KR20130108988A - 애주번트가 결합된 합성 나노담체의 용량 선택 - Google Patents

애주번트가 결합된 합성 나노담체의 용량 선택 Download PDF

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KR20130108988A
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adjuvant
antigen
coupled
synthetic
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KR1020127030973A
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페트르 일리인스키
그레이슨 비. 립포드
찰스 젭
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셀렉타 바이오사이언시즈, 인크.
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Abstract

커플링된 애주번트 조성물을 갖는 합성 나노담체 조성물뿐만 아니라 관련 방법도 개시된다.

Description

애주번트가 결합된 합성 나노담체의 용량 선택{DOSE SELECTION OF ADJUVANTED SYNTHETIC NANOCARRIERS}
관련 출원
본 출원은 2010년 5월 26일자로 출원된 미국 가출원 제61/348713호, 2010년 5월 26일자로 출원된 미국 가출원 제61/348717호, 2010년 5월 26일자로 출원된 미국 가출원 제61/348728호, 및 2010년 6월 25일자로 출원된 미국 가출원 제61/358635호에 대하여 35 U.S.C. §119에 의하여 이익을 주장하며, 이들 가출원 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
애주번트는 현재 사용되는 백신접종 요법(vaccination regimen)의 대다수에 있어서 중요한 성분이다. 이들은 또한 미래의 백신 제품 내로 일체화될 것으로 예상된다. 수많은 새로운 애주번트가 지금 개발 중이며, 이들 중 다수는 연구 및 임상 설정에서 백신에 대한 면역 반응을 촉진시키는 것으로 입증되었다. 그러나, 면역 반응 촉진(augmentation)에 유익한 애주번트 용량은 상당한 환자 그룹에서 부작용을 유도할 수 있다. 실제로, 애주번트의 이러한 두 가지 능력은 그 자체로 광범위한 면역 자극이 백신접종 촉진뿐만 아니라 이의 부작용(독성)에 대한 자극을 제공하기 때문에 서로 본질적으로 관련되어 있다. 이러한 두 가지 과정 모두는 염증성 사이토카인의 방출에 의해 추진되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 애주번트 투여의 부작용을 감소시키고/감소시키거나 소정 면역 반응을 특별히 촉진시키는 접근이 큰 임상적 가치를 가질 것이다.
따라서, 필요한 것은 백신에서의 애주번트 사용과 관련된 유해 사건의 빈도를 감소시킬 수 있는 원하는 면역 반응(들)을 효과적으로 제공하는 조성물 및 방법이다.
일 태양에서, 애주번트의 용량 및 항원의 용량을 제공하는 단계로서, 상기 애주번트의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링되는 것인 단계, 및 애주번트의 용량 및 항원의 용량을 대상에게 투여함을 통해 항원에 대한 항체 역가(antibody titer)를 발생시키는 단계를 포함하며, 여기서 애주번트의 용량은 애주번트의 용량 및 항원의 용량을 대상에게 투여함을 통해 발생되는 것과 유사한 항체 역가를 가져오는 별개의 애주번트의 용량보다 작은 방법이 제공된다. 일 실시 형태에서, 방법은 애주번트의 용량 및 항원의 용량을 대상에게 투여함을 통해 발생되는 것과 유사한 항체 역가를 가져오는 별개의 애주번트의 용량보다 작도록 애주번트의 용량을 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 동일한 실체(entity)가 이들 방법의 각각의 단계를 수행한다(즉, 동일한 실체가 제공 단계, 발생 단계 및/또는 선택 단계를 수행한다). 다른 태양에서, 애주번트의 용량 및 항원의 용량을 대상에게 투여함을 통해 발생되는 것과 유사한 항체 역가를 가져오는 별개의 애주번트의 용량보다 작은 애주번트의 용량을 포함하는 조성물이 제공된다.
다른 태양에서, 애주번트의 용량을 제공하는 단계로서, 상기 애주번트의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링되는 것인 단계, 및 애주번트의 용량을 대상에게 투여함을 통해 전신 사이토카인 방출을 발생시키는 단계를 포함하며, 여기서 애주번트의 용량은 애주번트의 용량을 대상에게 투여함을 통해 발생되는 것과 유사한 전신 사이토카인 방출을 가져오는 별개의 애주번트의 용량보다 큰 방법이 제공된다. 일 실시 형태에서, 방법은 애주번트의 용량을 대상에게 투여함을 통해 발생되는 것과 유사한 전신 사이토카인 방출을 가져오는 별개의 애주번트의 용량보다 크도록 애주번트의 용량을 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게, 동일한 실체가 이들 방법의 각각의 단계를 수행한다(즉, 동일한 실체가 제공 단계, 발생 단계 및/또는 선택 단계를 수행한다). 다른 태양에서, 애주번트의 용량을 대상에게 투여함을 통해 발생되는 것과 유사한 전신 사이토카인 방출을 가져오는 별개의 애주번트의 용량보다 큰 애주번트의 용량을 포함하는 조성물이 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물 중 어느 한 방법 및 조성물의 애주번트(들)는 톨 유사 수용체 3, 4, 5, 7, 8, 또는 9 또는 이들의 조합을 위한 작용제를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 애주번트는 톨 유사 수용체 3을 위한 작용제, 톨 유사 수용체 7 및 8을 위한 작용제, 또는 톨 유사 수용체 9를 위한 작용제를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 애주번트는 R848, 면역자극성 DNA, 또는 면역자극성 RNA를 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물 중 어느 한 방법 및 조성물의 애주번트의 용량은 2종 이상의 애주번트를 포함한다. 일 실시 형태에서, 애주번트의 용량의 일부는 합성 나노담체에 커플링되지 않는다.
본 명세서에 제공된 방법 및 조성물 중 어느 한 방법 및 조성물의 다른 실시 형태에서, 2종 이상 유형의 항원이 대상에게 투여된다. 일 실시 형태에서, 항원(들)의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링된다. 다른 실시 형태에서, 항원(들)의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링되지 않는다. 또 다른 실시 형태에서, 항원(들)의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체와 병용투여(coadminister)된다. 또 다른 실시 형태에서, 항원(들)의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체와 병용투여되지 않는다. 일 실시 형태에서, 항원(들)은 B 세포 항원 및/또는 T 세포 항원을 포함한다. 다른 실시 형태에서, T 세포 항원은 만능 T 세포 항원 또는 T 헬퍼 세포 항원을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 항원(들)은 B 세포 항원 또는 T 세포 항원 및 만능 T 세포 항원 또는 T 헬퍼 세포 항원을 포함한다. 일 실시 형태에서, T 헬퍼 세포 항원은 오브알부민으로부터 얻어지거나 유래하는 펩타이드를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 오브알부민으로부터 얻어지거나 유래하는 펩타이드는 서열번호 1에 제시된 바와 같은 서열을 포함한다. 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물 중 어느 한 방법 및 조성물의 또 다른 실시 형태에서, 만능 T 세포 항원 또는 T 헬퍼 세포 항원은 캡슐화(encapsulation)에 의해 합성 나노담체에 커플링된다. 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물 중 어느 한 방법 및 조성물의 또 다른 실시 형태에서, B 세포 항원은 니코틴을 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 합성 나노담체는 니코틴 및 만능 T 세포 항원 또는 T 헬퍼 세포 항원을 포함한다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 니코틴 및/또는 만능 T 세포 항원 또는 T 헬퍼 세포 항원은 합성 나노담체에 커플링된다. 일 실시 형태에서, 만능 T 세포 항원 또는 T 헬퍼 세포 항원은 캡슐화에 의해 커플링된다.
제공된 방법 및 조성물 중 어느 한 방법 및 조성물의 다른 실시 형태에서, 애주번트의 용량은 R848을 포함하고, 항원의 용량은 니코틴 및 만능 T 세포 항원 또는 T 헬퍼 세포 항원을 포함하며, 상기 니코틴 및 만능 T 세포 항원 또는 T 헬퍼 세포 항원은 또한 합성 나노담체에 커플링되고, 상기 합성 나노담체는 하나 이상의 중합체를 포함한다.
본 명세서에 제공된 방법 및 조성물 중 어느 한 방법 및 조성물의 다른 실시 형태에서, 합성 나노담체는 지질 나노입자, 중합체 나노입자, 금속 나노입자, 계면활성제 기반 에멀젼, 덴드리머, 벅키볼(buckyball), 나노와이어, 바이러스 유사 입자, 펩타이드 또는 단백질 입자, 나노물질의 조합을 포함하는 나노입자, 회전타원체형 나노입자, 입방체형 나노입자, 피라미드형 나노입자, 장방형(oblong) 나노입자, 원통형 나노입자, 또는 환상면체형 나노입자를 포함한다. 일 실시 형태에서, 합성 나노담체는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 중합체는 폴리에스테르를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 중합체는 친수성 중합체에 커플링된 폴리에스테르를 포함하거나 추가로 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 폴리에스테르는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 또는 폴리카프로락톤을 포함한다. 일 실시 형태에서, 친수성 중합체는 폴리에테르를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 폴리에테르는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
제공된 방법 및 조성물 중 어느 한 방법 및 조성물의 일 실시 형태에서, 적어도 하나의 투여형은 애주번트의 용량을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 백신은 투여형(들)을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 2종 이상의 투여형은 애주번트의 용량을 포함하고, 상기 2종 이상의 투여형은 병용투여된다.
제공된 방법 중 어느 한 방법의 일 실시 형태에서, 투여는 피하, 근육내, 진피내, 경구, 비강내, 경점막, 직장, 눈, 경진피 또는 경피 투여, 또는 이들의 조합을 포함하는 경로에 의한다.
제공된 방법 중 어느 한 방법의 다른 실시 형태에서, 대상은 암, 감염성 질환, 비자가면역 대사성 질환, 퇴행성 질환, 중독, 및 아토피성 병태, 천식; 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 또는 만성 감염을 갖는다.
다른 태양에서, 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제공된 방법 또는 조성물 중 어느 한 방법 또는 조성물에 관하여 정의된 애주번트의 용량 및 항원의 용량 또는 애주번트의 용량이 제공된다.
또 다른 태양에서, 제공된 방법 중 어느 한 방법에 사용하기 위한, 제공된 방법 또는 조성물 중 어느 한 방법 또는 조성물에 관하여 정의된 애주번트의 용량 및 항원의 용량 또는 애주번트의 용량이 제공된다.
또 다른 태양에서, 암, 감염성 질환, 비자가면역 대사성 질환, 퇴행성 질환, 중독, 및 아토피성 병태, 천식; 만성 폐색성 폐질환(COPD) 또는 만성 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제공된 방법 또는 조성물 중 어느 한 방법 또는 조성물에 관하여 정의된 애주번트의 용량 및 항원의 용량 또는 애주번트의 용량이 제공된다. 일 실시 형태에서, 방법은 피하, 근육내, 진피내, 경구, 비강내, 경점막, 직장, 눈, 경진피 또는 경피 투여, 또는 이들의 조합을 포함하는 경로에 의한 용량(들)의 투여를 포함한다.
