·甘油增塑剂与基于PVA的载体结合；
·TEC增塑剂(适当地在作为整体的丝内其占0.5wt％-30wt％) 与(任选地烷基-，适当地甲基-或乙基-)丙烯酸酯、甲基丙烯 酸酯和/或乙基丙烯酸酯聚合物或共聚物结合。
可以使用多于一种的增塑剂(任选地如本文定义的)。
含活性成分的打印丝(和/或任选地固体剂型或其芯)可以适当地包含在 0.1wt％和50wt％之间的增塑剂、更适当地在2.5wt％和40wt％之间、更 适当地在5wt％和20wt％之间、最适当地在8wt％和12wt％之间，特别是 在没有增塑剂的丝的玻璃化转变温度大于或等于180℃的情况下。
在可选择的实施方案中，代替将增塑剂掺入丝内，可以将增塑剂涂覆 在相关的丝的表面上，适当地以便提供所需的延展性和可行的喷嘴操作温 度。在特定实施方案中，在打印过程期间，可以经由增塑剂分配器将丝(在 其中有或没有增塑剂)输送到相应的挤出喷嘴，所述增塑剂分配器将所述丝 的表面(或其一部分)用增塑剂涂覆。因此，在特定实施方案中，含活性成 分的打印丝在其从相应的挤出喷嘴被挤出之前可适当地包含增塑剂或与 增塑剂接触。
其他成分
含活性成分的打印丝除了上述那些之外还可包含一种或更多种其他 成分。其他成分可以适当地包括一种或更多种赋形剂、赋形剂载体和/或稀 释剂，所有这些可以被包括在活性丝中。
特别地，在含活性成分的打印丝内的所述一种或更多种其他成分可以 选自一种或更多种填充剂/稀释剂、抗粘附剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、 助流剂、香料、防腐剂、甜味剂和涂料(coating)。
适当的抗粘剂可以包括硬脂酸镁。适当的稀释剂/填充剂可以包括植物 纤维素、磷酸氢钙、植物油脂和植物油、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、 山梨糖醇、碳酸钙、硬脂酸镁和/或微晶纤维素。适当的粘合剂可包括糖类； 多糖/其衍生物，例如淀粉、纤维素或改性纤维素诸如微晶纤维素和纤维素 醚诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其衍生物；糖醇，例如木糖醇、 山梨糖醇或麦芽糖醇；合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)...)。适当的崩解剂可包括交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、交联的 羧甲基纤维素钠(crosslinked sodium carboxymethyl cellulose)、交联羧甲纤维 素钠(croscarmellose sodium)、改性淀粉钠和/或羟乙酸淀粉。适当的润滑剂 可包括二氧化硅；脂肪，例如植物硬脂；硬脂酸镁或硬脂酸；和/或滑石。 合适的助流剂可以包括热解法二氧化硅、滑石、碳酸镁和/或胶体二氧化硅。 适当的涂层可以包括片剂包衣，以保护片剂成分免受空气中的水分劣化， 并使大的或有不愉快味道的片剂更容易吞咽(例如纤维素醚羟丙基甲基纤 维素(HPMC)膜涂层；合成聚合物、虫胶、玉米蛋白(corn protein zein)或其他多糖、明胶；肠溶包衣，例如包括脂肪酸、蜡、虫胶、塑料、植物纤维)。 赋形剂的一般类别是本领域技术人员很好理解的。
在特定实施方案中，含活性成分的打印丝包含滑石。滑石可以用作改 善挤出喷嘴的性能的非熔化颗粒。丝或最终固体剂型(或其芯)可以包含在 0.5wt％和20wt％的滑石，但优选地至多为15wt％，因为太多的润滑剂可 能导致在打印期间固体剂型对构建平台的差的粘附。
可以选择此类赋形剂以适应最终固体剂型的性质、丝的性质或两者， 或两者之间的审慎的折中。例如，就固体剂型而言，可以选择赋形剂以便 于通过预期途径向目标患者群体施用；改善给药依从性；药物生物利用度 的一致性和控制；以实现生物利用度；提高活性成分稳定性，包括防止降 解；以确保强健的和可重复的实体产品。就丝而言(例如用于FFF 3D打印 的)，可以选择赋形剂以优化丝的物理形态和/或稳定性；活性成分的稳定 性，包括防止降解；以确保的强健的和可重复的实体产品；丝的柔性和刚 性(丝的柔性和刚性之间的最佳平衡是合意的，以确保丝可以成功地被输送 到挤出喷嘴但是然后容易地从喷嘴挤出)；以使得能够生产最佳固体剂型 (例如根据每个上述的点)。
丝涂层
本发明的丝可适当地包括保护性丝涂层，适当地涂覆在所述丝的最外 表面上。无论使用单头还是多头(例如双头)打印，此类丝涂层都可以被利 用，但是此类涂层可能最适用于多头打印的情况，其中丝处于长时间暴露 于热的风险(和随之而来的丝降解)，同时临时静止(当不被打印时)在其相应 的喷嘴内。
保护性丝涂层适当地衍生自相应的保护性丝涂层组合物。适当地，保 护性丝涂层包含药学上和/或营养学上可接受的成分。适当地，保护性丝涂 层使用液体或油，适当地其具有高沸点(例如至少150℃、适当地至少 170℃、适当地至少220℃)。涂层适当地减少在暴露于热量时丝的降解。 保护性丝涂层(或组合物)适当地包含液体和/或油。适当地，保护性丝涂层 对含活性成分的打印丝及其成分是惰性的。适当地，保护性丝涂层不与含 活性成分的打印丝和/或其任何成分混合或不将其溶解。适当地，保护涂层 不会阻止相关的丝在挤出喷嘴的操作温度下熔化或经历玻璃化转变。
本发明人发现，使用橄榄油BP、油酸、花生四烯酸和甘油有助于双喷 嘴之间的协调并且避开药物-聚合物丝降解。使用此类组分涂覆丝被认为在 丝的表面上提供保护层。此类组分也具有相对高的熔点，并且在3D喷嘴 的处理温度下不降解。
活性丝卷轴
在本发明的打印装置的优选的实施方案中，含活性成分的打印丝适当 地作为包含如本文所定义的含活性成分的打印丝的活性丝卷轴(适当地用 于熔丝制造3D打印)被提供。
丝卷轴是本领域公知的，并且适当地包括轮毂，丝围绕所述轮毂被卷 绕或是可卷绕的。卷轴和/或轮毂的尺寸可以变化，但是最适当地，轮毂直 径在3cm和30cm之间、更适当地在5cm和25cm之间、最适当地在10 cm和20cm之间。轮毂的长度通常取决于意图多少丝围绕卷轴被卷绕。
适当地，丝卷轴可附接(适当地可旋转地附接)到FFF 3D打印机或可附 接在FFF3D打印机内，以允许丝从其中被分配并在打印期间被输送到挤 出喷嘴。
料筒
本文定义的任何丝卷轴或卷轴可以任选地被包含在料筒内。因此，本 发明提供了一种包含如本文所定义的卷轴(例如，包含如本文所定义的含活 性成分的打印丝的活性丝卷轴；或包含如本文所定义的另外的打印丝的另 外的丝卷轴)的料筒。料筒被适当地配置(例如，具有适当的形状、轮廓和/ 或附接机构)，用于与打印机的可释放地接合或用于安装在打印机内(例如 在打印机内的对接位置/站中)。当与打印机接合/安装在打印机内时，料筒 被适当地配置成可操作地递送和打印其中包含的丝，适当地经由可以适当 地与打印机相关联(或与打印机一体)的喷嘴或料筒本身(其可以替换与打 印机相关联的喷嘴)。
料筒适当地包括壳体或箱体，适当地其包含卷轴。适当地，料筒被配 置成保护围绕卷轴卷绕的丝。适当地，箱体(基本上)被密封(或是可密封的 ——例如用塞子)和/或被湿度控制(或是可控制的)。
料筒适当地包括输送机构，其可操作以将丝从卷轴输送到喷嘴(例如， 丝在喷嘴外被适当地打印)。输送机构适当地包含供给通道，丝在其输送到 喷嘴期间，沿着该供给通道被供给。供给通道适当地包含一个或更多个输 送元件，当丝被输送时所述一个或更多个输送元件摩擦接合或夹紧丝。在 特定实施方案中，一个或更多个输送元件可以包含辊子(或一组辊子)，该 辊子(或一组辊子)在通过其供给丝时与丝接合(或夹紧丝)。输送元件适当地 被耦合到互补的驱动元件，所述互补的驱动元件在被驱动时驱动相关的输 送元件。
料筒的输送机构适当地与机械驱动机构接合或与机械驱动机构可接 合，所述机械驱动机构与打印机相关联(或与打印机一体)。以这种方式， 当机械驱动机构(例如在来自计算机的指令下)被操作时，它又可以可接合 地操作料筒的输送机构，以使丝从卷轴被输送到喷嘴。因此，料筒被适当 地配置和/或与打印机可接合，以使得在料筒的输送机构和打印机的机械驱 动机构之间能够可操作地耦合。例如，适当地，输送机构和机械驱动机构中的每个包括互补的驱动元件(例如齿轮)，它们是相互可接合的(并且在使 用期间接合)以使输送机构能够由打印机经由其机械驱动机构来操作。
适当地，输送机构被包含在料筒内达到允许(适当地不受阻碍)在料筒 的每个输送机构的互补的驱动元件和打印机的机械驱动机构之间操作接 合(operationalengagement)的程度。因此，料筒的输送机构的驱动元件(例 如齿轮)可以(部分地或全部地)在箱体/壳体外部，以便与打印机的机械驱动 机构的驱动元件容易地接合。如果箱体/壳体被配置成(例如具有开口)允许 打印机的机械驱动机构的驱动元件接近和接合输送机构的驱动元件，则料 筒的输送机构的驱动元件(例如齿轮)可以(部分地或全部)位于箱体/壳体 内。在一些实施方案中，料筒和打印机相互配置，使得当料筒与打印机接 合(或安装在打印机内)时，在其间形成空腔(适当地密封的空腔)，该空腔包 含(部分地或全部)这两组相应的驱动器元件(适当地彼此相互接合)。
最适当地，料筒包括料筒喷嘴，丝通过该料筒喷嘴被分配(和/或打印)。 当通过料筒喷嘴分配时，丝可以随后被输送到打印机喷嘴，丝通过该打印 机喷嘴最终被打印。这样的布置允许为了打印机的耐用性来处理打印机内 的丝(例如，打印机可以切掉驻留在料筒喷嘴和打印机喷嘴之间的多余的 丝，并自清洁其喷嘴，从而减轻打印机喷嘴堵塞，同时允许料筒喷嘴代替 地做出牺牲)。然而，在优选的实施方案中，料筒喷嘴代替打印机喷嘴(至少在从所述料筒打印期间)——即料筒喷嘴可以是打印机喷嘴。此类料筒可 以被认为是完全集成的料筒，其包括卷轴(具有围绕其卷绕的丝)、输送机 构和喷嘴(丝可以通过该喷嘴被打印)。
完全集成的料筒的料筒喷嘴适当地是选择性地可加热的，适当地经由 料筒外部的热源(尽管在一些实施方案中，料筒可以包含其自身的内部加热 器机构)。在特定实施方案中，料筒和/或打印机被配置成(适当地以互补的 方式)使位于打印机内部(或与打印机相关联)的加热器能够加热料筒喷嘴 (适当地以选择性的可控方式达到预先指定的温度)。因此，料筒喷嘴适当 地包含导热材料(例如钢)(或由其制成)，以便于其选择性加热。在优选的 实施方案中，料筒喷嘴被配置成接收可以插入其中以密封(并任选地处理， 例如润滑)喷嘴的头部的塞子。
本发明的此类料筒是特别有利的，因为它们减轻了纤维间的交叉污 染，并且通过自我牺牲来减轻打印机的部件(特别是易损部件，诸如打印机 喷嘴，其可能否则变得容易被特定丝类型堵塞)的不合意的磨损。
制备含活性成分的打印丝的方法
适当地，含活性成分的打印丝通过如本文所定义的方法来制备。
在一些实施方案中，含活性成分的打印丝是通过以下来制备：首先生 产没有活性成分的丝，但其包含活性成分载体、以及任选地本文中关于含 活性成分的打印丝所定义的任何另外的成分，并且然后将活性成分掺入丝 内或将活性成分涂覆在丝表面上(或将活性成分包埋在其中)或丝的暴露的 孔内。然而，这通常导致活性成分贯穿丝的非均匀分布，并且还经常排除 高载药量。
在优选的实施方案中，含活性成分的打印丝通过以下来制备：将所有 相关的丝成分混合在一起(任选地除增塑剂外，其可以任选地在打印期间现 场涂覆在生产后的丝(post-produced filament)的表面上)，并直接从该混合物 中形成含活性成分的打印丝，适当地经由挤出(诸如热熔挤出)。
方法适当地涉及将含活性成分的打印丝的所有相关成分加载到热熔 挤出机中，适当地以粉末/固体形式，以形成热熔混合物。然后在挤出之前 将热熔混合物在“混合温度”(T1)(任选地同时混合或以其他方式搅拌)适 当地加热一段合适的时间(例如1分钟-10分钟)。混合温度(T1)通常在70℃ 和150℃之间(更适当地是110℃-130℃或115℃至135℃)，但是混合温度将 取决于活性成分载体和热熔混合物中的其他成分。然后将加热的热熔混合 物在适于实现在0.1Nm/螺杆和2.0Nm/螺杆之间、更适当地在0.3Nm/螺 杆和1.0Nm/螺杆之间、更适当地在0.5Nm/螺杆和0.7Nm/螺杆之间的扭 矩的“处理温度”(T2)下挤出(适当地经由挤出喷嘴)(适当地使用逆流式挤 出机，适当地设定约50rpm-200rpm的转速)。处理温度(T2)适当地低于混 合温度(T1)，适当地低10℃和50℃之间、适当地低10℃和25℃之间、更 适当地低20℃至30℃之间，并且因此处理温度适当地在40℃和130℃之 间(更适当地90℃-110℃)、适当地在105℃和125℃之间。适当地，处理温 度(T2)比打印温度(T3)低30℃和90℃之间、更适当地低50℃和70℃之间， 所述打印温度(T3)最终用于从相应的丝生产固体剂型。
适当地，经由热熔挤出喷嘴挤出热熔混合物。热熔挤出喷嘴适当地具 有在0.4mm-3.0mm之间的喷嘴尺寸(或输出直径(output diameter))，最适 当地在0.9mm和2.1mm之间。由于丝有时可能在冷却时膨胀或收缩，所 以在0.9mm和1.4mm之间的喷嘴尺寸是最优选的(适当地以允许挤出后的 膨胀)。最适当地，选择喷嘴尺寸以提供具有在优选范围内的直径的冷却后 的丝(见上文)。热熔挤出喷嘴适当地以在0.1Nm/螺杆和2.0Nm/螺杆之间 的扭矩操作，更适当地在0.3Nm/螺杆和1.0Nm/螺杆之间、更适当地在0.5 Nm/螺杆至0.7Nm/螺杆之间、适当地约0.6Nm/螺杆。然后，挤出的丝适 当地在非粘性表面(例如Teflon(特氟纶))上被接收。然后，将挤出的丝冷却。
