CN102525998B - 一种谷氨酰胺肠溶微囊的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于微囊包被技术，具体涉及一种能保护谷胺酰胺有效组份活性的工艺，按照0.3g肠溶包衣材料溶于6.0ml混合溶剂的比例，将肠溶包衣材料溶于混合溶剂中，通过磁力搅拌器进行搅拌，分散均匀后，加入谷氨酰胺和抗粘合剂，再进行搅拌，分散均匀后，再加入乳化剂，进行过滤，将所得的微囊用正己烷进行冲洗干净，干燥0.5小时，即可，本发明所制备的谷氨酰胺肠溶微囊可以有效的防止肠道粘膜萎缩，保证正常肠道粘膜重量、结构及蛋白含量，增强肠道细胞活性，改善肠道免疫功能，减少肠道细菌及内毒素的易位。本发明所需材料易于获得，产品安全、惰性、溶解速度快。

Description

一种谷氨酰胺肠溶微囊的制备工艺

技术领域

本发明属于微囊包被技术，具体涉及一种能保护谷胺酰胺有效组份活性的工艺。

背景技术

谷氨酰胺是肠道粘膜细胞代谢必需的营养物质，对维持肠道粘膜上皮结构的完整性起着十分重要的作用。谷氨酰胺本身具有异味，给患者服用带来不便；并带有一些不良反应。影响了临床，因此新剂型的开发尤为重要。

药物经过微囊化后可延长作用时间、提高稳定性、掩盖不良气味，减少对胃的刺激性。影响微囊制备的因素有很多，如包衣材料、抗粘合剂的含量、搅拌速率、乳化时间、温度、药物用量、溶剂的选择以及用量等。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足而提供一种防止肠道粘膜萎缩，保证正常肠道粘膜重量、结构及蛋白含量，增强肠道细胞活性，改善肠道免疫功能，减少肠道细菌及内毒素的易位的谷氨酰胺肠溶微囊的制备工艺。

本发明的目的是这样实现的：

一种谷氨酰胺肠溶微囊的制备工艺如下：

按照0.3g肠溶包衣材料溶于6.0ml混合溶剂的比例，将肠溶包衣材料溶于混合溶剂中，在温度为10℃的恒温条件下，通过磁力搅拌器进行搅拌，分散均匀后，加入谷氨酰胺和抗粘合剂，再进行搅拌，分散均匀后，加入温度为10℃的液体石蜡，再加入乳化剂，继续进行搅拌的同时使温度达到35℃，乳化20分钟后，进行过滤，将所得的微囊用正己烷进行冲洗干净，在温度为60℃条件下，干燥0.5小时，即可。

为了更好的实现本发明所述的工艺，所述的肠溶包衣材料指的是聚丙烯酸树脂II号。所述的混合溶剂指的是甲醇和丙酮按照1∶5的体积比混合后的混合物。所述的抗粘合剂指的是硬脂酸铝。所述的乳化剂指的是司班-80。

所述的肠溶包衣材料与抗粘合剂是以10∶1的重量比选料。

本发明所制备的谷氨酰胺肠溶微囊可以有效的防止肠道粘膜萎缩，保证正常肠道粘膜重量、结构及蛋白含量，增强肠道细胞活性，改善肠道免疫功能，减少肠道细菌及内毒素的易位。本发明所需材料易于获得，产品安全、惰性、溶解速度快。

具体实施方式

下面结合具体的实施方式对本发明做一步的描述。

1、选择合适材料，优化包被处方。

A.辅料溶解性的测定

在温度为37℃条件下，将聚丙烯酸树脂溶于50ml的甲醇和丙酮中，其中甲醇和丙酮的体积比为1∶5，待溶解完毕后，再加入一定量的聚丙烯酸树脂，直到不再溶解为止。测出0.3g聚丙烯酸树脂溶于6.0ml的混合溶剂。

B.抗黏合剂的选择

制备微囊时，加入粘合剂可使分散的液滴保持稳定的形态，选择不同的抗粘合剂硬脂酸铝和硬脂酸镁制备微囊及不同剂量并进行比较。如下表1。

表1选择不同的抗粘合剂的类型对成囊的影响

由表1结果可知，加入等量的硬脂酸金属盐后，均可使微囊的成形得以改善。它们具有分散作用，微囊表面光滑圆整，粘连现象明显减少。但硬脂酸铝的分散作用更佳。故本实验选择硬脂酸铝作为抗粘合剂。

C.聚丙烯酸树脂肠溶空白微囊的制备

采用溶剂挥发法制备聚丙烯酸树脂肠溶微囊

取适量聚丙烯酸树脂II号，溶于适量丙酮和甲醇的混合溶剂中，置于磁力搅拌器10℃恒温搅拌0.5h，分散均匀后倒入10℃的适量液体石蜡中，继续搅拌并逐渐升温至35℃，保持3-4小时，过滤，将所得的微囊用正己烷冲洗干净，在60℃条件下干燥0.5h.

