LU86944A1

LU86944A1 - Composition a base de derives d'hydroxypyridone pour diminuer la chute des cheveux

Info

Publication number: LU86944A1
Application number: LU86944A
Authority: LU
Inventors: Didier Saint Leger
Original assignee: Oreal
Priority date: 1987-07-17
Filing date: 1987-07-17
Publication date: 1989-03-08
Also published as: GB8816917D0; FR2618068A1; GB2207051A; FR2618068B1; IT1223694B; BE1001203A3; GB2207051B; IT8867666A0; CH675067A5

Description

L':.r~zi 412 2 . b535 ' · V- .«*» Λ: # Ë ^ * r, ! 4 v cX .*'-Grand-duché de Luxembourg

Brevet N° ..... L'J .^......... * s du ... .1.7.... 1987 ßgjöß Monsieur le Ministre de l’Économie et des Classes Moyennes

Titre délivré........................................ Service de la Propriété Intellectuelle

©S/ LUXEMBOURG

g er ' Demande de Brevet d’invention ej . S?}? I. Requête

La société anonyme dite : L'Oreal, 14 rue Royale, F-75008

Pari s -,......représentée-par-Maître- Âi'a'i'n'" RüKAV-ï'KÂ",-""-'avOC'at............... ^ avoué.....-demeuran.t...è--Lux©mt>ou-F-g·,......l.0A-.--.b4--d©--4-a»-XGipe-r----ag-issant------------------------------.........

en sa qualité de mandataire................................................................................................................................................... (2) déposent) ce.........dix-sept .juillet 1900 quatre-vingt.....sept.................. (3) à ... ! 5.00......heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ........................................................................................................................................................................................................................................................(4) "..Comp.osi-tion. ...à-base.....d©....d4riväs...-d:--,-bydro-xypyridone-ppur............................................

diminuer.....la chute.....des cheveux."..........................................................................................................................................

2. la délégation de pouvoir, datée de -Paris......................................... le ..4..3.,,3.7..,.4.934.______ 3. la description en langue frangai κγ>__________________de l’invention en deux exemplaires; 4..........//........... ... planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ...7Z..-.P7..·..39.?..?. _ ..................................................................................................

déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont) : ...............................---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------........................................ (5)

Didier......SAINT.....LEGER..,......5.5......rjue......au....Maire..,.....E-.7.5.Q0.3....EARIS......................................................

revendique(nt) pour la suqdâe demande de brevet la priorité d'une (des) demande(s) de (6)...................... / / . ................................déposée(s) en (7) ......................................................................................................................

le ....................................................................................................................................................................................................................................................... (8) au nom de......................................................................................................................................................................................................................... (9) élit(élisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg_____________________ l.QA...bd.....d.e......l.a....E.o.ir.e__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________(10) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à dix-hui t_______________mois. (11)

Le mand afy#e h , 1/ UU Π. Pr j icès-verbal de Dépôt ÎLa susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyenne?, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du :

I 17.0^'jfèTiIX

/fjOt %\ 4\ Pr.lk Ministre à _ 3 *heures I s -Φ l’économie sîç désolasses Moyennes, ~........................ U TWißj /\Λ hUk UÄ-

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»

338/87 GD/DD/MG

LU 41Z

Société anonyme dite : L'OREAL

Composition à base de dérivés d'hydroxypyridone pour diminuer la chute des cheveux.

Invention de Didier SAINT LEGER

P

V

» ·

Composition à base de dérivés d*hydroxypyridone pour diminuer la chute des cheveux.

5 L'invention est relative à des compositions pour diminuer la chute des cheveux à base de dérivés d'hydroxypyridone.

L'homme de l'art sait depuis longtemps que la chute naturelle des cheveux, chez l'homme, reflète 10 globalement l'équilibre des follicules pileux entre les phases alternatives de pousse (anagène) et les phases de chute (têlogène). Le rapport moyen du nombre de follicules en phase anagène sur celui en phase têlogène est de l'ordre de 9 (90/10). Le pourcentage de 15 follicules en phase de repos (catagène) y apparaît comme étant très faible.