混合温度适当地足够高以使丝能够挤出，但足够低以避免在相关的丝 供给速度下活性成分和/或任何赋形剂(药学上)不可接受的降解(本领域技 术人员将理解，如果热暴露时间短，如通常在本发明的打印过程中那样， 活性成分通常会耐受较高的温度)。
另外的打印丝和组合物
相关的打印装置可以包括与含活性成分的打印丝组合的一种或更多 种另外的打印丝。由于适用于含活性成分的打印丝的原理通常同样适用于 另外的打印丝，所以适当地，任何另外的打印丝可以以与含活性成分的打 印丝完全相同的方式被定义。任何另外的打印丝适当地基本上或完全不含 活性成分，但是在一些实施方案中，其中另外的打印丝中的一种可以任选 地包含另一种活性成分。因此，任何另外的打印丝适当地包含以下或基本上由以下组成：如本文中关于含活性成分的打印丝所定义的一种或更多种 载体(包括本文中被定义为活性成分载体的那些的任何载体)、稀释剂和/或 赋形剂(包括增塑剂)。
最适当地，将另外的打印丝与含活性成分的丝结合使用，以便调节或 加强最终剂型的性质。适当地，另外的打印丝为在含活性成分的打印丝内 已经存在的那些提供附加的(并且任选地不同的)载体、稀释剂和/或赋形剂。
任何另外的打印丝可以包含在本文中关于含活性成分的打印丝所描 述的任何、一些或全部的成分(或甚至参数，例如玻璃化转变温度、丝厚度 等)，虽然适当地活性成分不存在。技术人员将能够容易地相应调整成分的 特定比例(关于含活性成分的打印丝所给出的数字可以按比例调整，或者可 以容易地推断成分的重量比)。
与含活性成分的打印丝一样，任何另外的打印丝可以作为丝卷轴的一 部分被提供，所述丝卷轴具有关于活性丝卷轴所陈述的任何或所有的特 征。此外，可以使用与用于形成含活性成分的打印丝相同的方法形成任何 另外的打印元件。
本文中关于含活性成分的打印丝所定义的任何方法和/或装置可以同 样应用于另外的打印丝，包括喷嘴操作温度及类似的。技术人员能够容易 地审慎地改变丝制造和/或打印条件以适应给定的另外的打印丝的性质。
适当地，当另外的打印丝被牵涉到固体剂型的形成时，固体剂型可以 仍如本文中关于作为整体的固体剂型所定义的(例如，关于成分的规定比 例)，或固体剂型的芯(例如，在产生芯-壳布置时)可以代替地按照本文中关 于作为整体的固体剂型所阐述的任何或全部的定义被定义。
使用多种丝进行打印非常类似于在3D打印机上使用不同颜色的打印。 因此，可以操作打印装置以打印固体剂型，所述固体剂型掺入含活性成分 的丝组合物和一种或更多种另外的丝组合物两者。各丝组合物的图案和/ 或分布适当地由预先确定的正被打印的设计所确定。
在特定实施方案中，另外的打印丝与含活性成分的打印丝结合使用以 产生芯-壳剂型，其适当地具有(主要地)通过含活性成分的打印丝的打印/ 挤出而形成的芯，并且具有(主要地)通过另外的打印丝的打印/挤出而形成 的壳。
适当地，在固体剂型是芯-壳剂型时，壳适当地由包含(任选地与增塑 剂结合的)一种或更多种HPMC-AS聚合物的另外的打印丝形成。
因此，另外的打印丝可以用于打印以改变最终固体剂型中的活性成分 的释放性质。
实施例
实施例1-使用商购可得的可溶解PVA丝实验片剂的设计的打印
1.1材料和装备
泼尼松龙购自(Severn Biotech Ltd，UK)。聚乙烯醇(PVA)丝(熔点：160℃ -170℃，比热:0.4Cal/g℃，密度:1.25g/cm3-1.35g/cm3)购自Reprapcentral (UK)。甘油、乙腈和甲醇由British Drug Houses(BDH)(London,UK)提供。 蓖麻油购自Sigma-Aldrich(St.Louis,USA)。油酸从VWR(Radnor，USA) 获得。苏格兰蓝色画家的胶带(Scotch bluepainter’s tape)5mm由3M (Bracknell，UK)提供。
使用MakerBot
Figure BDA0002215081010000691
2X Experimental 3D打印机(MakerBot Industries，LLC，New York，USA)以打印空白的PVA片剂(即没有任何活 性物的片剂)。
使用用于PLA丝的软件的默认设置打印空白片剂(仅PVA)，如下所示： 打印机类型：Replicator 2X；丝的类型：PLA；分辨率：标准；喷嘴的温 度：230℃；构建板的温度：20℃；挤出机的速度当挤出时为90mm/s并且 当行进时为150mm/s；填充：100％；层高：200μm；壳的数量：2。在打 印过程中没有使用支撑物或筏。没有实施进一步修改。
1.2研究概要
首先通过模型研究探讨了使用3D打印方法打印用于口服施用的片剂 的可行性。这些涉及到各种均匀的和芯-壳模型片剂的生产和研究。此后， 尝试将不同的药物分子“加载”到模型聚乙烯醇(PVA)丝中。
1.3实验1A-使用Makerbot提供的默认红色丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)丝对均匀的 片剂设计的实验性打印
使用用于ABS丝的软件的默认设置打印空白片剂(仅ABS)，如下所 示：打印机类型：Replicator 2X；丝的类型：PLA；分辨率：标准；喷嘴 的温度：230℃；构建板的温度：20℃；挤出机的速度当挤出时为90mm/s 并且当行进时为150mm/s；填充：100％；层高：200μm；壳的数量：2。 在打印过程中没有使用支撑物或筏。没有实施进一步修改。
图1(a)和图1(b)示出了使用ABS丝生产的基于ABS的模型片剂的顶 部和底部投影图。
1.4实验1B-芯-壳片剂设计的实验性打印，作为用于肠溶包衣片剂或芯-壳储库系 统(core-shell reservoir system)的模型，使用由Makerbot提供的红色和白色ABS丝
使用用于ABS丝的软件的默认设置打印空白的芯-壳模型片剂(仅白色 和红色ABS，具有红色芯和白色壳)，如下所示：打印机类型：Replicator 2X； 丝的类型：ABS；分辨率：标准；喷嘴的温度：250℃；构建板的温度：100℃； 挤出机的速度当挤出时为90mm/s并且当行进时为150mm/s；填充：100％； 层高：200μm；壳的数量：2。在打印过程中没有使用支撑物或筏。没有 实施进一步修改。
图2(a)和图2(b)示出了使用白色和红色ABS丝生产的基于ABS的芯- 壳模型片剂的顶部和底部投影图。注意到，当形成薄膜层时，ABS丝缺乏 柔性。
1.5实验1C-使用PVA丝对均匀的和芯-壳盘状片剂设计的实验性打印
使用用于PLA丝的软件的默认设置打印空白片剂(仅PVA)，如下所示： 打印机类型：Replicator 2X；丝的类型：PLA；分辨率：标准；喷嘴的温 度：230℃；构建板的温度：20℃；挤出机的速度当挤出时为90mm/s并且 当行进时为150mm/s；填充：100％；层高：200μm；壳的数量：2。在打 印过程中没有使用支撑物或筏。没有实施进一步修改。
图3示出了使用PVA丝生产的几种基于PVA的盘状均匀模型片剂的 顶部投影图。
图4示出了使用PVA丝生产的基于PVA的盘状芯-壳模型片剂及其开 放横截面的顶部投影图。
1.5实验1D–用各种溶剂将各种药物加载到PVA丝上并与其一起打印片剂
在试图制造用于测试的各种定制的加载药物的丝之前，本发明人探索 了使用默认丝(诸如可商业获得的PVA丝)来评估药物释放性质的可能性。 因为PVA被广泛地用于制药工业中并且被认为是片剂或缓释植入物的有 前景的模型，所以选择商业PVA丝。
使用不同的加载药物的溶剂(即在其中溶解相关药物并在其中浸入无 药物PVA丝的溶剂)来评估其形成加载药物的丝的能力。丙酮、乙醇和水 导致丝完全断裂。然而，甲醇保持丝的完整性。因此，甲醇被认为是使用 药物加载PVA丝的首选溶剂。
使用不同的药物化合物来评估它们在长时间温育后掺入PVA丝中的 能力。选择泼尼松龙、双嘧达莫或双氯芬酸钾作为模型药物候选。在每种 情况下，在相应药物的甲醇溶液内将PVA丝浸入/温育之后，发现药物含 量为干丝重量的约按重量计2％。
图5(a)、图5(b)和图5(c)分别示出了用甲醇处理的PVA丝、加载泼尼 松龙的PVA丝；和加载双嘧达莫的PVA丝的投影图。
由于其低剂量(每天最高达60mg)和大剂量范围的需要，泼尼松龙被选 择作为药物模型。实施例2中总结了药物加载的优化的方法。
然后，使用本文概述的基于PVA的打印方法用加载泼尼松龙的PVA 丝打印模型片剂。
图6示出了加载泼尼松龙的PVA模型片剂的顶部投影图。注意到，通 过在250℃而不是220℃下打印实现更好的片剂饰面(tablet finishing)。
1.6来自实施例1的结论
这些实验有助于优化片剂的3D打印的设计和方向。
已经认识到，为了成功地打印基于PVA的片剂，特别是具有芯-壳结 构的基于PVA的片剂，理想地需要进行若干改变，包括增加喷嘴温度以及 可能地用增塑剂(诸如甘油)增塑。
注意到，在饱和的甲醇溶液中的温育在PVA丝中产生2％的药物掺入。
在随后的用于评估药物释放性质的实验模型中，决定使用泼尼松龙。
实施例2-3D打印的片剂中的药物剂量的控制以及产品的物理和体外表征
2.1研究概要
在本实施例中，本发明人通过控制打印的固体剂型的体积来检查3D 打印机控制片剂的载药量(即剂量)的能力。此外，本发明人评估了所形成 片剂内的药物加载水平以及药物给药的准确性。
通常，使用与实施例1中阐述的那些相同的材料和装备，但是进行了 如下所述的修改。
2.2实验2A-3D打印机的修改
在打印加载泼尼松龙的PVA片剂之前，进行了以下修改：
a)默认的Kapton胶带层对构建平台的设计提供了较差的粘附。因 此，该胶带被应用到构建平台的表面上的蓝色苏格兰画家胶带替 代，以改善对表面层的粘附。
b)加载药物的PVA丝比从其形成加载药物的丝的相应的空白PVA 丝相对更少柔性。因此，3D打印机被修改以在供给到挤出喷嘴中 的丝上游(即之前)引入增塑站。蓖麻油、油酸和甘油都作为增塑剂 进行了测试。根据图7(a)和图(b)所示，构建增塑站，作为丝可以穿过其的特殊的盖子。图7(a)和图7(b)示出了特殊的盖子(或增塑 站)，当丝朝向3D打印机内的打印喷嘴从其穿过时，所述特殊的 盖子将增塑剂从在增塑剂中预浸泡的织物分配到丝上。在盖子内 是已经在增塑剂(在这种情况下为甘油)中预浸泡的织物(或其他适 当的吸收材料)，丝必须抵着所述织物在途中穿过盖子。当丝穿过 盖子时，其与预浸泡的织物接触并且其本身变成浸渍有和/或表面 涂覆有由织物分配的增塑剂。这可以用于在丝被拉入打印机之前 将丝润滑。目视比较片剂的品质，并且选择甘油作为增塑剂。
c)将挤出喷嘴(即打印喷嘴)温度从230℃升高到250℃，以保持加载 泼尼松龙的PVA丝的恒定流动。
使用先前概述的方案打印加载泼尼松龙的PVA片剂，除了将挤出喷嘴 温度升至250℃。
2.3实验2B-加载泼尼松龙的PVA丝的制备
经由用药物的饱和溶液在30℃下在甲醇中温育24小时，使PVA丝加 载有泼尼松龙。此后，将丝在40℃的烘箱中干燥，并每1小时称重，直到 重量稳定。其他溶剂，诸如乙醇和丙酮，分别具有对最初的丝的降解作用 或差的加载效率，并且被认为不适合加载过程。
将加载泼尼松龙的PVA的三个代表性样品(每个100mg)在100ml甲 醇和水中进行声处理(使用与下一节中关于评估在加载药物的PVA丝和打 印的片剂中的泼尼松龙含量所阐述的相同的过程)，并且然后使用与下一节 中(即2.4节)详述的相同的HPLC方法进行评估。丝的药物加载百分比如下 表1所示计算：
表1-药物加载结果一式三份
Figure BDA0002215081010000731
Figure BDA0002215081010000741
2.4实验2C-片剂中载药量的测定
为了评估加载药物的丝和打印的片剂中泼尼松龙含量，使用以下程 序。该程序可以容易地被改动以评估丝，如前面的节所描述。
每个片剂被称量并转移到500ml容量瓶中。然后将每个片剂用150ml 蒸馏水声处理1小时，此后再加入500mL甲醇，并且随后将整个混合物 在50℃下声处理另外4小时。冷却至室温后，将样品通过0.22μm的 Millex-GP注射器式过滤器(Merck Millipore，USA)过滤用于HPLC分析。
使用装有Kinetex C18柱(100×2.1mm，使用粒度2.6μm的C18 (Phenomenex，Torrance，USA))的Agilent HPLC 1260系列(Agilent Technologies，Inc.，Germany)经由HPLC分析建立泼尼松龙浓度。采用0.5 ml/min的流量，以梯度浓度(表2)使用由乙腈和水组成的流动相。注射体 积为40μl，并且UV检测器采用250nm的吸收波长(absorbancewavelength)。柱中的温度为45℃，并且每个样品的停止时间为14min。
表2用于检测泼尼松龙的HPLC方法的梯度概况
Figure BDA0002215081010000742
2.5实验2D-片剂设计和打印过程
使用
Figure BDA0002215081010000743
3ds
Figure BDA0002215081010000744
Design 2012软件版本14.0(Autodesk，Inc.， USA)将空白的和加载药物的PVA片剂设计为椭圆形，并以STL格式保存 (图8)。
