CN103181924B

CN103181924B - 一种洛氟普啶药物组合物的制备方法

Info

Publication number: CN103181924B
Application number: CN201110444548.1A
Authority: CN
Inventors: 张晓东; 曹光; 罗振福; 黄淑云; 王平保; 蔡桂玲
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2011-12-27
Filing date: 2011-12-27
Publication date: 2015-11-18
Anticipated expiration: 2031-12-27
Also published as: CN103181924A

Abstract

本发明涉及一种洛氟普啶药物组合物的制备方法，其中包括以下步骤：将洛氟普啶在水存在下进行球磨制得洛氟普啶微粒；将得到的洛氟普啶微粒与药用赋形剂混合，制成洛氟普啶药物组合物。本发明提供的洛氟普啶药物组合物的制备方法，采用在水存在下进行球磨的方式实现了洛氟普啶的微粒化处理，可以避免洛氟普啶微粒本身的静电粘附，便于输送，且工艺简单，便于工业化生产。由该方法制得的药物组合物的溶出度高，可用于制备治疗十二指肠溃疡胃溃疡和胃炎，治疗胃食管反流病、功能性消化不良以及根除Hp的适应症药物。

Description

一种洛氟普啶药物组合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物的制备方法，特别涉及一种洛氟普啶药物组合物的制备方法。

背景技术

洛氟普啶(Revaprazan，商品名Revanex)是一种可逆性质子泵抑制剂，其结构式如下：

洛氟普啶的作用机制与质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors，简称PPIs)不同，它是通过与K⁺竞争的方式结合到质子泵的K⁺结合位点上或附近，以可逆的机制直接阻断酸的分泌的。

例如，韩国YuHan公司研发出的代号为YH-1885的洛氟普啶商品，其专利号为WO2008078922-A1。

洛氟普啶的药理机理如下：

(1)洛氟普啶没有母化合物的酸活化性(acidactivation)，而是直接抑制胃酸分泌。这与质子泵抑制剂母化合物通过胃酸转换成巯基反应的亚磺酸胺(thiol-reactivesulphenamide)发挥药效不同。

(2)洛氟普啶为脂溶性、药碱性(pKa＝6.86)的化合物，它会蓄积在分泌胃酸的胃壁细胞附近，其药效与药量成比例地显现。

(3)洛氟普啶并不影响Na⁺/K⁺-ATPase，反而选择性、强有力地抑制H⁺/K⁺-ATPase。

(4)洛氟普啶以竞争性地结合质子泵的K⁺结合部位来妨碍质子(H⁺)的交换过程，从而阻断胃酸分泌。

洛氟普啶具有以下特点：

(1)忠实的胃酸分泌调节剂。

洛氟普啶可逆地与胃酸泵结合抑制胃酸分泌，是一种与PPIs不同的胃酸泵拮抗剂(protonantagonist)。因而，可以减少由抑制胃酸过度分泌导致的无酸症引起的副作用，同时降低服药结束后由胃酸分泌作用、酸返流等引起的复发率。

(2)迅速的药物作用及便利的服用方法。

洛氟普啶的药效发挥迅速，时间小于30分钟，因而可以按需治疗，并且一日服用一次就可以进行治疗。

(3)具有胃黏膜保护作用的双重作用机制。

洛氟普啶除可用于抑制胃酸分泌外，还可增加胃黏膜内与前列腺素生成有关的COX2-2mRNA的生成，从而增加与保护胃黏膜作用有关的前列腺素的浓度。

在韩国完成的治疗胃十二指肠溃疡、功能性消化不良、和胃食管反流性疾病的II期临床研究表明，洛氟普啶的有效性可与不可逆性的质子泵抑制剂(PPI)雷尼替丁相比。

在韩国16个医院总共512例胃炎患者进行的为期2周多中心、随机、双盲III期临床比较研究，接受洛氟普啶200mg每日一次，或者接受雷尼替丁150mg每日2次，洛氟普啶组的有效率分别为(Intention-To-Treat，简称ITT)79.9％或(Per-protocolsets，简称PP)79.4％，雷尼替丁组的有效率分别为(ITT)60.5％或(PP)60.2％，洛氟普啶组高于雷尼替丁组，两组间的差异具有统计学意义(p＜0.0001)，故对糜烂性胃炎有很好的效果，在安全性方面两种药物的不良反应发现率和程度是无差异的，两组具有良好的耐受性。