La chute ou perte naturelle des cheveux peut être estimée, en moyenne, à quelques cent cheveux par jour pour un état physiologique normal.

20 II est connu, par ailleurs, que certains facteurs tels qu'un déséquilibre hormonal, un stress physiologique, la malnutrition, peuvent accentuer le phénomène.

t i * 2 \ %

Dans certaines dermatoses du cuir chevelu à caractéristique inflammatoire telles que par exemple le psoriasis ou les dermatites séborrhéiques/ la chute des cheveux peut être fortement accentuée ou entraîner des 5 cycles des follicules fortement perturbés.

Les dérivés d1hydroxypyridone sont connus en eux-mêmes. Parmi les composés les plus représentatifs, on peut mentionner le ciclopirox ou 6-cyclohexyl 1- hydroxy 4-mêthyl 2-(1H)-pyridone connu comme agent 10 antifongique et 1'octopirox ou encore le 1-hydroxy 4- mêthyl 6-(2,4,4-triméthylpentyl)-2-(lH)-pyridone connu pour ses propriétés antipelliculaires.

De façon surprenante, la demanderesse a découvert que l'utilisation de ces dérivés permettait de 15 diminuer la chute des cheveux.

Selon une forme de réalisation particulièrement préférée, elle a constaté que l'association avec des antiinflammatoires stéroïdiens ou non tels que notamment 1'hydrocortisone, 20 1 ' indomêthacine, l'acide glycyrrhétinique, 1' bisabolol, le bêtamêthasone, l'acêtonide de la fluorinolone, la dêsoxymêtasone, permettait encore d'améliorer cet effet.

L'invention a donc pour objet une nouvelle composition pour diminuer la chute à base de dérivés 25 d'hydroxypyridone.

Un autre objet de l'invention est constitué par leur application au traitement des cheveux, et du cuir chevelu.

D'autres objets de l'invention apparaîtront à 30 la lecture de la description et des exemples qui suivent.

La composition conforme à l'invention est essentiellement caractérisée par le 'fait qu'elle contient, dans un milieu approprié pour une application

i. I

3 t topique, au moins un composé répondant à la formule (I) :

OH

J, 0=Ç —Ri 5 (I) *3 10 dans laquelle :

Rl désigne un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 17 atomes de carbone, cycloalkyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, cycloalkyl-alkylène, le groupement alkylène ayant de 1 à 15 4 atomes de carbone, aryle, aralkyle, le groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, aryl-alcênyle, le groupement alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, les groupements cycloalkyle et aryle pouvant être substitués par un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes 20 de carbone ou bien alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ,· R2 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un radical benzyle; 25 R3 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou phênyle ; et R4 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, méthoxymêthyle ou un atome d'halogène ou un 30 radical benzyle, ainsi que leurs sels cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.

Parmi ces composés, ceux particulièrement préférés sont constitués par le 1-hydroxy 4-méthyl 6-(2,4,4-trimêthylpentyl) 2-(lH)-pyridone et la 35 6-cyclohexyl 1-hydroxy 4-méthyl 2-(lH)-pyridone.

- A

\ i 4

Parmi les sels utilisables, on peut citer les sels d ' alcanolamines inférieures tels que 11êthanolamine, la diéthanolamine, les sels d'amine ou d'alhylamine, les sels d'ammonium quaternaires de même 5 que les sels avec des cations inorganiques comme des sels alcalins, d'ammonium, alcalino-terreux.

Les compositions conformes à l'invention contiennent, selon un mode de réalisation particulièrement préféré, en association avec les 15 pyridones définis ci-dessus, des agents anti-inflammatoires stéroïdiens ou non tels que plus particulièrement l'Tiydrocortisone, 1 ’ indomêthacine, l'acide glycyrrhétinique, 1' -bisabolol, la bêtamêthasone, l'acétonide de la fluorinolone, la 20 désoxymêtasone, etc.