图8(a)、图8(b)和图8(c)分别示出了片剂设计的示意性顶部投影图、 侧视图和平面图。
设计被导入3D打印机的软件，MakerWare版本2.4.0.17(Makerbot Industries，LLC.，USA)。一系列具有不同体积的片剂通过修改设计的尺寸： 长x宽x高(L、H、W)而不改变这些尺寸之间的比例来打印。
有前景的结果使得能够打印具有以下目标药物剂量的片剂：2mg、3 mg、4mg、5mg、7.5mg和10mg。计算体积和尺寸，并在表3中示出。 测量的片剂质量与产品的理论质量相似。
表3：加载泼尼松龙的PVA片剂的质量、理论剂量和测量剂量
Figure BDA0002215081010000751
图9示出了几个片剂的顶部投影图，其中顶行示出了在2mg、3mg、 4mg、5mg、7.5mg和10mg的相应的泼尼松龙剂量下的加载泼尼松龙的 PVA片剂；并且底行示出了与对应于顶行中的2mg、3mg、4mg、5mg、 7.5mg和10mg剂量的片剂相同大小的空白的仅PVA的片剂。由于对打印 过程进行的修改，加载泼尼松龙的片剂的品量与空白的相似。
图10示出了说明理论体积与打印的默认(无药物)PVA片剂的质量之 间的线性相关性的图。
图11示出了说明理论体积与打印的加载泼尼松龙的PVA片剂的质量 之间的线性相关性的图。
为了使设计的体积和打印的片剂的质量之间相关联，打印了一系列增 加重量的片剂(图9底行)。良好的相关性被建立，并且“测定系数”被计 算为R2＝0.9996，如图10所示。这表明这种体积建模有控制打印质量的 能力。当一个类似的片剂系列(如图9顶行中所示)用加载泼尼松龙的片剂 (修饰的)打印时，相同的相关性被保持(R2＝0.9983)，如图11所示。因此， 利用该方程来设计具有适当的片剂重量(达到目标剂量)的药物是可能的。
比较泼尼松龙的理论剂量和测量剂量(如表4所示)。
表4：加载泼尼松龙的PVA片剂的质量、理论剂量和测量剂量
Figure BDA0002215081010000761
图12示出了说明加载泼尼松龙的片剂的目标剂量与达到的剂量之间 的关系的图。
这里测试的剂量准确性的范围在对于10mg片剂的88.70±0.79和对 于3mg片剂的107.71±9.96之间。在药物的目标剂量与实现的剂量之间 的关系在图12中示出。
测定系数的值(R2＝0.9905)，如图12所示，示出了制备具有期望剂量 的泼尼松龙的片剂是可能的。
2.6实验2E-丝、打印机挤出物和片剂的表面形态分析
使用Quantac-200SEM显微镜在20kV下评估最初的PVA丝、3D打 印机的挤出物和打印的片剂的表面形态。将样品置于金属桩(metallic stub) 上并且使用JFC-1200精细涂覆机(Jeol，Tokyo，Japan)真空镀金2分钟。
图13示出了默认PVA丝(仅PVA)的a)表面视图和b)横截面图的SEM 图像；以及加载泼尼松龙的PVA丝的c)表面视图和d)横截面图的SEM图 像。
图14示出了在a)1000μm放大率；和b)50μm放大率下从熔融沉积 成型3D打印机的喷嘴挤出后的PVA的SEM图像。
图15示出了a)在2000μm；b)在200μm；c)在20μm的不同放大率 下的加载泼尼松龙的PVA片剂的侧面的SEM图像。
图16示出了a)在1000μm；和b)在100μm的不同放大率下的加载泼 尼松龙的PVA片剂的顶面的SEM图像。
图17示出了加载泼尼松龙的PVA片剂的横截面的SEM图像：a)总体 视图；b)外围结构域的放大；和c)中心结构域的放大。
最初的和加载泼尼松龙的PVA丝(1.75mm)的SEM图像表明丝的表面 的光滑性质。然而，在250℃下穿过3D打印机喷嘴挤出后，挤出的丝(200 μm)的表面看起来大体上是粗糙的，具有不规则的孔和层之间的空隙，这 可能是由于在快速暴露于高温后快速的湿气蒸发和其他溶剂蒸发。
加载泼尼松龙的PVA的表面的SEM图像表明具有部分熔化的丝的不 规则且粗糙的表面。而片剂的一侧表示高度约为200μm的丝的覆盖层。 这表示打印后发生最小限度的压缩。当评估50％打印层的内部部分时，熔 化的丝的方向在外围结构域和中心结构域之间是不同的。
2.7实验2F-评估加载药物的片剂中泼尼松龙的结晶度
使用粉末X射线衍射仪，具有Lynxeye的D2 Phaser(Bruker，Germany)， 来评估加载药物的片剂中泼尼松龙的结晶度。从2θ＝5°至50°采用扫描类 型耦合的2θ/θ，使用闪烁计数器在30min内扫描样品。
图18示出了从默认泼尼松龙(顶部频谱)、PVA丝(中间频谱)和加载泼 尼松龙的PVA丝和片剂(底部频谱)的粉末X射线衍射仪获得的频谱。
泼尼松龙在2θ＝8、14和18.6处示出峰。这样的峰的不存在表明大多 数泼尼松龙以无定形形式存在。
2.7实验2G-通过差示扫描量热法(DSC)进行热分析
Mettler Toledo DSC823e DSC(Mettler，Switzerland)用于进行热分析。 在每种情况下，精确称量约5mg样品并置于用于DSC分析的40μL标准 铝盘中。在氮气环境(50mL/min)下进行分析。为了排除湿气的影响，将样 品加热至100℃持续5min，然后以10℃/min冷却至-20℃。这之后以10℃ /min从-20℃至300℃进行热扫描。所有样品一式三份地进行测试。该方法 适当地特别用于玻璃化转变温度的测量。
图19示出了泼尼松龙(顶部频谱)、默认PVA丝(中间频谱)和加载泼尼 松龙的PVA片剂(底部频谱)的DSC温度记录图。
2.8实验2H-使用流通溶出的药物释放研究
本研究中使用的流通池(flow-through cell)(Sotax，瑞士)溶出装置是开 环系统，新鲜溶剂(保持在37±0.5℃)通过该开环系统从储库连续地穿过该 池。这被连接到活塞泵和馏分收集器(Sotax，Switzerland)。在研究期间使 用含有5mm玻璃珠的12mm直径的池。使用放置在池上的25mm玻璃微 纤维滤盘(FG/B)(Whatman，US)进行过滤。使用pH 1.2(HCl 0.1M)的溶出 介质(dissolution medium)分析加载泼尼松龙的片剂持续2小时，然后用磷 酸盐缓冲液pH 6.8分析另外的22小时。流量采用8ml/min的流量，并且 样品以0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、10、12、15、18、21 和24小时的时间间隔收集到Sotax馏分收集器(Sotax fraction collector)。将 样品进一步过滤0.22μm Millex-GP注射器式过滤器(Merck Millipore，USA) 用于HPLC分析(2.5节)。每个片剂的强度一式三份地进行评估。
图20是示出在pH变化流通溶出测试期间3D打印的PVA片剂的时间 对泼尼松龙浓度的图。
图21是示出使用pH变化流通溶出系统的泼尼松龙从3D打印的PVA 片剂中的体外释放模式的图。
由于其具有高的热稳定性、中性性质和宽范围的剂量，泼尼松龙被选 择作为模型药物。所有研究的泼尼松龙片剂都展示出类似的释放曲线(图 20和图21)。有趣地，与肠阶段(pH 6.8)相比，前两个小时示出更快的药物 释放的速率。大部分的药物释放(>80％)对于2mg和3mg片剂是在12小 时后发生，并且对于具有4mg、5mg、7.5mg和10mg剂量的片剂是经过 18小时。对于具有2mg和3mg载药量的片剂，在16小时期间达到约100％ 的泼尼松龙释放。而在24小时测试后，对于4mg；5mg；7.5mg；10mg 片剂，泼尼松龙的初始量的接近85％被释放，并且对于2mg和3mg，100％ 被释放。这可能与较大片剂的较小表面积/质量相关，这增加了片剂的扩散 并且延迟了侵蚀。
2.9来自实施例2的结论
可以通过控制设计的体积来控制打印的片剂的质量。
通过控制打印的设计的重量，可以控制最终剂量。
对于剂量控制的精度范围在88.7％-107％之间。
基于DSC和XRPD分析，泼尼松龙可能以无定形形式存在于片剂内。
从片剂的药物缓释模式表明药物释放是通过组合的侵蚀和扩散机制。
因此，通过控制设计的体积来控制药物释放已得到可靠的验证。
实施例3-用于3D打印的药用级丝的开发
在药用级丝的开发和优化中进行了多种实验。以下实验阐明了制备药 用级丝和从其打印的固体剂型的一些主要考虑因素。澄清这些原则考虑因 素有助于技术人员可以使用的丰富知识，以开发具有各种药物、赋形剂和 释放曲线的广泛范围的药物制剂。例如，随后的实验使得能够制备具有立 即释放、缓释和延迟释放性质的固体剂型。
3.1实验3A-丝的制备
经由热熔挤出过程制备含活性成分的打印丝(确实含有活性物的那些， 所述活性物在这些实施例中通常为药物)和另外的打印丝(其不一定含有活 性物)。该过程通常涉及首先在适应所讨论的混合物(即允许流体混合)的适 当温度(T1-混合温度)下在热熔挤出机内混合相关成分(例如药物、载体和任 选的增塑剂)以得到基本上均匀的混合物，然后接着在适应混合物并达到所 需的扭矩的适当温度(T2-处理温度)下通过加热的形成丝的喷嘴 (filament-forming nozzle)(具有期望的尺寸/直径，N1)挤出混合物。使用逆 流式挤出机从形成丝的喷嘴挤出丝，所述逆流式挤出机以适当的速度旋转 以产生具有期望的性质的丝。通常将丝分配在TeflonTM涂覆的表面上，并 在其用于3D打印之前储存在塑料袋中。
通常，准确称量约7g(总制剂质量)的制剂——例如为了达到80:20的 聚合物药物比例，称量5.6g的聚合物和1.4g的药物。然后将所得称重的 制剂手动加载到HAAKEMiniCTW热熔挤出机中，其中允许制剂在适当的 混合温度(T1-典型地为110℃-130℃)下混合以适应该混合物并允许挤出前 基本均匀化持续至少5分钟。逆流式挤出机的转速设定为100rpm。在适 当混合后，在挤出温度(T2-通常为90℃-110℃)下将混合物从加热的形成丝的喷嘴挤出，所述挤出温度适合于达到约0.6Nm/螺杆的扭矩(挤出温度T2通常比制备温度T1低20℃-30℃，即T1-T2＝在20℃和30℃之间)。使用 0.6Nm/螺丝的扭矩控制、使用不同喷嘴尺寸(0.5mm-2.0mm)进行挤出。挤 出物在Teflon涂覆的输送带上接收并储存在塑料袋中，直到其被用作用于 3D打印的丝。
在药物存在时，所得丝通常显示药物在载体/聚合物基质内的基本上均 匀的分布。丝内的载药量通常为10wt％及以上，并且通常为60wt％及以 下。
丝的目标直径(即其厚度)约为1.75mm，因为该直径与正被使用的3D 打印机最相容。
将聚合物热挤出成丝之后，将它们用作用于片剂的3D打印的丝(油 墨)。
与丝和打印的剂型两者有关的具体实施例和结果如下提供。然而，以 下成分在上述丝的形成中被使用：
活性成分：
在其中掺入药物的丝中，使用的药物是药物A：双嘧达莫(mp 163℃； 水溶性9.22e-01g/l；25mg-75mg片剂)；或药物B：茶碱(mp 273℃；水溶 性在25℃下为7360mg/L；100mg-300mg立即释放片剂或持续释放片剂)。 这些药物对这些研究来说是很好的范围(good spectrum)。
活性成分载体：
测试不同载体以评估各种不同药物释放模式的可行性：
立即释放：Eudragit E、Eudragit NE、HPC SSL
缓释：Eudragit RS、Eudragit RL、HPC SL、HPC M和HPC H
延迟释放(即肠溶制剂)：Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100和Aqoat LG、MG、HG(也称为AS-LG、AS-MG和AS-HG)。
所有载体商购可得。Eudragit载体是具有不同性质的丙烯酸酯类聚合 物。HPC载体是具有不同性质的羟丙基纤维素(HPC)聚合物。Aqoat载体 是具有不同性质的羟丙基甲基纤维素乙酸酯-琥珀酸酯(HPMCAS)聚合物。
增塑剂：
在某些情况下，使用增塑剂来优化丝熔化和玻璃化转变温度。在随后 的实验中，使用的增塑剂包括甘油、TEC、三醋精和PEG400。
如果需要，使用增塑剂来优化丝的物理形态。具有太高的玻璃化转变 温度Tg的丝将太脆并且处理时会破裂。在另一方面，如果丝的Tg太低， 则丝对于加载穿过3D打印机的喷嘴将太柔性。此外，使用具有低Tg的丝 可能导致从3D打印机的喷嘴的熔化挤出。这可能导致最终产品的差的形 状。技术人员能够根据本申请中提供的指导来很好评估，技术人员能够容 易地评估是否可以使用、使用多少和使用什么类型的增塑剂来改善丝的品 质和性质。通常，丝将合宜地具有足够高的Tg以避免上述缺陷，并且足够 低以允许在使成分(特别是活性成分)的任何降解最小化的温度下丝的形成 和用丝的打印。可以使用简单的稳定性研究来评估这一点。
其他赋形剂：
滑石有时被用于改善打印的片剂的流动特性和形状。据认为，这可能 是由于滑石提供的润滑作用，润滑作用可以减少丝与打印喷嘴之间的摩 擦。这还提供在相关处理温度下的非熔化颗粒，这可能是非常有利的。
填充剂(诸如乳糖)由于其高水溶性，可用于立即释放制剂。它可以增 加片剂的尺寸，并且还可以在处理温度下在丝中提供非熔化颗粒。
3.2实验3B-用丝打印3D片剂
根据之前的节，使用
Figure BDA0002215081010000811
3ds
Figure BDA0002215081010000812
