JP4509999B2 - 医薬送達及び抗原提示システムとしてのペプチドナノ粒子 - Google Patents
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Description
発明の背景
本発明の目的は、連続ペプチド鎖を自己組織化(self-organization)してペプチドナノ粒子を形成するという概念を使用して新規なタイプのナノ粒子を提供することである。特に本発明のナノ粒子は、リンカーセグメントにより連結された2つのオリゴマー形成ドメインを含む連続ペプチド鎖の集合体(aggregates)からなる。
本発明に従うペプチドナノ粒子、ペプチドナノ粒子を製造する方法及び診断及び治療におけるこれらのペプチドナノ粒子の使用を、添付図面1〜4に関してほんの一例として説明する。
一量体構築ブロック
ペプチドナノ粒子は、ペプチドオリゴマー形成ドメインD1、リンカーセグメントL及びペプチドオリゴマー形成ドメインD2を含む連続鎖からなる式(I)
(式中、D1はm個のサブユニットD1のオリゴマー(D1)mを形成する傾向を有する合成又は天然のペプチドであり、D2はn個のサブユニットD2のオリゴマー(D2)nを形成する傾向を有する合成又は天然のペプチドであり、m及びnは各々2〜10の数字であり、但し、mはnに等しくはなくそしてnの倍数ではなく、nはmの倍数ではないものとし、Lは、結合であるか又は場合により置換された炭素原子、場合により置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれた短いリンカー鎖であり、そしてD1、D2及びLは場合により更に置換されている)
で示される多数の一量体構築ブロックから形成される。
(式中、aaはアミノ酸又はその誘導体を意味し、aa(a)、aa(b)、aa(c)、aa(d)、aa(e)、aa(f)及びaa(g)は、同じもしくは異なるアミノ酸又はその誘導体であり、好ましくは、aa(a)及びaa(d)は同じ若しくは異なる疎水性アミノ酸又はその誘導体であり;そしてXは2〜20、好ましくは3,4、5又は6の数字である)
で示されるペプチドである。
aa(a)−aa(b)−aa(c)−aa(d)−aa(e)−aa(f)−aa(g)
のヘプタペプチドである。
(1)Xが3であり、そしてaa(a)及びaa(d)が、これらの6個のアミノ酸について表1からのスコアの和が少なくとも14であるように20種の天然α−L−アミノ酸から選ばれる式(II)のペプチド(このようなペプチドは17個までの更なるヘプタッドを含む)、
あるいは
(2)Xが3であり、そしてaa(a)及びaa(d)がこれらの6個のアミノ酸について表1からのスコアの和が少なくとも12であるように20種の天然α−L−アミノ酸から選ばれ、但し、1つのアミノ酸aa(a)は隣接ヘプタッドのアミノ酸aa(d)若しくはaa(g)へのヘリックス間塩橋を形成することができる帯電したアミノ酸であるか、又は1つのアミノ酸aa(d)は隣接ヘプタッドのアミノ酸aa(a)若しくはaa(e)へのヘリックス間塩橋を形成することができる帯電したアミノ酸であるものとする、式(II)のペプチド(このようなペプチドは2個までの更なるヘプタッドを含む)、
である式(I)の一量体構築ブロックである。隣接ヘプタッドのアミノ酸へのヘリックス間塩橋を形成することができる帯電したアミノ酸は、例えば、もし他のアミノ酸がLys、Arg若しくはHisであるならば、Asp若しくはGluであり、又はその逆も成り立つ。
(11)aa(a)がVal、Ile、Leu及びMet及びその誘導体から選ばれそしてaa(d)がLeu、Met及びIle及びその誘導体から選ばれる式(II)のペプチド、
(12)1つのaa(a)がAsnでありそして他方のaa(a)がAsn、Ile及びLeuから選ばれそしてaa(d)がLeuである式(II)のペプチド(このようなペプチドは通常二量体化ドメインである(m又はn=2))、
(13)aa(a)及びaa(d)が両方ともLeuであるか又は両方ともIleである式(II)のペプチド(このようなペプチドは通常三量体形成ドメイン(m又はn=3)である)、