Dans une autre forme de réalisation préférée de l'invention, la composition contient en plus des agents antibactériens choisis plus particulièrement parmi les antibiotiques de la famille des macrolides et 20 plus particulièrement l'érythromycine et ses dérivés, les pyranosides tels que la lincomycine et ses dérivés et la clindamycine et ses dérivés.

Parmi les dérivés d'érythromycine, on peut citer plus particulièrement l'érythromycine elle-même 25 et ses dérivés, tels que l'estolate, 1'éthylcarbonate, 1'êthylsuccinate, le glucoheptonate, le lactobionate, le propionyl laurylsulfate, le propionate, le stéarate, le linoléate, les esters mono-eniques tel que le mono-olêate d'érythromycine A. Parmi les dérivés de 30 clindamycine, on peut citer en plus de la clindamycine elle-même, le chlorhydrate, le palmitate, le phosphate.

5 .-. 1 » l

Parmi les dérivés de lincomycine, on peut citer le chlorhydrate et la lincomycine elle-même.

D'autres dérivés utilisables conformément à 1'invention sont les rétinoates de ces antibiotiques et 5 plus particulièrement des esters d'acide rétinoïque all-trans et 13-cis d'érythomycine A, de lincomycine et de clindamycine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que décrits plus particulièrement dans la demande de brevet français n° 86.06528 de la 10 demanderesse. Les esters rêtinoïques en position 2' d'érythromycine sont représentés plus particulièrement par la formule : 0 H3CV/“\,.--CH3

15 T

HV>0H ^/0H ^CH3 H3C"" "‘CH3 R0V /NX-CH3 I . c„3 I P och3

ch. I

dans laquelle R représente le radical rêtinoyle all-30 trans ou le radical rêtinoyle 13-cis, et R' désigne H. Le radical rêtinoyle ayant pour formule s \ (III)

il V

6 \ Γ ^ (E) (E) <E> (E)

Les esters rétinoïques en position 3 de 10 lincoraycine et de clindamycine peuvent être représentés par les formules : 15 f3 “3 “/\ f f"3 L/H\f fs Çj3H7 h) sock \Î3H7 U "f1

h>—r conh — « J Γ c°® —CH

10 Γ J η/ί-ν ' S

dTj/l jCj/ \ H r SCH3 H > SCH3

i QH H ÔH

25 (IV) (V) dans lesquelles R a la même signification que celle 30 indiquée ci-dessus.

Ces différents esters rétinoïques peuvent être préparés suivant différents procédés d'estérification et de préférence en milieu solvant organique anhydre, en particulier dans le têtrahydrofuranne seul· ou en mélange

: - V

7 » avec un autre solvant organique comme la pyridine, en faisant réagir un excès d'anhydride carbonique mixte des acides rêtinoïques all-trans ou 13-cis (préparé in situ, par exemple à partir de chloroformiate d'éthyle et 5 d'acide all-trans ou 13-cis) avec l'érythromycine A, la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base en présence d'une base organique ou minérale comme la pyridine et/ou 1'hydrogénocarbonate de sodium.

Un autre procédé d'estérification, notamment 10 de lincomycine et de clindamycine consiste à utiliser des imidazolides des acides rêtinoïques dans un solvant anhydre comme le Ν,Ν-dimêthylformamide, en présence d'une base comme le tertiobutylate de sodium ou de potassium. Selon ce dernier procédé, l'ester en position 15 7 de la lincomycine est obtenu en majorité avec des esters en position 2, 3 et 4. On obtient de la même façon un mélange de monoesters en positions 2, 3 et 4 de la clindamycine.

D'autres dérivés d'érythromycine A sont 20 représentés par la formule (II) décrits notamment dans FR-A-2 582 000, dans laquelle : R ou R' représente un radical acyle linéaire Ci8 bi ou tri-énique de configuration stêrêochimique all-cis (Z) et R' ou R restant représente un atome 25 d'hydrogène.

Selon une forme de réalisation préférée, R ou R' représente les radicaux suivants : Z-9, Z-12-octadêcadiênoyle ou linolêoyle Z-9, Z-12, Z-15-octadécatriénoyle ou 30 linolénoyle, et Z-6, Z-9, Z-12-octadêcatriénoyle ou ^-linolénoyle.