추가의 태양에서, 제공된 방법 중 어느 한 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제공된 방법 또는 조성물 중 어느 한 방법 또는 조성물에 관하여 정의된 애주번트의 용량 및 항원의 용량 또는 애주번트의 용량의 용도가 제공된다.
도 1은 나노담체(NC) 접종 후의 마우스에서의 전신 사이토카인 생성을 나타낸다. 도 1a, 도1b 및 도 1c는 실험군에서의 TNF-α, IL-6, 및 IL-12의 생성을 각각 나타낸다. 3마리의 마우스의 그룹으로부터의 혈청을 모으고(pool) ELISA에 의해 분석하였다.
도 2는 NC 접종 후의 마우스에서의 전신 IFN-γ 생성을 나타낸다. 3마리의 마우스의 그룹으로부터의 혈청을 모으고 ELISA에 의해 분석하였다.
도 3은 유리(free) 또는 NC가 커플링된 TLR 작용제에 의한 접종 후의 마우스에서의 전신 IL-12 생성을 나타낸다. 2마리의 마우스의 그룹으로부터의 혈청을 모으고 ELISA에 의해 분석하였다.
도 4는 유리 또는 NC가 커플링된 TLR 작용제에 의한 면역 사이토카인의 국소 유도를 나타낸다. 각각의 점은 별개의 마우스로부터의 2개의 림프절(LN)의 평균을 나타낸다.
도 5는 유리 및 NC가 커플링된 TLR7/8 작용제 R848에 의한 접종 후의 오금 림프절에서의 세포 집단 동력학을 나타낸다. 3마리의 온전한 마우스를 상이한 날에 희생시키고, 이들의 오금 LN으로부터의 평균 세포 수(count)를 배정하였는데, "0일째"는 "1"을 의미하며, 모든 기타 다른 수는 이에 대한 대비이다. R848 또는 NC가 접종된 그룹으로부터의 각각의 막대는 독립적인 동물로부터 취해진 2개의 림프절로부터의 평균을 나타낸다.
도 6은 R848을 갖거나 갖지 않는, 표면 니코틴 및 T 헬퍼 펩타이드 OP-II를 함유하는 NC로 면역화된 마우스에서의 항니코틴 항체 역가를 나타낸다.
도 7은 NC-CpG 및 유리 CpG가 접종된 동물의 혈청 내에서 TNF-α 및 IL-6가 유도되었음을 나타낸다.
도 8은 NC-CpG 및 유리 CpG가 접종된 동물의 혈청 내에서의 IFN-γ 및 IL-12의 유도를 나타낸다.
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명은, 구체적으로 예시된 재료 또는 공정 파라미터 그 자체가 물론 변할 수 있기 때문에 이들로 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용된 용어는 단지 본 발명의 특정 실시 형태를 설명하기 위한 목적이며, 본 발명을 설명하기 위한 대안적인 용어의 사용을 제한하고자 하지 않음이 또한 이해되어야 한다.
본 명세서에 인용된 상기 또는 하기의 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위하여 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 그 내용이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 예를 들어, "중합체"에 대한 언급은 둘 이상의 그러한 분자의 혼합물을 포함하고, "용매"에 대한 언급은 둘 이상의 그러한 용매의 혼합물을 포함하며, "접착제"에 대한 언급은 둘 이상의 그러한 재료의 혼합물을 포함하는 등이다.
도입
본 발명자들은, 상기 기재된 문제 및 제약이 본 명세서에 개시된 본 발명을 실시함으로써 극복될 수 있음을 예기치 않게 그리고 놀랍게도 발견하였다. 본 명세서에 기재된 발견 내용은 나노담체에 커플링하는 애주번트에 관한 것이며, 이러한 발견 내용에 기초하여, 나노담체에 커플링되는 특정 애주번트 용량의 선택을 통해 원하는 면역 반응을 발생시키는 것에 관한 방법 및 관련 조성물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 그리고 원하는 면역 반응(들)에 따라, 이들 용량은 유사한 상황에서 나노담체에 커플링되지 않은 애주번트의 용량보다 작다. 다른 실시 형태에서, 이들 용량은 나노담체에 커플링되지 않은 애주번트의 용량보다 크다.
일 태양에서, 본 발명자들은 합성 나노담체에 커플링될 때, 애주번트의 용량을 대상에게 투여함을 통해 발생되는 것과 유사한 면역 반응(예: 항체 역가)을 가져오는 별개의 애주번트의 용량보다 작은 애주번트의 용량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함하는 방법, 및 관련 조성물을 제공하는 것이 가능함을 예기치 않게 발견하였다. 애주번트의 용량의 적어도 일부를 합성 나노담체에 커플링한 결과로서의 더 강한 애주번트 효과로 인해, 더 적은 애주번트가 사용될 수 있다. 따라서, 애주번트의 용량은 치료 이하(sub-therapeutic) 또는 독성이 감소된 용량일 수 있으며, 여기서 애주번트의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링된다. 다른 태양에서, 본 발명은 치료 이하 또는 독성이 감소된 애주번트의 용량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 투여형을 포함하며, 여기서 애주번트의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링되는 조성물에 관한 것이다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 치료 이하 또는 독성이 감소된 애주번트의 용량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 애주번트의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링되는 방법에 관한 것이다.
애주번트를 나노담체에 커플링하는 것은 더 강한 애주번트 효과를 제공하고 혼합된(admixed) 애주번트와 비교할 때 실질적으로 더 높은 항체 반응으로 이어지는 것으로 관찰되었다. 게다가, 커플링된 애주번트는 실질적으로 더 큰 양의 유리 애주번트(6배 초과만큼)가 사용될 때조차도 더 큰 항체 반응을 가져오는 것으로 또한 관찰되었다. 실시예 11을 참조한다. 이 결과는 문헌[Diwan et al., Current Drug Delivery, 2004, 1, 405-412]에 제공된 교시 내용으로부터 예측되는 것과는 대조적인데, 이 문헌에서는, 특히 애주번트의 더 낮은 용량에서의 항체 생성이, 애주번트가 미립자 전달에 의해서라기보다는 용액 상태로 제공되었을 때, 더 높은 것으로 발견되었다. 그러나, 반대의 결과가 본 명세서에 기재되어 있다.
따라서, 다른 태양에서, 본 발명자들은 애주번트의 용량 및 항원의 용량을 제공하는 단계로서, 상기 애주번트의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링되는 것인 단계, 및 애주번트의 용량 및 항원의 용량을 대상에게 투여함을 통해 항원에 대한 항체 역가를 발생시키는 단계를 포함하며, 여기서 애주번트의 용량은 애주번트의 용량 및 항원의 용량을 대상에게 투여함을 통해 발생되는 것과 유사한 항체 역가를 가져오는 별개의 애주번트의 용량보다 작은 방법을 포함하는 방법, 및 관련 조성물을 제공하는 것이 가능함을 예기치 않게 발견하였다. 실시 형태에서, 방법은 애주번트의 용량 및 항원의 용량을 대상(예: 사람)에게 투여함을 통해 발생되는 것과 유사한 항체 역가를 가져오는 별개의 애주번트의 용량보다 작도록 애주번트의 용량을 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 본 명세서에 제공된 방법의 단계는 동일한 실체에 의해 수행된다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 애주번트의 용량 및 항원의 용량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 투여형을 포함하며, 여기서 애주번트의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링되고, 애주번트의 용량은 애주번트의 용량 및 항원의 용량을 대상에게 투여함을 통해 발생되는 것과 유사한 항체 역가를 가져오는 별개의 애주번트의 용량보다 작은 조성물에 관한 것이다.
또한, 애주번트를 나노담체에 커플링하는 것이 유리 애주번트를 이용하는 것보다 더 낮은 즉각적인 전신 사이토카인 유도를 가져올 수 있는 것으로 입증되었다. 따라서, 애주번트를 나노담체에 커플링하는 것은 별개의 애주번트와 비교하여 더 높은 애주번트의 용량의 사용을 가능하게 할 수 있다. 따라서, 다른 태양에서, 본 발명은 애주번트의 용량을 제공하는 단계로서, 상기 애주번트의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링되는 것인 단계, 애주번트의 용량을 대상(예: 사람)에게 투여함을 통해 면역 반응(예: 전신 사이토카인 방출)을 발생시키는 단계를 포함하며, 여기서 애주번트의 용량은 애주번트의 용량을 대상에게 투여함을 통해 발생되는 것과 유사한 면역 반응을 가져오는 별개의 애주번트의 용량보다 큰 방법에 관한 것이다. 실시 형태에서, 방법은 애주번트의 용량을 대상에게 투여함을 통해 발생되는 것과 유사한 면역 반응(예: 전신 사이토카인 방출)을 가져오는 별개의 애주번트의 용량보다 크도록 애주번트의 용량을 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게, 본 명세서에 제공된 방법의 단계는 동일한 실체에 의해 수행된다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 애주번트의 용량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 투여형을 포함하며, 여기서 애주번트의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링되고, 애주번트의 용량은 애주번트의 용량을 대상에게 투여함을 통해 발생되는 것과 유사한 면역 반응(예: 전신 사이토카인 방출)을 가져오는 별개의 애주번트의 용량보다 큰 조성물에 관한 것이다.
총체적으로, 본 명세서에 제공된 발견 내용으로, 나노담체에 커플링된 애주번트의 사용에 대해 특이적인 원하는 면역 결과에 따라 애주번트 용량을 선택하는 것이 이제 가능하다. 이러한 용량은 (국소 면역자극성 효과를 강하게 증강시키면서) 원치 않는 전신 활성을 피하거나 항체 역가를 발생시키는, (별개의 애주번트와 비교하여) 더 낮은 것일 수 있다. 이러한 용량은 별개의 애주번트와 비교하여 유사한 전신 사이토카인 방출 프로파일을 발생시키는 더 큰 것일 수 있다.
추가의 태양에서, 본 명세서에 제공된 조성물의 투여는 면역 반응의 조절이 요구되는 임의의 대상에 유익할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상은 염증성 반응이 요구되는 대상이다. 다른 실시 형태에서, 대상은 Th1 면역 반응이 요구되는 대상이다. 일부 실시 형태에서, 대상은 암을 갖거나 가질 위험에 있다. 다른 실시 형태에서, 대상은 감염 또는 감염성 질환을 갖거나 가질 위험에 있다. 또 다른 실시 형태에서, 대상은 아토피성 병태, 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD) 또는 만성 감염을 갖거나 가질 위험에 있다. 조성물을 그러한 대상에게 투여하는 방법이 또한 제공된다.
실시예 1 내지 실시예 13은 본 발명의 상이한 제형 또는 태양을 포함한 본 발명의 다양한 실시 형태를 예시한다. 이들 실시예에 기재된 조성물 및 방법은 본 명세서에 또한 제공된다.
본 발명을 이제 하기에서 보다 상세하게 설명하겠다.