Design 2012软件版本14.0(Autodesk，Inc.，USA)将空白的和加载药物的片剂设计为椭圆形，并以STL 格式保存(图8)。设计被导入3D打印机的软件，MakerWare版本2.4.0.17 (Makerbot Industries，LLC.，USA)。一系列具有不同体积的片剂通过修改 设计的尺寸：长x宽x高(L、H、W)而不改变这些尺寸之间的比例来打印。 如之前的节(2.2)中所描述的修改3D打印机以打印丝。在下面的实施例中 说明了3D打印或其操作中的其他变化。例如，根据所讨论的丝的组成改 变打印温度(T3)，如在相关的丝形成期间的混合温度(T1)和处理温度(T2)。 通常，打印温度(T3)比处理温度(T2)高50℃-70℃。打印/挤出喷嘴通常具有 约200μm的直径/尺寸(N2)。
3.3实验3C-基于3.1节和3.2节的各种实施例
表5(以下)提供了关于丝的形成(并且在某些情况下用丝打印)的多个 实验的细节。与特定成分相关的重量百分比值为基于相关的丝的总重量的 wt％。任何比例(例如，如果给出多个载体)适当地是重量比。
与上述两节的那些相比，本节的药物加载实施例中的主要区别在于药 物(或活性成分)从一开始就存在(即在丝的形成期间)，而不是在已经形成丝 后被注入到丝中。这使得高得多的载药量成为可能。
Figure BDA0002215081010000831
Figure BDA0002215081010000841
3.4来自实施例3的结论
当丝含有合理量的高熔点(即高于打印喷嘴温度T3)颗粒时，就固体剂 型的最终形状而言，打印似乎更为成功。这些颗粒可以简单地是药物颗粒 或填充剂颗粒(例如乳糖或滑石)。有趣的是，就形状和完整性而言，在打 印期间此类颗粒的存在似乎产生了比来自3D打印机制造商的默认丝好得 多的最终固体剂型。这些颗粒的不存在通常导致喷嘴堵塞、打印期间的气 泡形成或聚合物基质的降解。
玻璃化转变温度似乎对于成功的丝是重要的，因为最佳的玻璃化转变 温度可以产生最佳的处理/打印温度，这可以最小化关于由其形成的丝和最 终剂型的问题。
一般来说，3D打印温度(T3)似乎比理想的丝制备的温度(T2)高50℃ -70℃。3D打印机可能需要比热熔挤出机在丝形成中所需要的更高的温度 用于打印，因为丝花费更短的时间与3D打印机中的喷嘴接触。
用于Eudragit聚合物的最适当的增塑剂似乎是TEC(柠檬酸三乙酯) (0.5％-30％)，并且三醋精似乎对于基于纤维素的聚合物是最佳的 (0.5％-10％)。
在双重打印(dual printing)(2色或芯-壳结构)的情况下，较低Tg的聚合 物是最合适的，因为丝在高温下可能在喷嘴中停留较长时间(即，当一种丝 被打印而其他丝没有被打印时存在停机时间)。
添加高百分比的滑石(>15％)可能会使打印的工程在打印过程中易于 脱离基材。因此，可能会是最佳的量。
实施例4-茶碱(模型药物)和Eudragit RL(模型载体聚合物)的模型研究
进行了各种模型研究，以探讨在从药用级丝生产固体剂型中的变量和 参数。以下实验阐明了制备药用级丝和从其打印的固体剂型的进一步考 虑。澄清这些考虑因素有助于技术人员可以使用的丰富知识，以开发具有 各种药物、赋形剂和释放曲线的广泛范围的药物制剂。例如，随后的实验 使得能够制备具有立即释放、缓释和延迟释放性质的固体剂型。
4.1实验4A-丝的制备
茶碱购自Arcos(UK)。
Figure BDA0002215081010000861
RL100(玻璃化转变温度(Tg)：63℃+/- 5℃)和
Figure BDA0002215081010000862
RS100制剂(玻璃化转变温度(Tg)：65℃)由Evonik Industries(Darmstadt，Germany)慷慨捐赠。羟丙基纤维素SSL级由Nisson 捐赠。柠檬酸三乙酯(TEC)和三醋精由Sigma-Aldrich(UK)提供。苏格兰蓝 色画家的胶带50mm由3M(Bracknell，UK)提供。
使用MakerBot
Figure BDA0002215081010000863
2X Experimental 3D打印机(MakerBot Industries，LLC，New York，USA)以打印茶碱片剂。为了获得新的制剂， 使用Thermo Scientific HAAKEMiniCTW(Thermo Fisher Scientific， Karlsruhe，Germany)实施了热熔挤出方法。
药物、聚合物增塑剂混合物的组成和比例在下表6中示出。仔细称量 约6g总共混物，并逐渐加入逆流式双螺杆挤出机。允许熔解的物质混合 至少5分钟，以使药物和聚合物在基质内均匀分布。然后将熔解的物质穿 过具有适当直径的圆柱形的冲模喷嘴(dienozzle)挤出。使用漏斗将样品手 动地供给到挤出机的入口中，设定如表6中所示的供给温度和80rpm的速 度。设定混合温度为120℃并且速度为50rpm。使用0.6Nm的控制扭矩在 120℃下挤出丝。
在挤出前将丝在室温下储存在密封的塑料袋中。
4.2实验4B-片剂设计和打印
空白的和加载药物的Eudragit RL采用
Figure BDA0002215081010000865
3ds
Figure BDA0002215081010000866
Design 2012软件版本14.0(Autodesk，Inc.，USA)，以典型的胶囊样形状设计， 并以STL格式保存。设计被导入3D打印机的软件，MakerWare版本2.4.0.17 (Makerbot Industries，LLC.，USA)。一系列具有增加的体积的片剂通过修 改设计的尺寸：长x宽x高(L、H、W)而不改变这些尺寸之间的比例来打 印。
表6-对于使用HME的丝生产和随后的3D打印的处理参数
Figure BDA0002215081010000864
Figure BDA0002215081010000871
使用MakerBot
Figure BDA0002215081010000872
2X Experimental 3D打印机(MakerBot Industries，New York，USA)以打印基于Eudragit HPC SSL的片剂。使用用 于产生的丝的软件的默认设置打印片剂，如下所示：打印机类型：Replicator 2X；丝的类型：PLA；分辨率：标准；喷嘴的温度：230℃；构建板的温 度：20℃；挤出机的速度当挤出时为90mm/s并且当行进时为150mm/s； 填充：100％；层高：200μm。在打印的模型中没有使用支撑物或筏。
为了能够打印加载泼尼松龙的PVA片剂，进行了以下修改：
i)Kapton胶带层(默认)提供了设计对构建板的差的粘附。将蓝色苏格 兰画家的胶带应用到打印板的表面以改善与表面层的粘附。
ii)如在表6中规定的改变打印期间的挤出机温度对于保持加载茶碱 的丝的恒定流动至关重要。
4.3实验4C-用于丝和3D打印的片剂的分析的方案
4.3.1药物含量的测定
为了评估打印的片剂中的茶碱含量，将每个片剂称重并转移到1000ml 容量瓶中。将片剂在用0.1M HCl完成体积至1000ml的情况下声处理4h， 放置过夜，并且随后第二天声处理另外4小时。冷却至室温后，通过分光 光度法(Jenway，Japan)在所得溶液中测定茶碱药物含量。在272nm处测量 吸光度。对于较高的浓度，将10mL所得溶液用0.1M HCl稀释至最终体 积为20mL。
4.3.2扫描电子显微术
使用Quantac-200SEM显微镜在20kV下评估所生产的丝、从3D打 印机的喷嘴挤出的丝以及打印的片剂的表面形态。成像之前，将样品置于 金属桩上并且使用JFC-1200精细涂覆机(Jeol，Tokyo，Japan)真空镀金2 分钟。
4.3.3X射线粉末衍射
使用粉末X射线衍射仪，具有Lynxeye的D2 Phaser(Bruker，Germany)， 来评估加载药物的片剂中茶碱的结晶度。从2θ(2Theta)(2θ)＝5°至50°、使 用0.01°步长和1秒时间计数来扫描样品。发散狭缝(divergence slit)为1mm， 散射狭缝(scatter slit)为0.6mm。使用Cu源的X射线波长为0.154nm。使 用的电压为30KV。丝发射(filament emission)为10mA，使用与2θ/θ闪烁 计数器耦合的扫描类型超过60分钟。将来自挤出的丝和打印的片剂的样 品浸入液氮中以辅助研磨过程。
4.3.4差示扫描量热法
使用差示扫描量热计DSC Q2000(TA Instruments，Elstree， Hertfordshire，UK)进行热分析。将约5mg的样品精确称重，并置于40μL 标准铝盘DSC分析中。在氮气环境(50mL/min)下进行分析。为了排除湿 气的影响并获得更清晰的Tg，将样品冷却至-10℃，然后加热至100℃。将 温度保持等温5min，然后冷却至-20℃并放置2分钟。样品的加热和冷却以10℃/min执行。这之后以相同的速率从-20℃至300℃热扫描。所有测量 一式三份地进行。使用TA 2000分析软件分析数据。
使所有样品经受加热/冷却/加热的循环，以确保准确的读数和聚合物 基质的干燥。将样品冷却至-20℃，并保持等温2分钟，然后按照加热序列 使样品达到100℃。将样品在100℃下保持等温5分钟。这之后是再次至 -20℃的冷却步骤。温度保持等温2分钟。最后，接下来的是至300℃的加 热步骤以测定茶碱的吸热峰(如果存在)。所有的加热和冷却序列均以10℃ /min的速率进行。
4.3.5热重分析(TGA)
热重分析TGA Q5000(TA Instruments，Elstree，Hertfordshire，UK)被 用于除了原料外还测量挤出的丝和打印的片剂的热分解曲线。
将约5mg-7mg的样品加入到TGA中的去皮铝盘中。将样品在25℃ 和600℃之间以10℃/min的加热速率加热。使用TA 2000分析软件分析数 据。
4.3.6经由pH变化USP II溶出测试的体外药物释放研究
对于在本研究中使用的所有抗胃包衣制剂(gastro-resistant coatingformulation)的体外药物释放研究都在溶解USP II装置(AT 7Smart， SOTAX，Switzerland)中进行。每个实验在溶出介质中在37℃±0.5℃下以 桨速度(paddle speed)50rpm一式三份地进行。片剂在750mL的人工胃液 (0.1M HCl，pH 1.2)中测试2h，然后暴露于pH 6.8磷酸盐缓冲液16小时。 在所有实验中，通过UV/VIS分光光度计(PG InstrumentsLimited，UK)以 272nm的波长和1mm的路径长度以5min间隔测定释放的茶碱的量。数 据使用IDISis软件(Automated Lab，2012)分析。
4.4实验4D-分析结果与讨论
4.4.1阶段1：来自基于Eudragit RL的3D打印的片剂的茶碱剂量的控制
使用具有增加的体积的Eudragit RL片剂，可以打印具有增加的重量的 片剂，并建立体积和片剂重量之间的线性关系，如表7和图46中所示。
图46是示出理论打印体积和重新得到的质量之间的线性关系的图。
表7目标和实际的片剂质量、体积和尺寸。
Figure BDA0002215081010000901
决定使用该方程来打印具有治疗剂量的茶碱的不同片剂：60mg、124 mg、200mg、250mg和300mg，如表8所示。
打印的片剂示出良好的形态，其具有如图47所示的与商购可得的片 剂相当的美学品质。
当分析片剂的药物含量时，与目标剂量存在线性关系(表8和图48)。
当研究释放曲线时，由于表面积的增加，对于较大尺寸的片剂观察到 较慢的释放(图49)。
图47示出了具有增加的尺寸和强度的茶碱3D打印的片剂的阵列。
图48是示出茶碱片剂的实现的剂量和预期的剂量之间的线性关系的 图。
图49是示出茶碱从具有不同强度的3D片剂中的体外释放曲线的图。
表8在3D打印的基于Eudragit RL片剂中的目标茶碱剂量和实际茶 碱剂量。
Figure BDA0002215081010000902
4.4.2阶段2：打印分辨率(打印速度)的影响
茶碱3D打印的片剂以3种不同的速度制造：低分辨率、标准分辨率 和高分辨率。
表9提供了其重量和打印时间的细节。显然，片剂越大，需要的打印 时间越长。低分辨率和标准分辨率似乎具有相似的打印时间，而高分辨率 则需要几乎两倍长的时间。打印的片剂的质量和在SD中反映的变化似乎 在所有三种制剂中看起来都是相似的。图51-53提供打印的片剂的SEM图 像。当应用较高分辨率时，每个高度的层数显著增加。
分辨率设置看起来对从片剂的药物释放的模式几乎没有影响(图50)。
图50是示出了3D打印分辨率的分辨率对药物释放模式的影响的图。
图51示出了低分辨率下茶碱Eudragit RL 3D打印的片剂的SEM图 像。
图52示出了标准分辨率下茶碱Eudragit RL 3D打印的片剂的SEM图 像。
图53示出了高分辨率下茶碱Eudragit RL 3D打印的片剂的SEM图 像。
表9使用低分辨率、标准分辨率或高分辨率的基于Eudragit RL的片 剂的质量和3D打印时间
Figure BDA0002215081010000911
4.4.3阶段3：使用基于其他甲基丙烯酸酯和纤维素的聚合物调整药物释放
为了测试这种方法调整从3D打印的片剂的药物释放的适用性，使用 不同的聚合物或聚合物的混合物代替Eudragit RL。制剂和制备方法的细节 可在表6中获得。应用了两种立即释放聚合物HPC SSL和Eudragit E。对 于缓释制剂，使用Eudragit RS。为了测试控制药物释放的可能性，还研究 了Eudragit RL与Eudragit RS或Eudragit E的混合物。