在韩国15个单位总共228例十二指肠溃疡患者中所进行的4周多中心、随机、双盲III期临床比较研究表明，接受洛氟普啶200mg(每天洛氟普啶1次)治疗者治愈率为(ITT)91.7％或(PP)94.4％，比较接受奥美拉唑20mg(每天奥美拉唑1次)治疗者治愈率为(ITT)91.3％或(PP)92.3％，两组间无显著性差别。结论认为：洛氟普啶在治愈十二指肠溃疡和减轻白天和晚上疼痛方面的有效性像奥美拉唑一样有效，耐受性良好。

在韩国进行了一项随机、双盲、多中心的III期临床试验，比较了洛氟普啶和奥美拉唑对胃溃疡住院病人的安全性和有效性。292例病人随即分成两组分别服用洛氟普啶200mg或奥美拉唑20mg，疗程为4～8周。结果表明洛氟普啶和奥美拉唑的治愈率(PP)分别为93％和89.6％，两组间无显著性差异；有效率(ITT)分别为99.1％和100％，两组间无显著性差异，两组均有较好的耐受性。结论：洛氟普啶200mg和奥美拉唑20mg每日一次，4～8周治疗胃溃疡病人是安全有效的，两组均有较好的耐受性。

虽然洛氟普啶具有上述优异疗效，但因其独特的物理和化学性质，特别是其低溶解度(小于0.2毫克/毫升)和与其结晶结构有关的因素(包括粘结性、低堆密度和低压缩性)而变得复杂化。

洛氟普啶原粉呈长柱状结晶，异乎寻常地不溶于含水介质中，当以胶囊剂或片剂形式口服给药时，未微粒化的洛氟普啶是不容易溶解和分散的，因而不能在胃肠道中迅速吸收。

尤其是，与未微粒化的洛氟普啶或其它洛氟普啶药物组合物相比，口服的洛氟普啶制剂需要具有一种或多种下列特性：

(1)、溶解度改善；

(2)、溶解时间缩短；

(3)、片剂的易碎性降低；

(4)、片剂的硬度增加；

(5)、可湿性改善；

(6)、可压缩性改善；

(7)、液体和微粒固体组合物的流动性改善；

(8)、在装胶囊或压片过程中，重量差异的控制改善。

发明内容

因此，本发明的目的是克服上述缺陷，提供一种洛氟普啶药物组合物的制备方法。

本发明的目的是通过如下的技术方案实现的。

本发明提供了一种洛氟普啶药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将洛氟普啶在水存在下进行球磨制得洛氟普啶微粒；

(2)将得到的洛氟普啶微粒与药用赋形剂混合，制成洛氟普啶药物组合物。

根据本发明提供的制备方法，其中，步骤(1)中所述洛氟普啶微粒大小分布是其D90小于200微米。所述的D90小于200微米是指：90％微粒的直径小于200微米，其中，90％是指数量。

优选地，步骤(1)中所述洛氟普啶微粒的D90小于100微米，更优选地，小于40微米，进一步优选地，小于25微米，最优选地，小于15微米。

由于经过研磨、磨碎或从溶液中沉淀析出的原始洛氟普啶微粒可聚结成二级凝聚颗粒，因此，本发明中所述粒径是指原始微粒的直径。

另外，虽然不做具体限定，但是所述洛氟普啶微粒的平均粒径优选为1～10微米，最优选为5～7微米。在本发明中，减小洛氟普啶微粒的粒径有利于改善洛氟普啶药物组合物的生物利用度。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)包括：将洛氟普啶在水存在下进行球磨，然后过滤、水洗和干燥，得到洛氟普啶微粒。