2、选择合适条件，优化包被工艺。

(1)谷氨酰胺肠溶微囊的制备

A.谷氨酰胺所需量

取聚丙烯酸树脂II号0.30g，溶于混合溶剂(甲醇/丙酮＝1∶5)6.0ml，至于磁力搅拌器上搅拌，10℃恒温搅拌0.5h，适量聚丙烯酸树脂II号，溶于适量6.0ml的混合溶剂中，置于磁力搅拌器10℃恒温搅拌0.5h，分散均匀后，加入一定量的谷氨酰胺，10℃恒温搅拌0.5h，使之分散均匀后倒入10℃的适量液体石蜡中，继续搅拌并逐渐升温至35℃，保持3-4小时，过滤，将所得的微囊用正己烷冲洗干净，在60℃条件下干燥0.5h。

B.不同的搅拌速率对成囊的影响

微囊的粒径分布与形成乳滴的大小密切相关。因此搅拌速率增加有利于分散，但过快又使以分散的乳滴凝集，粘连，形成不规则状物，影响微囊的表现形态。

固定聚丙烯酸树脂用量0.30g，液体石蜡的体积为75ml，抗粘合剂用量为0.03g，混合溶剂的的体积为6ml，(甲醇/丙酮＝1∶5，v/v)，温度为35℃，按照2.(1).A的方法制备微囊，考察不同搅拌速率100r/min、200r/min、250r/min300r/min、350r/min、350r/min、400r/min、450r/min、500r/min和800r/min对成囊的影响。如表2所示。

表2.不同搅拌速率对成囊的影响

由表2结果可知，搅拌速率对微囊的影响很大，搅拌速率过低，不能形成微囊，原因可能是机械作用力不够，搅拌速率过高，不能形成微囊，可能的原因是，当树脂溶液加入液体石蜡时，数值为乳滴状态，此时粘度较大，而当迅速增大搅拌速率时，乳滴会出现团聚；当搅拌速率为200-500r/min时，能得到微囊，其粒径分布见表2，当微囊粒径分布过大时，微囊的比表面积较小，微囊的释放速率较慢；当微囊的粒径分布过小时，微囊的比表面积较大，微囊的释放速率过大，故选择搅拌速率为300r/min。

C.温度对成囊的影响

固定聚丙烯酸树脂用量0.30g，液体石蜡的体积为75ml，抗粘合剂用量为0.03g，混合溶剂的的体积为6ml，(甲醇/丙酮＝1∶5，v/v)，搅拌速率为300r/min，按照2.(1).A方法制备微囊，考察不同温度25℃、35℃、45℃对成囊的影响。

如表3所示。

表3.不同温度对成囊的影响

由表3结果可知，当温度为25℃、35℃和45℃时，均能得到微囊，但当温度过低时，溶剂挥发过慢；而当温度过高时，溶剂挥发的较快，得到的微囊部分形态不是很规则，故选择温度为35℃。

D.乳化时间对成囊的影响

固定聚丙烯酸树脂用量0.30g，液体石蜡的体积为75ml，抗粘合剂用量为0.03g，混合溶剂的的体积为6ml，(甲醇/丙酮＝1∶5，v/v)，温度为35℃，按照2.(1).A的方法制备微囊，考察不同乳化时间10min、20min和40min对成囊的影响。如表4所示。

表4.不同乳化时间对成囊的影响

由表4结果可知，当乳化时间为10min、20min和40min时，均能得到微囊。但当乳化时间过短时，得到微囊有部分具有不规则形态；而当乳化时间过长时，微囊变短，韧性差，故选择乳化时间为20min。

(2)优化后的微囊制备

聚丙烯酸树脂II号用量0.30g，抗粘合剂用量为0.03g，丙酮体积为5ml，甲醇体积为1ml，液体石蜡体积为75.0ml，司盘80用量为0.40g，谷氨酰胺用量为0.05g，搅拌速率为300r/min，乳化时间为20min，温度为35℃，经验证此工艺制备的微囊外观圆整，分散均匀，将所得到的微囊用正己烷冲洗干净，在60℃的条件下干燥0.5h。

(3)筛选目的粒径产物

用生物显微镜对谷氨酰胺肠溶微囊的形貌进行观察，外观圆整分散均匀。然后用40(450um)、60(300um)、100(150um)目筛分样筛选不同粒径的聚丙烯酸树脂肠溶微囊，然后称量各个粒径范围的质量，求出每个粒径范围的质量百分比，得出微囊的粒径分布为150-450um，包被率为85.00％以上，载药量为11.19％，堆密度为387.57mg/ml休止角为18.43度。

Claims (2)

1.一种谷氨酰胺肠溶微囊的制备工艺，其特征在于：其制备工艺如下： 

按照0.3g肠溶包衣材料溶于6.0ml混合溶剂的比例，所述的肠溶包衣材料指的是聚丙烯酸树脂II号，所述的混合溶剂指的是甲醇和丙酮按照1∶5的体积比混合后的混合物，将肠溶包衣材料溶于混合溶剂中，在温度为10℃的恒温条件下，通过搅拌速率为300r/min的磁力搅拌器进行搅拌，分散均匀后，加入谷氨酰胺和抗粘合剂，所述的抗粘合剂指的是硬脂酸铝，再进行搅拌，分散均匀后，加入温度为10℃的液体石蜡，再加入乳化剂，所述的乳化剂指的是司班-80，继续进行搅拌的同时使温度达到35℃，乳化20分钟后，进行过滤，将所得的微囊用正己烷进行冲洗干净，在温度为60℃条件下，干燥0.5小时，即可。 

2.根据权利要求1所述的一种谷氨酰胺肠溶微囊的制备工艺，其特征在于：所述的肠溶包衣材料与抗粘合剂是以10∶1的重量比选料。