CN102643214A - 伏立诺他ⅰ晶形大晶粒的制备方法及制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗皮肤T细胞淋巴瘤的药物伏立诺他I晶形大晶粒的制备方法以及由此得到的伏立诺他制成的制剂。上述制备方法能一次结晶到位，简单、有效，适合大规模工业化生产，具有较大的商业应用价值。所得的制剂溶出效果好。

Description

伏立诺他Ⅰ晶形大晶粒的制备方法及制剂

技术领域

本发明涉及的是一种治疗皮肤T细胞淋巴瘤的药物伏立诺他(vorinostat)I晶形大晶粒的制备方法及其制剂。 

技术背景

伏立诺他(vorinostat，式I)是一种蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。该药物已由美国FDA在2006年作为罕见病药品批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-celllymphoma，CTCL)，当该病持续恶化或在用其他药治疗期间或之后复发之时使用。 

关于伏立诺他药物的合成方法已经在WO9307148、J Med Chem 1995，38(8)：1411、Org Prep Proced Int 2001，33(4)：391、CN200680000867.0等文献中有报道。伏立诺他具有多晶形现象，目前国外原研公司上市的伏立诺他原料药的晶形是I晶形，I晶形的DSC图(见图1)，分析见表一，其X-衍射图见图2，数据见表二。 

样品	开始温度	峰温度
			伏立诺他I晶形	161.33℃	162.73℃

表一 

表二 

在伏立诺他原料药做成制剂时，由于特殊的药理要求，需要控制伏立诺他胶囊的溶出度。参照美国FDA化学综述中的资料，国外上市制剂ZOLINZA(伏立诺他胶囊)的溶出度检查进行2点控制(15分钟和60分钟)，15min溶出度的控制点说明该药物在人体中的溶出速度既不能太快也不能太慢；而伏立诺他原料药粒度与晶粒的大小是决定其在特定介质中溶出的主导因素。在专利CN200680000867.0中的处理方法是，先在甲醇/水溶液中结晶得到伏立诺他I晶形，再分成二批，一批在乙醇/水中养晶成大晶粒，另外一批在乙醇/水中湿研磨成小晶粒，二批通过一定比例合并，得到一定粒径分布的伏立诺他I晶形原料药，用于制备伏立诺他胶囊，得到合适的溶出速度效果。这种方法的缺点是太过繁锁。 

发明内容

本发明提供一种制备伏立诺他I晶形大晶粒的制备方法。 

本发明还提供由上述制备方法得到的伏立诺他制成的制剂。 

伏立诺他I晶形大晶粒可通过以下步骤制得： 

(1)在伏立诺他结晶过程中，用甲醇/水混合溶剂结晶，甲醇/水的比例为20/1至2/1，优选比例为7/1至5/1，更优选为6/1；溶剂与伏立诺他的比例为75～2ml/克，优选比例为10～5ml/克，更优选为7.5ml/克；溶清后，加入0～25倍伏立诺他重量的水，优选水的重量为伏立诺他重量的1.5～4倍，更优选为2.15倍伏立诺他重量的水； 

(2)缓慢降温结晶，形成伏立诺他I晶形的大晶粒。结晶析出前可以加入伏立诺他I晶形晶种，也可以不加，但优选加入少量晶种。 

比较优选的(2)步骤是：升温重新溶清，降温至60～63℃加入少量伏立诺他I晶形晶种，静置结晶1～10小时，再每小时降0.2至1.0℃缓慢降温结晶至50℃，再降至30℃以下，形成伏立诺他I晶形的大晶粒。 

更为优选的(2)步骤是：升温重新溶清，降温至60～63℃加入少量伏立诺他I晶形晶种，静置结晶1～5小时，再每小时降0.2至1.0℃缓慢降温结晶至50℃，再降至30 ℃以下，形成伏立诺他I晶形的大晶粒。 