a.立即释放系统
用Eudragit E实现茶碱3D打印的片剂的立即释放效果(图54)。然而， 注意到使用SSL HPC片剂的较慢的药物释放模式。在两个实施例中明显的 是，在3D打印之后药物释放都被减慢(与非打印的丝相比)。这可能是由于 打印后表面积的损失。还可能的是，在打印期间药物聚合物丝的进一步热 处理增加了聚合物基质内的药物-聚合物相互作用，并降低了在引入溶出介 质后水吸入的机会。
图54是示出Eudragit E丝(空心菱形)、Eudragit E 3D打印的片剂(实心 菱形)、HPC SSL丝(空心圆)和HPC SSL 3D打印的片剂(实心圆)的药物释 放曲线的图。
b.缓释系统
图55示出了图示来自以下的药物释放曲线的图：a)Eudragit RL:E的 丝(空心方形)、Eudragit RL:RS 1:1(空心菱形)、Eudragit RL(空心三角形)、 Eudragit RS(空心圆形)；和b)用Eudragit RL：E(实心方形)、Eudragit RL: RS 1:1(实心菱形)、Eudragit RL(实心三角形)、Eudragit RS(实心圆形)配制 的药物的3D打印的片剂。
4.4.4阶段4：填充百分比的影响
使用SSL HPC片剂研究了填充百分比对药物释放模式的影响。增加填 充百分比允许打印具有相同尺寸但重量增加(当填充百分比从10％增加到 100％时为100％至141.4％)的片剂。
减少的填充百分比允许设计中空片剂，所述中空片剂是采用常规压片 技术不可能的。它还允许设计可以在胃中漂浮并示出胃潴留性质 (gastric-retentive property)的低密度系统(图56)。由于与溶出介质的接触表 面的增加，药物释放似乎对于低填充片剂略微增加。
图56是示出填充设置对3D打印的片剂的质量的影响的图。
图57是示出填充设置对从3D打印的HPC SSL片剂中的茶碱释放的 影响的图。
4.4.5阶段5：3D打印的片剂的热分析和X射线分析
含有茶碱的Eudragit RL片剂
TGA分析：
使用热重分析来分析打印的片剂，以便将打印的片剂的热分解模式与 挤出的丝和原料的热分解模式进行比较。
注意到，纯聚合物至110℃时损失约3％的重量，这被认为是聚合物的 水分含量(图58)。
物理混合物的降解模式揭示了两个降解步骤。在大约200℃开始的第 一降解步骤代表了代表样品的大约60％的茶碱的降解。在另一方面，第二 降解步骤开始于大约340℃，其代表了Eudragit RL的降解。可以注意到， 在物理混合物中茶碱的降解比丝或片剂的降解更陡，这可能与茶碱颗粒与 聚合物基质的分布和相互作用有关。
图58是示出茶碱、Eudragit RL、茶碱和Eudragit RL的物理混合物、 茶碱和Eudragit RL的挤出的丝、茶碱和Eudragit RL的片剂的热降解曲线 的图。
DSC分析：
打印的片剂揭示，Eudragit的Tg已经从对于纯聚合物的约70℃转变为 对于挤出的丝和打印的片剂的约46℃。对于打印的片剂和挤出的丝的聚合 物的Tg之间的差异是最小限度的，并且是微不足道的(图59)。
图59在对于以以下形式的Eudragit的第一加热步骤中的玻璃化转变温 度：纯聚合物、与茶碱的物理混合物、挤出的丝和打印的片剂。
第一加热步骤揭示，Eudragit的玻璃化转变温度在纯聚合物CA 50℃ 和挤出的丝或打印的片剂之间没有太大的变化，但是在Tg范围方面存在显 著扩大。
在另一方面，第三加热序列揭示在打印的片剂样品中约259℃的茶碱 吸热峰的存在，并且对于挤出的丝为254℃。
这些峰预期为茶碱晶体的，因为可以注意到纯茶碱的熔点在272℃。 然而，聚合物的杂质效应导致熔化吸热的这种轻微的变化。
图60示出茶碱、茶碱和Eudragit的物理混合物、茶碱和Eudragit RL 的挤出的丝和打印的片剂的DSC扫描。
粉末X射线衍射：
含有茶碱的片剂的衍射图揭示了在7A°、12A°、14A°和24A°的衍射峰 (
Figure BDA0002215081010000941
E.等人,Novel identification of pseudopolymorphic changes of theophyllineduring wet granulation using near infrared spectroscopy.Journal ofPharmaceutical Sciences,2001.90(3):第389-396页)，所述衍射峰匹配茶 碱衍射图。关于来自热熔挤出过程和在物理混合物中的挤出的丝出现相同 的衍射图，并且在图61中可以注意到。降低的峰强度表明更多的茶碱溶 解在Eudragit RL聚合物基质中。
图61示出以下的X射线衍射图：纯茶碱、纯Eudragit RL、两者的物 理混合物、挤出的丝和打印的片剂。
HPC SSL和茶碱的打印的片剂
TGA分析：
含有茶碱的HPC SSL的片剂的热降解曲线揭示了除了在约110℃下约 3％的重量损失外还有两步降解，预计这是由于聚合物的水分含量的蒸发引 起的。第一热分解开始于210℃左右，这与茶碱的热降解有关。该步骤导 致总重量的约60％的损失，这与挤出的丝或片剂中药物的制剂浓度相匹配。 第二步骤开始于330℃左右，这与聚合物的热降解有关。此降解与HPC SSL 的热降解有关，正如其在图62中可以注意到。
图62示出以下的热降解曲线：纯茶碱、纯HPC SSL、物理混合物、 挤出的丝和打印的片剂。
DSC分析：
SSL片剂的热曲线揭示了聚合物的Tg从对于纯的HPC SSL的63℃到 对于挤出的丝和打印的片剂分别的46℃和56℃的细微变化(图63)。
图63示出了示出纯HPC SSL、茶碱和HPC SSL的物理混合物、挤出 的丝和打印的片剂的玻璃化转变温度的DSC扫描。
最终的加热试验揭示在262℃左右存在吸热峰，这是茶碱的吸热熔化。 茶碱熔化吸热的变化可能是由于HPC对茶碱的杂质效应。可以注意到，在 挤出的丝和打印的片剂的熔化吸热之间存在最小限度的差异。然而，差异 是可以忽略的(图64)。
图64示出了示出纯茶碱、HPC SSL、物理混合物、挤出的丝和打印的 片剂的熔化吸热的DSC扫描。
从打印的片剂和挤出的丝获得的粉末x射线衍射揭示了在7A°、12A°、 14A°和24A°的茶碱的四个显著的峰(
Figure BDA0002215081010000951
E.等人,Novel identification ofpseudopolymorphic changes of theophylline during wet granulation using nearinfrared spectroscopy.Journal of Pharmaceutical Sciences,2001.90(3):第 389-396页)(图65)。因此，可以从X射线衍射数据和DSC分析两者确认 全部或部分茶碱仍以结晶颗粒存在。
图65示出了以下的X射线衍射图：纯茶碱、HPC SSL、物理混合物、 挤出的丝和打印的片剂。
4.5结论
相对于不同的甲基丙烯酸聚合物，诸如Eudragit RL、Eudragit RS和 EudragitE，3D打印过程被证明是通用的。也可以使用HPC SSL聚合物来 打印片剂。我们的内部药物丝的使用保留了在质量和打印体积之间的线性 关系，并用于有效控制剂量(R2＝0.9995)和剂量准确度(91％-95％)。高分辨 率使打印时间翻倍，但对释放模式和重量准确度几乎没有影响。操纵填充 百分比允许对剂量的操纵(40+％范围)，并能形成中空片剂。热分析表明， 3D打印的片剂中潜在量的茶碱保持晶体形式，其中与非打印的丝相比，结 晶度百分比可能降低。
实施例5-具有集成的或相关联的喷嘴的一次性丝料筒
本实施例采用可选择的3D打印机，该3D打印机不是具有其自己的一 体的喷嘴(在某些情况下可能容易发生堵塞)，而是被构造成接收和操作具 有其自己的喷嘴的一次性丝料筒。在本实施例中，喷嘴与料筒是一体的， 但是在其他实施例中，喷嘴可以被可释放地固定(或可释放地可固定)到丝 料筒，以允许喷嘴被更换(例如，如果它被堵塞)而不必更换整个料筒。
这种带喷嘴的丝料筒可以用于以下情况：其中打印机喷嘴堵塞否则将 成为更换、固定或清洁的昂贵和/或费力的问题(例如，一体的3D打印机喷 嘴可能对于更换和/或清洁是昂贵的并且困难的)。相反，可以优先地牺牲 作为料筒的一部分的便宜的一次性喷嘴。
3D打印机本身可以专门用于可释放地接收和操作带喷嘴的料筒，或者 是已经被审慎地改动以可释放地接收和操作此类料筒的常规3D打印机。 此类被改动的3D打印机可能需要以使得料筒的喷嘴基本上位于与现在更 换的打印机喷嘴相同的位置的方式进行修改。鉴于本公开内容，本领域技 术人员可以使用常规车间实践容易地改动传统的3D打印机以实现这一目 的。
图66示出了可释放地固定在3D打印机内的带喷嘴的丝料筒。
带喷嘴的丝料筒在其主体内(其可以由标准塑料材料和/或适当的金属 或合金材料制成)包含围绕可旋转的卷轴11卷绕的药物丝1a。在本实施例 中，料筒还具有湿度控制的、密封的箱体10，药物丝1a可以穿过所述箱 体10从其卷轴输送。箱体10本身包围输送机构12(其在本实施例中包括 在料筒内的内置齿轮以允许将丝驱动到喷嘴而不将丝暴露于外部环境)，其 可以外部接合和操作(例如，经由适当的机械接触和齿轮传动)，例如经由与打印机本身相关联的机械驱动/齿轮机构22，以驱动药物丝1a穿过箱体， 朝向并且穿过喷嘴30而不会使丝暴露于外部环境或接触打印机本身的内 部部件。喷嘴30本身由导热材料制成，诸如钢。以这种方式，3D打印机 内的加热机构24可以加热喷嘴(包括其中包含的丝)，以便能够穿过并且从 喷嘴30容易地挤出药物丝1a。在喷嘴30未被使用时，其可以用塞子32 来保护，塞子32可以被插入喷嘴30的端部以便密封和润滑喷嘴头。
驱动丝到喷嘴的输送机构12适当地被配置和/或设置以允许机械驱动/ 齿轮机构22接合并且(有效地和一致地)操作输送机构12。在此特定实施例 中，3D打印机的齿轮22围绕并接合输送机构12的齿轮。
料筒的喷嘴30适当地被配置和/或设置以允许3D打印机内的加热机 构24(有效地和一致地)将喷嘴30加热到预先指定的温度。
在使用中，相关的料筒被安装在3D打印机内(适当地在预先指定的对 接位置/站内，其相对于打印机部件配置料筒以使所有相关部件能够适当地 相互接合)，并且3D打印机被操作以经由打印机自己的加热机构24加热 喷嘴30，并且在喷嘴处于正确的温度后(适当地，采用如上所述的适当的 传感器/检测特征可验证)，3D打印机可以根据预编程的或手动操作的打印 循环来操作。在操作中，打印机的机械驱动/齿轮机构22被操作以可接合 地驱动料筒内的输送机构12，该输送机构12又经由输送机构12将丝1a 从其卷轴输送到喷嘴30。当喷嘴处于合适的温度时，在“打印”之前，丝 将转变成可打印的形式(例如通过软化和/或熔化)。丝穿过喷嘴30被输送和 “打印”，直到3D打印完成。在打印之后，可以将料筒留在原地用于未来 一轮的打印(适当地，插头32插入喷嘴30中以密封和润滑喷嘴头)或否则去除并且任选地储存或扔掉。可以插入新的料筒(任选地包含丝，所述丝包 含新的药物物质或新的药物制剂)，并且使用该新的料筒/丝执行另一个打 印循环。3D打印机可以任选地具有用于多个料筒的容量(例如，对接站)， 以使得可以选择使用各个料筒。
此类一次性喷嘴布置减轻了打印过程中的堵塞，同时还减轻了交叉污 染(在喷嘴内)，所述交叉污染否则在使用一体的3D打印机喷嘴来挤出不同 的药物丝(可能含有不同的药物物质)时可能发生。
另外，在料筒的保质期期间，料筒可以被改动以保持其中所包含的丝 的品质。理想地是密封的箱体的湿度控制箱体10适当地确保了丝的稳定 性并且防止吸收湿气，否则这会影响打印的片剂的品质。
料筒还可以允许丝的一致流动，以确保正在生产的3D片剂的高准确 度的剂量。
此类料筒还可以容易地安装在3D打印机内，特别是专门被改动以接 收此类料筒的3D打印机。
此类料筒配置还可以实现对打印的片剂数量的增加的控制，例如通过 适当地调整其中所含的丝的长度。
独立的料筒布置(特别是具有集成的输送机构的那些)可以帮助防止或 至少减轻交叉污染问题，交叉污染问题否则在3D打印机的非一次性部件 与两种或更多种不同的丝(例如含有不同的药物物质)接触的情况下可能是 不可避免的。此外，此类料筒可以减轻3D打印机(或其某些部件)的某些机 械负担，所述某些机械负担否则将不可避免地导致3D打印机部件的磨损， 这可能又导致操作不一致，该操作不一致可能导致在打印的片剂中批次变 化(batch variation)。例如，在整个输送机构被并入3D打印机本身(包括所 有传动装置)内时，齿轮可能易受磨损的侵害，这能够导致丝的不一致的夹 紧，这可能导致在打印期间不一致的丝流动。这将降低剂量精度。前述的 料筒通过使一些易损部件成为一次性的并且从而对于每个新的丝运行是 可替换的来解决这个问题。
实施例6-立即释放制剂的模型研究
对于含有有限浓度的强效药(potent drug)(典型剂量为0.01mg-40mg) 的立即释放片剂，必须包括固体稀释剂以达到患者容易处理的最小质量(传 统上在大多数商购可得的片剂中最小量为150mg)。我们以前的结果表明， 当与Eudragit E100和增塑剂结合使用一种或更多种非熔化组分时，立即释 放片剂的打印更加一致。