优选地，所述步骤(1)中，采用行星式球磨机对洛氟普啶进行球磨。

优选地，所述步骤(1)中，使洛氟普啶在水存在下进行球磨时，洛氟普啶与水的重量比为1∶5～8，优选为1∶5.5～7。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述洛氟普啶药物组合物可以是基本可均匀流动的形式，例如悬浮液、微粒或粒状固体，也可以是分散的形式，例如含有剂量单位洛氟普啶的制剂，含有剂量单位洛氟普啶的制剂可以使用合适的测量装置(如匙或杯子)从均匀流动的药物组合物中定量取出然后制得。

优选地，步骤(2)中所述药物组合物为片剂、丸剂、硬胶囊、软胶囊、微粒剂、混悬剂、锭剂、香囊或香锭的形式，优选为片剂、硬胶囊或软胶囊的形式。

每单位所述药物组合物包含足够产生约12～24小时治疗作用量的洛氟普啶，例如，每单位所述药物组合物含有10～1000mg的洛氟普啶，优选地，含有100～200mg的洛氟普啶。

根据本发明提供的制备方法，其中，步骤(2)中所述药用赋形剂是无毒可药用的载体和/或助剂的统称，要求与洛氟普啶药物组合物中其他组分具有可接受的相容性且对服用无害。所述药用赋形剂优先选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂和润滑剂中的一种或多种。

具有水溶性的稀释剂或润湿剂在药物摄入时有助于洛氟普啶的分散和溶出。因此，优选地，所述药用赋形剂含有稀释剂和/或润湿剂。

根据本发明提供的制备方法，其中，步骤(2)中所述的药用赋形剂可以包括一种或多种稀释剂。所述稀释剂要求具有适宜的流动性，如果所述药物组合物是片剂，还要求稀释剂具有可压性。适宜的稀释剂包括乳糖、无水乳糖、喷雾干燥乳糖、淀粉、可直接压片的淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖及其一水合物、微晶纤维素、碱式磷酸钙或聚乙烯吡咯烷酮。微晶纤维素包括微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH302或其混合物。

当所述药用赋形剂包括稀释剂时，稀释剂的适宜用量为占所述药物组合物重量的5～99％，优选为10～85％。

根据本发明提供的制备方法，其中，步骤(2)中所述的药用赋形剂可以包括一种或多种崩解剂。适宜的崩解剂包括淀粉、羟基乙酸淀粉钠、纤维素、藻酸盐、预凝胶化的玉米淀粉、交联的聚维酮或树胶。

适宜的纤维素包括纯纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素。

适宜的树胶包括琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、卡拉牙胶、果胶或西黄曹胶。

当所述药用赋形剂包括崩解剂时，崩解剂的适宜用量为占所述药物组合物重量的0.2～30％，优选为0.2～10％，更优选为0.2～5％。

根据本发明提供的制备方法，其中，步骤(2)中所述的药用赋形剂可以包括一种或多种粘合剂。适宜的粘合剂包括阿拉伯胶、西黄曹胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉、纤维素物质、藻酸及其藻酸盐、硅酸铝镁、聚乙二醇、瓜尔胶、多糖酸、膨润土、聚乙烯毗咯烷酮、聚异丁烯酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、丙基纤维素(Klucel)、乙基纤维素(Ethocel)或预凝胶化的淀粉(如National1551和Starch1500)。其中，所述纤维素物质包括但不限于甲基纤维素或羧甲基纤维素钠(例如，Tylose)。

当所述药用赋形剂包括粘合剂时，粘合剂的适宜用量为占所述药物组合物重量的0.5～25％，优选为0.75～15％，更优选为1～10％。

根据本发明提供的制备方法，其中，步骤(2)所述的药用赋形剂可以包括一种或多种润湿剂作为药用赋形剂。适宜的润湿剂包括吐温-80、油酸、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、蔗糖脂肪酸酯或十二烷基硫酸钠。

