KR20070107685A - １-(２-메틸프로필)-１Ｈ-이미다조[４,５-ｃ][１,５]나프티리딘-４-아민 에탄술포네이트 및１-(２-메틸프로필)-１Ｈ-이미다조[４,５-ｃ][１,５]나프티리딘-４-아민 메탄술포네이트 - Google Patents

１-(２-메틸프로필)-１Ｈ-이미다조[４,５-ｃ][１,５]나프티리딘-４-아민 에탄술포네이트 및１-(２-메틸프로필)-１Ｈ-이미다조[４,５-ｃ][１,５]나프티리딘-４-아민 메탄술포네이트 Download PDF

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amine
salt
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KR1020077017481A
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레이몬드 디. 스퀴어신스키
마일즈 엘. 브로스트롬
타이 티. 트란
조엘 알. 제이콥슨
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민의 메탄술포네이트 및 에탄술포네이트 염, 상기 염을 함유하는 제약 조성물, 이들의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다.
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민의 메탄술포네이트 및 에탄술포네이트 염, 신생물성 질환, 바이러스성 질환, 사이토카인 생합성 유도

Description

１-(２-메틸프로필)-１Ｈ-이미다조[４,５-ｃ][１,５]나프티리딘-４-아민 에탄술포네이트 및 １-(２-메틸프로필)-１Ｈ-이미다조[４,５-ｃ][１,５]나프티리딘-４-아민 메탄술포네이트{1-(2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c][1,5]NAPHTHYRIDIN-4-AMINE ETHANESULFONATE AND 1-(2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c][1,5]NAPHTHYRIDIN-4-AMINE METHANESULFONATE}
<관련 출원에 대한 참조>
본 출원은 미국 가출원 60/640490 (2004년 12월 30일 출원), 미국 가출원 60/708636 (2005년 8월 16일 출원), 미국 가출원 60/649932 (2005년 2월 4일 출원) 및 미국 가출원 60/698416 (2005년 7월 12일 출원) (이들은 모두 그 전문이 상기 거명을 통해 본원에 포함되는 것으로 간주함)을 우선권으로 주장한다.
화합물 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민은 사이토카인 생합성을 유도하는 능력 때문에 유용한 면역 반응 변형제(IRM)인 것으로 밝혀졌다 (미국 특허 제6,194,425호). 그러나, 약품으로 제제화 및 제조할 때에는 예상하지 못한 수많은 문제점에 부딪힐 수 있다.
<발명의 개요>
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 및 그의 특정 제약상 허용되는 염은 다른 것들 중에서 특히 낮은 수용해도를 갖기 때문에 제제화하기 매우 곤란할 수 있음이 밝혀졌다. 예를 들어, 약물 물질의 염산염은 통상적으로 제조되는 것으로 종종 가용성임에도 불구하고 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민의 염산염조차 낮은 수용해도를 갖는다. 그러나, 또한 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민의 에탄술포네이트 및 메탄술포네이트 염이 고체 형태에서 양호한 수용해도 및 양호한 물리적 및 화학적 안정성 모두를 비롯하여 놀라운 바람직한 성질을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들은 모두 유용한 생성물의 제제화 및 제조에 유익한 특성이다.
따라서, 몇몇 측면에서, 본 발명은 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민의 메탄술포네이트 및 에탄술포네이트 염을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 나타낸 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 염 (I)을 제공한다.
Figure 112007055047518-PCT00001
다른 측면에서, 본 발명은 하기 나타낸 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 염 (II)을 제공한다.
Figure 112007055047518-PCT00002
상기 염 I 및 염 II는 용매화물 또는 수화물 형태일 수 있으며, 이들은 제조 과정 동안 개선된 안정성을 제공할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 또한 상기 염 I 또는 II, 이들의 용매화물 또는 수화물, 또는 이들의 조합을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 및 유효량의 상기 염 I 또는 II, 이들의 용매화물 또는 수화물, 또는 이들의 조합을 포함한다. 제약 조성물은 일반적으로 용해된 형태로 존재하는 화학식 I 또는 II의 염을 가질 것이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 유효량의 상기 염 I 또는 II, 이들의 용매화물 또는 수화물, 또는 이들의 조합을 합하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 제약 조성물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 또한 사용 방법, 예를 들어 유효량의 상기 염 I 또는 II, 이들의 용매화물 또는 수화물, 또는 이들의 조합을 임의로는 제약 조성물에 포함시켜 동물에게 투여함으로써, 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법, 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법 및/또는 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 용해된 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 염 또는 1-(2-메 틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 염을 포함하는 국소 제제를 자궁경부에 적용함으로써 고위험성 자궁경부 HPV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트의 제조 방법을 제공한다. 이 방법은 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 유리 염기를 에탄술폰산 및 담체와 합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 혼합물의 성분들을 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트를 형성하기에 충분한 조건하에 반응되도록 하는 단계를 포함하며, 여기서 담체는 유기 액체 및 임의로는 물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트의 제조 방법을 제공한다. 이 방법은 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 유리 염기를 메탄술폰산 및 담체와 합하여 혼합물을 형성하는 단계, 및 상기 혼합물의 성분들을 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트를 형성하기에 충분한 조건하에 반응되도록 하는 단계를 포함하며, 여기서 담체는 유기 액체 및 임의로는 물을 포함한다.
용어 "포함하는" 및 상기 용어가 변형된 용어들은 이들이 명세서 및 특허청구범위에 기재되어 있는 경우에 제한적 의미를 갖지 않는다.
본원에 사용된, "부정 관사(a, an)", "정관사(the)", "적어도 하나", "~의 적어도 일부" 및 "하나 이상의"는 상호교환가능하게 사용된다. 따라서, 예를 들어 유기 액체를 포함하는 담체는 담체가 "하나 이상의" 유기 액체를 포함함을 의미하는 것으로 해석될 수 있다.
용어 "유효량" (또는 "치료상 유효량")은 치료적 또는 예방적 효과, 예컨대 사이토카인 유도, 항종양 활성 및/또는 항바이러스 활성을 유도하기에 충분한 염의 양을 의미한다. 본 발명의 제약 조성물에 사용되는 염의 정확한 양은 당업자에게 공지된 요인, 예컨대 화합물의 물리적 및 화학적 성질, 담체의 성질 및 계획된 투여 처방에 따라 달라질 것이다.
용어 "용매화물"은 회합된 용매의 분자를 (바람직하게는 결정 격자 내에) 하나 이상 갖는 비정질 또는 결정질 물질 (바람직하게는, 결정질 물질)을 나타낸다. 용어 "수화물"은 회합된 분자가 물인 용매화물을 나타낸다. 일수화물은 IRM 분자 하나 당 하나의 물 분자를 갖는다. 물 함량은 공지된 칼 피셔(Karl Fisher) 방법에 의해 측정된 중량％ 물을 나타낸다.
특정 화합물은 한 가지를 초과하는 유형의 내부 결정 격자를 가진 한 가지를 초과하는 유형의 분자 팩킹으로 결정화될 수 있다. 생성된 결정 구조는 각각, 예를 들어 상이한 단위 셀을 가질 수 있다. 이와 같이 "동일한 화학적 구조를 갖지만 내부 구조는 상이한" 현상을 다형성으로 언급하며, 상이한 분자 구조를 갖는 화합물들은 다형체로 언급한다.
본원에 사용된 용어 "다형체"는 동일한 화학적 구조를 갖는 진(true)다형체 및 단위 셀 내에 상이한 수화 및/또는 용매 수준을 함유하는 위(pseudo)다형체 둘 모두를 포함한다.
측정량과 관련하여 본원에 사용된 용어 "약"은 당업자가 측정을 수행하고, 측정 목적 및 사용된 측정 기기의 정밀도에 따라 적당한 관리 수준을 적용함으로써 예상할 수 있는 측정량의 편차를 나타낸다.
도면에 도시된 스펙트럼 (예를 들어, NMR, IR) 또는 X-선 회절 패턴과 관련하여 본원에 사용된 용어 "실질적으로"는 샘플 제조법 및 실험 기술에 따라 피크 위치가 제공되는 오차 내로 이동할 수 있으며, 피크 강도가 당업자에 의해 예상되는 바와 같이 달라질 수 있음을 나타낸다.
본원에 기재된 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 염 및 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 염은 용매화물, 수화물, 다형체 등을 비롯한 이들의 제약상 허용되는 형태 중 어느 하나 뿐만 아니라 용해된 형태일 수 있다. 용어 "염"은 명시되어 있거나 그렇지 않더라도 ("용매화물" 및 "수화물"이 명시되어 있는 경우에라도) 상기 형태 중 어느 하나 및 이들 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 기재된 염은 임의의 회합된 용매 또는 물 분자를 갖거나 갖지 않은 비정질 또는 결정질 고체일 수 있으며, (예를 들어, 제약 조성물 중에서) 전체적으로 또는 부분적으로 용해된 형태일 수 있다. 따라서, "염"은 비정질 염, 결정질 염, 결정질 염 수화물, 결정질 염 용매화물, 용액 중 염, 및 이들의 조합을 포함하는 것으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 어구 "1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 염"과 관련하여, 구체적으로 언급되지 않는 한 염은 결정질 형태, 비정질 형태이거나, 수화된, 용매화된, 또는 전체적으로 또는 부분적으로 용해된 형태일 수 있다. 국소 제약 조성물에서는 종종 용해된 형태일 것이다. 또한, 어구 "1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 염, 또는 그의 용매화물 또는 수화물"과 관련하여, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트는 결정질 형태, 비정질 형태이거나, 수화된, 용매화된, 또는 전체적으로 또는 부분적으로 용해된 형태일 수 있다.
상기 본 발명의 요약이 본 발명에 개시된 각각의 실시양태 또는 모든 실시를 기재한 것은 아니다. 하기 기재 내용은 예시적 실시양태를 보다 구체적으로 설명하고 있다. 또한, 다양한 조합으로 사용될 수 있는 하기 열거한 실시예를 통해 본 발명에서 대표적인 예를 제공하고 있다. 각각의 경우에, 언급되는 목록은 대표적인 군으로만 제공되며 한정적 목록으로 해석되어서는 안 된다.
도 1은 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 일수화물의 결정질 형태의 대표적인 X-선 회절 패턴이다.
도 2는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물의 결정질 형태의 대표적인 X-선 회절 패턴이다.
도 3은 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물의 결정질 형태의 대표적인 고상 13C NMR 스펙트럼이다.
도 4는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물의 결정질 형태의 대표적인 IR 스펙트럼이다.
도 5는 전위차에 의한 적정으로 결정된, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민의 용해도에 대한 pH의 프로파일이다.
도 6은 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물의 결정질 형태에 대한 대표적인 물 흡착 등온 곡선이다.
도 7은 DSC 및 TGA에 의해 수득한 데이터의 오버레이(overlay)를 보여주는, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물의 결정질 형태에 대한 대표적인 온도기록도이다.
도 8은 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 일수화물의 결정질 형태에 대한 대표적인 물 흡착 등온 곡선이다.
도 9는 DSC 및 TGA에 의해 수득한 데이터의 오버레이를 보여주는, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 일수화물의 결정질 형태에 대한 대표적인 온도기록도이다.
몇몇 측면에서, 본 발명은 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 염 (I), 또는 그의 용매화물 또는 수화물 뿐만 아니라, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 염 (II), 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 이러한 화합물은 결정질 형태일 수 있다. 일반적으로, 이들 염은 물-기재의 제제에 유용하게 되는 충분한 수용해도를 갖는다. 실제로, 이들은 동일한 화합물의 다른 염, 예컨대 염산염 보다 놀라울 정도로 더 양호한 (예를 들면, 10배 초과, 및 심지어 25배 초과) 수용해도를 갖는다.
다양한 기술을 이용하여 결정질 물질을 특성화할 수 있으며, 이러한 기술로는 예를 들어 X-선 분말 회절 (XRPD), 고상 13C 핵자기공명 (NMR) 분광법, 고상 적외선 (IR) 분광법, 열 분석 (예를 들어, 열중량 분석 (TGA), 시차 열 분석 (DTA) 및 시차 주사 열량분석 (DSC)) 등이 있다. 통상적으로, 본원에 제시된 임의의 다형체는 상기 기술을 이용하여 특정 이점으로 특성화할 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물의 상이한 다형체는 통상적으로 2-θ 각도로 표현될 수 있는 독특한 회절 피크 세트를 갖는 회절 패턴을 나타내며, 통상적으로 상이한 결정면간 공간거리 (Å)를 갖는 단위 셀을 가질 것이다. 이러한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 본원에 제시된 데이터는 실시예 부분에 기재된 조건하에 수득하였다.
한 실시양태에서, 본 발명은 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 염 (I), 또는 그의 (즉, 상기 염의) 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 염은 용해된 형태이다.
한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 염은 고체 형태이다.
한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 염은 비정질 형태이다.
한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 염, 또는 그의 (즉, 상기 염의) 용매화물 또는 수화물은 결정질 형태이다.
한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 염은 용매화된 형태이다.
한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 염은 수화물 형태이다.
한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 염은 일수화물 형태이다.
한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 (I) 일수화물의 결정질 형태는, 예를 들어 8.51° 2-θ, 14.12° 2-θ, 16.80° 2-θ, 17.88° 2-θ, 21.43° 2-θ, 23.24° 2-θ 및 29.16° 2-θ (이들 값은 각각 ±0.15° 2-θ임)에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성화될 수 있다.
다르게는 및 바람직하게는, 상기 화합물 (I)의 결정질 일수화물은, 예를 들어 7.15° 2-θ, 8.51° 2-θ, 14.12° 2-θ, 16.80° 2-θ, 17.88° 2-θ, 18.49° 2-θ, 18.88° 2-θ, 21.04° 2-θ, 21.43° 2-θ, 23.24° 2-θ, 25.40° 2-θ, 27.92° 2-θ, 28.77° 2-θ 및 29.16° 2-θ (이들 값은 각각 ±0.15° 2-θ임)에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성화될 수 있다. 상기 화합물 (I)의 결정질 일수화물은 또한, 예를 들어 각각 중(medium) (7.15° 2-θ), 중 (8.51° 2-θ), 중 (14.12° 2-θ), 중고(medium high) (16.80° 2-θ), 중 (17.88° 2-θ), 중 (18.49° 2-θ), 중 (18.88° 2-θ), 중고 (21.04° 2-θ), 중고 (21.43° 2-θ), 고(high) (23.24° 2-θ), 중고 (25.40° 2-θ), 중 (27.92° 2-θ), 중 (28.77° 2-θ) 및 중고 (29.16° 2-θ)의 상기-확인된 피크에 대한 상대 강도 피크 세기 수준에 의해 특성화될 수 있으며, 여기서 피크 세기는 하기 분류 기준에 따라 상대 강도로 분류된다: 고 - 85.0 내지 100.0％; 중고 - 70.0％ 내지 84.9％; 중 - 20.0％ 내지 69.9％; 중저 - 5.0％ 내지 19.9％; 및 저 - 5.0％ 미만.
다르게는 및 보다 바람직하게는, 상기 화합물 (I)의 결정질 일수화물은, 예를 들어 7.15° 2-θ, 7.55° 2-θ, 8.51° 2-θ, 11.83° 2-θ, 13.65° 2-θ, 14.12° 2-θ, 14.87° 2-θ, 16.80° 2-θ, 17.88° 2-θ, 18.49° 2-θ, 18.88° 2-θ, 19.92° 2-θ, 20.24° 2-θ, 21.04° 2-θ, 21.43° 2-θ, 22.24° 2-θ, 23.24° 2-θ, 24.64° 2-θ, 25.40° 2-θ, 25.71° 2-θ, 27.20° 2-θ, 27.92° 2-θ, 28.77° 2-θ, 29.16° 2-θ, 30.94° 2-θ, 31.29° 2-θ, 32.76° 2-θ, 33.56° 2-θ, 34.04° 2-θ, 34.88° 2-θ 및 35.40° 2-θ (이들 값은 각각 ±0.15° 2-θ임)에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성화될 수 있다.
다른 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 (I) 일수화물의 결정질 형태는, 예를 들어 약 10.38 Å, 약 6.27 Å, 약 5.27 Å, 약 4.96 Å, 약 4.14 Å, 약 3.82 Å 및 약 3.06 Å의 결정면간 공간거리를 갖는 단위 셀에 의해 특성화될 수 있다.
다르게는 및 바람직하게는, 상기 화합물 (I)의 결정질 일수화물은, 예를 들어 약 12.35 Å, 약 10.38 Å, 약 6.27 Å, 약 5.27 Å, 약 4.96 Å, 약 4.80 Å, 약 4.70 Å, 약 4.22 Å, 약 4.14 Å, 약 3.82 Å, 약 3.50 Å, 약 3.19 Å, 약 3.10 Å 및 약 3.06 Å의 결정면간 공간거리를 갖는 단위 셀에 의해 특성화될 수 있다.