정의
"애주번트"는 특이적 항원을 구성하지는 않지만, 동시 투여된 항원에 대한 면역 반응의 강도 및 수명을 증진시키는 제제를 의미한다. 그러한 애주번트는 패턴 인식 수용체(예를 들어 톨 유사 수용체, RIG-1 및 NOD 유사 수용체(NLR))의 자극제(stimulator), 광물염(예를 들어 명반, 에셰리키아 콜리, 살모넬라 미네소타(Salmonella minnesota), 살모넬라 티피무륨, 또는 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri)와 같은 엔테로박테리아의 모노포스포릴 지질(MPL) A와 조합된 명반 또는 특히 별도로 상기 언급된 세균의 MPL A인 MPL®(AS04)과 조합된 명반), 사포닌(예를 들어 QS-21, Quil-A, ISCOM, ISCOMATRIX™), 에멀젼(예를 들어 MF59™, Montanide® ISA 51 및 ISA 720, AS02(QS21+스쿠알렌+ MPL®), AS15), 리포솜 및 리포솜형 제형(예를 들어 AS01), 합성된 또는 특이적으로 제조된 마이크로입자 및 마이크로담체(예를 들어 N. 고노레아, 클라미디아 트라코마티스 및 기타의 세균 유래 외막 소포(OMV), 또는 키토산 입자), 데포 형성제(예를 들어 Pluronic® 블록 공중합체), 특이적으로 개질된 또는 제조된 펩타이드(예를 들어 뮤라밀 디펩타이드), 아미노알킬 글루코사미니드 4-포스페이트(예를 들어 RC529), 또는 단백질(예를 들어 세균 톡소이드 또는 독소 단편)을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
실시 형태에서, 애주번트는 톨 유사 수용체(TLR), 특히 TLR 2, TLR 3, TLR 4, TLR 5, TLR 7, TLR 8, TLR 9 및/또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는 패턴 인식 수용체(PRR)를 위한 작용제를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 애주번트는 톨 유사 수용체 3을 위한 작용제, 톨 유사 수용체 7 및 8을 위한 작용제, 또는 톨 유사 수용체 9를 위한 작용제를 포함하며, 바람직하게 인용된 애주번트는 이미다조퀴놀린, 예를 들어 R848; 아데닌 유도체, 예를 들어 미국 특허 제6,329,381호(Sumitomo Pharmaceutical Company), 미국 공개 특허 출원 제2010/0075995호(Biggadike et al.), 또는 국제 특허 공개 WO 2010/018132호(Campos et al.)에 개시된 것들; 면역자극성 DNA; 또는 면역자극성 RNA를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 합성 나노담체는 애주번트로서, 톨 유사 수용체(TLR) 7 및 8을 위한 작용제("TLR 7/8 작용제")인 화합물을 포함한다. 미국 특허 제6,696,076호(Tomai et al.)에 개시된 TLR 7/8 작용제 화합물이 유용한데, 이러한 화합물에는 이미다조퀴놀린 아민, 이미다조피리딘 아민, 6,7-융합 사이클로알킬이미다조피리딘 아민, 및 1,2-가교 이미다조퀴놀린 아민이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 바람직한 애주번트는 이미퀴모드 및 레시퀴모드(R848로도 알려짐)를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 애주번트는 DC 표면 분자 CD40을 위한 작용제일 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 내성보다는 면역을 자극하기 위하여, 합성 나노담체는 (미경험 T 세포(naive T 세포)를 프라이밍하는 데 필요한) DC 성숙, 및 항체 면역 반응을 촉진시키는 제1형 인터페론과 같은 사이토카인의 생성을 촉진시키는 애주번트를 포함한다. 실시 형태에서, 애주번트는 또한 면역자극성 RNA 분자를 포함할 수 있는데, 이러한 분자는 dsRNA, 폴리 I:C 또는 폴리 I:폴리 C12U(Ampligen®으로서 입수가능함, 폴리 I:C 및 폴리 I:폴리 C12U 둘 모두는 TLR3 자극제로 알려짐), 및/또는 문헌[F. Heil et al., "Species-Specific Recognition of Single-Stranded RNA via Toll-like Receptor 7 and 8" Science 303(5663), 1526-1529 (2004)]; 문헌[J. Vollmer et al., "Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides" 국제 특허 공개 WO 2008033432호 A2]; 문헌[A. Forsbach et al., "Immunostimulatory oligoribonucleotides containing specific sequence motif(s) and targeting the Toll-like receptor 8 pathway" 국제 특허 공개 WO 2007062107호 A2]; 문헌[E. Uhlmann et al., "Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity" 미국 특허 출원 공개 제2006241076호]; 문헌[G. Lipford et al., "Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides and use for treating cancer and infections" 국제 특허 공개 WO 2005097993호 A2]; 문헌[G. Lipford et al., "Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides, compositions, and screening methods" 국제 특허 공개 2003086280호 A2]에 개시된 것들과 같은 것이지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 애주번트는 TLR-4 작용제, 예를 들어 세균성 지질다당류(LPS), VSV-G, 및/또는 HMGB-1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 애주번트는 TLR-5 작용제, 예를 들어 플라젤린, 또는 이의 일부분 또는 유도체를 포함할 수 있는데, 이에는 미국 특허 제6,130,082호, 제6,585,980호, 및 제7,192,725호에 개시된 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에서, 합성 나노담체는 톨 유사 수용체(TLR)-9를 위한 리간드, 예를 들어 CpG를 포함하는 면역자극성 DNA 분자를 포함하는데, 이러한 CpG를 포함하는 면역자극성 DNA 분자는 제1형 인터페론 분비를 유도하고, T 및 B 세포 활성화를 자극하여 증가된 항체 생성 및 세포독성 T 세포 반응으로 이어지게 한다(문헌[Krieg et al., CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B cell activation. Nature. 1995. 374:546-549]; 문헌[Chu et al. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Th1) immunity. J. Exp. Med. 1997. 186:1623-1631]; 문헌[Lipford et al. CpG-containing synthetic oligonucleotides promote B and cytotoxic T cell responses to protein antigen: a new class of vaccine adjuvants. Eur. J. Immunol. 1997. 27:2340-2344]; 문헌[Roman et al. Immunostimulatory DNA sequences function as T helper-1-promoting adjuvants. Nat. Med. 1997. 3:849-854]; 문헌[Davis et al. CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in mice immunized with recombinant hepatitis B surface antigen. J. Immunol. 1998. 160:870-876]; 문헌[Lipford et al., Bacterial DNA as immune cell activator. Trends Microbiol. 1998. 6:496-500]; 미국 특허 제6,207,646호(Krieg et al.); 미국 특허 제7,223,398호(Tuck et al.); 미국 특허 제7,250,403호(Van Nest et al.); 또는 미국 특허 제7,566,703호(Krieg et al.)).
일부 실시 형태에서, 애주번트는 괴사 세포로부터 방출된 염증촉진성 자극(예: 요산염 결정)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 애주번트는 보체 연쇄반응의 활성화된 성분(예: CD21, CD35 등)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 애주번트는 면역 복합체의 활성화된 성분일 수 있다. 애주번트는 또한 보체 수용체 작용제, 예를 들어 CD21 또는 CD35에 결합하는 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 보체 수용체 작용제는 합성 나노담체의 내인성 보체 옵소닌화를 유도한다. 일부 실시 형태에서, 애주번트는 사이토카인인데, 이는 세포에 의해 방출되고 기타 다른 세포들의 세포-세포 상호작용, 소통 및 거동에 대해 특이적 효과를 갖는 작은 단백질 또는 생물학적 인자(5kD 내지 20kD의 범위)이다. 일부 실시 형태에서, 사이토카인 수용체 작용제는 소분자, 항체, 융합 단백질, 또는 앱타머(aptamer)이다.
실시 형태에서, 애주번트의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링되며, 바람직하게, 애주번트의 용량 전부는 합성 나노담체에 커플링된다. 실시 형태에서, 애주번트의 용량은 2종 이상의 애주번트를 포함한다. 예를 들어, 그리고 제한 없이, 상이한 TLR 수용체와 같은 상이한 수용체에 작용하는 애주번트가 조합될 수 있다. 한 예로서, 일 실시 형태에서, TLR 7/8 작용제는 TLR 9 작용제와 조합될 수 있다. 다른 실시 형태에서, TLR 7/8 작용제는 TLR 4 작용제와 조합될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, TLR 9 작용제는 TLR 3 작용제와 조합될 수 있다.
"투여하는" 또는 "투여"는 물질을 약리학적으로 유용한 방법으로 대상에게 제공하는 것을 의미한다.
"유효한 양"은 하나 이상의 원하는 면역 반응을 생성하는 조성물의 임의의 양이다. 이 양은 시험관내 또는 생체내 목적을 위한 것일 수 있다. 생체내 목적을 위한 경우, 이 양은 임상의가 생각하기에 면역 반응을 필요로 하는 대상에 대해 임상 이득을 가질 수 있는 양일 수 있다. 그러한 대상은 암, 감염 또는 감염성 질환, 아토피성 병태, 천식, 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 또는 만성 감염을 갖거나 가질 위험에 있는 대상들을 포함한다.
유효한 양은 항체 역가의 발생 및/또는 하나 이상의 사이토카인의 전신 방출을 수반하는 양을 포함한다. 실시 형태에서, 유효한 양은 전신 사이토카인 방출 프로파일의 생성을 수반하는 양을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 사이토카인 또는 사이토카인 방출 프로파일은 TNF-α, IL-6 및/또는 IL-12의 전신 방출을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 사이토카인 또는 사이토카인 방출 프로파일은 IFN-γ, IL-12 및/또는 IL-18의 전신 방출을 포함한다. 이는 일상적 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 하나 이상의 원하는 면역 반응을 생성하기에 유효한 양은 또한, 원하는 치료 종점 또는 원하는 치료 결과를 생성하는, 본 명세서에 제공된 조성물의 양일 수 있다.
유효한 양은 치료되는 특정 대상; 병태, 질환 또는 장애의 중증도; 연령, 신체 상태, 신장 및 체중을 포함한 개별 환자 파라미터; 치료의 지속기간; 병용 요법(만약 있다면)의 성질; 특정 투여 경로 및 건강요원의 지식 및 견해 내에서의 유사 인자에 따라 물론 좌우될 것이다. 이들 인자는 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 단지 일상 실험만으로도 처리될 수 있다. "최대 용량", 즉 올바른 의학적 판단에 따른 최고 안전 용량이 사용되는 것이 일반적으로 바람직하다. 그러나, 환자가 의학적 이유로, 심리적 이유로, 또는 사실상 어떠한 기타 다른 이유로 더 낮은 용량 또는 내량(tolerable dose)을 주장할 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
실시 형태에서, 나노담체에 커플링된 애주번트(들)의 용량의 선택은 (항원과 함께 또는 항원 없이) 유사한 면역 반응을 발생시키는 별개의 애주번트(들)(즉, 나노담체에 커플링되지 않은 것)의 용량과의 비교에 따라 좌우된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "유사한 면역 반응"은 건강요원(health practitioner)이 대상에서 비교할 만한 치료 결과를 가져올 것으로 예측하는 면역 반응을 포함한다. 유사한 면역 반응은 또한, 동일한 유형의 반응(예: 동일한 특정 사이토카인 또는 사이토카인 세트의 유도, 동일한 유형의 항체 역가의 생성 등)이며 이의 수준이 통계학적으로 상이한 것으로 여겨지지 않는 면역 반응을 포함한다.