当所述药用赋形剂包括润湿剂时，润湿剂的适宜用量为占所述药物组合物重量的0.25～15％，优选为0.4～10％，更优选为0.5～5％。

吐温-80是优选的润湿剂，当所述药用赋形剂采用吐温-80作为润湿剂时，吐温-80的适宜用量为占所述药物组合物重量的0.25～7％，优选为0.4～6％，更优选为0.5～5％。

根据本发明提供的制备方法，其中，步骤(2)中所述药用赋形剂中可不包含润滑剂，也可包含一种或多种润滑剂。适宜的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸盐(例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠)、氢化植物油(例如Sterotex)、滑石粉、蜡、Stearowet、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、富马酸钠、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇(例如，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000)、油酸钠、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁。

当所述药用赋形剂包括润滑剂时，润滑剂的适宜用量为占所述药物组合物总重量的0.1～10％，优选为0.2～8％，更优选为0.25～5％。

根据本发明提供的制备方法，其中，步骤(2)中按照以下配方制备所述药物组合物：

25～85wt％的洛氟普啶微粒；

10～85wt％的稀释剂，所述稀释剂优选为乳糖、微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH302或其混合物；

0.2～10wt％的崩解剂，所述崩解剂优选为羧甲基淀粉钠；

0.75～15wt％的粘结剂，所述粘结剂优选为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。

优选地，该配方中还包括0.4～10wt％的润湿剂，所述润湿剂优选为吐温-80。

优选地，该配方中还包括0.2～8wt％的润滑剂，所述润滑剂优选为硬脂酸镁。

洛氟普啶微粒30～52wt％，

乳糖19～33wt％，

微晶纤维素PH1015～13wt％，

微晶纤维素PH3025～10wt％，

羧甲基淀粉钠4～5wt％，

羟丙基甲基纤维素5～9wt％，

吐温-801～5wt％，

硬脂酸镁0.2～1wt％。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(2)包括：将所述洛氟普啶微粒与乳糖、微晶纤维素PH101、2/5～3/5量的羧甲基淀粉钠、羟丙甲基纤维素和吐温-80进行混合，然后加入乙醇水溶液进行制粒，经过干燥和整粒后，再加入微晶纤维素PH302、剩余的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀，制成片剂或硬胶囊。

优选地，所述乙醇水溶液中乙醇的重量分数为50～70％。

当然，步骤(2)中也可以将洛氟普啶药物组合物制成其他形式，例如悬浮液。在制备悬浮液时，使用聚山梨醇酯80为湿润剂有利于所述药物组合物的稳定分散。该悬浮液可通过将所述洛氟普啶微粒分散在液相中来制备，所述液相优选为适口的载体，例如水、糖浆或果汁，果汁优选为苹果汁。

本发明提供的洛氟普啶药物组合物的制备方法，采用在水存在下进行球磨的方式实现了洛氟普啶的微粒化处理，可以避免洛氟普啶微粒本身的静电粘附，便于输送，例如，采用空气喷射研磨洛氟普啶，虽然能够获得适于混合、均匀的结晶形状和粒径，但是在空气的压力下，由于洛氟普啶的粘结性，洛氟普啶结成硬块阻塞物料的送入。同时，由本发明提供的制备方法得到的洛氟普啶药物组合物，溶出度高，与国外Revanex产品相当，可以有效改善洛氟普啶药物组合物的生物利用度。

不受特定理论的束缚，本发明采用在水存在条件下对洛氟普啶进行球磨实现了洛氟普啶的微粒化处理，该处理可能是将针状的洛氟普啶晶型变为更适于混合的、更均匀的结晶形状和粒径。