특히 바람직한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 일수화물은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성화될 수 있다.
다른 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 (I) 일수화물의 결정질 형태는, 예를 들어 열중량 분석에 의해 측정시 60 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에 걸친 4.5％ 및 5.5％의 중량 손실에 의해 특성화될 수 있다. 통상적으로 및 바람직하게는, 이러한 정보는 X-선 분말 회절 데이터, 예를 들어 7.15° 2-θ, 8.51° 2-θ, 14.12° 2-θ, 16.80° 2-θ, 17.88° 2-θ, 18.49° 2-θ, 18.88° 2-θ, 21.04° 2-θ, 21.43° 2-θ, 23.24° 2-θ, 25.40° 2-θ, 27.92° 2-θ, 28.77° 2-θ 및 29.16° 2-θ (이들 값은 각각 ±0.15° 2-θ임)에서 피크가 나타나는 데이터와 연계된다.
한 측면에서, 본 발명은 또한 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 (I)의 제조 방법을 제공한다. 이 방법은 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민의 유리 염기를 메탄술폰산 및 담체와 합하여 혼합물을 형성하는 단계, 및 상기 혼합물의 성분들을 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트를 형성하기에 충분한 조건하에 반응되도록 하는 단계를 포함한다.
상기 담체는 유기 액체 및 임의로는 물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 담체는 유기 액체 중 1 부피 백분율 (부피％ 또는 부피/부피％) 내지 15 부피％의 물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 담체는 존재하는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 유리 염기 1 몰 당 2 몰 이상의 물을 포함한다. 적합한 유기 액체의 예로는 이소프로판올 (즉, 이소프로필 알콜), 다른 저급 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, sec-부탄올), 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란 (THF)이 있다. 적합한 유기 액체의 다른 예로는 헵탄, tert-부틸 메틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 디클로로메탄 및 크실렌이 있다. 상기 유기 액체 중 임의의 2 가지 이상을 포함하는 혼합물이 사용될 수도 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 유리 염기, 메탄술폰산 및/또는 담체를 합하기 전에 가열하고/하거나 이들의 혼합물을 가열하는 것을 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 혼합물 중에서 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트의 침전물을 형성하는 것을 더 포함한다. 한 실시양태에서, 침전물을 형성하는 것은 혼합물을 냉각시켜 침전물을 형성하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 임의로는 침전물을 포함하는 혼합물에 추가의 유기 액체를 첨가하는 단계; 혼합물의 적어도 일부로부터 침전물의 적어도 일부를 분리하는 단계; 침전물을 세척하는 단계; 및 침전물을 적어도 부분적으로 건조시키는 단계를 더 포함한다. 적합한 추가의 유기 액체로는 에테르 (예를 들어, tert-부틸 메틸 에테르), 아세톤, THF, 1,2-디메톡시에탄, 디에톡시메탄, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 헵탄, 톨루엔 및 크실렌이 있다.
당업자는 혼합물로부터 침전물을 분리하는 다수의 방법, 예컨대 여과, 경사분리 및 원심분리 방법이 있음을 알 것이다. 한 실시양태에서, 침전물은 여과에 의해 분리한다. 분리 후에, 임의로는 침전물을 세척할 수 있다. 통상적으로, 세척은 하나 이상의 유기 액체 (예를 들어, 저급 알콜, 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 디에톡시메탄, 헵탄, 크실렌 및 THF)를 순차적으로 또는 함께 사용하여 불순물을 제거함으로써 수행할 수 있다. 당업자는, 예를 들어 승온, 탈수, 감압 등을 이용하는 것을 비롯하여, 화합물을 건조시키기 위한 다수의 방법이 있음을 알 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 유효량의 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 (I), 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 유효량의 상기 화합물 (I), 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 합하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 물을 포함한다.
또한, 특정 실시양태에서, 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법이 제공된다. 이 방법은 유효량의 상기 화합물 (I), 또는 그의 용매화물 또는 수화물을, 또는 유효량의 상기 화합물 (I), 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 함유하는 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 치료상 유효량의 상기 화합물 (I), 또는 그의 용매화물 또는 수화물을, 또는 치료상 유효량의 상기 화합물 (I), 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 함유하는 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 바이러스성 질환은 자궁경부에 위치한 인간 유두종 바이러스를 포함한다. 다른 실시양태에서, 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 치료상 유효량의 상기 화합물 (I), 또는 그의 용매화물 또는 수화물을, 또는 치료상 유효량의 상기 화합물 (I), 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 함유하는 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 신생물성 질환은 자궁경부에 위치한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 염 (II), 또는 그의 (즉, 상기 염의) 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 염은 용해된 형태이다.
한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 염은 고체 형태이다.
한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 염은 비정질 형태이다.
한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 염, 또는 그의 (즉, 상기 염의) 용매화물 또는 수화물은 결정질 형태이다.
한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 염은 용매화된 형태이다.
한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 염은 수화물 형태이다.
한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 염은 일수화물 형태이다.
한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 (II) 일수화물의 결정질 형태는, 예를 들어 6.98° 2-θ, 10.50° 2-θ 및 16.70° 2-θ (이들 값은 각각 ±0.15° 2-θ임)에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성화될 수 있다.
다르게는 및 바람직하게는, 상기 화합물 (II)의 결정질 일수화물은, 예를 들어 6.98° 2-θ, 10.50° 2-θ, 16.70° 2-θ, 18.11° 2-θ 및 26.02° 2-θ (이들 값은 각각 ±0.15° 2-θ임)에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성화될 수 있다.
다르게는 및 보다 바람직하게는, 상기 화합물 (II)의 결정질 일수화물은, 예를 들어 6.98° 2-θ, 10.50° 2-θ, 10.70° 2-θ, 16.70° 2-θ, 18.11° 2-θ, 18.88° 2-θ, 21.11° 2-θ, 26.02° 2-θ 및 28.51° 2-θ (이들 값은 각각 ±0.15° 2-θ임)에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성화될 수 있다. 상기 화합물 (II)의 결정질 일수화물은, 예를 들어 고 (6.98° 2-θ), 중저 (10.50° 2-θ), 중저 (10.70° 2-θ), 중저 (16.70° 2-θ), 중 (18.11° 2-θ), 중 (18.88° 2-θ), 중 (21.11° 2-θ), 중저 (26.02° 2-θ) 및 중저 (28.51° 2-θ)의 상기-확인된 피크에 대한 상대 강도 피크 세기 수준에 의해 특성화될 수 있으며, 여기서 피크 세기는 하기 분류 기준에 따라 상대 강도로 분류된다: 고 - 85.0 내지 100.0％; 중고 - 70.0％ 내지 84.9％; 중 - 20.0％ 내지 69.9％; 중저 - 5.0％ 내지 19.9％; 및 저 - 5.0％ 미만
다르게는 및 보다 더 바람직하게는, 상기 화합물 (II)의 결정질 일수화물은, 예를 들어 6.98° 2-θ, 8.96° 2-θ, 10.50° 2-θ, 10.70° 2-θ, 11.60° 2-θ, 14.46° 2-θ, 16.70° 2-θ, 17.27° 2-θ, 18.11° 2-θ, 18.47° 2-θ, 18.88° 2-θ, 20.57° 2-θ, 21.11° 2-θ, 21.39° 2-θ, 22.52° 2-θ, 23.04° 2-θ, 23.35° 2-θ, 23.84° 2-θ, 24.35° 2-θ, 26.02° 2-θ, 27.33° 2-θ, 27.92° 2-θ, 28.51° 2-θ, 29.42° 2-θ, 30.19° 2-θ, 31.47° 2-θ, 31.80° 2-θ, 32.45° 2-θ, 33.02° 2-θ 및 33.73° 2-θ (이들 값은 각각 ±0.15° 2-θ임)에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성화될 수 있다.
다른 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 (II) 일수화물의 결정질 형태는, 예를 들어 약 12.66 Å, 약 8.42 Å 및 약 5.30 Å의 결정면간 공간거리를 갖는 단위 셀에 의해 특성화될 수 있다.
다르게는 및 바람직하게는, 상기 화합물의 (II)의 결정질 일수화물은, 예를 들어 약 12.66 Å, 약 8.42 Å, 약 8.26 Å, 약 5.30 Å, 약 4.89 Å, 약 4.70 Å, 약 4.21 Å, 약 3.42 Å 및 약 3.13 Å의 결정면간 공간거리를 갖는 단위 셀에 의해 특성화될 수 있다.
특히 바람직한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 (II) 일수화물은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성화될 수 있다.
한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물은 127.5 ppm (백만분율), 126.0 ppm 및 122.9 ppm (이들 값은 각각 ±0.3 ppm임)에서 피크가 나타나는 13C NMR 스펙트럼에 의해 특성화될 수 있다. 다르게는 및 바람직하게는, 상기 화합물 (II)의 결정질 일수화물은, 예를 들어 131.9 ppm, 127.5 ppm, 126.0 ppm, 122.9 ppm 및 56.2 ppm (이들 값은 각각 ±0.3 ppm임)에서 피크가 나타나는 고상 13C NMR 스펙트럼에 의해 특성화될 수 있다. 다르게는 및 보다 바람직하게는, 상기 화합물 (II)의 결정질 일수화물은, 예를 들어 148.0 ppm, 134.2 ppm, 131.9 ppm, 127.5 ppm, 126.0 ppm, 122.9 ppm, 56.2 ppm, 45.5 ppm, 29.7 ppm, 21.8 ppm 및 10.5 ppm (이들 값은 각각 ±0.3 ppm임)에서 피크가 나타나는 고상 13C NMR 스펙트럼에 의해 특성화될 수 있다.
특히 바람직한 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 (II) 일수화물은 실질적으로 도 3에 도시한 바와 같은 고상 13C NMR 스펙트럼에 의해 특성화될 수 있다.
다른 실시양태에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 (II)의 결정질 일수화물은, 예를 들어 TGA에 의해 측정시 55 ℃ 내지 110 ℃, 바람직하게는 65 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서의 4.2％ 내지 5.2％의 중량 손실에 의해 특성화될 수 있다. 다르게는 또는 부가적으로, 특성화 정보를 제공할 수 있는 고상 FTIR 분광법을 수행할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물 (II)의 결정질 일수화물은 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 고상 IR 스펙트럼에 의해 특성화될 수 있다.
통상적으로 및 바람직하게는, TGA 및 IR 데이터는 예를 들어 X-선 분말 회절 데이터와 연계될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물 (II)의 결정질 일수화물은 6.98° 2-θ, 10.50° 2-θ, 10.70° 2-θ, 16.70° 2-θ, 18.11° 2-θ, 18.88° 2-θ, 21.11° 2-θ, 26.02° 2-θ 및 28.51° 2-θ (이들 값은 각각 ±0.15° 2-θ임)에서 나타난 피크에 의해 특성화될 수 있다. X-선 회절 데이터 대신, 고상 13C NMR을 TGA 및 IR 데이터와 함께 특성화에 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물 (II)의 결정질 일수화물은 148.0 ppm, 134.2 ppm, 131.9 ppm, 127.5 ppm, 126.0 ppm, 122.9 ppm, 56.2 ppm, 45.5 ppm, 29.7 ppm, 21.8 ppm 및 10.5 ppm (이들 값은 각각 ±0.3 ppm)에서의 피크에 의해 특성화될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트의 제조 방법을 제공한다. 이 방법은 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민의 유리 염기를 에탄술폰산 및 담체와 합하여 혼합물을 형성하는 단계, 및 상기 혼합물의 성분들을 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트를 형성하기에 충분한 조건하에 반응되도록 하는 단계를 포함한다.
상기 담체는 유기 액체 및 임의로는 물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 담체는 유기 액체 중 1 부피％ 내지 15 부피％의 물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 담체는 존재하는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 유리 염기 1 몰 당 2 몰 이상의 물을 포함한다. 적합한 유기 액체의 예로는 이소프로판올 (즉, 이소프로필 알콜), 다른 저급 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, sec-부탄올), 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 THF가 있다. 적합한 유기 액체의 다른 예로는 헵탄, tert-부틸 메틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 디클로로메탄 및 크실렌이 있다. 상기 유기 액체 중 임의의 2 가지 이상을 포함하는 혼합물이 사용될 수도 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 유리 염기, 에탄술폰산 및/또는 담체를 합하기 전에 가열하고/하거나 이들의 혼합물을 가열하는 것을 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 혼합물 중에서 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트의 침전물을 형성하는 것을 더 포함한다. 한 실시양태에서, 침전물을 형성하는 것은 혼합물을 냉각시켜 침전물을 형성하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 냉각은 2.0 ℃/분 미만의 속도로 일어난다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 임의로는 침전물을 포함하는 혼합물에 추가의 유기 액체를 첨가하는 단계; 혼합물의 적어도 일부로부터 침전물의 적어도 일부를 분리하는 단계; 침전물을 세척하는 단계; 및 침전물을 적어도 부분적으로 건조시키는 단계를 더 포함한다. 적합한 추가의 유기 액체로는 에테르 (예를 들어, tert-부틸 메틸 에테르), 아세톤, THF, 1,2-디메톡시에탄, 디에톡시메탄, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 헵탄, 톨루엔 및 크실렌이 있다.
이와 같이, 당업자는 혼합물로부터 침전물을 분리하는 다수의 방법, 예컨대 여과, 경사분리 및 원심분리 방법이 있음을 알 것이다. 한 실시양태에서, 침전물은 여과에 의해 분리한다. 분리 후에, 임의로는 침전물을 세척할 수 있다. 통상적으로, 세척은 하나 이상의 유기 액체 (예를 들어, 저급 알콜, 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 디에톡시메탄, 헵탄, 크실렌 및 THF)를 순차적으로 또는 함께 사용하여 불순물을 제거함으로써 수행할 수 있다. 당업자는, 예를 들어 승온, 탈수, 감압 등을 이용하는 것을 비롯하여, 화합물을 건조시키기 위한 다수의 방법이 존재함을 알 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 유효량의 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 (II), 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 유효량의 상기 화합물 (II), 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 합하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 물을 포함한다.
또한, 특정 실시양태에서, 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법이 제공된다. 이 방법은 유효량의 상기 화합물 (II), 또는 그의 용매화물 또는 수화물을, 또는 유효량의 상기 화합물 (II), 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 함유하는 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 치료상 유효량의 상기 화합물 (II), 또는 그의 용매화물 또는 수화물을, 또는 치료상 유효량의 상기 화합물 (II), 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 함유하는 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 바이러스성 질환은 자궁경부에 위치한 인간 유두종 바이러스를 포함한다. 다른 실시양태에서, 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 치료상 유효량의 상기 화합물 (II), 또는 그의 용매화물 또는 수화물을, 또는 치료상 유효량의 상기 화합물 (II), 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 함유하는 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 신생물성 질환은 자궁경부에 위치한다.
다른 실시양태에서, 용해된 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 염 또는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 염을 포함하는 국소 제제를 자궁경부에 적용함으로써 고위험성 자궁경부 HPV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
화합물의 제조
본원에 사용된 용어 "알킬" 및 접두어 "alk-"는 직쇄 및 분지쇄 기 둘 모두 및 시클릭기를 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 상기 기들은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 기들은 총 10개 이하의 탄소 원자, 8개 이하의 탄소 원자, 6개 이하의 탄소 원자 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 시클릭기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있으며, 바람직하게는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다. 시클릭기의 예로는 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다.
달리 특정되지 않는 한, "알킬렌"은 상기 정의된 "알킬"의 2가 형태이다. 용어 "알킬레닐"은 "알킬렌"이 치환된 경우에 사용된다. 예를 들어, 아릴알킬레닐기는 아릴기가 부착되는 알킬렌 잔기를 포함한다.
"저급 알콜"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콜인 것으로 이해된다. 그 예로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올 및 tert-부탄올이 있다.
"아릴술포닐 할라이드"에서 언급된 용어 "아릴"은 비치환되거나 치환될 수 있는 카르보시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 플루오레닐 및 인데닐이 있다. 아릴기 상에 존재할 수 있는 치환기의 예로는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 아릴, 아릴옥시 및 아릴알킬렌옥시가 있다.
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민은 반응식 I에 도시된 경로에 따라 제조될 수 있다. 반응식 I의 단계 (1) 내지 (6)은 미국 특허 6,194,425 (거스터(Gerster) 등)에 기재된 방법 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같은 변형법에 따라 수행할 수 있다.