유사한 면역 반응이 생성되는지의 여부는 시험관내 또는 생체내 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 유사한 면역 반응이 발생되는지의 여부는 (항원과 함께 또는 항원 없이) 별개의 애주번트의 용량을 대상에게 투여함을 통해 대상에서 면역 반응(예: 항체 역가 또는 사이토카인(들) 방출)을 측정함으로써 결정될 수 있다. 대상은 반드시 나노담체에 커플링된 애주번트를 포함하는 본 발명의 조성물이 본 발명의 방법에서 투여되는 대상과 동일한 대상은 아니다. 예를 들어, 대상은 별개의 애주번트의 용량이 이전에 투여되었던 임상 시험 대상 또는 대상들일 수 있다. 대상은 또한 별개의 애주번트의 용량이 이전에 투여되었던 동물 모델 대상 또는 대상들일 수 있다. 대상에서의 면역 반응의 결정은 또한, (항원과 함께 또는 항원 없이) 별개의 애주번트의 용량과 접촉되어 놓여진, 대상으로부터 단리된 세포 또는 다른 대상 또는 대상들로부터의 세포의 반응을 측정함으로써 결정될 수 있다. 기타 다른 대상 또는 대상들은 역시 이전의 임상 시험 대상 또는 동물 모델 대상일 수 있다.
실시 형태에서, 비교는 면역 반응(예: 특정 유형의 항체 역가, 특정 사이토카인 수준, 사이토카인 세트의 수준)의 측정에 기초하는데, 이러한 측정은 별개의 애주번트의 용량에 의한 면역화 후 처음 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 12시간, 15시간, 17시간, 20시간, 25시간, 30시간, 35시간, 40시간 또는 그 이상의 시간 내에 행해질 수 있다. 다른 실시 형태에서, 면역 반응은 면역화 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 12일, 15일, 20일, 25일, 30일, 35일, 40일 또는 그 이상의 일수 이내에 측정된다. 면역 반응이 유사한지의 여부를 결정하는 검정은 당업자에게 공지되어 있다. 추가적으로, 그러한 검정의 예가 실시예에 보다 상세하게 설명되어 있다.
(항원과 함께 또는 항원 없이) 별개의 애주번트의 용량이 유사한 면역 반응을 발생시키는지의 여부는 또한, 건강요원이 그러한 면역 반응(또는 면역 반응의 수준)이 (기타 다른 대상에서의) 이전의 시험관내 및/또는 생체내 검정으로부터의 결과에 기초하여 예측한 것에 의해 결정될 수 있다. 그러한 결과는 유효한 용량이 결정된 임상 시험으로부터의 결과를 포함할 수 있다. 따라서, 비교에 사용되는 별개의 애주번트의 용량은 건강요원이 면역 반응 또는 치료 효과를 생성하기에 유효할 것으로 예측하는 양이다. 다른 실시 형태에서, 비교에 사용되는 별개의 애주번트의 용량은 건강요원이 최대 내량(tolerated dose)인 것으로 예측하는 별개의 애주번트의 용량이다. 실시 형태에서, 커플링된 애주번트의 용량은 본 명세서에 제공된 면역 반응 또는 치료 결과를 발생시키는 데 유효한 양인 별개의 애주번트의 용량보다 1배, 2배, 3배, 4배, 5배 또는 6배 더 적다. 다른 실시 형태에서, 커플링된 애주번트의 양은 최대 내량인 별개의 애주번트의 용량보다 1배, 2배, 3배, 4배, 5배 또는 6배 이상 더 적다. 다른 실시 형태에서, 커플링된 애주번트의 용량은 본 명세서에 제공된 면역 반응 또는 치료 결과를 발생시키기에 유효한 양인 별개의 애주번트의 용량보다 더 크다. 다른 실시 형태에서, 커플링된 애주번트의 용량은 최대 내량인 별개의 애주번트의 용량보다 더 크다.
일반적으로, 본 발명의 조성물의 애주번트(들) 또는 항원(들)의 용량은 약 0.001μg/kg 내지 약 100mg/kg의 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용량은 약 0.01μg/kg 내지 약 10mg/kg의 범위일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 용량은 약 0.1μg/kg 내지 약 5mg/kg, 약 1μg/kg 내지 약 1mg/kg, 약 10μg/kg 내지 약 0.5mg/kg 또는 약 100μg/kg 내지 약 0.5mg/kg의 범위일 수 있다. 추가의 실시 형태에서, 용량은 약 0.1μg/kg 내지 약 100μg/kg의 범위일 수 있다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 용량은 약 30μg/kg 내지 약 300μg/kg의 범위일 수 있다. 대안적으로, 용량은 합성 나노담체의 수에 기초하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 유용한 용량은 용량당 106개, 107개, 108개, 109개 또는 1010개 초과의 합성 나노담체를 포함한다. 유용한 용량의 기타 다른 예는 용량당 약 1x106개 내지 약 1x1010개, 약 1x107개 내지 약 1x109개 또는 약 1x108개 내지 약 1x109개의 합성 나노담체를 포함한다.
실시 형태에서, 용량은 "치료 이하 용량(sub-therapeutic dose)"인데, 이는 원하는 치료 결과를 제공하는 애주번트(또는 애주번트들)의 양(예: 지정된 질량 단위수)을 의미하며, 여기서 치료 이하 용량은 별개로 투여될 경우 실질적으로 동일한 치료 결과를 제공하는 데 필요하게 될 것보다 수치적으로 더 적은 양이다. 이 내용에서, "별개의" 또는 "별개로"는 애주번트(또는 애주번트들)가 합성 나노담체에 커플링되지 않음을 의미한다. 일 실시 형태에서, R848의 치료 이하 용량은 0.01μg/kg 내지 100μg/kg, 바람직하게는 0.1μg/kg 내지 10μg/kg의 R848을 포함한다. 일 실시 형태에서, CpG 함유 올리고뉴클레오티드의 치료 이하 용량은 0.001μg/kg 내지 2mg/kg, 바람직하게는 약 0.01μg/kg 내지 0.1mg/kg의 CpG 함유 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 면역학적으로 활성인 핵산 또는 이의 유도체의 치료 이하 용량은 0.001μg/kg 내지 2mg/kg, 바람직하게는 0.01μg/kg 내지 0.1mg/kg을 포함한다. 다른 실시 형태에서, MPL®의 치료 이하 용량은 0.001μg/kg 내지 0.5mg/kg을 포함한다.
다른 실시 형태에서, 용량은 "독성이 감소된 용량"인데, 이는 특정 전신 사이토카인 방출, 바람직하게는 특정 전신 사이토카인 방출 프로파일을 제공하는 애주번트의 용량을 의미하며, 여기서 독성이 감소된 용량은, 별개로 투여될 때 실질적으로 동일한 특정 전신 사이토카인 방출, 바람직하게는 특정 전신 사이토카인 방출 프로파일을 제공하는 데 필요하게 될 애주번트의 용량보다 더 크다. 이 내용에서, "별개로"는 합성 나노담체에 커플링되지 않은 애주번트를 의미한다. 추가적으로, "전신 사이토카인 방출 프로파일"은 전신 사이토카인 방출의 패턴을 의미하는데, 여기서 패턴은 수 개의 상이한 전신 사이토카인에 대해 측정된 사이토카인 수준을 포함한다. 일 실시 형태에서, R848의 독성이 감소된 용량은 0.01μg/kg 내지 100μg/kg, 바람직하게는 0.1μg/kg 내지 10μg/kg의 R848을 포함한다. 일 실시 형태에서, CpG 함유 올리고뉴클레오티드의 독성이 감소된 용량은 0.001μg/kg 내지 2mg/kg, 바람직하게는 0.01μg/kg 내지 0.1mg/kg CpG 함유 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 다른 실시 형태에서, MPL®의 치료 이하 용량은 0.001μg/kg 내지 0.5mg/kg을 포함한다.
"항체 반응"은 B 세포의 생성 또는 자극 및/또는 항체의 생성을 가져오는 임의의 면역 반응을 의미한다. "항체 역가"는 측정가능한 수준의 항체의 생성을 의미한다. 바람직하게, 항체 반응 또는 항체 역가의 발생은 사람에서이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 IgG 또는 이의 아급(subclass)과 같은 임의의 동형(isotype)의 항체이다. 항체 역가의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 효소 결합 면역흡착 검사(Enzyme-linked Immunosorbent Assay, ELISA)를 포함한다. 항체 역가의 측정 방법은 또한 실시예에 다소 상세하게 기재되어 있다. 바람직하게, 항체 반응 또는 항체 역가는 항원에 대해 특이적이다. 그러한 항원은 애주번트가 커플링된 나노담체와 병용투여될 수 있지만 또한 병용투여되지 않을 수도 있다.
"항원"은 B 세포 항원 또는 T 세포 항원을 의미한다. 실시 형태에서, 항원은 합성 나노담체에 커플링된다. 다른 실시 형태에서, 항원은 합성 나노담체에 커플링되지 않는다. 실시 형태에서, 항원은 합성 나노담체와 병용투여된다. 다른 실시 형태에서, 항원은 합성 나노담체와 병용투여되지 않는다. "항원의 유형(들)"은 동일한 또는 실질적으로 동일한 항원 특성을 공유하는 분자들을 의미한다. 실시 형태에서, 제공된 조성물의 항원은 치료되는 질환 또는 병태와 관련된다. 예를 들어, 항원은 (알러지 또는 알러지성 병태의 치료를 위한) 알러지원, (암 또는 종양의 치료를 위한) 암 관련 항원, (감염, 감염성 질환 또는 만성 감염성 질환의 치료를 위한) 감염 인자(infectious agent) 항원 등일 수 있다.
"용량의 적어도 일부"는 용량의 적어도 어떤 부분을 의미하며, 이는 용량 전부를 포함하는 값까지의 범위에 이른다.
"위험이 있는" 대상은 건강요원이 생각하기에, 감염, 감염성 질환 또는 암을 포함하지만 이로 한정되지 않는 본 명세서에 제공된 질환 또는 병태를 가질 가능성이 있는 대상이다.
"B 세포 항원"은 B 세포에 의해 인식되고 B 세포에서의 면역 반응을 유발하는 임의의 항원(예: B 세포 상의 B 세포 수용체에 의해 특이적으로 인식되는 항원)을 의미한다. 일부 실시 형태에서, T 세포 항원인 항원은 또한 B 세포 항원이다. 다른 실시 형태에서, T 세포 항원은 또한 B 세포 항원이 아니다. B 세포 항원은 단백질, 펩타이드, 소분자 및 탄수화물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, B 세포 항원은 비단백질 항원(즉, 단백질 또는 펩타이드 항원이 아님)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, B 세포 항원은 감염 인자와 관련된 탄수화물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, B 세포 항원은 감염 인자와 관련된 당단백질 또는 당펩타이드를 포함한다. 감염 인자는 세균, 바이러스, 진균, 원충(protozoan), 기생충 또는 프리온(prion)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, B 세포 항원은 불량 면역원성 항원(poorly immunogenic antigen)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, B 세포 항원은 남용 물질 또는 이의 일부분을 포함한다. 일부 실시 형태에서, B 세포 항원은 중독성 물질 또는 이의 일부분을 포함한다. 중독성 물질은 니코틴, 마약, 기침 억제제, 신경안정제(tranquilizer), 및 진정제(sedative)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, B 세포 항원은 독소, 예를 들어 화학 무기 또는 천연 공급원으로부터의 독소, 또는 오염 물질을 포함한다. B 세포 항원은 또한 위험한 환경 인자(hazardous environmental agent)를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, B 세포 항원은 자가 항원을 포함한다. 다른 실시 형태에서, B 세포 항원은 동종항원(alloantigen), 알러지원(allergen), 접촉 감작성 물질(contact sensitizer), 퇴행성 질환 항원, 합텐, 감염성 질환 항원, 암 항원, 아토피성 질환 항원, 자가면역 질환 항원, 중독성 물질, 이종항원(xenoantigen), 또는 대사성 질환 효소 또는 이의 효소 생성물을 포함한다.