本发明提供的洛氟普啶药物组合物的制备方法，工艺简单，便于工业化生产；其药物组合物溶出度高，便于人体吸收，提高了洛氟普啶的利用率，特别适用于制备治疗十二指肠溃疡胃溃疡和胃炎，治疗胃食管反流病、功能性消化不良以及根除Hp的适应症药物。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1是本发明的一个实施方案的工艺流程图；

图2是本发明的另一个实施方案的工艺流程图；

图3是本发明制备方法得到的洛氟普啶药物组合物的溶出度曲线图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例1

本实施例用于说明本发明中洛氟普啶微粒的制备方法。

采用PM-L行星式球磨机，然后将洛氟普啶带水球磨，过滤、水洗、干燥制得洛氟普啶微粒。

带水球磨的具体工艺如下：采用PM-L行星式球磨机，200ml玛瑙罐，配以大、中、小玛瑙球，向玛瑙罐加入18g洛氟普啶原粉和100～120ml水，在42.5Hz(约570转/分)下研磨2小时。

通过显微镜进行观察，大部分洛氟普啶微粒的颗粒径小于5微米，部分在12微米，同时，采用欧美克公司生产的激光粒度分析仪进行测试，D90小于12微米。

实施例2

本实施例用于说明本发明中洛氟普啶微粒的制备方法。

采用PM-L行星式球磨机，将洛氟普啶带水球磨，过滤、水洗、干燥制得洛氟普啶微粒。

带水球磨的具体工艺如下：采用PM-L行星式球磨机，200ml玛瑙罐，配以大、中、小玛瑙球，向玛瑙罐加入18g洛氟普啶原粉和100～120ml水，在42.5Hz(约570转/分)下研磨1.5小时。

实施例3

本实施例用于说明本发明中洛氟普啶微粒的制备方法。

带水球磨的具体工艺如下：采用PM-L行星式球磨机，200ml玛瑙罐，配以大、中、小玛瑙球，向玛瑙罐加入18g洛氟普啶原粉和100～120ml水，在42.5Hz(约570转/分)下研磨1小时。

通过显微镜进行观察，部分洛氟普啶微粒的颗粒径小于5微米，大部分在20～30微米，同时，采用欧美克公司生产的激光粒度分析仪进行测试，D90小于25微米。

实施例4

本实施例用于说明本发明中洛氟普啶微粒的制备方法。

带水球磨的具体工艺如下：采用PM-L行星式球磨机，200ml玛瑙罐，配以大、中、小玛瑙球，向玛瑙罐加入18g洛氟普啶原粉和100～120ml水，在42.5Hz(约570转/分)下研磨40分钟。

通过显微镜进行观察，部分洛氟普啶微粒的颗粒径小于5微米，大部分在30～40微米，同时，采用欧美克公司生产的激光粒度分析仪进行测试，D90小于40微米。

实施例5～10说明本发明中洛氟普啶药物组合物的及其制备方法，所述药物组合物为片剂形式。

参照图1，采用批量为1kg的具有高剪切力的SHK系列湿法制粒机，按制备5000片剂的量投料，具体制备工艺如下：

(1)将洛氟普啶微粒与1/3量的乳糖混合，过60目筛后作为组分A备用；

(2)将微晶纤维素PH101、2/3量的乳糖、1/2量的羧甲基淀粉钠、羟丙甲基纤维素(HPMC)和吐温-80混合，过60目筛作为组分B备用；

(3)将组分A和组分B置于湿法制粒机中搅拌混合30分钟，接着用60％的乙醇水溶液制成软材，于摇摆制粒机24目筛制粒，然后于烘箱中60℃干燥4小时，最后用24目震荡筛整粒，加入微晶纤维素PH302、剩余的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀，压制成异型片(即片芯)。