更为优选的(2)步骤是：升温重新溶清，降温至60～63℃加入少量伏立诺他I晶形晶种，静置结晶3小时，再每小时降0.2至1.0℃缓慢降温结晶至50℃，再降至30℃以下，形成伏立诺他I晶形的大晶粒。 

更为优选的(2)步骤是：升温重新溶清，降温至63℃加入少量伏立诺他I晶形晶种，静置结晶3小时，再每小时降0.5℃缓慢降温结晶至50℃，再降至30℃以下，形成伏立诺他I晶形的大晶粒。 

上述方法得到的伏立诺他大晶粒，经过适当粉碎，与辅料混合，经过制剂工艺的制备过程得到胶囊，其体外溶出与对照制剂相似，即相似因子大于50。粉碎的粒度为不大于130μm且不小于15μm的粒子占60％～100％，优选粉碎的粒度为不大于130μm且不小于15μm的粒子占80％～100％。 

上述制剂，除伏立诺他原料药(大晶粒)外，还可以包括填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等。比例分别为：填充剂20％～50％，崩解剂0.5％～7％，润滑剂0.1％～1.0％，粘合剂0％～1.0％。做成的制剂可以为片剂、胶囊等，制备工艺可以为直接填充和制颗粒再填充等。 

上述伏立诺他I晶形大晶粒的制备方法能一次结晶到位，简单、有效，适合大规模工业化生产，具有较大的商业应用价值。所得的制剂溶出效果好。 

附图说明

图1为伏立诺他I晶形的DSC图； 

图2为伏立诺他I晶形的X-衍射图。 

具体实施方式

实施例1 

甲醇/水结晶方法 

1635ml甲醇/水(6/1)与218克伏立诺他加热至回流，搅拌溶清，加入1.0克活性碳，趁热过滤，滤液中加入469ml水，重新升温至70℃溶清，降温至63℃，加入少量伏立诺他I晶形晶种，60～63℃保温3小时，慢慢析出固体，然后每小时降温1℃直至降温至50℃，再降温至30℃以下，过滤，滤饼用150ml水洗涤。得到固体粉末，烘干，得到196克伏立诺他I晶形。 

实施例2 

甲醇/水结晶方法 

1635ml甲醇/水(6/1)与218克伏立诺他加热至回流，搅拌溶清，加入1.0克活性碳，趁热过滤，滤液中加入469ml水，重新升温至70℃溶清，降温至63℃，加入少量伏立诺他I晶形晶种，保温3小时，慢慢析出固体，然后每小时降温0.2℃直至降温至30℃以下，过滤，滤饼用150ml水洗涤。得到固体粉末，烘干，得到196克伏立诺他I晶形。 

实施例3 

甲醇/水结晶方法 

1635ml甲醇/水(6/1)与218克伏立诺他加热至回流，搅拌溶清，加入1.0克活性碳，趁热过滤，滤液中加入469ml水，重新升温至70℃溶清，降温至63℃，加入少量伏立诺他I晶形晶种，保温3小时，慢慢析出固体，然后每小时降温0.5℃直至降温至0℃以下，过滤，滤饼用150ml水洗涤。得到固体粉末，烘干，得到199克伏立诺他I晶形。 

实施例4 

甲醇/水结晶方法 

16.35升甲醇/水(2/1)与218克伏立诺他加热至回流，搅拌溶清，加入1.0克活性碳，趁热过滤，重新升温至70℃溶清，降温至63℃，加入少量伏立诺他I晶形晶种，保温3小时，慢慢析出固体，然后每小时降温0.5℃直至降温至10℃以下，过滤，滤饼用150ml水洗涤。得到固体粉末，烘干，得到173克伏立诺他I晶形。 

实施例5 

甲醇/水结晶方法 

436毫升甲醇/水(2/1)与218克伏立诺他加热至回流，搅拌溶清，加入1.0克活性碳，趁热过滤，加入5450毫升水，重新升温至回流溶清，降温至90℃，加入少量伏立诺他I晶形晶种，保温3小时，慢慢析出固体，然后每小时降温0.5℃直至降温至30℃以下，过滤，滤饼用150ml水洗涤。得到固体粉末，烘干，得到191克伏立诺他I晶形。 