在这些模型研究过程期间使用以下分析测试和技术：
3D片剂中载药量的测定
为了确保3D打印的片剂中的药物含量，将准确称重的片剂在1000ml 容量瓶中在950ml 0.1M HCl中声处理2小时。然后将烧瓶在室温下保存。 通过加入0.1M HCl至1000ml使冷却后的体积增加。然后通过使用对于 阿司匹林、5-ASA、茶碱、氢氯噻嗪和卡托普利(captopril)的比吸光度 (specific absorbance)λmax分别为230、232、272、278、204的分光光度 法(Jenway,Japan)，测定每个片剂中的药物含量。适当情况下，用0.1M HCl 将溶液进一步稀释。
差示扫描量热法(DSC)
使用差示扫描量热计DSC Q2000(TA Instruments，Elstree， Hertfordshire，UK)进行热分析。将样品精确称重至约5mg，并置于40μL TA标准铝盘中用于DSC分析。分析在氮气环境下执行。为了获得更准确 的Tg，将样品冷却至-50℃。样品的加热和冷却以10℃/min进行。对除茶 碱以外的所有样品，从-50℃至280℃进行热扫描。然后，使用TA 2000分 析软件分析数据。所有测量一式三份地进行。
热重分析(TGA)
使用METTLER TGA/sDTA851e热重分析仪测量原料和挤出的丝的 TGA。将约10mg的样品加入到铝盘中，并以10℃/min的加热速率从25℃ 加热至500℃。实验后重新得到的数据使用Microsoft Excel进行分析。
扫描电子显微术
在JFC-1200精细涂覆机(Jeol，Tokyo，Japan)中通过真空下置于金属 桩上持续两分钟来用金涂覆之后，评估打印的片剂的表面形态。然后，将 涂覆的片剂置于Quanta-200SMS显微镜以20KV进行成像。
体外药物释放研究溶解测试：
通过使用
Figure BDA0002215081010000991
手动溶出装置研究立即释放药物的片剂。在50 rpm桨速度下，实验时间设定为1小时。温度保持恒定在37±5℃。在每5、 10、15、20、25、30、40、50和60分钟后手动取出样品。通过使用对阿 司匹林、5ASA、茶碱、氢氯噻嗪和卡托普利的比吸光度λmax分别为230、 232、272、278、204的分光光度法(Jenway,Japan)测量吸光度，来研究药物释放。样品根据需要稀释。每种药物的实验一式三份地进行。
崩解测试
执行崩解测试以确定片剂是否在规定的时段内崩解。检查按照英国药 典进行。片剂的崩解测试在具有6个内部圆筒的篮架组件(basket rack assembly)中执行。在每个圆筒中取体积为750ml的0.1M HCl。时间和温 度分别设定为37℃和15分钟。将测试前的片剂准确称重。对于片剂，注 意他们崩解的确切时间。进行药物的崩解测试，每次6个片剂。
硬度测试
用牛顿(N)Erwika硬度计测试具有每种药物和空白的6个片剂的硬度。
易碎性
测试了20个片剂的易碎性。在测试之前和之后准确称重片剂，并计 算出重量损失的百分比。
6.1-开发标准的含填充剂的制剂
6.1A-具有喷雾干燥的乳糖的制剂
在这种制剂中，广泛使用的稀释剂(喷雾干燥的乳糖)以不同的比例包 含在丝中，如表10中所示：
表10-具有喷雾干燥的乳糖填充剂的丝制剂(wt％成分)
Figure BDA0002215081010001001
根据表10中的注释和参考的附图，暗并粗糙的丝由HME生产，并且 3d打印后颜色强度增加。这可能是增塑剂、聚合物和糖之间的相互作用的 结果。增加的棕色表明乳糖在升高的温度下可能降解(例如焦糖化)。
6.1B-具有直接可压缩的乳糖的制剂(包含粘合剂)
还用直接可压缩的乳糖(LudipressTM)配制丝，其中乳糖依靠引入的粘 合剂(96.5％一水合乳糖和3.5％聚维酮)具有较大的颗粒。此类乳糖(具有粘 合剂)被以不同的比例掺入，如下表11所描述：
表11-具有可压缩的乳糖填充剂的丝制剂(wt％成分)
Figure BDA0002215081010001011
根据表11的注释和参考的附图，包含更大尺寸的乳糖颗粒沉淀了较浅 颜色的丝，但是丝打印颜色没有显著改善。
6.1C-具有磷酸三钙的制剂
磷酸三钙广泛用作片剂中的水不溶性稀释剂。鉴于围绕本发明的以前 的研究，磷酸三钙的高熔点(1391℃)被认为是作为填充剂的良好候选物， 其可以产生比相应的基于乳糖的丝更多的丝(考虑到乳糖具有约202℃的 mp)。磷酸三钙在普遍的3D打印条件下将不会熔化。如下表12所示，测 试了熔化成分：非熔化成分的各种比例。然而，在大多数实施例中，TEC 和Eudragit E之间的比例保持不变。
表12-具有磷酸三钙的丝制剂(wt％成分)
Figure BDA0002215081010001012
磷酸三钙的掺入允许易于打印的和一致的丝的制备。具有从35％至 55％的磷酸三钙的浓度的丝似乎与3d打印过程相容。然而，将磷酸三钙浓 度提高到60％和以上，导致在3D打印中较不实用的厚而脆的丝，特别是 用卷轴供给时。
如图70所示，这些丝的热分析表明，表12中的所有丝呈现具有在31℃ -33℃范围内的Tg。
6.1.1-片剂溶出速率的研究
使用具有750ml HCl并且以50rpm的转速的USP II溶出装置观察上 述无药物片剂的溶出模式(基于制剂6.1A、6.1B和6.1C)。基于当肉眼观察 到完全药物溶出时记录溶出时间。增加磷酸三钙百分比导致溶出时间的减 少，但是溶出时间仍然超过对于“立即释放片剂”由法规所要求的时间。 (根据英国和美国药典，需要在30min内发生超过85％的药物溶出)。表13 和表14分别示出了含有各种浓度的磷酸三钙(CAP)的模型3D打印的固体 形式制剂的溶出和崩解速率。％CAP相对于其他Eudragit E PO/TEC组分 被改变，其中Eudragit EPO/TEC的比例保持恒定。
表13-各种制剂的溶出速率
Figure BDA0002215081010001021
6.1.2-片剂崩解速率的研究
表14-各种制剂的崩解速率
Figure BDA0002215081010001022
Figure BDA0002215081010001031
增加磷酸三钙百分比导致片剂的较快的崩解。然而，随着磷酸三钙的 增加，片剂和丝两者的结构都变得更脆。
6.1.3-增塑剂浓度的研究
增塑剂(在本研究中使用TEC)浓度的影响在2.5wt％至5wt％之间的增 塑剂浓度下检查，同时将非熔化(填充剂)组分的浓度保持相同的50wt％。
表15-增塑剂浓度影响的观察
Figure BDA0002215081010001032
图72示出了具有不同浓度的TEC的丝的DSC温度记录图。
比例Eudragit E：TEC 46.75：3.25似乎有最适当的用于3D打印的丝。 热分析表明，用于3D打印的丝的最佳Tg为34℃。
6.2-开发具有润滑剂的含填充剂的制剂
为了研究3d打印机喷嘴中的丝流动，将滑石作为附加组分或作为磷 酸三钙的替代物。
表16-增塑剂浓度影响的观察
Figure BDA0002215081010001041
当使用滑石而不含三碱磷酸或使用滑石而含有三碱磷酸时，可实现可 行的丝和打印的片剂。然而，添加滑石导致较深色的丝和片剂。
图74示出了与Eudragit E一起使用的不同填充剂组合的TGA图。
图75示出了与Eudragit E一起使用的不同填充剂组合的DSC温度记 录图。热分析表明乳糖和MCC两者都倾向于在140℃后开始降解，而滑石 和磷酸三钙两者都在高于240℃时保持稳定。
6.3-开发具有崩解剂的含填充剂的制剂
使用FDM和HME过程用于片剂的生产通常需要掺入热塑性聚合物， 例如EudragitE。尽管该聚合物在胃介质中有高溶解度，但3D打印的片剂 的总体溶出速率趋向于比常规片剂慢。
显然，片剂的大小将至少在某种程度上决定溶出速率。包含崩解剂(在 引入含水介质时膨胀的填充剂)是传统片剂制剂中加速溶出速率的常见技 术。在这项工作中，测试了各种崩解剂，例如：Ac Di Sol、羧甲基淀粉钠 (Primojel)和Primolose。
表17-附加崩解剂的影响的观察
Figure BDA0002215081010001042
Figure BDA0002215081010001051
图77示出了图示对于含有不同量的交联聚维酮的片剂的药物释放曲 线的图(根据以上表17)。这些模型研究使用氢氯噻嗪作为测试药物。
表18-对于有和没有崩解剂的各种片剂制剂的崩解时间
编号 比例/成分 崩解时间
1 Cap:EPO:TEC(50:46.75:3.25)对照 10:10min
2 Cap:EPO:TEC(50:47.5:2.5) 7:45min
3 Cap:Pjel:EPO:TEC(47.5:2.5:46.75:3.25) 9.40min
4 Cap:Ac.disol:EPO:TEC(47.5:2.5:46.75:3.25) 15:18min
5 Cap:Ac.disol:EPO:TEC(30:10:46.75:3.25) 16:10min
表19-对于有和没有崩解剂的不同丝的崩解时间
编号 Cap:epo:tec(50:46.75:3.25)丝 Cap:epo:tec(65:46.75:3.25)
1 6:22min 5:34min
2 6:59min 5.53min
6.4-开发加载药物的丝
在以下加载药物的丝中，选择磷酸三钙与Eudragit E和TEC一起作为 非熔化填充剂。在这些特定的研究中，掺入制剂内的药物的量直接代替所 述量的磷酸三钙以产生与下表20中对应的组合物：
表20-一般的含药物的丝制剂
Figure BDA0002215081010001052
Figure BDA0002215081010001061
预期药物的添加可能导致混合物/丝的玻璃化转变温度的变化。然而， 本发明能够通过改动增塑剂(例如TEC)浓度来补偿以优化加载药物的丝的 Tg。
6.4.1-经由热熔挤出(HME)生产加载药物的丝
对于
Figure BDA0002215081010001062
EPO，HME中的操作温度保持在95℃至115℃(大多数 情况下为105℃)。然而，对于打印而言，工作良好的温度在135℃-145℃(除 了超过165℃的乳糖制剂之外)。
为了优化打印剂型的可行性，首先使用Thermo Scientific HAAKE MiniCTW(Karlsruhe，Germany)制备空白丝(无药物)。
精确称重特定比例的聚合物、增塑剂和填充剂。将它们供给到以90rpm 的逆流式双螺杆挤出机中进行热熔挤出，以进行熔化、混合并且然后挤出。 熔化和混合的温度保持恒定，并且用于挤出的温度比供给温度少10℃。允 许组分在供给时混合，以确保药物和其他组分的均匀分布。降低温度以开 始在0.8Nm的扭矩控制下穿过具有直径为1.25mm(根据制剂变化)的圆柱 形形状的冲模喷嘴而挤出。
然后将挤出的丝放置在密封的塑料袋中以在3D打印机中使用。在加 工率(working ratio)被优化后，通过使用相同的HAAKE热熔挤出机将药物 掺入丝中。
6.5-加载药物的片剂的打印
6.5.1-片剂设计
空白的和加载药物的片剂使用上文3.2节中描述的技术被设计为典型 的胶囊形状。一系列含有增加体积的氢氯噻嗪的片剂通过修改设计的尺 寸：长x宽x高(L、W、H)而不改变这些尺寸之间的比率(W＝0.3636L，H ＝0.396L)来打印。在加载药物的实施例中，所有片剂的长度为12mm。
6.6-将模型药物掺入标准制剂
为了验证该模型对于不同药物候选物的适用性，将五种不同的药物分 子以12.5％w/w的浓度掺入测试的制剂中。这些药物被认为是非熔化成分， 并且因此通过直接替换一部分磷酸三钙而被包含在制剂内，以得到根据下 表21的制剂：
表21-要被测试的加载药物的制剂的一般组成
Figure BDA0002215081010001071
对于
Figure BDA0002215081010001073
EPO，HME中的操作温度保持在95℃至115℃(大多数 情况下为105℃)。然而，对于打印而言，工作良好的温度在135℃-145℃(除 了超过165℃的乳糖制剂之外)。
选择掺入丝中的药物的标准比例为12.5:37.5(药物：Cap)。用用于打 印的丝来测试不同的药物，例如阿司匹林、5ASA、卡托普利、茶碱和氢 氯噻嗪。在片剂被用每种药物打印后，这些然后经受不同的药典测试，以 确保它们是否符合药品的所有标准。图78示出了对于表21中的每种药物 制剂的相关体外药物释放曲线。
表22示出了每种相关药物制剂的进一步数据，包括平均值(Av)和标准 偏差(SD)。
表22-被测试的每种加载药物的片剂的崩解时间、破碎强度、重量均匀度和易碎性
Figure BDA0002215081010001072
表23通过平均值和标准偏差值的方式详细说明药物含量(以％药物含 量的方式)。这里的结果表明，从片剂重量所预期的剂量接近UV吸光度下 检测到的药物的量。这很好的表明在HME和FDM打印过程期间没有遭受 严重的药物损失。
表23-每种相关药物制剂的药物含量
Figure BDA0002215081010001081
根据上述模型研究开发的标准制剂，尽管每种药物的生理特性有所变 化，但对以此方式测试的所有5种药物化合物均有效。溶出速率、崩解速 率和易碎性符合标准药典标准，而药物含量在基于重量所预期的剂量的 0.78％-4％的范围内，这是合理的误差幅度。