包衣锅的转速为35转/分，温度控制在45～50℃，加入片芯预热5～10分钟；调节压缩空气使喷出液体良好雾化，开始包衣，包衣完毕继续干燥30～40分钟。其中，在本发明中具体采用OpadryWhiteYS-1-18027A包衣，包衣悬浮液的制备方法如下：按悬浮液中固含量12％，增重片剂的3％称取包衣粉，在搅拌条件下缓缓加入纯水中(液面刚刚有漩涡)，搅拌分散均匀，继续搅拌45分钟，100目筛网滤过，即可。

实施例5～10提供的洛氟普啶药物组合物配方均为重量百分数，且不包含包衣。

实施例5

本实施例中每个片剂含有100mg洛氟普啶，配比如下，其中洛氟普啶采用由实施例1制备的洛氟普啶微粒：

实施例6

实施例7

本实施例中每个片剂含有100mg洛氟普啶，配比如下，其中洛氟普啶采用由实施例3制备的洛氟普啶微粒：

实施例8

实施例9

实施例10

本实施例中每个片剂中含有100mg洛氟普啶，配比如下，其中洛氟普啶采用由实施例1制备的洛氟普啶微粒：

实施例11～15说明本发明中洛氟普啶药物组合物的制备方法，该药物组合物为胶囊形式。

参照图2，采用批量为1kg的具有高剪切力的SHK系列湿法制粒机，按制备5000粒胶囊剂的量投料，具体制备方法依次包括以下步骤：

(3)将组分A和组分B置于湿法制粒机中搅拌混合30分钟，接着用60％的乙醇水溶液制成软材，于摇摆制粒机24目筛制粒，然后于烘箱中60℃干燥4小时，最后用24目震荡筛整粒，加入微晶纤维素PH302、剩余的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀，装填到0号明胶胶囊中。

实施例11～15提供的洛氟普啶药物组合物配方中的百分数为重量百分数，且不包含胶囊壳本身的重量。

实施例11

本实施例中每个胶囊剂含有200mg洛氟普啶，配比如下，其中洛氟普啶采用由实施例1制备的洛氟普啶微粒：

实施例12

实施例13

实施例14

本实施例中每个胶囊剂含有200mg洛氟普啶，配比如下，其中洛氟普啶采用由实施例3制备的洛氟普啶微粒：

实施例15

本实施例中每个胶囊剂含有200mg洛氟普啶，配比如下，其中洛氟普啶采用由实施例2制备的洛氟普啶微粒：

对比例1

配方及制备方法与实施例5基本相同，不同之处在于采用洛氟普啶原粉代替洛氟普啶微粒制成洛氟普啶片剂。

对比例2

配方及制备方法与实施例11基本相同，不同之处在于采用洛氟普啶原粉代替洛氟普啶微粒制成洛氟普啶胶囊剂。

溶出度试验

采用2010版中国药典二部附录XC第二法进行测定。

1.原料：实施例5制得的洛氟普啶片剂、实施例11制得的洛氟普啶胶囊、对比例1制得的洛氟普啶片剂以及购自柳韩化学株式会社(韩国)公司的洛氟普啶片剂(商品名为Revanex，批号为：8001)。

2.试验步骤：

(1)片剂溶出度的操作步骤：

取6片洛氟普啶片剂，采用含有0.2％十二烷基硫酸钠的浓度为0.1mol/L的盐酸溶液作为溶出介质。将洛氟普啶片剂加入1000ml溶出介质中进行溶出，其中，温度保持在37.5±5℃，转速为100转/分钟。于10、20、30、45、60和90分钟分别取样品溶液10ml，过滤后，精密量取1ml续滤液至10ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

另精密称取50mg洛氟普啶对照品，置于50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。然后精密量取1.0ml置于100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

在268nm波长处测定吸收度，计算相对溶出度，结果如表1所示。

(2)胶囊剂溶出度的操作步骤：

取6粒胶囊剂装入沉降篮内，采用1000ml含有0.2wt％十二烷基硫酸钠的浓度为0.1mol/L的盐酸溶液作为溶出介质，其中，温度保持在37.5±5℃，转速为100转/分钟。于10、20、30、45、60和90分钟分别取样品溶液10ml，过滤后，精密量取续滤液0.5ml至10ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