实施例6 

处方： 

伏立诺他              100g 

微晶纤维素(PH101)     51g 

交联羧甲基纤维素钠    4.7g 

硬脂酸镁              0.78g 

工艺：将伏立诺他大晶粒适度粉碎，测粒径(D90为100μm，D10为20.84μm)；将处方量的微晶纤维素(PH101)、交联羧甲基纤维素钠与主药混合均匀，以1％HPMC(E50)水 溶液为粘合剂制软材，过40目筛制颗粒；湿颗粒于60度干燥约2小时；整粒，加入硬脂酸镁总混，测定中间体含量及水分。该粉体填充于1号胶囊中。 

实施例7 

处方： 

伏立诺他        100g 

StarCap  

      60g 

硬脂酸镁        1.6g 

工艺：将伏立诺他大晶粒适度粉碎，测粒径(D90为122.2μm，DI0为18.98μm)；将处方量的StarCap 

与主药混合均匀，再加入硬脂酸镁混匀，测定中间体含量。该粉体直接填充于2号胶囊中。 

实施例8 

处方： 

伏立诺他                100g 

微晶纤维素(PH102)       66.6g 

交联羧甲基纤维素钠      3.4g 

硬脂酸镁                0.5％ 

工艺：将伏立诺他大晶粒适度粉碎，测粒径(D90为127um，D10为19.96um)；将处方量的微晶纤维素(PH102)、交联羧甲基纤维素钠与主药混合均匀，压制大片，摇摆制粒机制粒，收料、称量，外加0.5％的硬脂酸镁，测定含量，该粉体直接填充于1号胶囊中。 

实施例9 

将三批胶囊样品(实施例6～8)与美国上市样品Zolinza^TM胶囊(批号Y2453)的体外溶出行为进行比较；溶出度测定方法参照FDA推荐的溶出度检查方法，即：桨法，100rpm，以900ml的2％吐温-80水溶液为介质，取样时间分别为10min、15min、20min、30min、45min及60min，取液5ml及时补液；将各时间点的溶出液进行HPLC分析，计算累积溶出百分率，并计算三批样品与对照制剂的体外溶出行为的相似因子(f2)，结果见表三。 

表三三批样品与对照制剂的体外溶出曲线对比 

因F2值在50～100之间可认为溶出曲线无差异性，因此，从以上结果分析可知，三个实施例样品与国外上市样品的体外溶出行为无差异。 

Claims (14)

1.式I伏立诺他I晶形大晶粒的制备方法

其特征在于：

(1)在伏立诺他结晶过程中，用甲醇/水混合溶剂结晶；

(2)缓慢降温结晶，形成伏立诺他I晶形的大晶粒。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于：

(1)在伏立诺他结晶过程中，用甲醇/水混合溶剂结晶，甲醇/水的比例为20/1至2/1，溶剂与伏立诺他的比例为75～2ml/克，溶清后，加入0～25倍伏立诺他重量的水；

(2)升温重新溶清，缓慢降温结晶。

3.根据权利要求2的方法，其特征在于：

(1)在伏立诺他结晶过程中，用甲醇/水混合溶剂结晶，甲醇/水的比例为7/1至5/1，溶剂与伏立诺他的比例为10～5ml/克，溶清后，加入1.5～4倍伏立诺他重量的水；

(2)升温重新溶清，缓慢降温结晶。

4.根据权利要求3的方法，其特征在于：

(1)在伏立诺他结晶过程中，用甲醇/水混合溶剂结晶，甲醇/水比例为6/1，溶剂与伏立诺他的比例为7.5ml/克，溶清后，加入2.15倍伏立诺他重量的水；

(2)升温重新溶清，缓慢降温结晶。

5.根据权利要求1～2的方法，其特征在于：

(1)在伏立诺他结晶过程中，用甲醇/水混合溶剂结晶，甲醇/水比例为20/1至2/1，溶剂与伏立诺他的比例为75～2ml/克，溶清后，加入0～25倍伏立诺他重量的水；