On peut citer notamment 1'0-linoleyl-2' érythromycine A, 1O-linoleyl-4" érythromycine A et 35 l'0-O^Linoleyl-4" érythromycine A.

1 % 8

V

Selon l'invention, les pyridones sont utilisées dans les compositions conformes à l'invention dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Les agents 5 anti-inflammatoires sont utilisés de préférence dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids pour 1'hydrocortisone ou 1'indomêthacine et 1 ' -bisabolol, dans des proportions de l'ordre de 0,001 et 0,02% en poids pour les dérivés de bêtamêthasone, de fluorinolone 10 ou de dêsoxymêthasone.

Les agents antibactêriens, notamment la clindamycine, l'érythromycine, la lincomycine ou leurs dérivés, sont utilisés de préférence dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids et en 15 particulier entre 0,01 et 3% en poids.

Les compositions conformes à l'invention peuvent se présenter sous des formes diverses habituellement utilisées en pharmacie ou en cosmétique pour le traitement du cuir chevelu.

20 Elles peuvent se présenter plus particulièrement sous forme de lotions, de shampooings, de mousses, de crèmes, de gels, de sticks, de spray, de baumes, de poudres, de savon sous forme de pain ou sous forme liquide. Lorsque la composition est liquide elle 25 peut comprendre un milieu contenant de l'eau ou un mélange d'eau et de solvants organiques acceptables d'un point de vue physiologique. Parmi ces solvants, on peut mentionner des alcools inférieurs tels que l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'acétone, de l'éthylène glycol, 30 les éthers monométhylique, monoéthylique ou monobutylique de l'éthylène glycol, le propylène glycol, les monoêthylêthers du propylène glycol et du dipropylène glycol, les esters d'alkyle en C1-C4 d'acide à chaîne courte et des éthers du polytétrahydrofuranne.

V

9

Ces compositions peuvent contenir des agents épaississants tels que la cellulose ou des dérivés de cellulose ainsi que des hêtêrobiopolysaccharides comme la gomme de xanthane, des acides polyacryliques 5 réticulés par un agent polyfonctionnel tels que les produits vendus sous la dénomination de CARBOPOL.

Ces compositions peuvent également renfermer d'autres adjuvants habituellement utilisés en cosmétique ou en pharmacie, notamment au niveau du cuir chevelu et 10 plus particulièrement des agents tensio-actifs, des parfums, des agents conservateurs, des régulateurs de pH, des colorants, des polymères cationiques, anioniques, non ioniques ou amphoteres.

Un objet de l'invention est également 15 constitué par l'utilisation de dérivés de pyridone tels que définis ci-dessus pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de la chute des cheveux.

L'invention a enfin pour objet un procédé de 20 traitement cosmétique des cheveux consistant à appliquer sur les cheveux au moins une des compositions telles que définies ci-dessus, la composition ayant dans ce but un effet essentiellement sur l'aspect de la chevelure.

Les exemples suivants sont destinés à 25 illustrer 1'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.

Vc *. ».

k - 10 EXEMPLE DE PREPARATION 1

Préparation du O-rétinoyl(13-cis)-2' érythromycine A

5 Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13-cis) dans 35 ml de têtrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0°C, puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de 10 chloroformiate d'éthyle. La solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5 g (30 mmoles) d'hydrogêno-carbonate de sodium, puis 4,9 g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de têtrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors 15 laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/ mêthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau, puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique 20 est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chroraatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'êluant : acétate d'éthyle (7)/ hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,4 g (65% de 25 rendement) de 0-rêtinoyl(13-cis)-2'-érythromycine A pur. P = 82°C (hexane/acétate d'éthyle) . 22 joCj = -17° (C = 6 mg/ml dichlorométhane)

D

30 Microanalyse : C57H93NO14 ; M = 1016,4

C H N

Calculé % : 67,36 9,22 1,38

Trouvé % : 67,48 9,32 1,38

V

11 ». » ft '

Infrarouge : bande à 1735 cml (ester) RMN du 13c (CDC13/ rêf. interne TMS)

Effets ^négatifs en 11 (—2,2 ppm) et 3 * ( —2,1 ppm) indiquent la position de l'ester en 2'. Les 5 carbones C"2o (20,94 ppm), C14 (117,28 ppm) et C"i2 (131,9 ppm) de la chaîne rétinoïque sont en accord avec la stéréochimie 13-cis de la chaîne rétinoïque.