반응식 I의 단계 (6)에서, 1-(2-메틸프로필)-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘은 아미노화되어 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민을 생성한다. 단계 (6)은 1-(2-메틸프로필)-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘을 에스테르로 전환시켜 활성화시킨 후에 이 에스테르를 아미노화제와 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 활성화제로는 알킬- 또는 아릴술포닐 클로라이드, 예컨대 벤젠술포닐 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드가 있다. 적합한 아미노화제로는 수산화암모늄 형태의 암모니아, 및 예를 들어 탄산암모늄, 중탄산암모늄 및 인산암모늄과 같은 암모늄 염이 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름 중 1-(2-메틸프로필)-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘의 용액에 수산화암모늄을 첨가한 후에 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 첨가하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수행할 수 있으며, 생성물은 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
바람직하게는, 반응식 I의 단계 (6)에서의 반응은 적합한 매질, 예컨대 저급 알콜 또는 저급 알콜을 함유하는 혼합물 중에서 수산화암모늄, 암모니아 또는 상기 열거된 다른 적합한 아미노화제를 1-(2-메틸프로필)-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘과 합함으로써 수행할 수 있다. 이어서, 생성된 혼합물을 아릴술포닐 할라이드와 합하여 혼합물 중에서 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민을 수득할 수 있으며, 이는 이후에 수성 염기와 합한다. 수성 염기는 바람직하게는 수성 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 다르게는, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨의 수용액이 사용될 수 있다. 상기 반응은 수산화암모늄 또는 알콜 암모니아 용액을 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 중 1-(2-메틸프로필)-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘의 용액에 첨가한 후에 벤젠술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 첨가함으로써 편리하게 수행할 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수행할 수 있다. 이어서, 수성 수산화나트륨을 첨가할 수 있으며, 생성물을 통상적인 기술을 이용하여 단리할 수 있다. 통상적으로, 반응 조건하에 생성물을 침전시키고, 이를 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.
Figure 112007055047518-PCT00003
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 또는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 (이들의 용매화물 또는 수화물 포함)는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민을 각각 에탄술폰산 또는 메탄술폰산 및 담체와 합하고, 상기 혼합물의 성분들을 원하는 염을 형성하기에 충분한 조건하에 반응되도록 함으로써 제조될 수 있으며, 여기서 담체는 유기 액체 및 임의로는 물을 포함한다. 바람직하게는, 특히 결정질 고체 형태의 경우, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 및 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트는 통상적으로 반응식 II에 따라 제조된다. 반응식 II의 단계 (1) 및 (2)에서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민의 유리 염기의 용액 또는 현탁액은 유리 염기를 하나 이상의 유기 액체 또는 하나 이상의 유기 액체와 물의 혼합물과 합하여 제조한다. 생성된 용액 또는 현탁액은 단계 (3)에서 이를 에탄술폰산 또는 메탄술폰산과 합하기 전에 승온, 예를 들어 용매의 환류 온도로 가열할 수 있다. 용액 또는 현탁액 은 또한 실온에서 산과 합할 수 있다. 산성 또는 순수한 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 여러 유기 액체가 사용될 수 있는데, 그 예로는 저급 알콜, 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란 (THF)이 있다. 사용될 수 있는 다른 유기 액체의 예로는 헵탄, tert-부틸 메틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 디클로로메탄 및 크실렌이 있다. 이들 유기 액체 중 임의의 2 가지 이상을 포함하는 혼합물도 사용될 수 있다. 유기 액체의 유용한 혼합물로는 헵탄과 tert-부틸 메틸 에테르, 이소프로판올, 2-부탄올, THF, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔의 혼합물; tert-부틸 메틸 에테르와 저급 알콜, THF, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔의 혼합물; 이소프로판올과 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔의 혼합물; 2-부탄올과 THF, 디클로로메탄 또는 톨루엔의 혼합물; THF과 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔의 혼합물; 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 혼합물; 디클로로메탄과 톨루엔의 혼합물; 및 에틸 아세테이트와 톨루엔의 혼합물이 있다. 물은 임의로는 유기 액체 또는 유기 액체 혼합물과 합할 수 있다. 유기 액체 또는 유기 액체 혼합물과 합할 수 있는 물의 유용한 양은 1 내지 15 부피/부피％ (부피 백분율)를 포함한다. 바람직하게는, 합하는 물의 양은 1 내지 10 부피/부피％이다. 보다 바람직하게는, 물의 양은 1 내지 5 부피/부피％, 가장 바람직하게는 1 내지 3 부피/부피％이다. 다수의 시판되는 유기 용매는 이미 1 부피/부피％ 이하의 물을 함유하고 있다. 바람직하게는, 반응식 II의 단계 (1) 내지 (3)에 사용되는 담체는 에틸 아세테이트 중 2 부 피/부피％의 물, 이소프로필 알콜 중 2 부피/부피％의 물, 또는 이소프로필 알콜이다. 유기 액체와 합할 수 있는 물의 양은 또한 존재하는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 유리 염기의 양에 대한 등몰량 (몰/몰)으로 측정할 수 있다. 바람직하게는, 존재하는 물의 양이 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민의 양에 대해 2 등몰량 (몰/몰) 이상이다. 보다 바람직하게는, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 1 몰 당 2 내지 10 몰의 물이 존재한다. 가장 바람직하게는, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 1 몰 당 2 내지 5 몰의 물이 존재한다. 단계 (3)에서 제조된 용액 또는 현탁액의 가열은 몇 분, 15 분 초과, 1 시간 초과, 4 시간 초과, 또는 24 시간 초과, 예를 들어 염이 분해되기 시작하는 한계 이하의 시간 동안 수행할 수 있다.
반응식 II의 단계 (4a) 및 (4b)에서, 염의 고온 용액을 냉각시켜 침전물을 형성한다. 단계 (4a) 및 (4b)에서의 냉각은 -20 ℃ 내지 25 ℃ 범위의 실온 이하의 온도로 수행할 수 있다. 단계 (4a) 및 (4b)는 이용되는 냉각 속도가 다르다. 단계 (4b)에서는 느린 냉각 속도가 이용된다. 느린 속도는 2 ℃/분 미만일 수 있으며, 바람직하게는 1 ℃/분 미만이다. 보다 바람직하게는, 느린 속도는 0.75 ℃/분 미만이다. 가장 바람직하게는, 0.1 ℃/분 내지 0.5 ℃/분의 범위일 수 있다. 몇몇 경우에, 이는 0.05 ℃/분만큼 낮을 수 있다. 단계 (4a)에서는 빠른 냉각 속도가 사용된다. 빠른 냉각 속도는 작은 부피 (100 mL 미만)의 용액 또는 현탁액이 실온에서 정치시키는 동안 냉각되도록 하는 경우에 달성되는 속도로 특정될 수 있 다. 바람직하게는, 빠른 냉각 속도는 2 ℃/분을 초과하며; 보다 바람직하게는 4 ℃/분을 초과한다. 1 내지 15％(부피/부피)의 물/이소프로필 알콜 중에서 또는 존재하는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 1 몰 당 2 몰 이상의 물이 존재하에 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트를 제조하는 경우에는 느린 냉각 속도가 바람직하다. 바람직하게는, 냉각 속도는 2 ℃/분 미만이다. 보다 바람직하게는, 0.1 ℃/분 내지 0.5 ℃/분의 범위이다.
당업자가 이해하고 있는 바와 같이 침전물을 형성하는 다른 방법이 가능하다. 이러한 방법으로는, 예를 들어 염이 잘 용해되지 않는 다른 유기 액체를 도입하는 것이 있다. 예를 들어, tert-부틸 메틸 에테르를 아세토니트릴, 2-부탄올, 디클로로메탄 또는 THF 중 염의 용액과 합할 수 있으며, 여기서 상기 용액 중 어느 것이 염 1 몰 당 2 몰 이상의 물을 함유할 수 있다. 염 용액을 tert-부틸 메틸 에테르에 첨가할 수 있거나, 또는 tert-부틸 메틸 에테르를 염 용액에 서서히 또는 빠르게 첨가할 수 있다. 바람직하게는, tert-부틸 메틸 에테르를 염 용액에 서서히 첨가하여 침전물을 형성한다.
반응식 II의 단계 (5a) 또는 (5c)에서, 침전된 염을 현탁액으로부터 분리한다. 일반적으로, 이는 여과에 의해 수행하지만, 액체 경사분리와 같은 다른 방법이 당업자에게 공지되어 있다. 반응식 II의 단계 (5b)에서, 단계 (6b)의 분리 과정 전에 추가의 액체를 현탁액에 첨가한다. 추가의 액체는 반응 플라스크로부터의 현탁액 제거를 용이하게 함으로써 고체를 분리하는 것을 보조하는 데 사용될 수 있 다. 추가의 액체는 에테르, 예를 들어 tert-부틸 메틸 에테르일 수 있다. 추가의 액체는 또한 아세톤, THF, 1,2-디메톡시에탄, 디에톡시메탄, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 헵탄, 톨루엔 및/또는 크실렌일 수 있다.
단계 (6a) 또는 (7)에서는, 분리된 고체를 세척 및 건조시킨다. 고체 세척은 일반적으로 하나 이상의 유기 액체 또는 하나 이상의 유기 액체와 물의 혼합물을 사용하여 수행한다. 단계 (1) 및 (2) 또는 단계 (5b)에 기재된 것과 동일한 액체가 사용될 수 있다. 단계 (6a) 또는 (7)의 건조 과정은 가열하거나, 고체를 진공하에 두거나, 불활성 기체의 흐름을 이용하거나, 또는 이들을 조합하여 수행할 수 있다. 건조 단계 동안, 25 ℃ 내지 65 ℃의 범위로 가열하는 것이 바람직하다. 적어도 부분적인 진공하에 건조시키는 경우, 2×102 Pa (파스칼) 내지 1×105 Pa 범위의 진공이 바람직하다. 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트를 제조하는 경우, 건조 과정은 바람직하게는 2×102 Pa 내지 1×105 Pa 범위의 진공하에 35 ℃ 내지 55 ℃, 보다 바람직하게는 40 ℃ 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 수행한다.
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 및 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 (이들의 수화물 또는 용매화물 포함), 특히 결정질 형태를 제조하는 다른 방법이 하기 실시예에 기재되어 있다.
Figure 112007055047518-PCT00004
제약 조성물 및 생물학적 활성
본 발명의 제약 조성물은 치료상 유효량의 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 또는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 (이들의 수화물 또는 용매화물 포함)를 제약상 허용되는 담체와 함께 함유한다. 특정 제약 조성물은 결정질 형태의 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 또는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 (이들의 수화물 또는 용매화물)를 함유할 수 있다.
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 또는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트를 치료 처방에 단일 치료제로서 투여하거나, 또는 이들을 서로 함께 또는 추 가의 면역 반응 변형제, 항바이러스제, 항생제, 항체, 단백질, 펩티드, 올리고뉴클레오티드를 비롯한 다른 활성 제제와 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 염 (수화물 및 용매화물 포함)은 하기 기재한 시험에 따라 수행된 실험에서 특정 사이토카인의 생성을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 결과는 상기 염이 다수의 상이한 방식으로 면역 반응을 조절할 수 있는 면역 반응 변형제로서 유용하며, 이에 따라 상기 염이 다양한 장애의 치료에 유용하게 된다는 것을 나타낸다.
본 발명의 염의 투여에 의해 생성이 유도될 수 있는 사이토카인으로는 일반적으로 인터페론-α (IFN-α) 및/또는 종양 괴사 인자-α (TNF-α) 뿐만 아니라 특정 인터루킨 (IL)이 있다. 본 발명의 염에 의해 생합성이 유도될 수 있는 사이토카인으로는 IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 및 IL-12, 및 다양한 다른 사이토카인이 있다. 다른 효과 중에서, 상기 사이토카인 및 다른 사이토카인은 바이러스 생성 및 종양 세포 성장을 억제할 수 있으므로 상기 염이 바이러스성 질환 및 신생물성 질환의 치료에 유용하게 된다. 따라서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 염 또는 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법을 제공한다. 사이토카인 생합성을 유도하기 위해 본 발명의 염 또는 조성물을 투여한 동물은 하기 기재된 질환, 예를 들어 바이러스성 질환 또는 신생물성 질환을 가질 수 있으며, 상기 염을 투여하는 것이 치유적 치료법을 제공할 수 있다. 다르게는, 상기 염이 동물이 질환에 걸리기 전에 동물에게 투여될 수 있으며, 이로써 염을 투여하는 것이 예방적 치료법을 제공할 수 있다.
사이토카인의 생성을 유도하는 능력 이외에도, 본 발명의 염은 고유한 면역 반응의 다른 측면에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 자연 살해 세포 활성을 자극할 수 있으며, 이러한 효과는 사이토카인 유도에 의한 것일 수 있다. 상기 염은 또한 대식세포를 활성화시킬 수 있으며, 이는 이어서 질산 산화물의 분비 및 추가의 사이토카인의 생성을 자극한다. 또한, 상기 염은 B-림프구의 증식 및 분화를 유발할 수 있다.
본 발명의 염은 또한 후천적 면역 반응에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 상기 염을 투여하면 T 헬퍼 제1형 (TH1) 사이토카인 IFN-γ의 생성이 간접적으로 유도될 수 있으며, T 헬퍼 제2형 (TH2) 사이토카인 IL-4, IL-5 및 IL-13의 생성은 억제될 수 있다.
질환에 대한 예방적 치료법인지 아니면 치유적 치료법인지, 선천적 면역성에 영향을 미치는지 아니면 후천적 면역성에 영향을 미치는지 여부에 따라, 본 발명의 염 또는 조성물을 단독으로 투여하거나, 또는 예를 들어 백신 보강제와 같이 하나 이상의 활성 성분과 함께 투여할 수 있다. 다른 성분과 함께 투여되는 경우, 염 및 다른 성분(들)은 개별적으로; 함께 투여하지만 용액 중에서와 같이 독립적으로; 또는 서로 회합된 상태로 함께, 예컨대 (a) 공유 결합되어 있거나 또는 (b) 비-공유결합적으로 회합된 상태 (예를 들어, 콜로이드성 현탁액)로 투여될 수 있다.
본원에서 확인된 IRM이 치료법으로 사용될 수 있는 상태로는
(a) 바이러스성 질환, 예를 들어 아데노바이러스, 헤르페스바이러스 (예를 들어, HSV-I, HSV-II, CMV 또는 VZV), 폭스바이러스 (예를 들어, 오르토폭스바이러스, 예컨대 천연두 바이러스, 백시니아 바이러스 또는 전염성 연속종 바이러스), 피코르나바이러스 (예를 들어, 리노바이러스 또는 엔테로바이러스), 오르토믹소바이러스 (예를 들어, 인플루엔자바이러스), 파라믹소바이러스 (예를 들어, 파라인플루엔자바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 홍역 바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)), 코로나바이러스 (예를 들어, SARS), 파포바바이러스 (예를 들어, 유두종 바이러스, 예컨대 생식기 사마귀, 일반 사마귀 또는 발바닥 사마귀를 초래하는 바이러스), 헤파드나바이러스 (예를 들어, B형 간염 바이러스), 플라비바이러스 (예를 들어, C형 간염 바이러스 또는 뎅기 바이러스) 또는 레트로바이러스 (예를 들어, 렌티바이러스, 예컨대 HIV)에 의한 감염으로부터 발생한 질환;
(b) 세균성 질환, 예를 들어 에스케리시아(Escherichia), 엔테로박터(Enterobacter), 살모넬라(Salmonella), 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 시겔라(Shigella), 리스테리아(Listeria), 에어로박터(Aerobacter), 헬리코박터(Helicobacter), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 슈도모나스(Pseudomonas), 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 클라미디아(Chlamydia), 마이코플라스마(Mycoplasma), 뉴모코쿠스(Pneumococcus), 네이세리아(Neisseria), 클로스트리디움(Clostridium), 바실러스(Bacillus), 코리네박테리움(Corynebacterium), 마이코박테리움(Mycobacterium), 캄필로박터(Campylobacter), 비브리오(Vibrio), 세라티아(Serratia), 프로비덴시아(Providencia), 크로모박테리움(Chromobacterium), 브루셀라(Brucella), 어시니아(Yersinia), 헤모필루 스(Haemophilus) 또는 보르데텔라(Bordetella) 속의 세균에 의한 감염으로부터 발생한 질환:
(c) 다른 감염성 질환, 예컨대 칸디다증, 아스페르길루스증, 히스토플라스마증, 크립토코쿠스 수막염 등을 비롯한 진균성 질환, 또는 말라리아, 뉴모시스티스성 폐렴, 리슈만편모충증, 크립토스포리디움증, 톡소플라스마증 및 트리파노소마 감염 등을 비롯한 기생충성 질환;
(d) 신생물성 질환, 예컨대 상피내 신생물, 자궁경부 이형성증, 광선각화증, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 신장 세포 암종, 카포시 육종, 흑색종, 백혈병 (골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 다발성 골수종 , 비호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 모발 세포 백혈병 등 포함), 및 다른 암;
(e) TH2-매개성 아토피성 질환, 예컨대 아토피성 피부염 또는 습진, 호산구증다증, 천식, 알레르기, 알레르기성 비염 및 오멘 증후군(Ommen's syndrome);
(f) 특정 자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반성 루프스, 본태성 혈소판증가증, 다발성 경화증, 원판상 루푸스, 원형 탈모증; 및
(g) 창상 복구, 예를 들어 켈로이드 형성 또는 다른 유형의 상흔 형성의 억제 (예를 들어, 만성 창상을 비롯한 창상 치유 증진)와 관련된 질환이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
부가적으로, 본 발명의 IRM 염은 예를 들어, BCG, 콜레라, 전염병, 장티푸스, A형 간염, B형 간염, C형 간염, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 파라인플루엔자, 소아마비, 광견병, 홍역, 유행성 이하선염, 풍진, 황열, 파상풍, 디프테리아, 헤모필루스 인플루엔자 b, 결핵, 수막구균 및 폐렴구균 백신, 아데노바이러스, HIV, 수두, 거대세포바이러스, 뎅기, 고양이 백혈병, 가축 전염병, HSV-1 및 HSV-2, 돼지 콜레라, 일본 뇌염, 호흡기 세포융합 바이러스, 로타바이러스, 유두종 바이러스, 황열 및 알츠하이머병과 관련하여 사용하기 위한, 체액성 및/또는 세포 매개성 면역 반응을 일으키는 임의의 물질, 예를 들어 살아있는 바이러스, 세균 또는 기생충 면역원; 실활된 바이러스, 종양-유래, 원생동물, 유기체-유래, 진균 또는 세균 면역원; 톡소이드; 독소; 자가-항원; 다당류; 단백질; 당단백질; 펩티드; 세포 백신; DNA 백신; 자가조직 유래 백신; 재조합 단백질 등과 함께 사용하기 위한 백신 보강제로서 유용할 수 있다. 그의 국소 제제를 비롯한 본 발명의 염은 근육내, 피내, 피하, 점막 (예를 들어, 비내 또는 질내) 또는 임의의 다른 백신접종 전달법과 함께 보강제로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 염의 국소 제제는 HPV 백신 (예컨대, GARDASIL 및 CERVARIX)과 함께 피부 백신접종 또는 비내 또는 질내 점막 백신접종을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 IRM 염은 손상된 면역 기능을 갖는 개체에 특히 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 특정 염이 세포 매개성 면역성이 억제된 후에 발생하는 기회 감염 및 종양의 치료, 예를 들어 이식 환자, 암 환자 및 HIV 환자의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 상기 질환 또는 질환 유형 중 하나 이상, 예를 들어 바이러스성 질환 또는 신생물성 질환은 이러한 질환에 대한 치료를 필요로 하는 (상기 질환을 앓 고 있는) 동물에게 치료상 유효량의 본 발명의 염을 투여함으로써 상기 동물에서 치료될 수 있다. 본 발명의 IRM 염, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 또는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트의 특정 용도는 자궁경부 질환, 예컨대 HPV 감염 및/또는 자궁경부 신생물의 치료를 위한 것이다. 소위 고위험성 특정 HPV 아형, 예컨대 HPV 16, 18 등이 특히 치명적이며, 자궁경부암을 초래할 수 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 염 화합물의 제제 및 그의 용도는 동시계류 중인 미국 출원 60/698416에 개시되어 있다.