表1溶出度测定结果

从表1可以看出，采用本发明制备方法得到的洛氟普啶药物组合物，其溶出度远远大于对比例，与国外样品相当，并略高。为了增强对比效果，对比例1提供的洛氟普啶片剂(记为原粉片)、实施例5提供的洛氟普啶片剂(记为微粒片)和柳韩化学株式会社(韩国)公司的洛氟普啶片剂(记为国外片)溶出度曲线如图3所示。

Claims

1.一种洛氟普啶药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）将洛氟普啶在水存在下进行球磨制得洛氟普啶微粒，其中，所述洛氟普啶微粒的D90小于40微米；

（2）将得到的洛氟普啶微粒与药用赋形剂混合，制成洛氟普啶药物组合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（1）中所述洛氟普啶微粒的D90小于15微米。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤（1）包括：将洛氟普啶在水存在下进行球磨，然后过滤、水洗和干燥，得到洛氟普啶微粒。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤（1）中，采用行星式球磨机对洛氟普啶进行球磨。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤（1）中，使洛氟普啶在水存在下进行球磨时，洛氟普啶与水的重量比为1:5~8。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤（1）中，使洛氟普啶在水存在下进行球磨时，洛氟普啶与水的重量比为1:5.5~7。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其中，步骤（2）中所述药物组合物为片剂、丸剂、硬胶囊、软胶囊、微粒剂、混悬剂、锭剂或香囊的形式。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其中，步骤（2）中所述药物组合物为香锭的形式。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其中，步骤（2）中所述药物组合物为片剂、硬胶囊或软胶囊的形式。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其中，每单位所述药物组合物含有10~1000mg的洛氟普啶。

11.根据权利要求7所述的制备方法，其中，每单位所述药物组合物含有100~200mg的洛氟普啶。

12.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其中，步骤（2）中所述药用赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂和润滑剂中的一种或多种。

13.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其中，所述药用赋形剂含有稀释剂和/或润湿剂。

14.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其中，步骤（2）中按照以下配方制备所述药物组合物：

25~85wt%的洛氟普啶微粒；

10~85wt%的稀释剂；

0.2~10wt%的崩解剂；

0.75~15wt%的粘结剂。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其中，所述稀释剂为乳糖、微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH302或其混合物。

16.根据权利要求14所述的制备方法，其中，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠。

17.根据权利要求14所述的制备方法，其中，所述粘结剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。

18.根据权利要求14所述的制备方法，其中，所述配方中还包括0.4~10wt%的润湿剂。

19.根据权利要求18所述的制备方法，其中，所述润湿剂为吐温-80。

20.根据权利要求14所述的制备方法，其中，所述配方中还包括0.2~8wt%的润滑剂。

21.根据权利要求20所述的制备方法，其中，所述润滑剂为硬脂酸镁。

22.根据权利要求14所述的制备方法，其中，步骤（2）中按照以下配方制备所述药物组合物：

洛氟普啶微粒30~52wt%，

乳糖19~33wt%，

微晶纤维素PH1015~13wt%，

微晶纤维素PH3025~10wt%，

羧甲基淀粉钠4~5wt%，

羟丙基甲基纤维素5~9wt%，

吐温-801~5wt%，

硬脂酸镁0.2~1wt%。

23.根据权利要求22所述的制备方法，其中，所述步骤（2）包括：将所述洛氟普啶微粒与乳糖、微晶纤维素PH101、2/5~3/5量的羧甲基淀粉钠、羟丙甲基纤维素和吐温-80进行混合，然后加入乙醇水溶液进行制粒，经过干燥和整粒后，再加入微晶纤维素PH302、剩余的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀，制成片剂或硬胶囊。

24.根据权利要求23所述的制备方法，其中，所述乙醇水溶液中乙醇的重量分数为50~70%。