"선택하는"은 직접 스스로, 또는 간접적으로, 예를 들어 한정되지는 않지만, 사람들의 말이나 행동에 대한 의존을 통해 행동을 취하는 관련없는 제3자에 의해 선택을 행하는 것을 의미한다. 일반적으로, 동일한 실체(예: 개인, 협력하여 행동하는 개인들의 그룹, 또는 조직)가 본 명세서에 제공된 조성물을 제공하며, 조성물의 적절한 용량을 또한 선택한 후에 조성물의 투여를 통해 원하는 면역 반응을 발생시킨다.
"병용투여되는"는 둘 이상의 물질을 시간에서 상관된, 바람직하게는 면역 반응에서의 조절을 제공하도록 시간에서 충분히 상관된 방법으로 대상에게 투여하는 것을 의미한다. 실시 형태에서, 병용투여는 동일한 투여형으로의 둘 이상의 물질의 투여를 통해 일어날 수 있다. 다른 실시 형태에서, 병용투여는 둘 이상의 물질을 상이한 투여형으로 투여하지만 지정된 기간 이내, 바람직하게는 1개월 이내, 더 바람직하게는 1주 이내, 더욱 더 바람직하게는 1일 이내, 그리고 더욱 더 바람직하게는 1시간 이내에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
"커플" 또는 "커플링된" 또는 "커플링시키다" (및 유사 형태)는 한 실체(entity; 예를 들어, 모이어티(moiety))를 다른 실체와 화학적으로 회합시키는 것을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 커플링은 공유결합성(covalent)인데, 이는 커플링이 두 실체 사이의 공유 결합의 존재라는 상황하에 일어나는 것을 의미한다. 비공유결합성 실시 형태에서, 비공유결합성 커플링은 전하 상호작용, 친화성 상호작용, 금속 배위, 물리적 흡착, 호스트-게스트 상호작용, 소수성 상호작용, TT 적층(stacking) 상호작용, 수소 결합 상호작용, 반 데르 발스 상호작용, 자기 상호작용, 정전기 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 및/또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는 비공유결합성 상호작용에 의해 매개된다. 실시 형태에서, 캡슐화가 커플링의 한 형태이다. 실시 형태에서, 애주번트(들)의 용량의 적어도 일부가 합성 나노담체에 커플링되며, 바람직하게는 애주번트(들)의 용량 전부가 합성 나노담체에 커플링된다. 실시 형태에서, 애주번트(들)의 용량의 적어도 일부가 합성 나노담체에 커플링되지 않는다.
"투여형"은 대상에게 투여하기에 적합한 매질, 담체, 비히클, 또는 장치 중에서 약리학적으로 및/또는 면역학적으로 활성인 물질을 의미한다. 실시 형태에서, 적어도 하나의 본 발명의 투여형은 하나의 애주번트 또는 다수의 애주번트의 용량을 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 2종 이상의 투여형이 애주번트의 용량을 포함하며, 바람직하게는 그러한 실시 형태에서 2종 이상의 투여형은 병용투여된다.
"캡슐화하다"는 합성 나노담체 내에 봉입하는 것, 바람직하게는 합성 나노담체 내에 완전히 봉입하는 것을 의미한다. 캡슐화된 물질의 대부분 또는 전부는 합성 나노담체의 외부의 국소 환경에 노출되지 않는다. 캡슐화는, 물질의 대부분 또는 전부를 합성 나노담체의 표면 상에 위치시키고 물질을 합성 나노담체의 외부의 국소 환경에 노출된 채로 있게 하는 흡착과는 구별된다.
"발생시키는"은 직접 스스로, 또는 간접적으로, 예를 들어 한정되지는 않지만, 사람들의 말이나 행동에 대한 의존을 통해 행동을 취하는 관련없는 제3자에 의해 항원에 대한 항체 역가 또는 전신 사이토카인 방출과 같은 활동이 일어나게 하는 것을 의미한다.
"감염" 또는 "감염성 질환"은 미생물, 병원체 또는 기타 다른 인자, 예를 들어 세균, 진균, 프리온 또는 바이러스에 의해 야기되는 임의의 병태 또는 질환이다.
"단리된 핵산"은 이의 자연 환경(native environment)으로부터 분리되고 이의 확인(identification) 또는 사용을 허용하기에 충분한 양으로 존재하는 핵산을 의미한다. 단리된 핵산은 (i) 예를 들어, 중합효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction, PCR)에 의해 시험관내에서 증폭되거나; (ii) 클로닝에 의해 재조합적으로 생성되거나; (iii) 절단(cleavage) 또는 겔 분리에 의해 정제되거나; (iv) 예를 들어 화학적 합성에 의해 합성된 것일 수 있다. 단리된 핵산은 당업계에 익히 공지된 재조합 DNA 기술에 의해 용이하게 조작가능한 것이다. 따라서, 5' 및 3' 제한 부위(restriction site)가 공지되어 있거나 중합효소 연쇄 반응(PCR) 프라이머 서열이 개시된 벡터 내에 함유된 뉴클레오티드 서열은 단리된 것으로 여겨지지만, 이의 천연 숙주 내에서 이의 자연 상태로 존재하는 핵산 서열은 그렇지 않다. 단리된 핵산은 실질적으로 정제될 수 있지만, 그럴 필요는 없다. 예를 들어, 클로닝 또는 발현 벡터 내 단리된 핵산은, 정주하는 세포 내에 그 물질의 극히 작은 백분율만을 포함할 수 있다는 점에서 순수하지 않다. 그러나, 그러한 핵산은 이 용어가 본 명세서에 사용된 바와 같이, 이는 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 조작가능하기 때문에, 단리된 상태이다. 본 명세서에 제공된 핵산 중 임의의 것은 단리된 상태일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 내의 항원은 단리된 핵산의 형태로, 예를 들어 항원성 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질을 암호화하는 단리된 핵산의 형태로 존재한다.
"단리된 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질"은 이의 자연 환경으로부터 분리되고 이의 확인 또는 사용을 허용하기에 충분한 양으로 존재하는 폴리펩타이드(또는 펩타이드 또는 단백질)를 의미한다. 이는, 예를 들어, 폴리펩타이드(또는 펩타이드 또는 단백질)가 (i) 발현 클로닝에 의해 선택적으로 생성될 수 있거나, (ii) 크로마토그래피 또는 전기영동에 의해 정제될 수 있음을 의미한다. 단리된 펩타이드, 단백질 또는 폴리펩타이드는 실질적으로 순수할 수 있지만, 그럴 필요는 없다. 단리된 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질은 약제학적 제제 내의 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있기 때문에, 폴리펩타이드(또는 펩타이드 또는 단백질)는 제제의 중량을 기준으로 단지 작은 백분율을 구성할 수 있다. 그렇더라도, 폴리펩타이드(또는 펩타이드 또는 단백질)는, 이것이 생물계(living system) 내에서 회합될 수 있는 물질로부터, 즉 다른 단백질(또는 펩타이드 또는 폴리펩타이드)로부터 분리되어 있다는 점에서 단리된 상태이다. 본 명세서에 제공된 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질 중 임의의 것은 단리된 상태일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 명세서에서 제공되는 조성물 내의 항원은 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질의 형태이다.
"합성 나노담체의 최대 치수"는 합성 나노담체의 임의의 축을 따라 측정된 나노담체의 가장 큰 치수를 의미한다. "합성 나노담체의 최소 치수"는 합성 나노담체의 임의의 축을 따라 측정된 합성 나노담체의 가장 작은 치수를 의미한다. 예를 들어, 회전타원체형 합성 나노담체의 경우, 합성 나노담체의 최대 치수 및 최소 치수는 실질적으로 동일할 것이며, 이의 직경의 크기일 것이다. 유사하게, 입방체형 합성 나노담체의 경우, 합성 나노담체의 최소 치수는 이의 높이, 폭 또는 길이 중 가장 작은 치수일 것이며, 합성 나노담체의 최대 치수는 이의 높이, 폭 또는 길이 중 가장 큰 치수일 것이다. 일 실시 형태에서, 샘플 내의 합성 나노담체의 총수를 기준으로, 샘플 내의 합성 나노담체의 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상의 최소 치수는 100nm 초과이다. 일 실시 형태에서, 샘플 내의 합성 나노담체의 총수를 기준으로, 샘플 내의 합성 나노담체의 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상의 최대 치수는 5μm 이하이다. 바람직하게, 샘플 내의 합성 나노담체의 총수를 기준으로, 샘플 내의 합성 나노담체의 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상의 최소 치수는 110nm 초과, 더 바람직하게는 120nm 초과, 더 바람직하게는 130nm 초과, 그리고 더욱 더 바람직하게는 150nm 초과이다. 본 발명의 합성 나노담체의 최대 치수와 최소 치수의 종횡비는 실시 형태에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 합성 나노담체의 최대 치수 대 최소 치수의 종횡비는 1:1 내지 1,000,000:1, 바람직하게는 1:1 내지 100,000:1, 더 바람직하게는 1:1 내지 1000:1, 더욱 더 바람직하게는 1:1 내지 100:1, 그리고 더욱 더 바람직하게는 1:1 내지 10:1로 변할 수 있다. 바람직하게, 샘플 내의 합성 나노담체의 총수를 기준으로, 샘플 내의 합성 나노담체의 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상의 최대 치수는 3μm 이하, 더 바람직하게는 2μm 이하, 더 바람직하게는 1μm 이하, 더 바람직하게는 800nm 이하, 더 바람직하게는 600nm 이하, 그리고 더욱 더 바람직하게는 500nm 이하이다. 바람직한 실시 형태에서, 샘플 내의 합성 나노담체의 총수를 기준으로, 샘플 내의 합성 나노담체의 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상의 최대 치수는 100nm 이상, 더 바람직하게는 120nm 이상, 더 바람직하게는 130nm 이상, 더 바람직하게는 140nm 이상, 그리고 더욱 더 바람직하게는 150nm 이상이다. 합성 나노담체 크기의 측정은 합성 나노담체를 액체(통상 수성) 매질 중에 현탁시키고 (예를 들어, Brookhaven ZetaPALS 기기를 사용하여) 동적 광산란을 사용함으로써 얻어진다.