또한, 본원에 기재된 염은 임의의 수의 다른 약물 및 장치와 함께 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, 항체, 화학요법제, 직접적인 항바이러스 약물, 면역요법제를 비롯한 당업계에 공지된 임의의 다른 항바이러스 또는 항암 약물 뿐만 아니라 화학적 절제, 레이저 절제, 냉동요법 및 외과수술에 의한 절개와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 염을 사용하는 HPV의 치료에서, 이는 또한 다양한 HPV 아형 (예를 들어, 디젠 코포레이션(Digene Corp.)으로부터 입수함)의 존재 또는 부재를 검출하는데, 또는 치료가 필요한지 여부를 결정하거나 치료가 바이러스의 감소 또는 제거에 효과적인지 여부를 결정하는데 생성물을 사용하는 것이 유용할 수 있다.
사이토카인 생합성을 유도하는데 효과적인 염의 양은 하나 이상의 세포 유형, 예컨대 단핵세포, 대식세포, 수지상 세포 및 B-세포가 하나 이상의 사이토카인, 예를 들어 IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 및 IL-12을 이들의 배경 수준보 다 증가된 양으로 생성하는데 충분한 양이다. 정확한 양은 당업자에게 공지된 요인에 따라 달라질 것이나, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량일 것으로 예상된다. 본 발명은 또한 동물에게 유효량의 본 발명의 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 바이러스 감염을 치료하는 방법 및 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바이러스 감염의 치료 또는 억제에 효과적인 양은 치료받지 않은 대조군 동물에 비해 하나 이상의 바이러스 감염 징후, 예컨대 바이러스 손상, 바이러스 적재, 바이러스 생성 속도 및 사망률을 감소시키는 양이다. 이러한 치료에 효과적인 정확한 양은 당업계에 공지된 요인에 따라 달라질 것이나, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량일 것으로 예상된다. 신생물 증상의 치료에 효과적인 염의 양은 종양 크기 또는 종양 병소의 수를 감소시키는 양이다. 또한, 정확한 양은 당업계에 공지된 요인에 따라 달라질 것이나, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량일 것으로 예상된다.
시험 방법
분말 X-선 회절 분석
반사 기하학적 데이터는 필립스(Philips) (PANalytical, 미국 메사추세츠주 내틱 소재) 수직 회절계, 구리 Kα 방사선, 및 산란 방사선의 비례 검출기 레지스트리를 이용하여 (θ/2θ) 측량 주사 형태로 수집한다. 회절계를 가변 입사빔 슬릿, 고정된 회절빔 슬릿 및 그래파이트 회절빔 모노크로메이터(monochromator)로 핏팅한다. 샘플은 마노 막자사발에서 분쇄하여 단일 결정 석영으로 구성된 제로 배경의 표본 홀더에 건조 분말로서 적용한다. 0.04°의 단계 크기 및 6 초의 체류 시간을 이용하여 3 내지 55°(2θ)에서 측량 주사를 수행한다. 45 kV 및 35 mA의 X-선 발생기 세팅을 이용한다. 제이드(Jade) (버전 6, 머터리얼스 데이터 인크.(Material Data Inc.), 미국 캘리포니아주 리버모어 소재) 회절 소프트웨어 쉬트를 이용하여 생성된 분말 회절 데이터 분석을 수행한다.
고상 13C 핵자기공명 (NMR) 분광법
가변 진폭 교차-편광 펄스 연쇄를 이용하여 베리언(Varian) 400 MHz 광경 INOVA 분광계에서 고상 13C NMR 스펙트럼을 얻는다. 외부 표준으로 헥사메틸 벤젠을 사용하여 테트라메틸실란에 대한 화학적 이동을 나타낸다. 실험 조건 (마술각 정렬 및 고정 신호 이동)에 의해, 화학적 이동은 ±0.3 ppm의 범위에서 달라질 수 있다.
열 분석
각각 TA 기기 MDSC QlOOO 및 TGA 2950을 이용하여 시차 주사 열량 (DSC) 분석 및 열중량 분석 (TGA)을 수행한다. 인듐 및 주석 표준을 이용하여 DSC 기기의 눈금을 맞춘다. 니켈 및 알루멜 표준을 이용하여 TGA 기기에서 온도 눈금을 맞춘다. DSC 및 TGA 둘 모두에 대해 10 ℃/분의 가열 속도 및 50 mL/분으로의 질소 퍼징을 적용한다. DSC의 경우, 바늘구멍이 있으며 용접에 의해 밀폐시킨 샘플 팬을 사용하여 탈수 사건의 측정 가변성을 감소시킨다.
물 흡착 분석
단계적-등온 방식으로 작동하는 VTI 대칭 중량 측정 분석기 모델 100 (SGA-100)을 이용하여 자동화된 물 흡착 분석을 수행한다. 샘플을 25 ℃에서 상대 습도 (RH) 조건 (1회 순환)에 노출시킨다. 상대 습도는 5％로부터 출발하여 5％씩 95％까지 증가하였다가 다시 5％로 돌아오면서 순환되고, 각 단계에서의 샘플의 중량을 평형화시킨 후에 기록한다 (5 분 이내에 중량 변화는 0.01％ 미만임). 샘플의 중량 백분율 변화를 상대 습도의 함수로서 그래프로 작성하여 흡착/탈착 등온 곡선을 얻었다.
퓨리에 변환 적외선 분광법 (FTIR)
ENDURANCE 단일-반사 감쇠 전반사 (ATR) 부속물을 이용하여 니콜렛 매그너-IR (Nicolet Magna-IR) 분광계에서 적외선 스펙트럼을 얻는다. 순수한 샘플을 다이아몬드 샘플링 결정에 올려놓고, 4000 내지 525 범위의 파수 (cm-1)에서 스펙트럼을 수집한다. ATR 스펙트럼 보정 소프트웨어를 이용한다.
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민의 수용해도
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 유리 염기의 수용해도는 전위차에 의해 pH의 함수로서 측정한다. p-SOL 미량적정기 (피온 인크(pION, Inc.; 미국 메사추세츠주 워번 컨스티튜션 웨이 5 소재)로부터 입수가능함)를 이용하여 0.15 M 수성 염화칼륨에서 고유의 용해도 및 pH/용해도 프로파일을 얻는다. 대략 3 mg의 크기 샘플에서 적정을 수행한다. 상기 방법에 의해 결정된 고유의 용해도 (So)는 0.003 mg/mL였다. 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민의 pKa (전위차에 의한 분리 실험에서 6.1로 결정됨)를 계산에 사용하여 고유의 용해도를 결정한다. 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 유리 염기에 대한 용해도를 pH의 함수로서 보여주는 곡선을 도 5에 도시하였다.
본 발명의 목적 및 이점은 하기 실시예를 통해 추가로 설명되지만, 이들 실시예에서 언급한 특정 물질 및 그의 양 뿐만 아니라 다른 조건 및 상세한 사항들이 본 발명을 과도하게 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예 1
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물의 제조
파트 A
아르곤 대기하에, 1,5-나프티리딘-4-올 (1.6 kg, 11 mol)을 160 g의 부분으로 나누어 45.5 ℃ 이하로 반응 온도를 유지하면서 발연 질산 (16 L)에 계속 교반하면서 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물을 약 45 ℃에서 23 분 동안 교반하고, 2.25 시간에 걸쳐 환류 온도로 가열하고, 5 시간 동안 환류 온도 (90 ℃ 내지 95 ℃)에서 가열하고, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 7.5 ℃로 냉각시키고, 25 ℃ 미만으로 반응 온도를 유지하면서 물 (16 L)을 서서히 첨가하였 다. 생성된 혼합물을 9 ℃로 냉각시키고, 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하면서 수산화암모늄 (20 L)을 서서히 첨가하여 혼합물의 pH를 6.2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 2.8 ℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 빙수 (2×2.2 L, 4 ℃)로 세척하고, 진공하에 실온에서 건조시키고, 진공하에 75 ℃에서 47 시간 동안 건조시켜 3-니트로[1,5]나프티리딘-4-올 1.778 kg을 수득하였다.
파트 B
아르곤 대기하에, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (16 L) 중 3-니트로[1,5]나프티리딘-4-올 (1.778 kg, 9.30 mol)의 용액을 17 ℃에서 45 분 동안 교반하였다. 온도를 약 20 ℃로 유지하면서 옥시클로라이드 인 (2.095 kg, 13.7 mol)을 서서히 첨가한 후에, 반응물을 20 ℃에서 15.25 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 계속 교반하면서 4.5 ℃ 빙수 (76 L)에 55 분 동안 첨가하였다. 첨가하는 동안, 혼합물의 온도가 10 ℃를 초과하지 않도록 하였으며, 첨가 종결 시점의 온도는 9.5 ℃였다. 상기 첨가 과정에서 생성된 혼합물을 9.5 ℃로부터 2.5 ℃로 냉각시키면서 100 분 동안 교반하였다. 고체가 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리하고, 물 (2×8 L)로 세척하고, 흡인에 의해 건조시켜 4-클로로-3-니트로[1,5]나프티리딘 3.3 kg을 수득하였다.
파트 C
디클로로메탄 (26 L) 중 파트 B로부터 수득한 물질의 용액을 31 ℃로 가열하고, 황산나트륨 (2 kg) 및 황산마그네슘 (500 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후에 여과하였다. 여과 케이크를 디클로로메탄 (5 L)으로 세척하고, 여액을 추가의 디클로로메탄 (8 L)이 있는 다른 용기로 옮겼다. 아르곤 대기하에 계속 교반하고 17 ℃ 내지 24 ℃로 반응 온도를 유지하면서 이소부틸아민 (2.5 L)을 여액에 첨가하였다. 반응물을 17 ℃ 내지 24 ℃의 온도에서 13.5 시간 동안 교반한 후에, 40 ℃에서 감압하에 농축하여 건조시켰다. 생성된 고체를 물 (18 L)과 혼합하고, 생성된 혼합물을 20 ℃ 내지 21 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후에 여과하였다. 단리된 고체를 물 (3×3 L)로 세척하고, 진공하에 건조되도록 하고, 진공하에 75 ℃에서 16.5 시간 동안 더 건조시켜 N4-(2-메틸프로필)-3-니트로[1,5]나프티리딘-4-아민 1.98 kg을 수득하였다. 상기 생성물을 5 부분으로 분배하였다.
파트 D
파르(Parr) 용기를 톨루엔 (3.86 L), 2-프로판올 (386 mL), N4-(2-메틸프로필)-3-니트로[1,5]나프티리딘-4-아민 (386 g, 1.56 mol) 및 탄소 상 5％ 백금 (물 중 50 중량/중량％ 77.2 g)으로 충전시켰다. 용기를 밀폐시키고, 반응 혼합물을 교반하면서 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서, 온도를 18 ℃ 내지 22 ℃로 유지하면서 반응 혼합물을 수소압 (2.1×105 Pa(파스칼) 내지 4.1×105 Pa, 30 psi(1 평방인치 당 파운드) 내지 60 psi)하에 130 분 동안 놓아두었다. 상기 반응을 120 분 내지 215 분의 반응 시간 및 19 ℃ 내지 24 ℃의 반응 온도에서 4회 더 반복하였다. 상기 5 가지 반응물을 합하고, 황산마그네슘 (2 kg)으로 처리하고, 90 분 동안 정 치시키고, 셀라이트(CELITE) 여과제의 층을 통해 여과하였다. 여과 케이크를 1:1 톨루엔/2-프로판올 (4 L)으로 세척한 후에 톨루엔 (16 L)으로 세척하고, 여액을 대략 40 ℃에서 감압하에 농축하여 N4-(2-메틸프로필)[1,5]나프티리딘-3,4-디아민 1.59 kg을 오일로 수득하였다.
파트 A 내지 D를 동일한 규모로 반복하여 추가의 N4-(2-메틸프로필)[1,5]나프티리딘-3,4-디아민 1.236 kg을 오일로 더 수득하였다.
파트 E
아르곤 대기하에, 30.3 ℃ 이하의 반응 온도를 유지하면서 디에톡시메틸 아세테이트 (2.24 L, 13.7 mol)를 톨루엔 (32.5 L) 중 N4-(2-메틸프로필)[1,5]나프티리딘-3,4-디아민 (2.826 kg, 13.07 mol)의 용액에 계속 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30.1 ℃ 내지 30.3 ℃의 온도에서 40 분 동안 교반하고, 45 분 동안 환류 온도로 가열하고, 185 분 동안 환류 온도 (92.5 ℃ 내지 98.5 ℃)에서 가열하고, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 포화된 수성 탄산칼륨 (6 L)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 29.3 ℃ 내지 30.3 ℃의 온도에서 32 분 동안 교반한 후에 53 분 동안 정치시켰다. 유기 분획을 분리하고, 감압하에 55 ℃ 내지 65 ℃의 온도에서 7 시간 동안 농축하였다. 생성된 오일을 20 ℃에서 헵탄 (3 L)으로 분쇄하여 고체가 형성되었으며, 이를 교반하면서 여과에 의해 단리하고, 저온 헵탄 (1.5 L, 5 ℃)으로 세척하고, 공기-건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 2.593 kg을 수득하였다.
파트 F
클로로포름 (2.8 L) 중 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 (2.593 kg, 11.46 mol)의 용액을 17.5 ℃ 내지 18 ℃의 온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, 3-클로로퍼옥시벤조산 (70％ 순수 물질 2.864 g, 11.6 mol)을 5 부분으로 나누어 대략 5 분 간격으로 첨가하였다. 첨가하는 동안, 반응 온도를 16.4 ℃로부터 26.1 ℃로 증가시켰다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반하고, 반응 온도를 26.1 ℃로부터 17.5 ℃로 감소시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 1 중량/중량％의 수성 탄산나트륨 (4×3.2 L, 세척 과정 사이에 30 분)과 함께 30 분 동안 교반하였다. 유기 분획을 40 ℃에서 감압하에 농축하였다. 잔류물 (4.6 kg)을 디에틸 에테르 (7.5 L)로 68 분 동안 분쇄하고, 생성된 고체를 교반하면서 여과에 의해 단리하고, 디에틸 에테르 (4.5 L)로 세척하고, 흡인하에 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 3.304 kg을 수득하였다.