(14)aa(a)がLeu若しくはIleでありそして1つのaa(d)がGlnでありそして他のaa(d)がGln、Leu及びMetから選ばれる式(II)のペプチド(このようなペプチドは五量体形成ドメイン(m若しくはn=5)であるための潜在力を有する)、
から選ばれる式(I)の一量体構築ブロックも好ましい。
(21)少なくとも1つのaa(g)がAsp及びGluから選ばれそして次のヘプタッドにおけるaa(e)がLys、Arg又はHisであり;及び/又は
(22)少なくとも1つのaa(g)がLys、Arg及びHisから選ばれそして次のヘプタッドにおけるaa(e)がAsp又はGluであり;及び/又は
(23)少なくとも1つのaa(a〜g)がLys、Arg及びHisから選ばれ、そして配列において3若しくは4アミノ酸離れているaa(a〜g)がAsp又はGluである(このようなアミノ酸aa(a〜g)の対は、例えば、aa(b)及びaa(e)又はaa(f)である)、
ペプチド(1)、(2)、(11)、(12)、(13)及び(14)である。
(配列番号7)
の配列を有する。このドメインの小さな修飾も意図される。このような修飾は、例えば、隣接ドメイン間のジスルフィド橋の形成の目的で五量体の外側の、好ましくしは位置(f)におけるアミノ酸のCysによる置換であることができる。このドメインの表面アミノ酸の他の修飾は、隣接オリゴマー形成ドメイン間の界面における相互作用、例えば、疎水性、親水若しくはイオン性相互作用又はジスルフィド橋のような共有結合を最適化するためのアミノ酸の置換を含むことができる。このドメインのより短い構築物、例えば、システインがこの五量体形成ドメインのC末端における分子間ジスルフィド橋を形成する、C末端CDACGモチーフを欠いている構築物も意図される。このドメインのオリゴマー化状態に影響を与えるアミノ酸の修飾も意図され、これは例えば、五量体から四量体への移行をもたらす。このドメインの表面アミノ酸の更に他の修飾は、官能基のための結合部位を発生させるためのアミノ酸の(例えば、システイン又はリシンによる)置換を含むことができる。
(配列番号8)
を有する。このドメインの小さな修飾も意図される。このような修飾は、隣接ドメイン間にジスルフィド橋を形成する目的でAsp9のCysによる置換であることができる。このドメインの表面アミノ酸の他の修飾は、隣接オリゴマー形成ドメイン間の界面における相互作用、例えば、疎水性、親水性若しくはイオン性相互作用又はジスルフィド橋のような共有結合を最適化するための残基の置換を含むことができる。このドメインの表面アミノ酸の更に他の修飾は、官能基の結合部位を発生させるためのアミノ酸の置換(例えばシステイン又はリシンによる)を含むことができる。
ペプチドナノ粒子は、式(I)のモノマー構築ブロックから形成される。このような構築ブロックがアセンブルされるならば、それらはいわゆる「均一ユニット("even units")」を形成するであろう。このような均一ユニットにアセンブルされる一量体構築ブロックの数は、最小公倍数(LCM)により規定されるであろう。故に、例えばモノマー構築ブロックのオリゴマー形成ドメインが三量体(D1)3(m=3)及び五量体(D2)5(n=5)を形成するならば、15個の一量体が均一ユニット(図A、実施例5)を形成するであろう。リンカーセグメントLが適切な長さを有するならば、この均一ユニットは球状ペプチドナノ粒子の形態でアセンブルされうる。同様に、一量体構築ブロックのオリゴマー形成ドメインD1及びD2が三量体(D1)3(m=3)及び四量体(D2)4(n=4)を形成するならば、均一ユニットを形成するのに必要な一量体の数は12であろう(図1B)。