EXEMPLE DE PREPARATION 2 10

Préparation du 0-rétinoyl(all-trans)-2'-érythromycine A

Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (all-trans) 15 dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre, le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5 g (30 mmoles) d'hydrogéno-20 carbonate de sodium puis 4,9 g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur 25 couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/ mêthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi 30 obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant 11êluant : acétate d'éthyle (7)/ hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,1 g (60% de rendement) de O-rétinoyl (all-trans)-2'-érythromycine A pur.

22 * * 12 MJ = -65° (C = 2 mg/ml dichloromêthane)

D

Microanalyse ï C57H93NO14,4H20 ; M = 1088,5 5 C H N

Calculé % : 62,89 9,35 1,29

Trouvé % : 62,91 8,90 1,29 RMN du 13c (CDCI3, réf. interne TMS) 10 Effets ^négatifs en 1 ' (—2 ppm) et 3* (-1,9 ppm) indiquent la position de l'ester en 2'. Les carbones C”20 (14,1 ppm), C14 (119,36 ppm) et C"i2 (135,19 ppm) sont en accord avec la stéréochimie all-trans de la chaîne rêtinoïque.

15 EXEMPLE DE PREPARATION 3

Préparation du 0-rétinoyl(all-trans)-3-clindamycine 20 Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rêtinoïque (all-trans) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de 25 chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogêno-carbonate de sodium puis 2,35 g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (8)/pyridine (2). Le mélange 30 réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice s chlorure de méthylène/mêthanol 5%). La solution est versée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate 35 d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de ». \ % V ' 13 magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'êluant : acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à 5 l'isolement de 2,15 g (55% de rendement) de O-rêtinoyl (all-trans)-3-clindamycine pur.

F = 62 °C

= +50° (C = 100 mg/ml dichlorométhane)

10 D

Microanalyse : C38H59N2SO6CI,2,5H20 ; M = 752,5 C H N

Calculé % : 60,44 8,08 3,23

Trouvé % : 60,66 8,57 3,72 15 RMN du 13c (CDClß, réf. interne TMS) : effets ^négatifs en position 4 (-2,8 ppm) et en position 2 (-1,9 ppm) . Les déplacements chimiques du C"]_4 (117,84 ppm) et du c"20 (14,11 ppm) confirment la stéréochimie all-trans de 20 la chaîne rétinoyle.

EXEMPLE DE PREPARATION 4

Préparation du 0-rétinoyl(13-cis)-3-clindamycine 25

Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rêtinoïque (13-cis) dans 30 ml de têtrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis l'on verse 6 ml (76 30 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogéno-carbonate de sodium puis 2,35 g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un 35 mélange têtrahydrofuranne (8)/pyridine (2). Le mélange

»I

14 *. % k * réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice; chlorure de mêthylène/mêthanol 5%) . La solution est 5 versée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : 10 acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 2 g (51% de rendement) de O-rêtinoyl(13-cis)-3-clindamycine pur.

P = 95 “C (hexane/acétate d'éthyle) 15 & =+111° (C=15 mg/ml dichlorométhane)

D

Microanalyse : C38H59CIN2SO6 ; M = 707,4 C H

Calculé % s 64,52 8,41 20 Trouvé % : 64,47 8,45 RMN du (CDCI3, rêf. interne TMS)

La position de l'ester est indiquée par l'effet ß positif en 3 (+1,77 ppm) et les effets ^ 25 négatifs en 2 (-1,4 ppm) et 4 (-2,5 ppm). La configuration 13-cis est confirmée par le C'20 (20,93 ppm) et le C'14 (115,94 ppm).