파트 G
11.5 ℃ 이하로 반응 온도를 유지하면서 수성 수산화암모늄 (28 중량/중량％, 21 L)을 디클로로메탄 (34 L) 중 파트 F로부터 수득한 물질의 용액에 계속 교반하면서 첨가하였다. 계속 교반하고 16.4 ℃ 내지 25 ℃로 반응 온도를 유지하면서, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.786 kg, 9.368 mol)를 1 시간 동안 나누어 첨가하였다. 반응물을 140 분 동안 교반하고, 추가의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (180 g, 0.94 mol)를 첨가하고, 반응물을 1 시간 더 교반하였다. 물 (21 L)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 14.5 시간 동안 정치시켰 다. 유기 분획을 분리하고, 감압하에 40 ℃에서 8.25 시간 동안 농축하였다. 잔류물 (1.004 kg)을 아세토니트릴 (10.04 L) 중에서 128 분 동안 환류 온도에서 가열하였다. 현탁액을 20 ℃로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 저온 아세토니트릴 (1.4 L, 4 ℃)로 세척하고, 공기-건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 360 g을 수득하였다. 고체는 남은 수성 분획에 존재하였으며, 이 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (4×2000 mL)로 세척하고, 흡인하에 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 1.925 kg을 수득하였다. 두 고체를 합하고, 90 중량/중량％의 메탄올/물 (22.85 L) 중에서 310 분 동안 환류 온도에서 가열하고, 현탁액을 24.1 ℃로 밤새 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 90 중량/중량％의 저온 메탄올/물 (1.5 L, 5 ℃)로 세척하고, 진공 오븐에서 75 ℃ 및 1×105 Pa로 5 일 동안 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 1.368 kg을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
파트 H
교반하면서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 (300 g, 1.24 mol)에 이어 2 부피/부피％의 물/이소프로필 알콜 (100 mL) 세정액을 2 부피/부피％의 물/이소프로필 알콜 (2000 mL)을 함유하는 용기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 81 ℃로 가열하였다. 2 부피/부피％의 물/이소프로필 알콜 (600 mL) 중 에탄술폰산 (95％, 151 g, 1.37 mol)의 용액을 반응 혼합물에 대략 20 분 동안 서서히 첨가하였다. 첨가하는 동안, 혼합물은 투명한 용액이 되었으며, 온도는 81 ℃ 내지 82 ℃였다. 첨가 깔때기를 2 부피/부피％의 물/이소프로필 알콜 (320 mL)로 세정하고, 첨가하는 동안 온도가 떨어졌지만 환류 온도로 다시 증가시켰다. 생성된 용액을 환류 온도에서 8 분 동안 가열한 후에, 0.2 ℃/분의 속도로 실온으로 서서히 냉각시켰다 (57 ℃, 234 분 동안). 이어서, 생성된 슬러리를 0.2 ℃/분의 속도로 0 ℃ 내지 5 ℃의 온도까지 더 냉각시켰다 (즉, 슬러리는 130 분 동안 21 ℃가 냉각됨). 세정 및 전달 보조를 위해, 고체를 2 부피/부피％의 저온 물/이소프로필 알콜 (400 mL, 3.5 ℃)을 사용하여 여과에 의해 단리하였다. 고체를 2 부피/부피％의 저온 물/이소프로필 알콜 (300 mL, 3.5 ℃)로 세척하고, 약 43 ℃에서 1.69×104 Pa 내지 1.70×104 Pa (169 mbar 내지 170 mbar) 하에 23 시간 40 분 동안 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물 455 g을 수득하였다. 이 물질을 해밀톤 비치(Hamilton Beach) 14-스피드 블렌더에서 처리하여 백색 "면(cotton)-유사" 고체 (융점 221.5 ℃ 내지 223.4 ℃)를 수득하였다. C13H15N5ㆍC2H6O3SㆍH2O에 대해 계산된 분석치: C, 48.77; H, 6.28; N, 18.96. 실측치: C, 48.70; H, 6.25; N, 18.96. 상기 물질을 분말 X-선 회절 분석, 13C NMR 분광법, 물 흡착 분석, 열중량 분석 및 시차 주사 열량 분석에 의해 특성화하였다. 분말 X-선 회절 패턴 및 13C NMR 스펙트럼을 도 2 및 3에 나타내었다. DSC/TGA 오버레이를 도 7에 나타내고, 물 흡착 등온 곡선을 도 6에 도시하였다.
실시예 2
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물의 제조
파트 A
아르곤 대기하에, DMF (8 L) 중 3-니트로[1,5]나프티리딘-4-올 (0.800 kg, 4.19 mol)의 용액을 19 ℃로 냉각시켰다. 온도를 19 ℃ 내지 20 ℃에서 유지하면서 옥시클로라이드 인 (803.6 g, 5.24 mol)을 70 분 동안 첨가하였다. 침전물이 형성되었으며, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 둘로 나눈 후에, 이들 절반을 각각 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하면서 빙수 (13 내지 15 L)에 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 빙수 (2 L)로 세척하고 합하였다. 이어서, 고체를 디클로로메탄 (약 9 L)과 혼합하고, 30 ℃로 가열하였다. 유기 분획을 제거하고, 나머지 혼합물을 셀라이트 여과제 층을 통해 여과하였다. 여과 케이크를 디클로로메탄 (2 L)으로 세척하였다. 여액을 유기 분획과 합하고, 생성된 용액을 파트 B에 사용될 때까지 황산나트륨 상에서 정치시켰다.
파트 B
파트 A로부터 수득한 혼합물을 여과하였다. 질소 대기하에 교반하고 19 ℃ 내지 25 ℃의 반응 온도를 유지하면서, 이소부틸아민 (766.2 g, 10.48 mmol)을 95 분 동안 여액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 감압하에 농축 하여 건조시켰다. 생성된 고체를 탈이온수 (16 L)와 실온에서 밤새 교반하고, 여과에 의해 단리하고, 진공하에 62 ℃에서 26.5 시간 동안 건조시켜 N4-(2-메틸프로필)-3-니트로[1,5]나프티리딘-4-아민 0.92 kg을 황색 고체로 수득하였다. 생성물을 3 부분으로 분배하였다.
파트 C
파르 용기를 톨루엔 (2.3 L), 2-프로판올 (230 mL), N4-(2-메틸프로필)-3-니트로[1,5]나프티리딘-4-아민 (230 g, 0.924 mol) 및 탄소 상 5％ 백금 (23.0 g)으로 충전시켰다. 용기를 밀폐시키고, 반응 혼합물을 진탕하면서 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수소압 (3.4×105 Pa, 50 psi)하에 밤새 놓아두었다. 추가의 탄소 상 5％ 백금 (7 g)을 첨가하고, 반응물을 수소압 (3.4×105 Pa, 50 psi)하에 밤새 놓아두었다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과제 층을 통해 여과하였다. 여과 케이크를 10:1 톨루엔/2-프로판올로 세척하고, 여액을 감압하에 농축하여 N4-(2-메틸프로필)[1,5]나프티리딘-3,4-디아민 201.7 g을 어두운 색 오일로 수득하였다. 상기 과정을 2회 더 수행하여 수득한 물질과 상기 물질을 혼합하고, 이를 파트 D에 사용하였다.
파트 D
질소 대기하에, 피리딘 히드로클로라이드 (6.94 g, 56.5 mmol)를 톨루엔 (3.3 L) 중 N4-(2-메틸프로필)[1,5]나프티리딘-3,4-디아민 (642.0 g, 2.97 mol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 균질한 용액이 될 때까지 교반하였다. 용액을 90 ℃로 가열하고, 트리에틸 오르토포르메이트 (484.6 g, 3.27 mol)를 첨가하였다. 반응 온도가 100 ℃에 도달하였을 때, 첨가를 중단하고, 추가의 피리딘 히드로클로라이드 (6.94 g, 56.5 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 다시 시작하여 반응 온도를 93 ℃ 내지 105 ℃의 범위로 유지시키고, 증류 반응 동안 형성된 휘발성 물질을 제거하면서 65 분 동안 수행하였다. 반응물을 약 90 ℃에서 25 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 피리딘 히드로클로라이드 (2 g)를 첨가하고, 반응물을 2.4 L의 증류액이 수집될 때까지 112 ℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔으로 희석하고, 2 일 동안 교반하고, 수성 탄산나트륨 (5％, 3 L)으로 세척하였다. 유기 분획을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 어두운 색 오일을 헥산 (1.5 L)으로 분쇄하여 고체가 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 헥산 (250 mL)으로 세척하고, 진공하에 50 ℃ 내지 52 ℃의 온도에서 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 440.4 g을 황갈색 고체로 수득하였다. 상기 과정을 더 수행하여 수득한 물질과 상기 물질의 일부를 혼합하고, 이를 파트 E에 사용하였다.
파트 E
디클로로메탄 (5.54 L) 중 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티 리딘 (554.3 g, 2.45 mol)의 용액을 6 ℃로 냉각시키고, 20 ℃ 이하의 반응 온도를 유지하면서 3-클로로퍼옥시벤조산 (70％ 순수한 물질 665 g, 2.70 mmol)을 여러 부분으로 나누어 (75 g 씩) 10 분 마다 첨가함으로써 디클로로메탄 중 1-(2-메틸프로필)-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘의 용액을 수득하였다.
파트 F
수성 수산화암모늄 (28 중량/중량％, 5 L)을 계속 교반하면서 파트 E로부터 수득한 용액에 첨가하고, 혼합물을 8 ℃ 내지 10 ℃의 온도로 냉각시켰다. 계속 교반하고 14 ℃ 내지 16 ℃에서 반응 온도를 유지하면서, 10 내지 20 ㎛ 다공성 프릿화된 필터를 통해 여과한 디클로로메탄 (2 L) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (506 g, 2.70 mol)의 용액을 서서히 55 분 동안 첨가하였다. 반응물을 약 48 시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 반응물이 20 ℃로 가온되었다. 반응 혼합물을 3.5 ℃의 온도로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 저온 디클로로메탄 (500 mL) 및 물 (2 L)로 순차적으로 세척하였다. 고체를 탄산나트륨 (125 g) 및 나트륨 티오술페이트 (35 g)의 수용액 (3 L) 중에서 5 시간 동안 교반하고, 여과에 의해 단리하고, 탈이온수로 세척하였다. 고체를 탈이온수 (2 L) 중에서 밤새 교반하고, 여과에 의해 단리하고, 탈이온수 (200 mL)로 세척하고, 진공하에 58 ℃ 내지 64 ℃에서 24 시간 동안 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 384.8 g을 수득하였으며, 이를 상기 과정을 더 수행하여 수득한 물질과 혼합하여 생성물 721 g을 수득하였다. 생성물을 90 중량/중량％의 메탄올/물 (3.605 L) 중에서 30 분 동안 환류 온도로 가열하고, 환류 온도에서 150 분 동안 가열하고, 20 ℃로 밤새 서서히 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 90 중량/중량％의 메탄올/물 (300 mL)로 세척하고, 70 ℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 705.6 g을 회백색 고체로 수득하였다.
파트 G
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 (100.0 g, 0.414 mol) 및 2 부피/부피％의 탈이온수/이소프로필 알콜 (700 mL)의 혼합물을 중간 정도로 교반하면서 환류 온도로 가열하고, 에탄술폰산 (95％ 순도, 52.8 g, 0.456 mol)을 첨가 깔때기를 사용하여 10 분 동안 첨가하였다. 깔때기를 2 부피/부피％의 탈이온수/이소프로필 알콜 (300 mL)로 세정하고, 생성된 용액을 환류 온도에서 30 분 동안 가열하였다. 용액을 교반하고, 밤새 0.5 ℃/분의 속도로 28 ℃의 온도로 냉각시켰다. 생성된 농후한 현탁액을 50 분 동안 21 ℃로 더 냉각시키고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 2 부피/부피％의 탈이온수/이소프로필 알콜 (300 mL)로 세척하고, 진공하에 46 ℃ 내지 47 ℃에서 21.5 시간 동안 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물 142.0 g을 백색 고체 (융점 220.0 내지 221.0 ℃)로 수득하였다. C13H15N5ㆍC2H6O3SㆍH2O에 대해 계산된 분석치: C, 48.77; H, 6.28; N, 18.96. 실측치: C, 48.76; H, 6.53; N, 19.01. 상기 물질을 분말 X-선 회절 분석에 의해 특성화하였으며, 그 데이터가 도 2와 일치하는 것으로 나타났다.
실시예 3
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물의 제조
실시예 1의 파트 A 내지 G에서 제조된 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민을 본 실시예에 대한 출발 물질로 사용하였다. 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 (2.0 g, 8.3 mmol) 및 2 부피/부피％의 탈이온수/이소프로필 알콜 (20 mL)의 혼합물을 중간 정도로 교반하면서 환류 온도로 가열하고, 에탄술폰산 (1.0 g, 9.1 mmol)을 첨가한 후에 2 부피/부피％의 탈이온수/이소프로필 알콜 (6 mL) 세정액을 첨가하고, 생성된 용액을 환류 온도에서 15 분 동안 가열하였다. 용액을 교반하고, 0.5 ℃/분의 속도로 1 시간 동안, 0.33 ℃/분의 속도로 그 다음 1 시간 동안, 0.1 ℃/분의 속도로 또 그 다음 1 시간 동안 냉각시켰다. 22 시간 동안 계속 교반하였으며, 온도가 20 ℃에 도달하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 2 부피/부피％의 탈이온수/이소프로필 알콜 (15 mL)로 세척하고, 진공하에 (1.6×103 Pa 내지 2.1×103 Pa) (12 mmHg 내지 16 mmHg) 20 시간 동안 45 ℃ 내지 46 ℃에서 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물 2.79 g을 백색 고체로 수득하였다. C13H15N5ㆍC2H6O3SㆍH2O에 대해 계산된 분석치: C, 48.76; H, 6.30; N, 18.96. 실측치: C, 48.76; H, 6.43; N, 18.99. 상기 물질을 분말 X-선 회절 분석, DSC, TGA 및 물 흡착 분석에 의해 특성화하였으며, 그 데이터가 각 각 도 2, 7 및 6에 도시한 바와 일치하는 것으로 나타났다.
실시예 4
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물의 제조
실시예 1의 파트 A 내지 G에서 제조된 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민을 본 실시예에 대한 출발 물질로 사용하였다. 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 (2.0 g, 8.3 mmol) 및 2 부피/부피％의 탈이온수/이소프로필 알콜 (20 mL)의 혼합물을 중간 정도로 교반하면서 환류 온도로 가열하고, 에탄술폰산 (1.0 g, 9.1 mmol)을 첨가한 후에 2 부피/부피％의 탈이온수/이소프로필 알콜 (6 mL) 세정액을 첨가하고, 생성된 용액을 환류 온도에서 15 분 동안 가열하였다. 용액을 교반하고, 0.25 ℃/분의 속도로 2 시간 동안, 0.23 ℃/분의 속도로 그 다음 1 시간 동안, 0.13 ℃/분의 속도로 또 그 다음 1 시간 동안 냉각시켰다. 45 시간 동안 계속 교반하였으며, 온도가 24 ℃에 도달하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 2 부피/부피％의 탈이온수/이소프로필 알콜 (15 mL)로 세척하고, 진공하에 (2.6×102 Pa 내지 2.1×103 Pa) (2 mmHg 내지 16 mmHg) 20 시간 동안 46 ℃ 내지 47 ℃에서 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물 2.74 g을 백색 고체로 수득하였다. 상기 물질을 분말 X-선 회절 분석, DSC, TGA 및 물 흡착 분석에 의해 특성화하였으며, 그 데이터가 각각 도 2, 7 및 6에 도시한 바와 일치 하는 것으로 나타났다.
실시예 5
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물의 제조
실시예 1의 파트 A 내지 G에서 제조된 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민을 본 실시예에 대한 출발 물질로 사용하였다. 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 (2.0 g, 8.3 mmol) 및 2 부피/부피％의 탈이온수/에틸 아세테이트 (14 mL)의 혼합물을 중간 정도로 교반하면서 환류 온도로 가열하고, 에탄술폰산 (1.0 g, 9.1 mmol)을 첨가한 후에 2 부피/부피％의 탈이온수/에틸 아세테이트 (6 mL) 세정액을 첨가하고, 생성된 용액을 환류 온도에서 15 분 동안 가열하고, 밤새 냉각시켰다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 2 부피/부피％의 탈이온수/에틸 아세테이트 (15 mL)로 세척하고, 진공하에 (2.6×102 Pa 내지 2.1×103 Pa) (2 mmHg 내지 16 mmHg) 21 시간 동안 46 ℃ 내지 47 ℃에서 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물 2.91 g을 백색 침상물로 수득하였다. C13H15N5ㆍC2H6O3SㆍH2O에 대해 계산된 분석치: C, 48.76; H, 6.30; N, 18.96. 실측치: C, 48.48; H, 6.47; N, 18.93. 상기 물질을 분말 X-선 회절 분석, DSC, TGA 및 물 흡착 분석에 의해 특성화하였으며, 그 데이터가 각각 도 2, 7 및 6에 도시한 바와 일치하는 것으로 나타났다.