实施例7-对可选择的活性成分载体(PVP和PEG)的进一步模型研究7.1-在FDM 3D 打印中使用PVP K29-32(交聚维酮)的模型研究
PVP(K 29-32，MW 40000-58000也称为交聚维酮)在制药工业中被广 泛用作难溶性药物的崩解剂、溶出剂和溶解度增强剂。此类聚合物也被表 明防止或抑制难溶性药物在相关溶出介质中的沉淀。以下模型研究评估了 在本发明的3D打印方法中掺入此类作为活性成分载体的聚合物及类似物 的可行性。
7.1.1-筛选各种基于PVP的丝制剂
表24给出了对于将茶碱作为模型难溶性药物掺入的特定制剂模型的 制剂筛选的细节。该制剂筛选阐明了对含有PVP聚合物的丝的3D打印中 涉及的因素和参数的更多了解。
表24-基于PVP的系统的制剂筛选和观察
Figure BDA0002215081010001082
Figure BDA0002215081010001091
Figure BDA0002215081010001101
突出显示的制剂(PVP：TEC：Theo 50％：15％：35％)似乎对于生产与 3D打印过程相容的丝是最可行的。下一个目标是以10％的浓度将不同模 型药物掺入。这些药物是阿司匹林、双氯芬酸、泼尼松龙和茶碱。
表25-含有药物的基于PVP的丝的进一步筛选
Figure BDA0002215081010001102
Figure BDA0002215081010001111
Figure BDA0002215081010001121
Figure BDA0002215081010001131
7.1.2-用于制造立即释放剂型的基于PVP的丝的制备 丝的制备：热熔挤出
样品(10g：50％PVP40、15％TEC、25％滑石、10％茶碱)通过以所需 比例称量组分并使用研钵和研杵混合他们来制备。供给温度设定为100℃。 当达到温度时，将螺杆速度设定为80rpm，并将混合物手动供给到运行中 的挤出机中。将样品混合5分钟，并在95℃下挤出。扭矩设定为0.4Nm。
表26-制剂和NME参数
Figure BDA0002215081010001132
7.1.3-片剂设计
对于本研究，创造了长方形片剂(oblong-shaped tablet)的设计。如图79 中所示，片剂结构设定为具有10.00mm×3.96mm×3.64mm(X、Y、Z) 的尺寸。STL模型被导入到MakerBot桌面软件中。.stl(立体平版印刷 (StereoLithography))是流行的3D打印文件格式，并包含有关打印物体的信 息。
7.1.4-打印参数
片剂由MakerBot
Figure BDA0002215081010001141
2X Experimental 3D打印机(MakerBotIndustries，LLC，New York，USA)打印。该过程由MakerBot桌面软件(错 误！未找到引用源)控制。打印过程中使用的设置在下表27中列出。
片剂模型通过添加.stl文件被导入到软件中。它出现在构建板的中心。 根据所选的尺度函数(scale function)，设定所需尺寸(10.00mm×3.96mm× 3.64mm(X、Y、Z))。
在挤出机达到110℃的温度后，将丝加载到挤出机中。加载丝后，在 MakerBot桌面软件中选择了以下设置：分辨率：标准，填充：100％，层 高：0.2mm，挤出机温度：110℃，板温度：40℃。将片剂打印并装入气 密的塑料袋中。
表27-3D打印过程中使用的设置
Figure BDA0002215081010001142
为了获得最高品质的打印的片剂，几乎没有做修改。蓝色苏格兰蓝色 画家的胶带被添加到构建板以辅助粘附。它在打印过程期间防止物体晃 动，并将它们牢固地置于构建板上。此外，蓝色胶带不需要过程之间的改 变，并很容易将片剂从胶带上剥离下来。
在以茶碱为例的情况下，将挤出机温度设定为110℃。在生产丝(错误！ 未找到引用源)期间，其比挤出温度高15℃。其足够高以确保穿过喷嘴的 光滑的丝挤出，并且足够低以防止茶碱分解。
构建板温度设定为40℃。该温度没有给出足够的热量来熔化片剂，因 为它在更高的构建板的温度下被观察到。40℃提供了与构建板足够的粘 附。
7.1.5-丝和打印的片剂的储存
由于聚乙烯吡咯烷酮是吸湿性的，丝和片剂在气密的塑料袋中储存在 凉爽、干燥的地方。
7.1.6-片剂的特性
评估打印的片剂的物理参数。质量均匀度、含量均匀度、硬度、易碎 性、以及溶出速率和崩解时间根据欧洲药典(Ph.Eur.)评估。
片剂形状和大小
通过使用电子数字测微仪(Marathon Management Company，Fisher Scientific)确定3D打印的片剂的尺寸。10个片剂被随机选择，单独测量并 且然后与设计进行比较。片剂的几何形状在图80中描绘。
质量均匀度
重量通过使用Kern分析天平确定。随机选择二十个片剂，并单独称 重。
含量均匀度
随机选择10个打印的片剂并单独称重。为了评估打印的片剂中的茶 碱含量，将每个片剂在含有0.1M HCl的500ml容量瓶中在超声波水浴 (VWR超声波清洗机)中声处理2小时。声处理后，将样品冷却至室温。用 0.1M HCl作为参考在分光光度计(Jenway)中在272nm处测量吸光度。
药物溶出
使用Erweka DT 600溶出测试机(桨式装置)，在900ml的0.1M HCl， 以50rpm和37±0.5℃进行溶出测试。执行手动取样。将六个片剂投入每 个容器。使用5ml的Luer-Lok注射器以预先确定的时间间隔(5、10、15、 20、25、30、40、50、60和70min)取出4ml的溶出样品。样品通过Millex-HA 0.45μm过滤器过滤。取样后更换4ml 0.1M HCl。用0.1M HCl作为参考在分光光度计(Jenway)中在272nm处测量样品的吸光度。
崩解
崩解测试由Erweka ZT x20崩解测试机测定。将六个片剂放在篮的六 个管中的每个中，并加入盘。测试在37℃±0.5℃的750ml的0.1M盐酸 中执行。在15分钟结束时，将篮从介质中提起。
易碎性
片剂的易碎性由Erweka易碎性测试机测定。对于该测试，将二十个 片剂的样品称重并放入转鼓中。使转鼓以25rpm的速度旋转100次。从转 鼓中取出片剂，并且然后除尘并重新称重。测试运行一次。理想地，重量 损失不应超过1％。
硬度
每个片剂的硬度由Erweka片剂硬度测试机测定。将每个片剂放置在 装置的钳口之间，并且在10个片剂上执行测量。取十次读数的平均数来 确定最终的硬度。
7.1.7-测试
图81示出了全部具有均匀的设计的、被成功打印的基于PVP的片剂 的图像。这说明了在片剂生产中用丝的3D打印的可行性和一致性。
图82示出了对于加载茶碱的基于PVP的片剂的药物释放曲线。该释 放曲线表明PVP载体有助于更快速和更彻底的释放(参考图49-图50)。
表28示出了3D打印的加载茶碱的基于PVP的片剂的统计总体 (statisticalensemble)的重量，并且示出了非常高的重量均匀度。
表28-代表性的统计总体的各自重量(总共20个片剂)，加载茶碱的基于PVP的片剂 示出高的重量均匀度
Figure BDA0002215081010001161
Figure BDA0002215081010001171
测量了3D打印的加载茶碱的基于PVP的片剂(总共6个)的统计总体 的崩解速率，所有这些片剂都在大约13分钟内崩解。
表29示出了在易碎性测试完成之前和之后的20个3D打印的加载茶 碱的基于PVP的片剂的总重量。结果表明，片剂具有统计学上相同的重量， 并且因此是不易碎的。
表29-加载茶碱的基于PVP的片剂的易碎性测试之前和之后20个片剂的重量
25rev/min 片剂重量
0 2198.4mg
100 2204.9mg
表30-加载茶碱的基于PVP的片剂的硬度测量
硬度测试(11个片剂)
片剂编号 力(N)
1 333
2 349
3 377
4 420
5 409
6 362
7 349
8 415
9 372
10 388
11 397
平均值 379
STDEV 29
表30示出了在3D打印的加载茶碱的基于PVP的片剂的统计总体(全 部11个片剂)下的硬度测试结果。这些结果说明所有片剂的硬度基本一致。
图83示出了对于加载阿司匹林的基于PVP的片剂的药物释放曲线。
表31示出了3D打印的加载阿司匹林的基于PVP的片剂的统计总体 的重量，并且示出了非常高的重量均匀度。
表31-代表性的统计总体的各自重量(总共20个片剂)，加载阿司匹林的基于PVP的 片剂示出高的重量均匀度
片剂编号 片剂重量
1 103.39
2 106.09
3 106.47
4 106.63
5 106.85
6 109.56
7 110.51
8 110.79
9 111.28
10 112.47
11 112.55
12 113.15
13 114.33
14 114.36
15 114.39
16 114.82
17 116.4
18 118.53
19 118.86
20 119.63
平均值 112.053
STDEV 4.58
％STDEV 4.09
测量了3D打印的加载阿司匹林的基于PVP的片剂(总共6个)的统计 总体的崩解速率，所有这些片剂都在大约8分钟内崩解。
表32示出了在易碎性测试完成之前和之后的20个3D打印的加载阿 司匹林的基于PVP的片剂的总重量。结果表明，片剂具有统计学上相同的 重量，并且因此是不易碎的。
表32-加载阿司匹林的片剂的易碎性测试之前和之后20个阿司匹林片剂的重量
25rev/min 片剂重量
0 2218.63mg
100 2220.36mg
表33-加载阿司匹林的基于PVP的片剂的硬度测量
片剂编号 力(N)
1 411
2 397
3 426
4 445
5 423
6 397
7 415
8 372
9 388
10 397
平均值 407.1
STDEV 21.15
表33示出了在3D打印的加载阿司匹林的基于PVP的片剂的统计总 体(全部10个片剂)下的硬度测试结果。这些结果说明所有片剂的硬度基本 一致。
图84示出了对于加载双氯芬酸的基于PVP的片剂的药物释放曲线。
表34示出了3D打印的加载双氯芬酸的基于PVP的片剂的统计总体 的重量，并且示出了非常高的重量均匀度。
表34-代表性的统计总体的各自重量(总共20个片剂)，加载双氯芬酸的基于PVP的 片剂示出高的重量均匀度
Figure BDA0002215081010001191
Figure BDA0002215081010001201
测量了3D打印的加载双氯芬酸的基于PVP的片剂(总共6个)的统计 总体的崩解速率，所有这些片剂都在大约22分钟内崩解。
表32示出了在易碎性测试完成之前和之后的20个3D打印的加载阿 司匹林的基于PVP的片剂的总重量。结果表明，片剂具有统计学上相同的 重量，并且因此是不易碎的。
表35-加载双氯芬酸的片剂的易碎性测试之前和之后20个阿司匹林片剂的重量
25rev/min 片剂重量
0 2508.83mg
100 2512.02mg
表36-加载双氯芬酸的基于PVP的片剂的硬度测量
片剂编号 力(N)
1 406
2 383
3 414
4 428
5 445
平均值 415
STDEV 23
表36示出了在3D打印的加载双氯芬酸的基于PVP的片剂的统计总 体(全部5个片剂)下的硬度测试结果。这些结果说明所有片剂的硬度基本 一致。
可以使用作为熔化组分的PVP-TEC和作为非熔化组分的滑石的组合 来制备立即释放片剂。重要的是改变TEC的浓度，以达到用于3D打印过 程的丝的适当的柔性。由于易粘附到自身或打印机齿轮上的丝的粘性，磷 酸三钙不太适用于3D打印过程。茶碱和阿司匹林片剂可以进行3D打印， 并符合大多数药典标准。片剂具有高的破碎强度和可忽略的易碎性。
7.2-在FDM3D打印中使用各种PEG聚合物药物载体的模型研究
聚乙二醇是制药和医疗应用中最常用的聚合物之一。许多口服、亲本、 皮肤、眼部和直肠制剂含有PEG作为成分。在许多制剂中，PEG被用作 涂覆剂；软膏基质；增塑剂；溶剂；栓剂基质；片剂和胶囊稀释剂；片剂 和胶囊润滑剂。它通常被认为是安全的，并被FDA分类为GRAS。将如此 重要的聚合物掺入3d打印过程中至关重要的。此工作的目的是探讨基于作为熔化组分的PEG与作为非熔化组分的滑石组合打印片剂的可行性。在 此筛选中将包括具有不同分子量的PEG。
表37示出了制剂筛选的细节，所述制剂筛选被执行以更好的理解在 包含PEG聚合物的丝的3D打印中所涉及的因素和参数。使用PEG的各 种不同分子量，包括0.4k、10k、20k、100k、200k、300k、400k的Mw， 以及有时是其混合物(例如，200k与0.4k)。PEG与非熔化组分(例如滑石) 的比例也变化，并且在一些实施例中，PEG与其他载体聚合物共混，诸如Eurdigit和基于PVP的聚合物。在一些实施例中，模型药物化合物(存在茶 碱)
表37-各种基于PEG的系统的制剂筛选和观察
Figure BDA0002215081010001211
Figure BDA0002215081010001221
Figure BDA0002215081010001231
Figure BDA0002215081010001241
Figure BDA0002215081010001251
图85示出了含有以70％:20％:10％的比率的PEG 200,000：滑石：Theo 的表37中的被成功打印的丝组合物的茶碱释放曲线。