* . V

t à · 15 EXEMPLE DE PREPARATION 5

Préparation du Q-rétinoyl(13-cis)-3-lincomycine 5 Dans un ballon/ sous atmosphère inerte/ on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13-cis) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis l'on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de 10 chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogêno-carbonate de sodium puis 2,2 g (5,4 mmoles) de lincomycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange têtrahydrofuranne (7) / pyridine (3). Le mélange 15 réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de mêthylène/mêthanol 10%). La solution est versée sur 100 ml d'eau puis extraite à l'acétate 20 d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant 1'éluant : acétate d'éthyle (8) / hexane (2) pour aboutir à 25 l'isolement de 1,85 g (50% de rendement) de 0-rêtinoyl (13-cis)-3-lincomycine pur.

F = 95° (hexane/acétate d'éthyle) r i20 [c/J = +103° (C = 7 mg/ml dichlorométhane)

30 D

Microanalyse : C3qH60n2so7'2'5H2° ' M - 734,5 C H

Calculé % : 62,18 9,03

Trouvé % : 62,33 8,64

V

i . »

Ht ' 16 RMN du 13c (CDC13, réf. interne TMS)

La position de l'ester est indiquée par l'effet ß positif en 3 (+1,6 ppm) et les effets négatifs en position 2 (-2,4 ppm) et 4 (-1,9 ppm). La 5 configuration 13-cis est confirmée par le C'20 (20,98 ppm) et le C'14 (115,83 ppm).

EXEMPLE DE PREPARATION 6 10 Préparation du mélange de monoesters de 0-rétinoyl(all-trans)-7-lincomycine, 0-rétinoyl(all-trans)-3 linco-mycine et 0-rétinoyl (all-trans)-2 lincomycine

Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on 15 dissout 30 g (74 mmoles) de lincomycine dans 300 ml de Ν,Ν-dimêthylformamide anhydre puis 830 mg (7,4 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés et l'on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 13 g (37 mmoles) 20 de rétinoyl(all-trans)-l imidazole dans 150 ml de Ν,Ν-dimêthylformamide et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de mêthylène/méthanol 7,5%). La solution est versée sur 500 25 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle 30 (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 39 g (77%) d'un mélange de monoesters rétinoïques (all-trans) de lincomycine en positions 2, 3 et 7.

17 t 1 - * fc ' RMN du 13c (CDCI3, rêf. interne TMS) - Effets négatifs en 8 (-2,5 ppra) et en 6 (-3,8 ppm) indiquent le lieu d'estérification d'un monoester en position 7, 5 - Effet Y négatif en position 1 (-4 ppm) indique le monoester en position 2 et les effets Y' négatifs en 2 (-2 ppm) et 4 (-2,6 ppm) indiquent la position du monoester en position 3. Les positions du sont à 85,06 ppm pour le monoester en 2, à 88,45 ppm pour le 10 monoester en 7 et à 89,67 ppm pour le monoester en position 3.

La configuration de la chaîne rêtinoïque all-trans est indiquée pour le C'14 à 117,78 ppm et pour le C"20 à 14,08 ppm; on note une trace d'isomérisation 15 par la présence d'un pic à 115,2 ppm (C'14) indiquant l'isomère 13-cis.

EXEMPLE DE PREPARATION 7 20 Préparation du mélange des monoesters de 0-rétinoyl (all-trans)-2 clindamycine, 0-rétinoyl(all-trans)-3 clindamycine et 0-rétinoyl(all-trans)-4 clindamycine

Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on 25 dissout 20 g (47 mmoles) de clindamycine dans 250 ml de Ν,Ν-diméthylformamide anhydre puis 527 mg (4,7 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés au milieu réactionnel qui est alors agité à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 8,250 30 g (23,5 mmoles) de rétinoyl(all-trans)-1 imidazole dans 150 ml de Ν,Ν-diméthylformamide anhydre et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de mêthylène/méthanol 5%). La solution fc *. · n y ' 18 est ensuite versée sur 500 ml d’eau puis extraite à l’acétate d’éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est 5 chromatographiê sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l’êluant : acétate d’éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l’isolement de 28 g (85%) d’un mélange de monoesters rêtinoïques (all-trans) de clindamycine en positions 2, 3 et 4.