실시예 6
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물의 제조
파트 A
질소 대기하에, DMF (49 L) 중 3-니트로-1,5-나프티리딘-4-올 (12.00 kg, 67.78 mol)의 현탁액을 20 ℃ 내지 24 ℃의 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 온도를 20.6 ℃ 내지 25.6 ℃에서 유지하면서 옥시클로라이드 인 (10.6 kg, 69.1 mol)을 53 분 동안 서서히 첨가하였다. 추가의 DMF (5 L)를 사용하여 첨가 용기를 세정하고 반응물에 첨가하였다. 반응물을 20 ℃ 내지 24 ℃의 온도에서 19 시간 17 분 동안 교반한 후에 4 분 동안 8.4 ℃로 냉각시킨 정제수 (275 L)에 빠르게 첨가하였다. 첨가하는 동안, 혼합물의 온도는 18 ℃를 초과하지 않았다. 추가의 물 (80 L)을 사용하여 본래 용기를 세정하고, 생성된 혼합물에 빠르게 첨가하였으며, 이 첨가 과정 동안 온도는 16.6 ℃ 내지 17.2 ℃ 범위였다. 상기 첨가 과정에서 생성된 혼합물을 대략 10 ℃의 온도로 냉각시키면서 30 분 동안 교반하였다. 고체가 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리하고, 빙수 (6×33 L, 10 ℃)로 세척하여 4-클로로-3-니트로[1,5]나프티리딘 20.55 kg을 수득하였는데, 이는 약간을 물을 함유하고 있었으며, 2.75 시간의 여과 기간 내에 파트 B에 사용하였다.
파트 B
20 ℃ 내지 27 ℃의 반응 온도를 유지하면서 이소부틸아민 (9.4 kg, 12.8 L, 130 mol)을 테트라히드로푸란 (67 L) 중 파트 A로부터 수득한 물질 (20.55 kg)의 교반된 현탁액에 77 분 동안 첨가하였다. 이소부틸아민을 첨가한 후에 테트라히드로푸란 (5 L)을 포함하는 세정액을 첨가하였다. 반응물을 20 ℃ 내지 24 ℃의 온도에서 190 분 동안 교반한 후에, 21.4 ℃ 내지 23.8 ℃로 반응 온도를 유지하면서 물 (288 L)을 약 1 시간 동안 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 ℃ 내지 24 ℃에서 75 분 동안 교반한 후에 여과하였다. 단리된 고체를 반응 용기를 세정하는 데에도 사용되는 물 (4×25 L)로 세척하고, 진공하에 건조되도록 하고, 진공하에 45 ℃ 내지 55 ℃의 온도에서 60 시간 동안 더 건조시켜 N4-(2-메틸프로필)-3-니트로[1,5]나프티리딘-4-아민 13.7 kg을 수득하였다.
파트 C
수소화 용기를 N4-(2-메틸프로필)-3-니트로[1,5]나프티리딘-4-아민 (13.7 kg, 55.6 mol) 및 탄소 상 3％ 백금 (물 중 34.61 중량/중량％ 0.79 kg)으로 충전시키고, 질소로 퍼징하고, 톨루엔 (670.0 kg) 및 2-프로판올 (37.0 kg)로 충전시키고, 질소로 퍼징하였다. 용기를 밀폐시키고, 수소로 3 회 퍼징하였다. 이어서, 온도를 18 ℃ 내지 22 ℃로 유지하면서 반응 혼합물을 수소압 (1.2×105 Pa, 17 psi) 하에 170 분 동안 교반하면서 놓아두었다. 반응 혼합물을 필터 패드를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 톨루엔 (87 kg)으로 세척하고, 여액을 대략 25 ℃에서 감압하에 농축하여 톨루엔 중 N4-(2-메틸프로필)[1,5]나프티리딘-3,4-디아민의 용액 (대략 15 mL/g)을 수득하였다.
파트 D
파트 C로부터 수득한 용액 (196 L)을 질소 대기하에 -5 ℃ 내지 0 ℃의 온도로 냉각시키고, p-톨루엔술폰산 (0.520 kg, 2.73 mol)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼징하고, 87 분 동안 88 ℃ 내지 92 ℃의 온도로 가열하였다. 트리에틸 오르토포르메이트 (9.4 kg, 63 mol)를 64 분 동안 교반하면서 서서히 첨가하고; 첨가하는 동안 반응 온도를 89.4 ℃로부터 94 ℃로 증가시켰다. 첨가 용기를 톨루엔 (5 L)으로 세정하고, 이를 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 환류 온도 (98 ℃ 내지 100 ℃)에서 195 분 동안 가열하고, 에탄올 증류액을 수집하였다. 반응물을 질소로 3회 퍼징하고, 3 시간 동안 0 ℃ 내지 5 ℃의 온도로 냉각시키고, 질소로 3회 퍼징하고, 20 ℃ 내지 24 ℃의 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 수성 탄산나트륨 (1중량/중량％, 41 L)으로, 1 시간 동안 물 (41 L)로 순차적으로 세척하여, 각각의 세척 후에 1 시간 동안 층이 분리되도록 하였다. 이어서, 유기 분획을 21.6 ℃의 온도에서 감압하에 농축하고, 0 ℃ 내지 5 ℃의 온도로 냉각시키고, 질소로 퍼징하여 톨루엔 중 용액 (대략 7.3 mL/g)으로 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘을 수득하였다.
파트 E
파트 D로부터 수득한 용액 (102 L)을 45 ℃ 내지 50 ℃의 온도로 가열하고, 질소로 퍼징하였다. 질소 대기하에, 과아세트산 (40 중량％ (또는 중량/중량％), 12.1 kg)를 45.6 ℃ 내지 50 ℃로 반응 온도를 유지하고 반응계를 30 분 마다 질소로 퍼징하면서 137 분 동안 첨가하였다. 첨가 용기를 톨루엔 (5 L)으로 세정하고, 이를 반응물에 첨가하였다. 30 분 마다 질소로 반응계를 퍼징하면서 반응물을 47.5 ℃ 내지 49.7 ℃의 온도에서 247 분 동안 교반한 후에, 0 ℃ 내지 5 ℃의 온도로 냉각시켰다. 반응물을 질소로 퍼징하고, 43 ℃ 내지 47 ℃의 온도로 가열하였다. 상기 온도를 유지하면서, 수성 메타중아황산나트륨 (4 중량/중량％, 51 L)를 28 분 동안 첨가하고, 수성 수산화나트륨 (10.5 중량/중량％, 50 L)을 28 분 동안 첨가하였다. 물 (7 L)을 첨가하고, 반응 온도를 48 ℃ 내지 52 ℃로 조정하고, 30 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 3 ℃ 내지 7 ℃의 온도로 약 4 시간 동안 냉각시키고, 반응물을 상기 온도에서 249 분 동안 유지하였다. 고체가 존재하였으며, 이를 여과에 의해 단리하고, 빙수 (3×25 L, 3 ℃ 내지 7 ℃)로 세척하고, 흡인에 의해 건조시키고, 진공하에 25 ℃ 내지 35 ℃에서 약 137 시간 동안 더 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 10.8 kg을 황색 고체로 수득하였다.
파트 F
질소 대기하에 20.6 ℃ 내지 21.4 ℃에서 반응 온도를 유지하면서, 수성 수산화암모늄 (28 중량/중량％, 11.5 kg)을 메탄올 (77 L) 중 1-(2-메틸프로필)-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 (10.8 kg, 44.6 mol)의 현탁액에 계속 교반하면서 빠르게 첨가하였다. 메탄올 (10 L)을 사용하여 첨가 용기를 세정하고, 반응물에 첨가하였다. 반응물을 29 분 동안 교반하였다. 계속 교반하고 20 ℃ 내지 29.6 ℃로 반응 온도를 유지하면서, 벤젠술포닐 클로라이드 (8.2 kg, 46 mol)를 50 분 동안 첨가하였다. 메탄올 (10 L)을 사용하여 첨가 용기를 세정하고 반응물 에 첨가하였다. 반응물을 20.4 ℃ 내지 22.5 ℃에서 66 분 동안 교반하고, 질소로 3회 퍼징하였다. 22.9 ℃ 내지 23.7 ℃로 반응 온도를 유지하면서 추가의 벤젠술포닐 클로라이드 (0.8 kg, 4.5 mol)를 12 분 동안 첨가하고, 추가의 메탄올 (5 L)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 21.6 ℃ 내지 24.1 ℃의 온도에서 67 분 동안 교반하였다. 22 ℃ 내지 23 ℃로 반응 온도를 유지하면서 수성 수산화나트륨 (10 중량/중량％, 32 L)을 반응 혼합물에 30 분 동안 첨가하였다. 물 (10 L)을 사용하여 첨가 용기를 세정하고 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 ℃로 39 분 동안 냉각시키고, 10.6 ℃ 내지 12.0 ℃ 범위의 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전물이 존재하였으며, 이를 여과에 의해 단리하고, 저온 (8 ℃ 내지 12 ℃) 메탄올/물 (59:41, 2×11 L)로 세척하고, 각각의 세척에서 10 분 동안 여과 케이크에 스며들도록 세척하였다. 여과 케이크를 저온수 (8 ℃ 내지 12 ℃)로 세척하고 (4×25 L), 각각의 세척에서 10 분 동안 여과 케이크에 스며들도록 세척하고, 진공하에 45 ℃ 내지 55 ℃의 온도에서 24 시간 동안 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 8.25 kg을 밝은 황색 고체로 수득하였다. 고체의 한 부분 (2.75 kg)을 2-부탄올 (371 L)과 혼합하고, 생성된 혼합물을 93 분 동안 교반하면서 환류 온도로 가열하고, 99 ℃에서 20 분 동안 가열하고, 60 ℃ 내지 65 ℃의 온도로 45 분 동안 냉각시키고, 다른 가온 용기 내로 여과하였다. 이어서, 용액을 20 ℃ 내지 25 ℃의 온도로 교반하면서 냉각시키고, 감압하에 21.4 ℃의 온도에서 교반에 필요한 최소 부피로 농축하고, 질소로 퍼징하였다. 밝은 황색 고체로서의 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민의 제2 부분 (2.75 kg) 및 제2 부피의 2-부탄올 (371 L)을 첨가하고, 환류, 여과 및 농축 과정을 반복하였다. 밝은 황색 고체로서의 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민의 제3 부분 (2.60 kg) 및 제3 부피의 2-부탄올 (371 L)을 첨가하고, 환류 및 여과 과정을 반복하였다. 용액을 20 ℃로 냉각시키고, 추가의 2-부탄올 (20 L)을 첨가하였다. 환류, 여과 및 농축 과정을 반복하였다. 생성된 혼합물 (총 198 L)을 70 분 동안 교반하면서 환류 온도로 가열하고, 97 ℃에서 20 분 동안 가열하고, 0.5 ℃/분의 속도로 68 ℃ 내지 72 ℃의 온도로 냉각시키고, 154 분 동안 3 ℃ 내지 5 ℃의 온도로 냉각시키고, 4.3 ℃ 내지 5 ℃의 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 교반하지 않으면서 여과하였다. 여과 케이크를 결정화 용기 세척에 사용되는 저온 (3 ℃ 내지 5 ℃) 2-부탄올 (50 L)로 세척하고, 질소 흐름하에 1 시간 동안 교반하지 않으면서 공기 건조시켰다. 고체를 약간의 질소 흐름이 있는 진공하에 (900 mbar 내지 980 mbar, 9.0×104 Pa 내지 9.8×104 Pa) 12 시간 동안 46 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 교반하지 않으면서 필터에서 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 6.50 kg을 수득하였다.
파트 G
질소 대기하에, 이소프로필 알콜 (88 L)을 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 (3.45 kg, 14.3 mol)에 첨가하고, 이 혼합물을 교반하고, 81 ℃로 가열하였다. 수성 에탄술폰산 (70 중량/중량％, 2.5 kg, 16 mol)을 15 분 동안 첨가하고, 첨가 용기를 이소프로필 알콜 (10 L)로 세정하였다. 혼합물을 환류 온도에서 30 분 동안 가열하고, 60 ℃ 내지 65 ℃의 온도로 냉각시키고, 5-㎛ 필터를 통해 다른 가온 용기 내로 여과하였다. 가열된 이소프로필 알콜 (60 ℃ 내지 65 ℃의 온도)을 사용하여 제1 용기를 세정하고, 용액에 첨가하였다. 여액을 환류 온도 (81 ℃)에서 37 분 동안 가열한 후에, 85 분의 과정 동안 45 ℃ 내지 55 ℃의 온도로 냉각시켰다 (대략 0.4 ℃/분). 반응물을 130 분 동안 23 ℃ 내지 27 ℃의 온도로 더 냉각시킨 후에 (대략 0.15 ℃/분 내지 0.25 ℃/분), 23 ℃ 내지 27 ℃의 온도에서 100 분 동안 교반한 다음 tert-부틸 메틸 에테르 (MTBE) (123 mL)를 92 분 동안 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 63 분 동안 교반하고, 115 분 동안 4 ℃로 냉각시키고 (대략 0.18 ℃/분), 4 ℃ 내지 5 ℃의 온도에서 125 분 동안 교반하였다. 슬러리를, 여과를 보조하는 질소압을 이용하여, 질소-퍼징된 필터 두 부분으로 11 분 동안 옮겼다. MTBE (88 L)를 결정화 용기에 첨가하고, 1 ℃ 내지 5 ℃의 온도로 냉각시킨 후에, 필터로 옮겨 생성물 케이크를 세척하였다. 여과하는 동안에는 교반하지 않았다. 고체를 약간의 질소 흐름이 있는 진공하에 (900 mbar 내지 980 mbar, 9.0×104 Pa 내지 9.8×104 Pa) 6 시간 동안 35 ℃ 내지 45 ℃의 온도에서 교반하지 않으면서 필터에서 건조시켜 고체 3.8 kg을 수득하였다. 이 고체를 물 (400 mL)/이소프로필 알콜 (1 L)/MTBE (15 L) 혼합물 중에서 24 내지 36 시간 동안 슬러리화시켰다. 슬러리를 여과하고, MTBE로 세척하였다. 생성물을 진공하에 (980 mbar, 9.8×104 Pa) 40 ℃에서 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물을 백색 고체로 수득하였다. 상기 물질을 분말 X-선 회절 분석 및 FTIR 분광법에 의해 특성화하였다. 분말 X-선 회절 패턴은 도 2와 일치하는 것으로 나타났으며, FTIR 스펙트럼을 도 4에 도시하였다.
실시예 7
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 일수화물의 제조
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 (1.0 g, 4.1 mmol) 및 2 부피/부피％의 탈이온수/이소프로필 알콜 (7 mL)의 혼합물을 교반하면서 환류 온도로 가열하고, 2 부피/부피％의 탈이온수/이소프로필 알콜 (3 mL) 중 메탄술폰산 (0.44 g, 4.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 환류 온도에서 잠시 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 0 ℃ 내지 5 ℃의 온도로 더 냉각시키고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 저온 이소프로필 알콜 (5 mL)로 세척하였다. 단리된 고체는 침상물의 조밀 매트 형태였으며, 이를 30 mm 내지 60 mm 너비의 조각으로 절단하고, 진공하에 (1.3×103 Pa, 10 mmHg) 24 시간 동안 45 ℃에서 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 일수화물 1.33 g을 백색 침상물로 수득하였다. C13H15N5ㆍC2H6O3Sㆍ0.6H2O에 대해 계산된 분석치: C, 47.31; H, 5.96; N, 19.71. 실측치: C, 48.26; H, 5.76; N, 20.32. 상기 물질을 분말 X-선 회절 분석, DSC, TGA 및 물 흡착 분석에 의해 특성화하였다. 분말 X-선 회절 패턴을 도 1에 도시하였다. DSC/TGA 오버레이를 도 9에 도시하였으며, 물 흡착 등온 곡선을 도 8에 도시하였다.
계내 염 선별 시험
에탄술폰산, 메탄술폰산 및 염산의 수용액 (0.5 M)을 제조하였다. 에탄술폰산 및 메탄술폰산의 경우, 순수 산 (0.05 mol)을 물 (100 mL)에 용해시켜 용액을 제조하였다. 염산 (1 N)을 물로 희석하여 0.5 M의 염산을 제조하였다. 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민의 유리 염기를 하기 표 1에 지시된 양으로 바이알에 첨가하고, 하기 표 1의 산성 용액 (1.05 등몰량)을 첨가하였다. 바이알에 뚜껑을 씌우고, 25 ℃의 수조에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 생성된 용액의 외관을 평가하고, 하기 표 1에 지시된 부피의 물을 첨가하였다. 생성된 염 혼합물 또는 용액을 와트만 5번(Whatman No. 5) 여과지를 통해 여과하고, 여액 1 mL를 메탄올 (10 mL)로 희석하여 분석용 표본을 수득하였다. 하기 방법을 이용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 가용성 염 함량에 대해 분석함으로써 각 표본에 대해 물에 대한 염의 용해도를 결정하였다.