5つの正多面体、四面体、立方体、八面体、十二面体及び二十面体が存在する。それらは、種々の内部回転対称要素(internal rotational symmetry elements)を有する。四面体は、2回軸(2-fold axes)及び2つの3回軸(3-fold axes)を有し、立方体及び八面体は、2回(2-fold)、3回(3-fold)及び4回(4-fold)回転対称軸(rotational symmetry axis)を有し(図2A)、そして十二面体及び二十面体は、2回、3回及び5回回転対称軸を有する(図2B)。立方体においては、これらの軸の空間方位(spatial orientation)は正確に八面体におけると同じでありそして十二面体及び二十面体においても、お互いに対するこれらの軸の空間方位は正確に同じである。ゆえに、本発明のペプチドナノ粒子の目的には、立方体及び八面体、並び同様に十二面体及び二十面体は同一であると考えることができる。立方体/八面体は、24個の同じ三次元構築ブロックから構築されそして十二面体/二十面体は60個の同じ三次元構築ブロックから構築される(表2)。これらの構築ブロックは、多面体の非対称ユニット(asymmetric units)(AUs)である。それらは、トリピラミッド(tri-pyramids)でありそしてピラミッド稜の各々は回転対称軸の1つに相当し、故にこれらのAUsは、多面体のタイプに依存してそれらの稜に2回、3回及び4回又は5回対称要素を有するであろう。これらの対称要素をペプチドオリゴマー形成ドメインから発生させるならば、このようなAUsは上記した一量体構築ブロックから構成される。それは、2つのオリゴマー形成ドメインD1及びD2をAUの対称軸の2つに沿ってアラインメントさせるのに十分である(図3)。これらの2つのオリゴマー形成ドメインが安定なオリゴマーを形成するならば、第3対称軸に沿った対称界面(symmetry interface)が自動的に発生させられ、そしてそれは、この界面に沿った相互作用、例えば、疎水性、親水性若しくはイオン性相互作用又はジスルフィド橋のような共有結合を最適化することにより安定化されうる(例えば、実施例5参照)。
各面の形と大きさが等しい形状(regular geometry)(十二面体、立方体)を有するペプチドナノ粒子を発生させるために、1つより多くの均一ユニットが必要である。例えば、三量体及び五量体オリゴマー形成ドメインを含有する一量体から十二面体を形成するために、各々15個の一量体構築ブロックからなる4個の均一ユニットが必要であり、即ち、各面の形と大きさが等しい形状を有するペプチドナノ粒子は、60個の一量体構築ブロックからなるであろう。必要な2つのオリゴマー形成ドメインのオリゴマー化状態と、正多面体のいずれをも形成するための均一ユニットの数との組み合わせは、表2に列挙されている。
ターゲッティング実体
機能化ペプチドナノ粒子を調製するために、一量体構築ブロックD1−L−D2は、ペプチド配列のいずれかの端部にターゲッティング実体を含むように修飾される。ペプチドナノ粒子にアセンブリーされると、このターゲッティング実体はペプチドナノ粒子の表面に多重コピーにおいて表示されるであろう。ターゲッティング実体は、その対応する受容体分子に対して特異的ないかなる分子でもあり、例えば、受容体に結合することができるリガンドである。
ペプチドナノ粒子は、薬物のための担体小胞として作用するように機能化させることができる。薬物分子は、一量体構築ブロックのいずれかの端部又はペプチド配列内に、好ましくは、ターゲッティング実体によりまだ修飾されていない端部で結合される。本発明のペプチドナノ粒子は、多重薬物送達システムとして作用させるために、種々の薬物をそれに結合させた単位を含むこともできる。
ターゲッティング実体及び生物学的に影響を与える分子、例えば、薬物、診断分子、又はキレート化剤は、化学的架橋によりペプチドナノ粒子に結合させることができる。本発明の好ましい態様では、個々の単位は、ペプチド結合及び/又はペプチドリンカーを介して連結させることができる。他の化学的架橋は、例えば自然に起こる又は1個以上のリンカー分子を介するジスルフィド結合を含む。このようなリンカー分子は、−SH、−N3、−COOH、−COBr、−COCl、−NH2、又は−CHOのような反応基2個以上を有する分子である。
本発明は、疾患にかかった器官又は組織を有するヒトを処置するための治療方法であって、本発明に従うペプチドナノ粒子をベースとする薬物ターゲッティングシステムの有効量をヒトに投与して細胞の表面にターゲッティング実体のための受容体を発現している細胞又は隣接の細胞の代謝に影響を与えることを含み、該細胞は中でも疾患にかかった器官又は組織の細胞である、治療方法に関する。特に、本発明は、薬物で置換された機能化ペプチドナノ粒子を投与することを含む、薬物に応答する疾患を処置するための方法に関する。