10 RMN du (CDC13, rêf. interne TMS) - Effet négatif en position 1 (-3 ppm) indique la position de l’ester en 2, - Effets ^ négatifs en position 4 (-2,8 ppm) et 2 (-1,9 ppm) indiquent le monoester en position 3 et effet 15 négatif faible en position 3 indique le monoester en position 4.

Les positions du Ci sont à 84,63 ppm pour le monoester en 2, à 88,79 ppm pour le monoester en 3 et à 87,98 ppm pour le monoester en 4.

20 La configuration all-trans de la chaîne rêtinoïque est majoritaire (C"i4 à 117,5 ppm et C’’20 à 14,08 ppm) mais des traces d’isomérisation sont nettes, notamment en C'20 et en C”i4· » ' EXEMPLE 1 19 % \ β SHAMPOOING ANTI-CHUTE (à usage fréquent) 5 - Lauryl éther sulfate de sodium 7 g - Hydroxyéthyl cellulose 2 g - Clindamycine 0,4 g - Octopirox 0,5 g - ©(-bisatoolol 0,75 g 10 - Butylhydroxy toluène (BHT) 0,3 g - Parfum 0,05 g - Triêthanolamine qsp pH = 6,5 - H2O qsp 100 g 15 EXEMPLE 2

SHAMPOOING TRAITANT ΑΝΤΙ-CHUTE

20 - Tensio-actif non ionique ototenu par condensation de 3,5 moles de glycidol sur uno^-diol en C;q-C]_4 selon FR 2 091 516 12,5 g - Ester linoléique d'érythromycine 1 g - Octopirox 0,5 g 25 - Hydrocortisone 0,5 g - BHT 0,2 g - H2O qsp 100 g ♦ ' EXEMPLE 3 20 LOTION ANTI-CHUTE (produit non rincé) 5 - Clindamycine 0,5 g - Ciclopirox 0, 5 g - Hydrocortisone 0,2 g - Parfum 0,05g - Eau/éthanol (70/30 V/V) qsp 100 g 10 EXEMPLE 4

GEL MOUSSANT ΑΝΤΙ-CHUTE

15 - Lauryl éther sulfate de triêthanolamine 8 g - Carbopol 2 g - Chlorure de sodium 2 g - Glycêrol 3 g - Acide glycyrrhêtinique 1,5 g 20 - Octopirox 0,8 g - Ester ail trans rétinoïque d'érythromycine 0,05g - BHT 0,3 g - H2O qsp 100 g 25 EXEMPLE 5 ♦ · 21

SPRAY CAPILLAIRE ANTI-CHUTE

5 - Ethanol 30 g - Gomme de Xanthane vendue sous la dénomination de Keltrol par la société KELCO 2 g - Octopirox 0,5 g 10 - Ester linolênique d'érythromycine 1 g - BHT O,2 g - Parfum 0,05g - H2O qsp 100 g 15 On conditionne cette composition dans un dispositif aérosol classique eti présence de 6 g d'un agent propulseur constitué par un mélange de FREON 12 et 114 (40/60).

Claims

1. Composition destinée à être utilisée pour le traitement des cheveux, en particulier pour 5 diminuer leur chute, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu approprié pour une application topique au moins un composé répondant à la formule : OH i 10 0=Ç ^-Ri (I) *3 15 dans laquelle : Rl désigne un atome d'hydrogène, un groupment alkyle, linéaire ou ramifié, ayant 1 à 17 atomes de carbone, cycloalkyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, cycloalkyl-alkylène, dans laquelle le groupement 20 alkylène a 1 à 4 atomes de carbone, aryle, aralkyle, dans laquelle le groupement alkyle a 1 à 4 atomes de carbone, arylalcényle, dans laquelle le groupement alcênyle a 2 à 4 atomes de carbone, les groupements aryle pouvant être substitués par un groupement alkyle 25 ayant 1 à 4 atomes de carbone ou bien alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone; R2 désigne hydrogène, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alcênyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un radical benzyle;