인산 (85％, 1 mL)을 HPLC 등급수 (1 L) 중에 용해시켜 희석액을 제조하였다. 생성된 용액을 아세토니트릴과 60:40의 비로 혼합하였다. 각각의 표본을 희석제를 사용하여 50.0 mL의 부피로 희석함으로써 50 ㎍/mL 이하의 농도를 갖는 샘플을 수득하였다.
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 유리 염기 (25 mg)를 메탄올 (30 mL) 중에 초음파처리하며 용해시킨 후에 메탄올을 사용하여 50.0 mL의 부피로 희석하여 저장 용액을 수득함으로써 외부 표준을 제조하였다. 저장 용액 5 mL에 50.0 mL의 부피까지 희석제를 첨가하였다.
자동샘플러, 재생가능한 주입기, UV 검출기 (파장 326 nm) 및 터보크롬(Turbochrom) 데이터 수집 소프트웨어가 장착된 워터스(Waters) LC 모듈 1 HPLC 시스템을 ZORBAX 보너스(Bonus)-RP C14, 15 cm×4.6 mm 컬럼 (5 ㎛ 패킹됨)과 함께 사용하였다. 1-옥탄술포네이트, 나트륨 염 (2.00 g) 및 인산 (85％, 1 mL)을 HPLC 등급수 (1 L)에 용해시키고, 생성된 용액을 HPLC 등급 아세토니트릴과 65:35의 비로 혼합하여 이동상을 제조하였다. 1.0 mL/분의 유속이 사용되었다.
컬럼을 이동상으로 평형화시키고, 외부 표준의 20 ㎕ 주입액 6개를 이용하여 피크 영역에 대한 상대 표준 편차가 1.5％ 이하가 되도록 상기 시스템을 시험하였다. 각 샘플의 주입액 (20 ㎕)을 표준과 비교하여 시험하였다. 이어서, 하기 식을 이용하여 용액 중 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민의 농도를 백분율로 계산하였다: {[샘플의 피크 영역/샘플의 중량 (mg)]/[표준의 피크 영역/표준의 중량 (mg)]평균}×100. 이어서, 하기 표 1에 나타낸 염의 용해도를 문헌 [Tong, W. Q., and Whitesell, G, Pharmaceutical Development and Technology, 3(2), pp. 215-223 (1998)]에 기재되어 있는 식을 이용하여 계산할 수 있다.
Figure 112007055047518-PCT00005
또한, 계내 염 선별 시험을 이용하여, 물 중 5 중량/중량％의 프로필렌 글리콜 및 물 중 5 중량/중량％의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르의 혼합물에 대한 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 및 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트의 용해도를 결정하였다. 상기 기재된 방법을 물 대신 첨가된 물 중 5 중량/중량％의 보조용매를 사용하여 수행하고, 그 데이터를 하기 표 2에 나타내었다. 각각의 샘플에 대해, 0.05 M의 최종 산 농도를 얻었다.
Figure 112007055047518-PCT00006
인간 세포에서의 사이토카인 유도
하기 기재한 방법을 이용하여 시험한 경우, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트가 인터페론 α 및/또는 종양 괴사 인자 α의 생성을 유도함으로써 사이토카인 생합성을 조절하는 것으로 밝혀졌다.
시험관내 인간 혈액 세포 시스템을 이용하여 사이토카인 유도에 대해 평가하였다. 활성은 문헌 [Testerman et al. in "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609," Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995)]에 기재된 바와 같이 배양 배지로 분비된 인터페론 (α) 및 종양 괴사 인자 (α) (각각, IFN 및 TNF)를 측정한 결과에 기초한다.
배양용 혈액 세포 제조
건강한 인간 공여자로부터 전혈을 정맥 천자에 의해 EDTA 진공시험관에 수집하였다. 말초혈 단핵 세포 (PBMC)를 HISTOPAQUE-1077을 이용하는 농도 구배 원심분리에 의해 전혈로부터 분리하였다. 혈액을 둘베코(Dulbecco) 인산염 완충 염수 (DPBS) 또는 행크(Hank) 균형 염 용액 (HBSS)을 사용하여 1:1로 희석하였다. PBMC 층을 수집하고, DPBS 또는 HBSS로 2회 세척하고, RPMI 완전 배지에서 4×106개 세포/mL로 재현탁시켰다. 시험 화합물을 함유하는 동일 부피의 RPMI 완전 배지를 함유하는 48-웰 편평 바닥 멸균 조직 배양 플레이트 (코스타(Costar; 미국 메사추세츠주 캠브리지 소재) 또는 벡톤 디킨슨 랩웨어(Becton Dickison Labware; 미국 뉴저지주 링컨 파크 소재))에 PBMC 현탁액을 첨가하였다.
화합물 제조
화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해시켰다. DMSO 농도는 배양 웰에 첨가하는 경우에 최종 농도가 1％를 초과하지 않아야 한다. 화합물은 일반적으로 30 내지 0.014 μM 범위의 농도에서 시험하였다.
인큐베이션
시험 화합물의 용액을 60 μM에서 RPMI 완전 배지를 함유하는 첫번째 웰에 첨가하고, 웰에서 연속 3 배 희석액을 제조하였다. 이어서, PBMC 현탁액을 동일한 부피로 웰에 첨가하여 시험 화합물 농도가 원하는 범위에 속하도록 하였다 (30 내지 0.014 μM). PBMC 현탁액의 최종 농도는 2×106개 세포/mL이다. 플레이트를 멸균 플라스틱 뚜껑으로 덮고, 부드럽게 혼합한 후에, 5％ 이산화탄소 대기하에 37 ℃에서 18 내지 24 시간 동안 인큐베이션하였다.
분리
인큐베이션한 후에, 플레이트를 4 ℃에서 10 분 동안 1000 rpm (분 당 회전수) (대략 200×g)으로 원심분리하였다. 세포-무함유 배양액의 상층액을 멸균 폴리프로필렌 피펫으로 분리하여 멸균 폴리프로필렌 튜브로 옮겼다. 분석할 때까지 샘플을 -30 ℃ 내지 -70 ℃로 유지시켰다. 샘플을 ELISA에 의해 인터페론 (α)에 대해 분석하고, ELISA 또는 IGEN 분석에 의해 종양 괴사 인자 (α)에 대해 분석하였다.
ELISA에 의한 인터페론 (α) 및 종양 괴사 인자 (α) 분석
인터페론 (α) 농도를 다인종 인간 키트 (PBL 바이오메디칼 레보러토리즈; PBL Biomedical Laboratories, 미국 뉴저지주 뉴 부른스윅 소재)를 이용하여 ELISA에 의해 결정하였다. 그 결과를 pg/mL로 나타내었다.
종양 괴사 인자 (α) (TNF) 농도를 바이오소스 인터내셔널(Biosource International; 미국 캘리포니아주 카마릴로 소재)로부터 입수가능한 ELISA 키트를 이용하여 결정하였다. 다르게는, TNF 농도를 ORIGEN M-시리즈 면역분석에 의해 결정하고, IGEN M-8 분석기 (IGEN 인터내셔널; IGEN International, 미국 매릴랜드주 게더스버그 소재)에서 판독할 수 있다. 상기 면역분석은 인간 TNF 포획물 및 검출 항체쌍 (바이오소스 인터내셔널; 미국 캘리포니아주 카마릴로 소재)을 이용한다. 그 결과를 pg/mL로 나타내었다.
사이토카인의 질내 유도
하기 겔 제제에 대한 실시예에서, 혈청 및 질내 사이토카인 데이터를 다음과 같은 일반적인 시험 방법을 이용하여 얻었다.
래트를 실제 투여 전 연속 2일 동안 목 주변의 목걸이에 순응시켰다 (로미르 바이오메디칼; Lomir Biomedical, 미국 뉴욕주 말론 소재). 래트에게 목걸이를 걸어 약물 섭취를 방지하였다. 이어서, 동물에게 50 μL의 겔을 질내 투여하였다. 투여 후 다양한 시점에서 수집한 샘플과 함께 1회 질내 투여량을 래트에게 투여하였다. 심장 천자에 의해 혈액을 수집하였다. 혈액을 실온에서 잠시 응고시키고, 원심분리를 통해 혈청을 응고물로부터 분리하였다. 혈청을 사이토카인 농도에 대해 분석할 때까지 -20 ℃에서 보관하였다.
혈액을 수집한 다음, 래트를 안락사시키고 이어서 자궁경부를 포함하는 이들의 질로를 분리하고, 조직을 칭량하고, 밀폐된 1.8 mL 세포동결 용기에 넣고, 액체 질소에서 순간 냉동시켰다. 이어서, 냉동된 질 조직 샘플을 프로테아제 억제제 칵테일 세트 III (칼바이오켐; Calbiochem, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재)과 조합된, 10％ 태아 소 혈청 (아틀라스; Atlas, 미국 콜로라도주 포트 콜린스 소재), 2 mM L-글루타민, 페니실린/스트렙토마이신 및 2-머캅토 에탄올 (RPMI 완전 배지)을 함유하는 RPMI 배지 (셀록스; Celox, 미국 미네소타주 세인트 폴 소재) 1.0 mL에 현탁시켰다. 조직 균질화기(Tissue Tearor) (바이오스펙 프러덕츠; Biospec Products, 미국 오클라호마주 바틀레스빌 소재)를 이용하여 대략 1 분 동안 조직을 균질화시켰다. 이어서, 조직 현탁액을 냉동 조건하에 10 분 동안 2000 rpm에서 원심분리하여 세포 잔해물을 펠렛화시키고, 상층액을 수집하여 사이토카인 농도에 대해 분석할 때까지 -20 ℃에서 보관하였다.
래트 종양 괴사 인자-α (TNF)에 대해 사용하기 위한 ELISA 키트를 BD 파밍겐(BD PharMingen; 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재)에서 구입하고, 래트 단핵세포 화학유인 단백질-1 (MCP-1) ELISA 키트를 바이오소스 인터내셔널 (미국 캘리포니아주 카마릴로 소재)에서 구입하였다. 상기 두 키트를 모두 제조업자의 설명서에 따라 이용하였다. TNF 및 MCP-1 둘 모두에 대한 결과를 pg/mL로 나타내고, 조직 200 mg 각각에 대해 표준화하였다. TNF ELISA의 감도는 표준 곡선 형성에 사용된 최저 값을 기준으로 63 pg/mL였으며, MCP-1 ELISA의 경우 12 pg/mL였다.
점도 시험 방법
하기 실시예에서는, 35 mm 2° 콘이 장착된 하케(Haake) RS 시리즈 유량계를 이용하고, 전단 속도에 대한 점도에 대해 16 s-1에서의 내삽법을 이용하는 1 내지 80 s-1 사이의 제어 속도 단계 시험을 이용하여 20 ±0.5 ℃에서 점도를 결정하였다. 실시예에 기록된 값은 16 s-1에서의 값이다.
실시예 8 내지 10
하기 표 3에 나타낸 겔을 다음과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
단계 1: 파라벤을 프로필렌 글리콜에 용해시켰다. 이어서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물을 상기 용액에 용해시켰다.
단계 2: 에데테이트 이나트륨을 물에 용해시켰다. 카르보머(Carbomer) 974P를 상기 용액에 분산시켰다.
단계 3: 단계 1로부터 수득한 용액을 단계 2로부터 수득한 분산액에 혼합하면서 첨가하였다. 20％ 트로메타민 용액을 상기 혼합물에 첨가하여 pH를 조정하였다.
Figure 112007055047518-PCT00007
실시예 11 내지 18
실시예 11, 12 및 14의 겔을 실시예 8 내지 10의 일반적인 방법을 이용하여 제조하였다. 실시예 13, 15, 16, 17 및 18의 겔은 다음과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
단계 1: 파라벤을 프로필렌 글리콜 (겔 중 최종 중량％를 달성하는데 사용되는 총량의 대략 66 중량％)에 용해시켰다. 이어서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물을 상기 용액에 용해시켰다.
단계 2: 에데테이트 이나트륨을 물에 용해시켰다. 나머지 프로필렌 글리콜을 첨가하였다. 카르보머 974P를 첨가하고, 카르보머가 완전히 수화될 때까지 계속 혼합하였다.
단계 3: 단계 1로부터 수득한 용액을 단계 2로부터 수득한 분산액에 혼합하면서 첨가하였다. 완전히 혼합한 후에 pH를 측정하였다.
Figure 112007055047518-PCT00008
실시예 11 내지 18의 겔이 하기 사항을 제외하고는 상기 기재된 시험 방법을 이용하여 단일 투여된 후에 사이토카인을 유도하는 것으로 나타났다: 조직 샘플을 3000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하고, 모든 샘플을 TNF에 대해서는 1:2로, MCP-1에 대해서는 1:4로 희석하였으며, TNF ELISA의 감도는 표준 곡선을 작성하는데 사용된 최소 값에 기준하여 31 pg/mL였다. 또한, 실시예 15, 17 및 18의 겔이 상기 기재된 시험 방법을 이용하여 단일 투여된 후에 사이토카인을 유도하는 것으로 나타났다.
실시예 19 내지 23
하기 표 5에 나타낸 겔을 다음과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
단계 1: 파라벤을 프로필렌 글리콜 (겔 중 최종 중량％를 달성하는데 사용되는 총량의 대략 66 중량％)에 용해시켰다. 이어서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물을 상기 용액에 용해시켰다.
단계 2: 에데테이트 이나트륨을 물에 용해시켰다. 나머지 프로필렌 글리콜을 첨가하였다. 카르보머 974P, 및 사용되는 경우 크산탄 고무를 순차적으로 첨가하고, 증점제(들)이 완전히 수화될 때까지 계속 혼합하였다.
단계 3: 단계 1로부터 수득한 용액을 단계 2로부터 수득한 분산액에 혼합하면서 첨가하였다. 완전히 혼합한 후에 pH를 측정하였다.
Figure 112007055047518-PCT00009
실시예 19 내지 23의 겔이 상기 기재된 시험 방법을 이용하여 단일 투여된 후에 사이토카인을 유도하는 것으로 나타났다.
실시예 24 내지 27
실시예 24 내지 26의 겔을 실시예 19 내지 23의 일반적인 방법을 이용하여 제조하였다. 실시예 27의 겔을 트로메타민을 생략하는 것을 제외하고는 실시예 8 내지 10의 일반적인 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112007055047518-PCT00010
실시예 24 내지 27의 겔이 상기 기재된 시험 방법을 이용하여 단일 투여된 후에 사이토카인을 유도하는 것으로 나타났다.
실시예 28 내지 32
실시예 28 내지 32의 겔을 카르보머 및 크산탄 고무를 둘 모두 단계 2에서 첨가한다는 것을 제외하고는 실시예 8 내지 10의 일반적인 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112007055047518-PCT00011
실시예 33
하기 표 8에 나타낸 겔을 다음과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
단계 1: 에데테이트 이나트륨을 물 (겔 중 최종 중량％를 달성하는데 사용되는 총량의 대략 99 중량％)에 용해시켰다.
단계 2: 파라벤을 프로필렌 글리콜에 용해시켰다. 이어서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물을 상기 용액에 용해시켰다.
단계 3: 카르보머 974P 및 크산탄 고무를 단계 1로부터 수득한 용액에 순차적으로 혼합하면서 첨가하고, 증점제가 완전히 수화될 때까지 계속 혼합하였다.
단계 4: 단계 2로부터 수득한 용액을 단계 3으로부터 수득한 분산액에 혼합하면서 첨가하였다.
단계 5: 트로메타민을 물에 용해시키고 (20 중량％의 트로메타민), 용액을 단계 4로부터 수득한 겔에 혼합하면서 첨가하였다. 겔이 균질하게 될 때까지 계속 혼합하였다. 완전히 혼합한 후에 pH를 측정하였다.
Figure 112007055047518-PCT00012
실시예 34
하기 표 9에 나타낸 겔을 다음과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
단계 1: 파라벤을 프로필렌 글리콜에 용해시켰다. 이어서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물을 상기 용액에 용해시켰다.
단계 2: 에데테이트 이나트륨을 물 (겔 중 최종 중량％를 달성하는데 사용되는 총량의 대략 절반)에 용해시켰다.
단계 3: 카르보머 974P, 크산탄 고무, 단계 2로부터 수득한 용액 및 물 (겔 중 최종 중량％를 달성하는데 사용되는 총량의 대략 절반)을 단계 1로부터 수득한 용액에 순차적으로 혼합하면서 첨가하고, 증점제가 완전히 수화될 때까지 계속 혼합하였다.