图86和图87是被成功打印的基于PEG 200,000的片剂的照片图像。
在这些模型研究的背景下，当与滑石组合时，低分子量PEG等级(例 如<100,000)似乎产生脆的并且容易断裂的丝。
增加PEG的分子量导致形成越来越强的丝。PEG 200,000-300,000似 乎产生用于3D FDM打印过程的最适当的丝。
设想的是，较高Mw的PEG有助于丝(和相应的3D打印的片剂)的结 构完整性，而低Mw的PEG可能是作为增塑剂更有用的(例如可替代其他增 塑剂)。因此，不同分子量的PEG的混合物可能是合适的。
实施例8-3D打印中玻璃化转变温度的研究
本发明人研究了被认为与FDM 3D打印相容的各种HME生产的丝的 玻璃化转变温度(Tg)。在开发丝制剂时丝本身的玻璃化转变温度被认为是 潜在地重要的，特别是在开发特定药物所特有的那些丝制剂时，其中保持 低喷嘴温度可能是优选的以最小化任何降解。
玻璃化转变温度的计算是基于Gordon-Taylor方程的简化版本，并且我 们基于以下假设执行：
1.药物的加入对聚合物基质的Tg具有可忽略的影响
2.添加非熔化组分(诸如滑石和磷酸三钙)对聚合物基质的Tg具有 可忽略的影响。
3.基质中不同组分的密度相等。
表38示出了玻璃化转变温度研究的细节，包括相关制剂。
表38-玻璃化转变温度研究和计算的细节
Figure BDA0002215081010001261
*基于添加药物分子对用于成功打印所需TEC浓度的干扰，测量值 可能会显著更低。
对于熔化组分，似乎存在在30℃-95℃的范围内的优选的Tg范围。更 特别地，该范围可能是在31℃-60℃的范围内。我们预计该范围的任何熔 化组分是与3D打印相容的，只要它是热稳定的。
实施例9-肠溶包衣片剂的设计和制造的研究
肠溶包衣片剂通常被设计用于保护胃免受药物的影响，或者保护酸不 稳定的或酶不稳定的药物免受胃影响。由于这种肠溶制剂的剂量需要划 分，所以此类固体剂型的制备是一个重大挑战。打破肠溶包衣片剂将不可 避免地破坏肠溶包衣的完整性并损害其抗胃肠功能(gastric resistance function)。因此，肠溶包衣片剂的3D打印应当允许针对特定患者调整剂量， 而不会损害剂型的完整性。
在这些模型研究中，经由双喷嘴FDM 3D打印机进行肠溶包衣片剂的 3D打印。喷嘴头一加载有肠溶性聚合物(例如Eudragit L55-100)，并且另 一喷嘴加载有药物(加载茶碱作为模型药物的PVP丝)。
实现了五种不同的设计，所有设计共享相同的芯(茶碱)，而其具有0.3 mm、0.6mm、0.9mm、1.2mm和1.5mm的不同的壳厚度。图88、图89 和图90示出了使用3D max软件的该阵列的设计以表示芯(红色)和壳(白 色)。
当打印这些壳-芯片剂时的一个主要挑战是在打印过程期间两个喷嘴 之间的协调。当一个喷嘴正在打印时，另一喷嘴将保持在升高的温度，这 可能导致在丝保持与暂时未使用的喷嘴接触时材料的降解。许多尝试的解 决方案涉及使丝从“候用喷嘴头”缩回。然而，在这种情况下，仍然可能 发生显著的降解。
在这些实验中，本发明人发现，使用橄榄油BP、油酸、花生四烯酸和 甘油有助于两个喷嘴之间的协调并且避开药物-聚合物丝降解。使用此类组 分涂覆丝被认为在丝的表面上提供保护层。此类组分也具有相对高的熔 点，并且在3D喷嘴的处理温度下不降解。
设想的是，不管使用单头还是多头(例如双头)打印，此类保护性丝涂 层可以被应用到任何或全部丝。
实施例9.1-壳和芯的丝的制造
壳
Eudragit L100-55、TEC和滑石使用研钵和研杵、分别以比例50％： 16.66％：33.33％来混合。进入HME的供给温度为135℃，并且丝在125℃ 下以5min混合时间被挤出(HME喷嘴1mm)。
片剂由MakerBot
Figure RE-GDA0002394871890001142
2X Experimental 3D打印机(MakerBotIndustries，LLC，New York，USA)打印。该过程由MakerBot桌面软件控 制。打印过程中使用的设置在下表27中列出。
PVP、TEC、滑石和茶碱使用研钵和研杵、分别以比例
50％:9.5％:30.5％:10％来混合。在HME中供给温度为100℃，并且在 5min混合时间后丝在90℃下被挤出(HME喷嘴1.25mm)。
实施例9.2-芯-壳片剂的3D打印
片剂由MakerBot
Figure BDA0002215081010001282
2X Experimental 3D打印机(MakerBotIndustries，LLC，New York，USA)打印。该过程由MakerBot桌面软件控 制。打印过程中使用的设置在
表27-3D打印过程中使用的设置
下表39中被列出。
片剂模型通过添加用于壳和芯的2个不同的.stl文件而被导入到软件 中。左喷嘴被指派为打印芯并且右喷嘴被指派为打印壳。它出现在构建板 的中心。根据尺度函数选择芯的所需尺寸(10.00mm×3.96mm×3.64mm (X、Y、Z))。
在挤出机达到110℃的温度后，将丝加载到挤出机中。在加载丝后， 在MakerBot桌面软件中选择以下设置：分辨率：标准，填充：100％，层 高：0.2mm，挤出机温度：110℃，板温度：40℃。将片剂打印并装入气 密的塑料袋中。表40示出了用于芯-壳片剂的尺寸和X、Y、Z坐标。
表39-芯-壳片剂的3D打印期间使用的设置
Figure BDA0002215081010001281
Figure BDA0002215081010001291
表40-用于芯-壳结构的尺寸和X、Y、Z坐标
X(mm) Y(mm) Z(mm)
芯(0mm壳) 17.19 6.81 6.25
0.3mm壳 17.79 7.40 6.85
0.6mm壳 18.38 8.00 7.45
0.9mm壳 18.99 8.61 8.05
1.2mm壳 19.59 9.20 8.65
1.5mm壳 20.19 9.81 9.25
9.3-pH变化溶出测试
在本研究中使用的所有抗胃包衣制剂的体外药物释放研究都在溶解 USP II装置(AT 7Smart，SOTAX，Switzerland)中进行。每个实验在溶出介 质中在37℃±0.5℃下以桨速度50rpm一式三份地进行。片剂在750mL 的人工胃液(0.1M HCl，pH 1.2)中测试2小时，然后暴露于pH 6.8磷酸盐 4小时。
在所有实验中，通过UV/VIS分光光度计(PG Instruments Limited，UK) 以272nm的波长和1mm的路径长度以5min间隔测定释放的茶碱的量。 数据使用IDISis软件(Automated Lab，2012)分析。
图91示出了3D打印的加载茶碱的基于PVA的芯(左)和壳-芯结构的 照片，所述壳-芯结构具有0.3mm、0.6mm、0.9mm、1.2mm和1.5mm 的Eudragit L100-55壳的增加的壳厚度。
图92示出了切片的芯-壳片剂(左)和100％完成的片剂(中间和右边)。
图93示出了基于仅芯的结构和壳-芯结构的体外溶出的药物释放曲 线，所述壳-芯结构具有肠溶壳的增加的厚度。
体外溶出测试表明芯-壳结构似乎示出pH依赖性释放曲线。对于0.6 mm、0.9mm、1.2mm厚度的壳厚度，药物释放的开始为30、60、180。 尽管在熔融的聚合物丝之间有空间(如以前用SEM观察到的)，但涂覆层达 成抑制药物从芯释放。这可能与Eudragit聚合物在水性介质中的溶胀行为 有关，这可能会密封壳结构内的丝间的空间。0.3mm和1.5mm的涂层厚 度对于肠溶制剂来说太薄或太厚。壳厚度和芯尺寸的微调和进一步优化将 允许创建肠溶包衣的缓释(e/c m/r)系统。
实施例10-具有壳结构的零级缓释制剂
10.1-零级缓释的壳结构的制备
通过使用研钵和研杵分别以45％：5％：50％的比例将Eudragit RL、 Tec和滑石混合在一起来制备用于固体形式的“壳”的丝。进入HME的供 给温度为130℃，并且丝在120℃下以5min混合时间被挤出(HME喷嘴为 1.25mm)。
通过使用研钵和研杵分别以50％：9.5％：30.5％：10％的比例将PVP、 Tec、滑石和茶碱混合在一起来制备包含活性物的丝。在HME中供给温度 为100℃，并且在5min混合时间后丝在90℃下被挤出(HME喷嘴为1.25 mm)。
表41示出了用于生产和打印相应的丝的关键参数。
表41-用于制备和打印芯和壳丝的参数
Figure BDA0002215081010001301
图94示出了如所示的基于PVP的芯(最左侧)茶碱片剂和一系列具有 增加(右至左)壳直径的芯-壳结构的照片。
图95示出了在打印前应用于丝的表面的、具有和不具有油(在这种情 况下为橄榄油BP)的剂型的相应的药物释放曲线。
结果表明，油的应用减缓了药物从芯的释放。这是预期的，因为油可 能使芯更疏水并延长释放时间。
图96示出了图94中所说明的每种药物的药物释放曲线，其说明了使 用本发明的3D打印丝可实现零级动力学。
结果表明，壳-芯结构(厚度为0.3mm、0.6mm和0.9mm)稍微延长， 但没有示出缓释模式。这可能是由于在溶出测试期间脱壳(de-cap)的壳的差 的物理抗性，并且因此允许芯以快的多的速率溶解。在壳-芯(壳厚度为1.2 mm)的情况下，实现零级释放动力学，使得壳(膜)仍然完整，如图97中的 照片所示。
图97示出了壳-芯片剂在该片剂的24次溶出测试之后的照片。

Claims (10)

1.一种打印口服施用的立即释放、缓释或延迟释放的固体剂型的方法，所述固体剂型包含选自药物、营养制品和/或食品补充剂的活性成分，所述方法包括：
a)提供固体剂型打印装置，所述固体剂型打印装置包括：
熔丝制造(FFF)3D打印机；
构建平台，所述固体剂型在所述构建平台上是可打印的；
打印丝；
至少一个挤出喷嘴，所述打印丝能够穿过所述至少一个挤出喷嘴被挤出；
计算机，所述计算机用于控制所述FFF 3D打印机以及任选地还用于控制所述构建平台；
b)操作所述FFF 3D打印机以经由以下过程将所述固体剂型打印在所述构建平台上，所述过程包括：
i)打印(和/或挤出)所述打印丝；
c)任选地进行一个或更多个另外的处理步骤。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述打印丝包含活性成分载体；
任选地其中所述活性成分载体是或包括具有在10,000g/mol和1,000,000g/mol之间的分子量的药学上或营养学上可接受的聚合物载体，并且其中所述聚合物载体选自：
·(任选地烷基-，适当地甲基-或乙基-)丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和/或乙基丙烯酸酯聚合物或共聚物；和/或
·纤维素或纤维素衍生物；
·聚乙烯醇(PVA)；
·聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)；
·PVP或基于PVP的载体；
·PEG或基于PEG的载体；
或其任何组合。
3.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述打印丝包含增塑剂；
任选地其中所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯(TEC)、甘油、蓖麻油、油酸、甘油、三醋精和聚亚烷基二醇中的一种或更多种。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述打印丝包含填充剂。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述打印丝大体上或完全不含所述活性成分。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述打印丝包含所述活性成分。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述打印丝与包含活性成分的丝结合使用。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述固体剂型包含：
芯，所述芯包含所述活性成分；和
壳，所述壳包含所述打印丝或由所述打印丝形成。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述壳大体上或完全不含所述活性成分并且控制或延迟所述活性成分的释放；
任选地其中所述壳包含肠溶聚合物和/或缓释聚合物或基本上由肠溶聚合物和/或缓释聚合物组成；
任选地其中所述壳由所述打印丝形成，所述打印丝包含任选地与增塑剂结合的一种或更多种HPMC-AS聚合物。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述固体剂型打印装置包括料筒，所述料筒与所述打印机可释放地接合或可释放地安装在所述打印机内，其中：
所述料筒容纳所述打印丝；并且
所述料筒包括至少一个挤出喷嘴中的一个挤出喷嘴，所述打印丝能够穿过所述至少一个挤出喷嘴或从所述至少一个挤出喷嘴被挤出；
其中所述打印丝任选地作为丝卷轴的部件被提供，所述丝卷轴包括轮毂，所述打印丝围绕所述轮毂被卷绕，其中所述轮毂具有在3cm和25cm之间的直径。
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