(2)升温重新溶清，降温至60～63℃加入少量伏立诺他I晶形晶种，静置结晶1～10小时，再每小时降0.2至1.0℃缓慢降温结晶至50℃，再降至30℃以下，形成伏立诺他I晶形的大晶粒。

6.根据权利要求5的方法，其特征在于：

(1)在伏立诺他结晶过程中，用甲醇/水混合溶剂结晶，甲醇/水比例为7/1至5/1，溶剂与伏立诺他的比例为10～5ml/克，溶清后，加入4～1.5倍伏立诺他重量的水；

(2)升温重新溶清，降温至60～63℃加入少量伏立诺他I晶形晶种，静置结晶1～5小时，再每小时降0.2至1.0℃缓慢降温结晶至50℃，再降至30℃以下，形成伏立诺他I晶形的大晶粒。

7.根据权利要求6的方法，其特征在于：

(1)在伏立诺他结晶过程中，用甲醇/水混合溶剂结晶，甲醇/水比例为6/1，溶剂与伏立诺他的比例为7.5ml/克，溶清后，过滤，加入2.15倍的水；

(2)升温重新溶清，降温至60～63℃加入少量伏立诺他I晶形晶种，静置结晶3小时，再每小时降0.2至1.0℃缓慢降温结晶至50℃，再降至30℃以下，形成伏立诺他I晶形的大晶粒。

8.根据权利要求7的方法，其特征在于：

(1)在伏立诺他结晶过程中，用甲醇/水混合溶剂结晶，甲醇/水比例为6/1，溶剂与伏立诺他的比例为7.5ml/克，溶清后，过滤，加入2.15倍的水；

(2)升温重新溶清，降温至63℃加入少量伏立诺他I晶形晶种，静置结晶3小时，再每小时降0.5℃缓慢降温结晶至50℃，再降至30℃以下，形成伏立诺他I晶形的大晶粒。

9.根据权利要求1～8所述的伏立诺他大晶粒，其特征在于所述的伏立诺他大晶粒经过适当粉碎，与辅料混合，经过制剂工艺的制备过程得到胶囊，其体外溶出与国外原研公司的对照制剂相似，即相似因子大于50。

10.根据权利要求9所述的伏立诺他大晶粒，其特征在于所述的伏立诺他大晶粒粉碎粒度为不大于130μm且不小于15μm的粒子占60％～100％。

11.根据权利要求9所述的伏立诺他大晶粒，其特征在于所述的伏立诺他大晶粒粉碎粒度为不大于130μm且不小于15μm的粒子占80％～100％。

12.根据权利要求9～11所述的伏立诺他大晶粒，其特征在于所述制备得到的制剂，除伏立诺他外还包括填充剂20％～50％，崩解剂0.5％～7％，润滑剂0.1％～1.0％，粘合剂0％～1.0％。

13.根据权利要求9～12所述的伏立诺他大晶粒，其特征在于所述制备得到的制剂为胶囊剂，其制备工艺为粉末直接填充和制颗粒再填充。

14.根据权利要求12或13所述的伏立诺他大晶粒，其特征在于所述制备得到的制剂通过以下处方和方法制备得到：

处方：

伏立诺他                100g

微晶纤维素(PH101)       51g

交联羧甲基纤维素钠      4.7g

硬脂酸镁                0.78g

工艺：将伏立诺他大晶粒适度粉碎，测粒径(D90为100μm，D10为20.84μm)；将处方量的微晶纤维素(PH101)、交联羧甲基纤维素钠与主药混合均匀，以1％HPMC(E50)水溶液为粘合剂制软材，过40目筛制颗粒；湿颗粒于60度干燥约2小时；整粒，加入硬脂酸镁总混，测定中间体含量及水分。该粉体填充于1号胶囊中。

Images