단계 4: 트로메타민을 물에 용해시키고 (20 중량％의 트로메타민), 이 용액을 단계 3으로부터 수득한 겔에 혼합하면서 첨가하였다. 겔이 균질하게 될 때까지 계속 혼합하였다. 완전히 혼합한 후에 pH를 측정하였다.
Figure 112007055047518-PCT00013
실시예 35
하기 표 10에 나타낸 겔을 다음과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
단계 1: 파라벤을 프로필렌 글리콜에 용해시켰다. 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물을 3개의 별개의 부분으로 혼합하면서 첨가하였다. 약물이 완전히 용해될 때까지 계속 혼합하였다.
단계 2: 에데테이트 이나트륨을 물 (겔 중 최종 중량％를 달성하는데 사용되는 총량의 대략 1/3)에 용해시켰다.
단계 3: 카르보머 974P, 크산탄 고무, 단계 2로부터 수득한 용액 및 물 (겔 중 최종 중량％를 달성하는데 사용되는 총량의 대략 2/3)을 단계 1로부터 수득한 용액에 순차적으로 혼합하면서 첨가하고, 증점제가 완전히 수화될 때까지 계속 혼합하였다.
단계 4: 트로메타민을 물에 용해시키고 (20 중량％의 트로메타민), 이 용액을 단계 3으로부터 수득한 겔에 혼합하면서 첨가하였다. 겔이 균질하게 될 때까지 계속 혼합하였다. 완전히 혼합한 후에 pH를 측정하였다.
Figure 112007055047518-PCT00014
다른 유용한 제제가 동시 계류 중인 미국 출원 60/698416에 기재되어 있다.
실시예 36
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][l35]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물의 제조
파트 A
질소 대기하에, DMF (4.5 L) 중 3-니트로-1,5-나프티리딘-4-올 (1.00 kg, 5.23 mol)의 현탁액을 빙조에서 냉각시켰다. 16 ℃ 내지 20 ℃로 온도를 유지하면서 옥시클로라이드 인 (882.5 g, 5.75 mol)을 서서히 1 시간 동안 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응물을 20 ℃ 내지 24 ℃의 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 이를 탈염수 두 부분 (각각 12.5 L)에 20 ℃ 내지 24 ℃에서 빠르게 첨가하였다. 첨가하는 동안, 혼합물의 온도가 29.5 ℃ 내지 30.5 ℃에 도달하도록 하였다. 생성된 혼합물을 60 분 동안 대략 10 ℃의 온도로 냉각시켰다. 각 혼합물에서 고체가 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리하고, 각각의 고체를 여액의 pH가 탈염수의 pH와 동일하게 될 때까지 탈염수 (2×2 L 및 1×1 L)로 세척하였다. 4-클로로-3-니트로[1,5]나프티리딘의 황갈색 고체 생성물이 물을 함유하고 있으며, 이를 1 시간 내에 파트 B에 사용하였다.
파트 B
17 ℃ 내지 27 ℃의 반응 온도를 유지하면서 이소부틸아민 (784 g, 10.7 mol)을 테트라히드로푸란 (6 L) 중 파트 A로부터 수득한 물질의 현탁액에 45 분 동안 첨가하였다. 첨가가 75％ 완료되었을 때, 용액에 황색 침상물이 형성되었다. 첨가가 완료된 후에, 반응물을 21.5 ℃ 내지 22.5 ℃의 온도에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 이를 교반하면서 탈염수의 두 부분 (각각 12 L)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 각각의 혼합물에 형성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 각각의 고체를 여액의 pH가 탈염수의 pH와 동일하게 될 때까지 탈염수 (2×2 L)로 세척하였다. 이어서, 고체를 여과 깔때기에서 밤새 건조시켜 N4-(2-메틸프로필)-3-니트로[1,5]나프티리딘-4-아민 1.225 kg을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 또다른 과정을 더 수행하여 수득한 물질과 합하였다.
파트 C
수소화 용기를 톨루엔 (5 L) 중 N4-(2-메틸프로필)-3-니트로[1,5]나프티리딘-4-아민 (0.300 kg, 1.22 mol)의 현탁액으로 충전시키고, 황산마그네슘 (50 g)을 첨가한 후에 톨루엔 (500 mL)으로 습윤시킨 탄소 상 5％ 백금 (15 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소압 (3.4×105 Pa, 50 psi)하에 실온에서 20 시간 동안 파르 진탕기 상에 올려놓은 후에, 셀라이트 여과제 층을 통해 여과하였다. 여과 케이크를 톨루엔 (500 mL)으로 세척하고, 여액을 감압하에 4.5 L의 부피로 농축하여 톨루엔 중 N4-(2-메틸프로필)[1,5]나프티리딘-3,4-디아민의 용액을 수득하였다.
파트 D
파트 C로부터 수득한 용액을 p-톨루엔술폰산 일수화물 (11.4 g, 59.9 mmol)과 합하였다. 반응물을 90 ℃의 온도로 가열하고, 트리에틸 오르토포르메이트 (0.178 kg, 1.2 mol)를 60 분 동안 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 에탄올 증류액 (350 mL)을 수집하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반한 후에, 수성 탄산나트륨 (1 중량/중량％, 1 L)으로 처리하고 보관하여 톨루엔 및 수성 탄산나트륨 중 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘을 수득하였다. 상기 과정을 동일한 규모에서 2회 더 수행하여 수득한 물질과 상기 물질을 합하였다.
파트 E
파트 D로부터 수득한 물질로부터 수성 층을 분리하고, 톨루엔 용액을 탈이온수 (2.7 L)로 세척하였다. 톨루엔 층을 분리하고, 감압하에 7 L의 부피로 농축하였다. 이어서, 톨루엔 용액을 50 ℃로 가열하고, 45 ℃ 내지 55 ℃로 반응 온도를 유지하면서 과아세트산 (묽은 아세트산 중 32 중량/중량％ 841 mL)을 2 시간 동안 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응물을 50 ℃에서 밤새 가열하고, 이어서 메타중아황산나트륨 (탈이온수 3.33 L 중 137 g)을 10 분 동안 첨가하면서 40 ℃ 내지 50 ℃에서 교반하였다. 수성 수산화나트륨 (물 3.564 L 중 50 중량/중량％ 0.576 L)을 30 분 동안 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대략 50 ℃에서 30 분 동안 교반한 후에, 1 시간 동안 대략 10 ℃의 온도로 냉각시켰다. 황색 침전물이 존재하였으며, 이를 여과에 의해 단리하고, 탈이온수 (5 L)로 세척하고, 밤새 흡인에 의해 건조시키고, 40 ℃ 내지 50 ℃의 진공 오븐에서 약 24 시간 동안 더 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 0.693 kg을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
파트 F
진한 수성 수산화암모늄 (660 mL)을 메탄올 (4.7 L) 중 1-(2-메틸프로필)-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 (0.520 kg, 1.93 mol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 온도를 20 ℃로 조정하였다. 외부 냉각에 의해 26 ℃ 미만으로 반응 온도를 유지하면서 벤젠술포닐 클로라이드 (0.716 kg, 4.05 mol)를 75 분 동안 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응물을 대략 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 외부 냉각에 의해 대략 25 ℃로 반응 온도를 유지하면서 수산화나트륨 (탈이온수 2 L 중 154 g)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 10 ℃ 미만의 온도로 냉각시켰다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리하고, 여액의 pH가 중성이 될 때까지 3:2 메탄올/탈이온수 (2×500 mL) 및 탈이온수 (7.5 L)로 순차적으로 세척하였다. 여과 케이크를 여과 깔때기에서 밤새 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 0.426 kg을 밝은 황색 결정질 고체로 수득하였다.
파트 G
이소프로필 알콜 (10 L) 중 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 (0.300 kg, 1.24 mol)의 현탁액을 서서히 가열하고, 물 (23 mL, 1.28 mol)을 첨가하였다. 수성 에탄술폰산 (70 중량/중량％, 214 g, 1.36 mol 에탄술폰산, 3.6 mol 물)을 60 ℃에서 10 분 동안 첨가하여 모든 고체를 용해시켰다. 첨가가 완료된 후에, 반응물을 82 ℃로 가열하였다. 반응물을 3 시간 동안 80 ℃로부터 50 ℃로 냉각시킨 후에 (0.17 ℃/분), 서서히 교반하면서 밤새 실온으로 냉각시켰다. 백색 결정이 나타났다. MTBE (10 L)를 첨가하고, 혼합물을 대략 5 ℃로 냉각시켜 2 시간 동안 유지시켰다. 결정을 여과에 의해 수집하고, MTBE (10 L)로 세척하고, 여과 깔때기에서 밤새 건조시키고, 35 ℃의 진공 오븐에서 3 일 동안 더 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 일수화물 372 g을 백색 침상물로 수득하였다. 상기 물질을 분말 X-선 회절 분석, TGA 및 FTIR 분광법에 의해 특성화하였으며, 그 데이터가 각각 도 2, 7 및 4에 도시한 바와 일치하는 것으로 나타났다.
본원에 인용된 특허, 특허 문헌 및 간행물의 전체 개시 내용은 그 거명을 통해 이들의 전문이 각각 개별적으로 포함되는 것과 같이 본원에 포함된다. 본 발명의 범위 및 취지를 벗어나지 않고 본 발명이 다양하게 변형 및 변경될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명이 설명적 실시양태 및 본원에 열거된 실시예에 의해 과도하게 한정되지 않으며, 상기 실시예 및 실시양태는 하기 본원에 열거된 특허청구범위에 의해서만 한정되는 본 발명의 범위 내에서 예시적 방식으로만 제시된 것으로 이해되어야 한다.

Claims (37)

1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 및 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트, 또는 그의 용매화물 또는 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 염.
제1항에 있어서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트, 또는 그의 용매화물 또는 수화물인 염.
제1항에 있어서, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트, 또는 그의 용매화물 또는 수화물인 염.
제1항에 있어서, 용해된 형태인 염.
제1항에 있어서, 고체 형태인 염.
제5항에 있어서, 결정질 형태인 염.
제5항에 있어서, 비정질 형태인 염.
제5항에 있어서, 용매화된 형태인 염.
제5항에 있어서, 수화물 형태인 염.
제9항에 있어서, 일수화물 형태인 염.
유효량의 제1항 내지 제10항에 중 어느 한 항에 따른 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제11항에 있어서, 제약상 허용되는 담체가 물을 포함하는 제약 조성물.
치료상 유효량의 제1항 내지 제10항에 중 어느 한 항에 따른 염을, 또는 제11항 또는 제12항에 따른 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법.
치료상 유효량의 제1항 내지 제10항에 중 어느 한 항에 따른 염을, 또는 제11항 또는 제12항에 따른 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법.
유효량의 제1항 내지 제10항에 중 어느 한 항에 따른 염을, 또는 제11항 또 는 제12항에 따른 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법.
제13항에 있어서, 신생물성 질환이 자궁경부에 존재하는 것인 방법.
제14항에 있어서, 바이러스성 질환이 자궁경부에 위치한 인간 유두종 바이러스를 포함하는 방법.
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 유리 염기를 에탄술폰산 및 담체와 합하여 혼합물을 형성하는 단계, 및
상기 혼합물의 성분들을 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트를 형성하기에 충분한 조건하에 반응되도록 하는 단계
를 포함하며, 여기서 상기 담체는 유기 액체 및 임의로는 물을 포함하는 것인, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트의 제조 방법.
제18항에 있어서, 유리 염기, 에탄술폰산 및/또는 담체를 합하기 전에 가열하고/하거나 이들의 혼합물을 가열하는 것을 더 포함하는 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, 혼합물 중에서 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다 조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트의 침전물을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
제20항에 있어서, 침전물을 형성하는 것이 혼합물을 냉각시켜 침전물을 형성하는 것을 포함하는 방법.
제21항에 있어서, 냉각이 2.0 ℃/분 미만의 속도로 일어나는 방법.
제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 담체가, 존재하는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 유리 염기 1 몰 당 2 몰 이상의 물을 포함하는 것인 방법.
제20항에 있어서,
임의로는 침전물을 포함하는 혼합물에 추가의 유기 액체를 첨가하는 단계;
혼합물의 적어도 일부로부터 침전물의 적어도 일부를 분리하는 단계;
침전물을 세척하는 단계; 및
침전물을 적어도 부분적으로 건조시키는 단계
를 더 포함하는 방법.
제3항에 있어서, 8.51° 2-θ, 14.12° 2-θ, 16.80° 2-θ, 17.88° 2-θ, 21.43° 2-θ, 23.24° 2-θ 및 29.16° 2-θ (여기서, 상기 값들은 각각 ±0.15° 2-θ임)에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태의 염.
제25항에 있어서, 7.15° 2-θ, 8.51° 2-θ, 14.12° 2-θ, 16.80° 2-θ, 17.88° 2-θ, 18.49° 2-θ, 18.88° 2-θ, 21.04° 2-θ, 21.43° 2-θ, 23.24° 2-θ, 25.40° 2-θ, 27.92° 2-θ, 28.77° 2-θ 및 29.16° 2-θ (여기서, 상기 값들은 각각 ±0.15° 2-θ임)에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
제26항에 있어서, 7.15° 2-θ, 7.55° 2-θ, 8.51° 2-θ, 11.83° 2-θ, 13.65° 2-θ, 14.12° 2-θ, 14.87° 2-θ, 16.80° 2-θ, 17.88° 2-θ, 18.49° 2-θ, 18.88° 2-θ, 19.92° 2-θ, 20.24° 2-θ, 21.04° 2-θ, 21.43° 2-θ, 22.24° 2-θ, 23.24° 2-θ, 24.64° 2-θ, 25.40° 2-θ, 25.71° 2-θ, 27.20° 2-θ, 27.92° 2-θ, 28.77° 2-θ, 29.16° 2-θ, 30.94° 2-θ, 31.29° 2-θ, 32.76° 2-θ, 33.56° 2-θ, 34.04° 2-θ, 34.88° 2-θ 및 35.40° 2-θ (여기서, 상기 값들은 각각 ±0.15° 2-θ임)에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
제3항에 있어서, 약 10.38 Å, 약 6.27 Å, 약 5.27 Å, 약 4.96 Å, 약 4.14 Å, 약 3.82 Å 및 약 3.06 Å의 결정면간 공간거리를 갖는 단위 셀을 갖는 염.
제3항에 있어서,
7.15° 2-θ, 8.51° 2-θ, 14.12° 2-θ, 16.80° 2-θ, 17.88° 2-θ, 18.49° 2-θ, 18.88° 2-θ, 21.04° 2-θ, 21.43° 2-θ, 23.24° 2-θ, 25.40° 2-θ, 27.92° 2-θ, 28.77° 2-θ 및 29.16° 2-θ (여기서, 상기 값들은 각각 ±0.15° 2-θ임)에서 피크가 나타나는 X-선 분말 회절 패턴, 및
열중량 분석에 의해 측정시 60 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서의 4.5％ 내지 5.5％의 중량 손실
을 특징으로 하는 염.
실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트.
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 유리 염기를 메탄술폰산 및 담체와 합하여 혼합물을 형성하는 단계, 및
상기 혼합물의 성분들을 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트를 형성하기에 충분한 조건하에 반응되도록 하는 단계
를 포함하며, 여기서 상기 담체는 유기 액체 및 임의로는 물을 포함하는 것인, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 의 제조 방법.
제31항에 있어서, 유리 염기, 메탄술폰산 및/또는 담체를 합하기 전에 가열하고/하거나 이들의 혼합물을 가열하는 것을 더 포함하는 방법.
제31항 또는 제32항에 있어서, 혼합물 중에서 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트의 침전물을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
제33항에 있어서, 침전물을 형성하는 것이 혼합물을 냉각시켜 침전물을 형성하는 것을 포함하는 방법.
제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 담체가, 존재하는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 유리 염기 1 몰 당 2 몰 이상의 물을 포함하는 것인 방법.
제33항에 있어서,
임의로는 침전물을 포함하는 혼합물에 추가의 유기 액체를 첨가하는 단계;
혼합물의 적어도 일부로부터 침전물의 적어도 일부를 분리하는 단계;
침전물을 세척하는 단계; 및
침전물을 적어도 부분적으로 건조시키는 단계
를 더 포함하는 방법.
용해된 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 메탄술포네이트 염 또는 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 에탄술포네이트 염을 포함하는 국소 제제를 자궁경부에 적용함으로써 고위험성 자궁경부 HPV 감염을 치료하는 방법.
KR1020077017481A 2004-12-30 2005-12-28 １-(２-메틸프로필)-１Ｈ-이미다조[４,５-ｃ][１,５]나프티리딘-４-아민 에탄술포네이트 및１-(２-메틸프로필)-１Ｈ-이미다조[４,５-ｃ][１,５]나프티리딘-４-아민 메탄술포네이트 KR20070107685A (ko)

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