"약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 기재된 합성 나노담체와 함께 사용되어 본 발명의 조성물을 제형화하는 약리학적으로 불활성인 물질을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 당업계에 공지된 다양한 물질을 포함하는데, 이는 당류(예를 들어, 글루코스, 락토스 등), 방부제(예를 들어, 항균제), 재구성 보조제, 착색제, 식염수(예를 들어, 인산염 완충 식염수) 및 완충제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 희석제, 다양한 당 및 여러 유형의 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
"대상"은 사람 및 영장류와 같은 온혈 포유류; 조류; 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지와 같은 가정(domestic household) 또는 농장 동물; 마우스, 래트 및 기나아 피그와 같은 실험실 동물; 어류; 파충류; 동물원 및 야생 동물 등을 포함한 동물을 의미한다.
"합성 나노담체(들)"는 자연계에서 발견되지 않고 크기가 5마이크로미터 이하인 적어도 하나의 치수를 갖는 개별적인 물체를 의미한다. 알부민 나노입자는 일반적으로 합성 나노담체로서 포함되지만, 임의의 실시 형태에서, 합성 나노담체는 알부민 나노입자를 포함하지 않는다. 실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체는 키토산을 포함하지 않는다.
합성 나노담체는 하나 또는 복수의 지질 기반 나노입자(예: 리포솜)(본 명세서에서는 지질 나노입자(즉, 구조를 구성하는 물질의 대다수가 지질인 나노입자)라고도 함), 중합체 나노입자, 금속 나노입자, 계면활성제 기반 에멀젼, 덴드리머, 벅키볼, 나노와이어, 바이러스 유사 입자(즉, 바이러스 구조 단백질로 주로 구성되지만 감염성을 나타내지 않거나 낮은 감염성을 갖는 입자), 펩타이드 또는 단백질 기반 입자(본 명세서에서는 단백질 입자(즉, 구조를 구성하는 물질의 대다수가 펩타이드 또는 단백질인 입자)라고도 함)(예를 들어, 알부민 나노입자) 및/또는 지질-중합체 나노입자와 같은 나노물질의 조합을 사용하여 개발된 나노입자일 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 합성 나노담체는 다양한 상이한 형상일 수 있는데, 이러한 형상에는 회전타원체형, 입방체형, 피라미드형, 장방형, 원통형, 환상면체형 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 합성 나노담체는 하나 이상의 표면을 포함하는데, 이러한 표면에는 내부 표면(합성 나노담체의 내측 부분과 대체로 대면하는 표면) 및 외부 표면(합성 나노담체의 외부 환경과 대체로 대면하는 표면)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 실시에 사용하기에 적합할 수 있는 예시적인 합성 나노담체는 (1) 미국 특허 제5,543,158호(Gref et al.)에 개시된 생분해성 나노입자, (2) 미국 특허 출원 공개 제20060002852호(Saltzman et al.)의 중합체 나노입자, (4) 미국 특허 출원 공개 제20090028910호(DeSimone et al.)의 리소그래피적으로 작제된 나노입자, (5) 국제 특허 공개 WO 2009/051837호(von Andrian et al.)의 개시 내용, (6) 미국 특허 출원 공개 제2008/0145441호(Penades et al.)에 개시된 나노입자를 포함한다.
최소 치수가 약 100nm 이하, 바람직하게는 100nm 이하인 본 발명에 따른 합성 나노담체는 보체를 활성화하는 하이드록실 기를 갖는 표면을 포함하지 않거나, 대안적으로 보체를 활성화하는 하이드록실 기가 아닌 모이어티로 본질적으로 이루어진 표면을 포함한다. 바람직한 일 실시 형태에서, 최소 치수가 약 100nm 이하, 바람직하게는 100nm 이하인 본 발명에 따른 합성 나노담체는 보체를 실질적으로 활성화하는 표면을 포함하지 않거나, 대안적으로 보체를 실질적으로 활성화하지 않는 모이어티로 본질적으로 이루어진 표면을 포함한다. 더 바람직한 일 실시 형태에서, 최소 치수가 약 100nm 이하, 바람직하게는 100nm 이하인 본 발명에 따른 합성 나노담체는 보체를 활성화하는 표면을 포함하지 않거나, 대안적으로 보체를 활성화하지 않는 모이어티로 본질적으로 이루어진 표면을 포함한다. 실시 형태에서, 합성 나노담체는 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 초과, 또는 1:10 초과의 종횡비를 가질 수 있다.
"전신 사이토카인 방출"은 하나 이상의 특정 사이토카인의 전신 방출을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 전신 사이토카인 방출은 특정 전신 사이토카인 방출 프로파일이다. 일부 실시 형태에서, 특정 전신 사이토카인 방출, 바람직하게 특정 전신 사이토카인 방출 프로파일은 사람에서이다. 실시 형태에서, (애주번트의 용량의 적어도 일부가 나노담체에 커플링된) 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 대상에서 특정 전신 사이토카인 방출 프로파일을 가져온다. 용어 "별개의" 또는 "별개로"는 또한 어떠한 합성 나노담체에도 커플링되지 않은 애주번트를 의미하는데 사용한다. 추가적으로, "전신 사이토카인 방출 프로파일"은 전신 사이토카인 방출의 패턴을 의미하는데, 여기서 패턴은 수 개의 상이한 전신 사이토카인에 대해 측정된 사이토카인 수준을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 특정 전신 사이토카인 방출 프로파일은 TNF-α, IL-6 및/또는 IL-12의 전신 방출을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 특정 전신 사이토카인 방출 프로파일은 IFN-γ, IL12 및/또는 IL-18의 전신 방출을 포함한다.
"T 세포 항원"은 T 세포에 의해 인식되고 T 세포에서의 면역 반응을 유발하는 임의의 항원(예: I형(Class I) 또는 II형(Class II) 주요 조직적합성 복합체 분자(major histocompatability complex molecue, MHC)에 결합되거나, CD1 복합체에 결합된 항원 또는 이의 일부분의 제시를 통해 T 세포 또는 NKT 세포 상의 T 세포 수용체에 의해 특이적으로 인식되는 항원)을 의미한다. 일부 실시 형태에서, T 세포 항원인 항원은 또한 B 세포 항원이다. 다른 실시 형태에서, T 세포 항원은 또한 B 세포 항원이 아니다. T 세포 항원은 일반적으로 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드이다. T 세포 항원은 CD8+ T 세포 반응, CD4+ T 세포 반응, 또는 둘 모두를 자극하는 항원일 수 있다. 따라서, 나노담체는 일부 실시 형태에서 둘 모두의 반응 유형을 효과적으로 자극할 수 있다.
일부 실시 형태에서, T 세포 항원은 ‘만능’ T 세포 항원, 또는 T 세포 기억 항원(즉, 대상이 기존 기억을 가지며, T 세포를 증진시켜 비관련 항원, 예를 들어 비관련 B 세포 항원에 도움이 되는 데 사용될 수 있는 항원)이다. 만능 T 세포 항원은 파상풍 톡소이드뿐만 아니라 파상풍 톡소이드로부터 유래하는 하나 이상의 펩타이드, 엡스타인-바 바이러스, 또는 인플루엔자 바이러스를 포함한다. 만능 T 세포 항원은 또한 인플루엔자 바이러스의 구성요소, 예를 들어 적혈구응집소, 뉴라미니다제, 또는 핵 단백질, 또는 이들로부터 유래하는 하나 이상의 펩타이드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 만능 T 세포 항원은 MHC 분자와의 복합체 형태로 제시되는 항원이 아니다. 일부 실시 형태에서, 만능 T 세포 항원은 T 헬퍼 세포에 대한 제시를 위한 MHC 분자와 복합화되지 않는다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 만능 T 세포 항원은 T 헬퍼 세포 항원이 아니다. 그러나, 다른 실시 형태에서, 만능 T 세포 항원은 T 헬퍼 세포 항원이다.
실시 형태에서, T 헬퍼 세포 항원은 파상풍 톡소이드, 엡스타인-바 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 홍역 바이러스, 볼거리 바이러스, 풍진 바이러스, 거대세포바이러스, 아데노바이러스, 디프테리아 톡소이드, 또는 PADRE 펩타이드(미국 특허 제7,202,351호(Sette et al.)의 문헌으로부터 알려짐)로부터 얻어지거나 유래하는 하나 이상의 펩타이드를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, T 헬퍼 세포 항원은 오브알부민 또는 이로부터 얻어지거나 유래하는 펩타이드를 포함할 수 있다. 바람직하게, 오브알부민은 수탁 번호(Accession No.) AAB59956, NP_990483.1, AAA48998, 또는 CAA2371에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 오브알부민으로부터 얻어지거나 유래하는 펩타이드는 아미노산 서열H-Ile-Ser-Gln-Ala-Val-His-Ala-Ala-His-Ala-Glu-Ile-Asn-Glu-Ala-Gly-Arg-OH(서열번호 1)를 포함한다. 다른 실시 형태에서, T 헬퍼 세포 항원은 하나 이상의 지질, 또는 당지질을 포함할 수 있는데, 이는 α-갈락토실세라미드(α-GalCer), α-결합 글리코스핑고지질(스핑고모나스 종(Sphingomonas spp.)으로부터 유래함), 갈락토실 디아실글리세롤(보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi)로부터 유래함), 리포포스포글리칸(리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani)로부터 유래함), 및 포스파티딜이노시톨 테트라만노사이드(PIM4)(미코박테륨 레프라(Mycobacterium leprae)로부터 유래함)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. T 헬퍼 세포 항원으로서 유용한 추가의 지질 및/또는 당지질에 대해서는 문헌[V. Cerundolo et al., "Harnessing invariant NKT cells in vaccination strategies." Nature Rev Immun, 9:28-38 (2009)]을 참조한다.
실시 형태에서, CD4+ T 세포 항원은 공급원, 예를 들어 천연 공급원으로부터 얻어지는 CD4+ T 세포 항원의 유도체일 수 있다. 그러한 실시 형태에서, CD4+ T 세포 항원 서열, 예를 들어 MHC II에 결합하는 펩타이드는 그 공급원으로부터 얻어지는 항원과의 동일성이 70%, 80%, 90%, 또는 95% 이상일 수 있다. 실시 형태에서, T 세포 항원, 바람직하게는 만능 T 세포 항원 또는 T 헬퍼 세포 항원은 합성 나노담체에 커플링되거나 이로부터 분리될(uncoupled) 수 있다. 일부 실시 형태에서, 만능 T 세포 항원 또는 T 헬퍼 세포 항원은 본 발명의 조성물의 합성 나노담체 내에 캡슐화된다.