30 R3 désigne hydrogène, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou phényle; et R4 désigne hydrogène, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alcênyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, mêthoxymêthyle ou un atome d'halogène ou un K 23 radical benzyle/ ainsi que les sels cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient la 1-hydroxy 5 4-méthyl 6-(2,4,4-trimêthylpentyl) 2-(1H)-pyridone et la 6-cyclohexyl 1-hydroxy 4-méthyl 2-(1H)-pyridone.

3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait qu’elle contient également des agents anti-inflammatoires stéroïdiens ou non.

4. Composition selon la revendication 3, caractérisée par le fait que les agents antiinflammatoires sont choisis parmi 1'hydrocortisone, 1'indométhacine, 1*acide glycyrrhêtinique, l‘©C- bisabolol, la bêtamêthasone, l’acêtonide de la 15 fluorinolone, la dêsoxymétasone.

5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 a 4, caractérisée par le fait qu'elle contient également des agents antibactériens choisis parmi les macrolides et les pyranosides.

6. Composition selon la revendication 5, caractérisée par le fait que les macrolides sont choisis parmi l'érythromycine ou ses dérivés et que les pyranosides sont choisis parmi la lincomycine et la clindâmycine et leurs dérivés.

7. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisée par le fait que les dérivés d'érythromycine sont choisis parmi l'estolate, 1'êthylcarbonate, 1'éthylsuccinate, le glucoheptonate, le lactobionate, le priopionyl laurylsulfate, le 30 propionate, le stéarate, le linolêate, les esters mono-êniques, bi- ou tri-éniques d'érythromycine, que les dérivés de clindâmycine sont choisis parmi le chlorhydrate, le palmitate, le phosphate, et que le dérivé de lincomycine est un chlorhydrate.· ' *14 » 24 ♦ -

8. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisée par le fait que les dérivés d1 érythromycine, de lincomycine et de clindamycine sont choisis parmi les esters d'acide 5 rêtinoïque, ail trans et 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine ainsi que leurs sels pharmaceutiquement ou cosmêtiquement acceptables.

9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait que les 10 dérivés de pyridone sont présents dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.

10. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisée par le fait que les 15 agents antibactériens sont présents dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids et en particulier entre 0,01 et 3% en poids.

11. Composition selon l'une quelconque des revendications 3, 4 ou 9, caractérisée par le fait que 20 les agents anti-inflammatoires sont présents dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids pour l'hydrocortisone, 1'indomêthacine et 1 ' -bisabolol, dans des proportions de l'ordre de 0,001 et 0,02% en poids pour les dérivés de bêtaméthasone, de fluorinolone 25 ou de dêsoxyméthasone.

12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotions, de shampooings, de mousses, de crèmes, de gels, de sticks, de spray, de 30 baumes.

13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée par le fait que le milieu approprié pour une application topique est constitué par de l'eau ou un mélange· d'eau et de » 25 . ' ♦· solvants physiologiquement acceptables.

14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée par le fait que les compositions contiennent également des agents 5 épaississants, des agents tensio-actifs, des agents conservateurs, des régulateurs de pH, des colorants, des polymères cationiques, anioniques, non ioniques, amphoteres, des parfums et tout autre adjuvant utilisé en application topique.

15. Procédé de traitement cosmétique des cheveux, caractérisé par le fait que l'on applique sur ces cheveux au moins une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 14.

16. Utilisation de la composition telle que 15 définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour la préparation d'une composition destinée au traitement pharmaceutique de la chute des cheveux. Dessins : ......planches pages dont .........PaSe de 93rcJe .......pages de description .......ÿ.......pages de revendication .......^......abrégé descriptif Luxembourg, le \\\^\\"\ . Le mandi. -ire : Ivîe Alain Rukov'ng