機能化ペプチドナノ粒子を製造するために、一量体構築ブロックD1−L−D2を修飾して、連続鎖のいずれかの端部又は両端に抗原、好ましくはペプチド抗原を含ませる。アセンブリーしてペプチドナノ粒子とすると、抗原は、ペプチドナノ粒子の表面に多重コピーにおいて表示され、かくして整列し且つ反復した抗原又は抗原決定基アレーを表し、これは抗原提示システムとして使用することができる。このような厳密な反復性抗原提示(rigid repetitive antigen display)は、高力価の血清特異的中和抗体を予想通りに引き出すことができる。何故ならば、B細胞は、T−ヘルプ(Tl−1免疫応答)の必要なしですら、短命のIgM応答により、高度に反復性の、厳密に規律正しい抗原決定基に対して反応するからである。更に、粒状構造はそれを抗原提示細胞に案内しそしてCD4増殖応答及び細胞傷害性Tリンパ球を誘発し、かくして長期免疫記憶を誘発するであろう。
本発明は、本発明のペプチドナノ粒子、特に標的化実体及び薬物を有するナノ粒子又は抗原を有するナノ粒子を含む医薬組成物にも関する。温血動物、好ましくは、ヒトへの腸内投与、例えば、鼻、頬側、直腸、又は経口投与(噴霧器及び点眼も含む)のための組成物及び非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内又は皮下投与のための組成物が好ましい。非経口投与のための組成物が特に好ましい。考えられる更なる組成物は外科移植に適当な組成物である。組成物は、ペプチドナノ粒子のみを含むか又は好ましくは薬学的に許容しうる担体と共に含む。活性成分の投与量は、処置されるべき疾患及び種、その年齢、体重及び個々の条件、個々の薬力学的データ及び投与の方式に依存する。
本発明は、前記した式(I)の一量体構築ブロック、及び場合によりターゲッティング実体及び薬物又は抗原を有するこのような一量体構築ブロックにも関する。
下記の実施例は本発明を更に説明するのに有用であるが、本発明の範囲を限定するものではない。
下記の配列(配列番号1)のペプチドをC−末端から合成を開始する標準固相ペプチド合成(Merrifield R.B., Adv Enzymol Relat Areas Mol Biol.1969, 32:221-296)により製造する。
調製1(酸化条件):1mg/mlペプチドを直接150mM NaCl、20mMトリス、pH7.5に溶解させる。
調製1から:AUGはそれぞれ、383、997及び2210kDaの分子量(MW)を有するほぼ同じフラクションサイズの3つの主要な成分を示し、これらは48.5、126.4及び280.1モノマーを含有するペプチドナノ粒子に相当する。
調製1から:EM写真から判定して、ペプチドはペプチドナノ粒子を形成しないで、むしろ不規則な集合体を形成する。
下記の配列(配列番号2)のペプチドを、トロンビン開裂と組み合わせてHis−タグアフィニティ精製スキームを使用して標準E.coli発現システムにおいて組換え発現させる:
下記の配列(配列番号3)のペプチドを、トロンビン開裂と組み合わせてHis−タグアフィニティ精製スキームを使用して標準E.coli発現システムにおいて組換え発現させる:
調製1:ネイティブゲルは、約66kDa及び約120kDaのペプチドナノ粒子の分子量に相当する2つの主要成分を示し、後者は、15個の一量体構築ブロック、即ち、1個の均一ユニット単位からなるペプチドナノ粒子に相当する。
下記の配列(配列番号4)のペプチドを、トロンビン開裂と組み合わせてHis−タグアフィニティ精製スキームを使用して標準E.coli発現システムにおいて組換え発現させる:
調製1:1mg/mlペプチドを150mM NaCl、20mMトリス、pH7.0に溶解させる。
下記の配列(配列番号5)のペプチドを、トロンビン開裂と組み合わせてHis−タグアフィニティ精製スキームを使用して標準E.coli発現システムにおいて組換え発現させる:
下記の配列(配列番号6)のペプチドを、トロンビン開裂と組み合わせてHis−タグアフィニティ精製スキームを使用して標準E.coli発現システムにおいて組換え発現させる:
1mg/mlペプチドを150mM NaCl、20mMトリス、pH7.5に溶解させる。
Claims (22)
- ペプチドオリゴマー形成ドメインD1、リンカーセグメントL及びペプチドオリゴマー形成ドメインD2を含む連続鎖からなる式(I)
Lは1〜60個の原子の短い柔軟性リンカーセグメントであり、そしてD1、D2及びLは非修飾または、ターゲッティング実体、薬物または抗原で修飾されている)
で示される多数の構築ブロックの集合体からなるペプチドナノ粒子。 - mまたはnが5である、請求項1に記載のペプチドナノ粒子。
- D1−L−D2を含む連続鎖がウイルスカプシドタンパク質とは異なる、請求項1に記載のペプチドナノ粒子。
- オリゴマー形成ドメインD1及び/又はD2がコイルドコイルペプチド配列である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドナノ粒子。
- オリゴマー形成ドメインD1及び/又はD2が、7個及び/又は11個のアミノ酸の配列において3または4残基の間隔を置いて配置された少なくとも50%の疎水性の残基の連続パターンを有するコイルドコイルペプチド配列である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドナノ粒子。
- Xが3〜6である、請求項6に記載のペプチドナノ粒子。
- D2が、軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質(COMP)の五量体形成ドメイン又は五量体形成ドメイン性質を保持するその誘導体である、ここでアミノ酸は他のアミノ酸により置換えられる、C−末端CDACGモチーフを欠いている、N−末端アミノ基はアセチルアミノにより置き換えられる、および/またはC−末端カルボキシ基はカルボキサミドにより置き換えられる、請求項1に記載のペプチドナノ粒子。
- D1が、バクテリオファージT4タンパク質フィブリチンの三量体形成ドメイン(フォルドン)又は三量体形成ドメイン性質を保持するその誘導体である、ここでアミノ酸は他のアミノ酸により置換えられる、N−末端アミノ基はアセチルアミノにより置き換えられる、および/またはC−末端カルボキシ基はカルボキサミドにより置き換えられる、請求項1に記載のペプチドナノ粒子。
- D1−L−D2を含む連続鎖がターゲッティング実体に連結されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドナノ粒子。
- D1−L−D2を含む連続鎖が薬物に連結されている、請求項1、3又は10に記載のペプチドナノ粒子。
- D1−L−D2を含む連続鎖が抗原に連結されている、請求項1又は3に記載のペプチドナノ粒子。
- ターゲッティング実体、薬物又は抗原が非共有結合によって結合している、請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドナノ粒子。
- 異なるターゲッティング実体、薬物及び/又は抗原に連結された式(I)の同一の構築ブロックの集合体からなる、請求項1又は3に記載のペプチドナノ粒子。
- ターゲッティング実体、薬物又は抗原に連結された式(I)の異なる構築ブロックの集合体からなる、請求項1又は3に記載のペプチドナノ粒子。
- 請求項10〜15のいずれか1項に記載のペプチドナノ粒子を含む医薬組成物。
- 薬物で置換された請求項1に記載の機能化ペプチドナノ粒子を含む、薬物に応答する疾患に対する医薬。
- 診断分子である薬物で置換された請求項1に記載の機能化ペプチドナノ粒子を含む、ヒトが疾患にかかった器官又は組織を有しているかどうかを決定するための診断薬。
- 請求項12〜15に記載のペプチドナノ粒子を含む、ヒト又は非ヒト動物のワクチン。
- 抗原で置換された請求項1に記載の機能化ペプチドナノ粒子を含む、ヒト又は非ヒト動物のワクチン。
- ペプチドオリゴマー形成ドメインD1、リンカーセグメントL及びペプチドオリゴマー形成ドメインD2を含む連続鎖からなる式(I)
で示される一量体構築ブロック。
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