"백신"은 특정 병원체 또는 질환에 대한 면역 반응을 개선하는 물질의 조성물(composition of matter)을 의미한다. 백신은 통상적으로 대상의 면역계를 자극하여 특이적 항원을 이물질(foreign)로서 인식하고 이를 대상의 신체로부터 제거하는 인자(factor)를 함유한다. 백신은 또한 면역학적 ‘기억’을 확립하며, 따라서 사람이 재시험감염될(re-challenged) 경우 항원을 재빨리 인식하고 이에 반응할 것이다. 백신은 예방적(예를 들어, 임의의 병원체에 의한 미래의 감염을 방지하기 위하여), 또는 치료적(예를 들어, 암의 치료를 위한 종양 특이적 항원에 대한 백신, 또는 감염 또는 감염성 질환의 치료를 위한 감염 인자로부터 유래한 항원에 대한 백신)일 수 있다. 실시 형태에서, 백신은 본 발명에 따른 투여형을 포함할 수 있다. 바람직하게, 일부 실시 형태에서, 백신은 합성 나노담체에 커플링된 애주번트(또는 애주번트들)를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 톨 유사 수용체(TLR) 7 및 8을 위한 작용제("TLR 7/8 작용제")를 포함하는 애주번트를 포함한다. 미국 특허 제6,696,076호(Tomai et al.)에 개시된 TLR 7/8 작용제 화합물이 유용한데, 이러한 화합물에는 이미다조퀴놀린 아민, 이미다조피리딘 아민, 6,7-융합 사이클로알킬이미다조피리딘 아민, 및 1,2-가교 이미다조퀴놀린 아민이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 바람직한 애주번트는 이미퀴모드 및 R848을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 톨 유사 수용체(TLR)-9에 대한 리간드, 예를 들어 CpG를 포함하는 면역자극성 DNA 분자를 포함하는 애주번트를 포함하는데, 이는 제1형 인터페론 분비를 유도하고, T 및 B 세포 활성화를 자극하여 증가된 항체 생성 및 세포독성 T 세포 반응으로 이어지게 한다(문헌[Krieg et al., CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B cell activation. Nature. 1995. 374:546-549]; 문헌[Chu et al. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Th1) immunity. J. Exp. Med. 1997. 186:1623-1631]; 문헌[Lipford et al. CpG-containing synthetic oligonucleotides promote B and cytotoxic T cell responses to protein antigen: a new class of vaccine adjuvants. Eur. J. Immunol. 1997. 27:2340-2344]; 문헌[Roman et al. Immunostimulatory DNA sequences function as T helper-1-promoting adjuvants. Nat. Med. 1997. 3:849-854]; 문헌[Davis et al. CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in mice immunized with recombinant hepatitis B surface antigen. J. Immunol. 1998. 160:870-876]; 문헌[Lipford et al., Bacterial DNA as immune cell activator. Trends Microbiol. 1998. 6:496-500]). 실시 형태에서, CpG는 안정성 향상을 의도로 한 개질, 예를 들어 포스포로티오에이트 결합, 또는 기타 다른 개질, 예를 들어 개질된 염기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,663,153호, 제6,194,388호, 제7,262,286호, 또는 제7,276,489호를 참조한다. 임의의 실시 형태에서, 내성보다는 면역을 자극하기 위하여, 본 명세서에 제공된 조성물은 (미경험 T 세포(naive T cell)를 프라이밍하는 데 필요한) DC 성숙, 및 항체 반응 및 항바이러스성 면역을 촉진시키는 제1형 인터페론과 같은 사이토카인의 생성을 촉진시키는 애주번트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 애주번트는 TLR-4 작용제, 예를 들어 세균성 지질다당류(LPS), VSV-G, 및/또는 HMGB-1을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 애주번트는 사이토카인을 포함하는데, 이는 세포에 의해 방출되고 기타 다른 세포들의 세포-세포 상호작용, 소통 및 거동에 대해 특이적 효과를 갖는 작은 단백질 또는 생물학적 인자(5kD 내지 20kD의 범위)이다. 일부 실시 형태에서, 애주번트는 괴사 세포로부터 방출된 염증촉진성 자극(예: 요산염 결정)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 애주번트는 보체 연쇄반응의 활성화된 성분(예: CD21, CD35 등)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 애주번트는 면역 복합체의 활성화된 성분을 포함한다. 애주번트는 또한 보체 수용체 작용제, 예를 들어 CD21 또는 CD35에 결합하는 분자를 포함하는 것들을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 보체 수용체 작용제는 나노담체의 내인성 보체 옵소닌화를 유도한다. 애주번트는 또한 사이토카인 수용체 작용제, 예를 들어 사이토카인을 포함하는 것들을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 사이토카인 수용체 작용제는 소분자, 항체, 융합 단백질, 또는 앱타머(aptamer)이다. 실시 형태에서, 애주번트는 또한 면역자극성 RNA 분자를 포함할 수 있는데, 이러한 분자는 dsRNA 또는 폴리 I:C(TLR3 자극제), 및/또는 문헌[F. Heil et al., "Species-Specific Recognition of Single-Stranded RNA via Toll-like Receptor 7 and 8" Science 303(5663), 1526-1529 (2004)]; 문헌[J. Vollmer et al., "Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides" 국제 특허 공개 WO 2008033432호 A2]; 문헌[A. Forsbach et al., "Immunostimulatory oligoribonucleotides containing specific sequence motif(s) and targeting the Toll-like receptor 8 pathway" 국제 특허 공개 WO 2007062107호 A2]; 문헌[E. Uhlmann et al., "Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity" 미국 특허 출원 공개 제2006241076호]; 문헌[G. Lipford et al., "Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides and use for treating cancer and infections" 국제 특허 공개 WO 2005097993호 A2]; 문헌[G. Lipford et al., "Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides, compositions, and screening methods" 국제 특허 공개 2003086280호 A2]에 개시된 것들과 같은 것이지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 애주번트는 겔형 애주번트(예: 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 인산칼슘 등), 미생물 애주번트(예: CpG 모티브를 포함하는 면역조절성 DNA 서열); 면역자극성 RNA 분자; 내독소, 예를 들어 모노포스포릴 지질 A; 외독소, 예를 들어 콜레라 독소, E. 콜리(E. coli) 이열성(heat labile) 독소, 및 백일해 독소; 뮤라밀 디펩타이드 등); 오일-에멀젼 및 유화제 기반 애주번트(예: 프로인트(Freund) 애주번트, MF59 [Novartis], SAF 등); 미립자 애주번트(예: 리포솜, 생분해성 미소구체, 사포닌 등); 합성 애주번트(예: 비이온성 블록 공중합체, 뮤라밀 펩타이드 유사체, 폴리포스파젠, 합성 폴리뉴클레오티드 등), 및/또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 조성물
매우 다양한 합성 나노담체가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 구체 또는 회전타원체이다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 편평(flat)하거나 판형(plate-shaped)이다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 입방체 또는 입방체형이다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 난형 또는 타원형이다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 원통형, 원추형, 또는 피라미드형이다.
일부 실시 형태에서, 크기, 형상, 및/또는 조성 면에서 상대적으로 균일한 한 집단의 합성 나노담체를 사용하여 각각의 합성 나노담체가 유사한 특성을 갖게 하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 합성 나노담체의 총수를 기준으로 합성 나노담체의 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상이 합성 나노담체의 평균 직경 또는 평균 치수의 5%, 10%, 또는 20% 이내에 속하는 최소 치수 또는 최대 치수를 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 한 집단의 합성 나노담체는 크기, 형상, 및/또는 조성에 대하여 불균일할 수 있다.
합성 나노담체는 중실 또는 중공일 수 있으며, 하나 이상의 층을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 층은 다른 층(들)에 대하여 특유의 조성 및 특유의 특성을 갖는다. 그러나, 한 예를 들자면, 합성 나노담체는 코어/셸 구조를 가질 수 있는데, 여기서는 코어가 한 층(예: 중합체 코어)이고, 셸이 제2 층(예: 지질 이중층 또는 단층)이다. 합성 나노담체는 복수의 상이한 층을 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 선택적으로 하나 이상의 지질을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 리포솜을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 지질 이중층을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 지질 단층을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 미셀을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 지질층(예: 지질 이중층, 지질 단층 등)에 의해 둘러싸인 중합체 매트릭스를 포함하는 코어를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 지질층(예: 지질 이중층, 지질 단층 등)에 의해 둘러싸인 비중합체 코어(예: 금속 입자, 양자점(quantum dot), 세라믹 입자, 골 입자, 바이러스 입자, 단백질, 핵산, 탄수화물 등)를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 하나 이상의 중합체 또는 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 그러한 중합체 또는 중합체 매트릭스는 코팅층(예: 리포솜, 지질 단층, 미셀 등)에 의해 둘러싸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체의 다양한 요소가 중합체 또는 중합체 매트릭스와 커플링될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 면역특징 표면, 표적 모이어티, 항원, 애주번트, 및/또는 올리고뉴클레오티드와 같은 요소는 중합체 매트릭스와 공유결합적으로 회합될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 공유결합성 회합은 링커에 의해 매개된다. 일부 실시 형태에서, 요소는 중합체 매트릭스와 비공유결합적으로 회합될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 요소는 중합체 매트릭스 내에 캡슐화되고/캡슐화되거나, 이에 의해 둘러싸이고/둘러싸이거나, 이 전체에 걸쳐 분산될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 요소는 소수성 상호작용, 전하 상호작용, 반 데르 발스 힘 등에 의해 중합체 매트릭스와 회합될 수 있다.
중합체 매트릭스를 형성하기 위한 매우 다양한 중합체 및 방법이 종래적으로 공지되어 있다. 일반적으로, 중합체 매트릭스는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 중합체는 천연 또는 비천연(합성) 중합체일 수 있다. 중합체는 단독중합체이거나 둘 이상의 단량체를 포함하는 공중합체일 수 있다. 배열 면에서, 공중합체는 랜덤 또는 블록이거나, 또는 랜덤 배열과 블록 배열의 조합을 포함할 수 있다. 통상적으로, 본 발명에 따른 중합체는 유기 중합체이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 중합체의 예에는 폴리에틸렌, 폴리카보네이트(예: 폴리(1,3-디옥산-2온)), 폴리무수물(예: 폴리(세바스산 무수물)), 폴리프로필푸머레이트, 폴리아미드(예: 폴리카프로락탐), 폴리아세탈, 폴리에테르, 폴리에스테르(예: 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시산(예: 폴리(β-하이드록시알카노에이트))), 폴리(오르토에스테르), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리우레아, 폴리스티렌, 폴리아민, 폴리리신, 폴리리신-PEG 공중합체, 및 폴리(에틸렌이민), 폴리(에틸렌 이민)-PEG 공중합체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 따른 중합체는 21 C.F.R. § 177.2600에 의하여 미국 식품의약청(U.S. Food and Drug Administration, FDA)에 의해 사람에서의 사용에 대해 승인된 중합체를 포함하는데, 이는 폴리에스테르(예: 폴리락트산, 폴리(락트산-코-글리콜산); 폴리카프로락톤, 폴리발레로락톤, 폴리(1,3-디옥산-2온)); 폴리무수물(예: 폴리(세바스산 무수물)); 폴리에테르(예: 폴리에틸렌 글리콜); 폴리우레탄; 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 및 폴리시아노아크릴레이트를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 중합체는 친수성일 수 있다. 예를 들어, 중합체는 음이온성 기(예: 포스페이트 기, 설페이트 기, 카복실레이트 기); 양이온성 기(예: 4차 아민 기); 또는 극성 기(예: 하이드록실 기, 티올 기, 아민 기)를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 친수성 중합체 매트릭스를 포함하는 합성 나노담체는 합성 나노담체 내에 친수성 환경을 발생시킨다. 일부 실시 형태에서, 중합체는 소수성일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 소수성 중합체 매트릭스를 포함하는 합성 나노담체는 합성 나노담체 내에 소수성 환경을 발생시킨다. 중합체의 친수성 또는 소수성의 선택은 합성 나노담체 내에 혼입되는(예를 들어, 커플링되는) 물질의 성질에 영향을 줄 수 있다.
일부 실시 형태에서, 중합체는 하나 이상의 모이어티 및/또는 작용기로 개질될 수 있다. 다양한 모이어티 또는 작용기가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 탄수화물, 및/또는 다당류로부터 유래한 비고리형 폴리아세탈(문헌[Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301])로 개질될 수 있다. 미국 특허 제5543158호(Gref et al.), 또는 WO 공개 WO2009/051837호(Von Andrian et al.)의 일반적 교시 내용을 이용하여 임의의 실시 형태가 이루어질 수 있다.
일부 실시 형태에서, 중합체는 지질 기 또는 지방산 기로 개질될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 지방산 기는 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 또는 리그노세르산 중 하나 이상일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 지방산 기는 팔미톨레산, 올레산, 바센산, 리놀레산, 알파-리놀레산, 감마-리놀레산, 아라키돈산, 가돌레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 또는 에루스산 중 하나 이상일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 중합체는 폴리에스테르일 수 있는데, 이는 락트산 및 글리콜산 단위를 포함하는 공중합체, 예를 들어 폴리(락트산-코-글리콜산) 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(이들은 본 명세서에서 "PLGA"로 총칭됨); 및 글리콜산 단위를 포함하는 단독중합체(본 명세서에서 "PGA"로 지칭됨), 및 락트산 단위를 포함하는 단독중합체, 예를 들어 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락타이드, 폴리-D-락타이드, 및 폴리-D,L-락타이드(본 명세서에서 "PLA"로 총칭됨)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 예시적인 폴리에스테르는, 예를 들어 폴리하이드록시산; PEG 공중합체와 락타이드 및 글리콜라이드의 공중합체(예: PLA-PEG 공중합체, PGA-PEG 공중합체, PLGA-PEG 공중합체, 및 이들의 유도체)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리에스테르는, 예를 들어 폴리(카프로락톤), 폴리(카프로락톤)-PEG 공중합체, 폴리(L-락타이드-코-L-리신), 폴리(세린 에스테르), 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르), 폴리[α-(4-아미노부틸)-L-글리콜산], 및 이들의 유도체를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 중합체는 PLGA일 수 있다. PLGA는 락트산 및 글리콜산의 생체적합성 및 생분해성 공중합체이며, 다양한 형태의 PLGA가 락트산:글리콜산의 비에 의해 특징지어진다. 락트산은 L-락트산, D-락트산, 또는 D,L-락트산일 수 있다. PLGA의 분해율은 락트산:글리콜산 비를 변경시킴으로써 조정될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명에 따라 사용될 PLGA는 약 85:15, 약 75:25, 약 60:40, 약 50:50, 약 40:60, 약 25:75, 또는 약 15:85의 락트산:글리콜산 비에 의해 특징지어진다.
일부 실시 형태에서, 중합체는 하나 이상의 아크릴 중합체일 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 아크릴 중합체는, 예를 들어 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 폴리시아노아크릴레이트, 및 상기 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 아크릴 중합체는 저함량의 4차 암모늄 기를 갖는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 완전히 중합된 공중합체를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 중합체는 양이온성 중합체일 수 있다. 일반적으로, 양이온성 중합체는 핵산(예: DNA, 또는 이의 유도체)의 음으로 하전된 가닥을 응축 및/또는 보호할 수 있다. 아민-함유 중합체, 예를 들어 폴리(리신)(문헌[Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97]; 및 문헌[Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7]), 폴리(에틸렌 이민)(PEI; 문헌[Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297]), 및 폴리(아미도아민) 덴드리머(문헌[Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897]; 문헌[Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703]; 및 문헌[Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372])는 생리학적 pH에서 양으로 하전되고, 핵산과 이온쌍을 형성하며, 다양한 세포주에서의 형질감염을 매개한다. 실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체는 양이온성 중합체를 포함하지 않을 수 있다(또는 제외시킬 수 있다).
일부 실시 형태에서, 중합체는 양이온성 측쇄를 갖는 분해가능한 폴리에스테르일 수 있다(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 문헌[Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]; 문헌[Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250]; 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]; 및 문헌[Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399]). 이들 폴리에스테르의 예는 폴리(L-락타이드-코-L-리신)(문헌[Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]), 폴리(세린 에스테르)(문헌[Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399]), 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르)(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]), 및 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르)(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633])를 포함한다.
이들 및 기타 다른 중합체의 특성 및 이들의 제조 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,123,727호; 제5,804,178호; 제5,770,417호; 제5,736,372호; 제5,716,404호; 제6,095,148호; 제5,837,752호; 제5,902,599호; 제5,696,175호; 제5,514,378호; 제5,512,600호; 제5,399,665호; 제5,019,379호; 제5,010,167호; 제4,806,621호; 제4,638,045호; 및 제4,946,929호; 문헌[Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480]; 문헌[Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460]; 문헌[Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94]; 문헌[Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7]; 및 문헌[Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181] 참조). 보다 전반적으로, 임의의 적합한 중합체를 합성하기 위한 다양한 방법이 문헌[Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980]; 문헌[Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004]; 문헌[Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981]; 문헌[Deming et al., 1997, Nature, 390:386]; 및 미국 특허 제6,506,577호, 제6,632,922호, 제6,686,446호, 및 제6,818,732호에 기재되어 있다.
일부 실시 형태에서, 중합체는 선형 또는 분지형 중합체일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중합체는 덴드리머일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중합체는 서로에 대해 실질적으로 가교결합될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중합체는 가교결합이 실질적으로 없을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중합체는 본 발명에 따라 가교결합 단계를 거치지 않고서 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 합성 나노담체는 상기 및 기타 다른 중합체 중 임의의 것의 블록 공중합체, 그래프트 공중합체, 블렌드, 혼합물, 및/또는 부가물(adduct)을 포함할 수 있음이 이해되어야 한다. 당업자는 본 명세서에 열거된 중합체가 본 발명에 따라 유용할 수 있는 중합체의 포괄적이지 않은 예시적인 목록을 나타냄을 인식할 것이다.
일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 따라서, 중합체 합성 나노담체는 또한 WO 공개 WO2009/051837호(Von Andrian et al.)에 기재된 것들을 포함할 수 있는데, 이러한 기재된 것에는 하나 이상의 친수성 성분을 갖는 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 바람직하게, 하나 이상의 중합체는 폴리에스테르, 예를 들어 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 또는 폴리카프로락톤을 포함한다. 더 바람직하게, 하나 이상의 중합체는 폴리에테르와 같은 친수성 중합체에 커플링된 폴리에스테르를 포함하거나 추가로 포함한다. 실시 형태에서, 폴리에테르는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 더욱 더 바람직하게, 하나 이상의 중합체는 폴리에스테르, 및 폴리에테르와 같은 친수성 중합체에 커플링된 폴리에스테르를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 중합체는 하나 이상의 항원 및/또는 하나 이상의 애주번트에 커플링된다. 실시 형태에서, 이들 중합체 중 적어도 일부는 항원(들)에 커플링되고/커플링되거나 이들 중합체 중 적어도 일부는 애주번트(들)에 커플링된다. 바람직하게, 2종 이상의 중합체가 있을 때, 이들 중합체 종 중 하나는 항원(들)에 커플링된다. 실시 형태에서, 기타 다른 중합체 종들 중 하나는 애주번트(들)에 커플링된다. 예를 들어, 실시 형태에서, 나노담체가 폴리에스테르, 및 폴리에테르와 같은 친수성 중합체에 커플링된 폴리에스테르를 포함할 때, 폴리에스테르는 애주번트에 커플링되고, 한편 폴리에테르와 같은 친수성 중합체에 커플링된 폴리에스테르는 항원(들)에 커플링된다. 실시 형태에서, 나노담체가 T 헬퍼 세포 항원을 포함할 경우, T 헬퍼 세포 항원은 나노담체 내에 캡슐화될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 중합체 성분을 포함하지 않을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 금속 입자, 양자점, 세라믹 입자 등을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 비중합체 합성 나노담체는 비중합체 성분의 응집체(aggregate), 예를 들어 금속 원자(예: 금 원자)의 응집체이다.
일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 선택적으로 하나 이상의 양친매성 실체를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 양친매성 실체는 증가된 안정성, 개선된 균일성, 또는 증가된 점도를 갖는 합성 나노담체의 생성을 촉진시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 양친매성 실체는 지질막(예: 지질 이중층, 지질 단층 등)의 내부 표면과 회합될 수 있다. 당업계에 공지된 많은 양친매성 실체가 본 발명에 따라 합성 나노담체를 제조하는 데 사용하기에 적합하다. 그러한 양친매성 실체에는 포스포글리세라이드; 포스파티딜콜린; 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC); 디올레일포스파티딜 에탄올아민(DOPE); 디올레일옥시프로필트리에틸암모늄(DOTMA); 디올레오일포스파티딜콜린; 콜레스테롤; 콜레스테롤 에스테르; 디아실글리세롤; 디아실글리세롤석시네이트; 디포스파티딜 글리세롤(DPPG); 헥산데칸올; 지방 알코올, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르; 표면 활성 지방산, 예를 들어 팔미트산 또는 올레산; 지방산; 지방산 모노글리세라이드; 지방산 디글리세라이드; 지방산 아미드; 소르비탄 트리올레에이트(Span®85) 글리코콜레이트; 소르비탄 모노라우레이트(Span®20); 폴리소르베이트 20(Tween®20); 폴리소르베이트 60(Tween®60); 폴리소르베이트 65(Tween®65); 폴리소르베이트 80(Tween®80); 폴리소르베이트 85(Tween®85); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트; 서팩틴(surfactin); 폴록소머; 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 소르비탄 트리올레에이트; 레시틴; 리소레시틴; 포스파티딜세린; 포스파티딜이노시톨; 스핑고미엘린; 포스파티딜에탄올아민(세팔린); 카르디오리핀; 포스파티드산; 세레브로사이드; 디세틸포스페이트; 디팔미토일포스파티딜글리세롤; 스테아릴아민; 도데실아민; 헥사데실-아민; 아세틸 팔미테이트; 글리세롤 리시놀레에이트; 헥사데실 스테아레이트; 이소프로필 미리스테이트; 티록사폴; 폴리(에틸렌 글리콜)5000-포스파티딜에탄올아민; 폴리(에틸렌 글리콜)400-모노스테아레이트; 인지질; 높은 계면활성 특성을 갖는 합성 및/또는 천연 세제; 데옥시콜레이트; 사이클로덱스트린; 카오트로픽 염(chaotropic salt); 이온쌍 형성제; 및 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 양친매성 실체 성분은 상이한 양친매성 실체의 혼합물일 수 있다. 당업자는 이것이 계면활성을 갖는 물질의 포괄적이지 않은 예시적인 목록임을 인식할 것이다. 임의의 양친매성 실체가 본 발명에 따라 사용될 합성 나노담체의 제조시에 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 선택적으로 하나 이상의 탄수화물을 포함할 수 있다. 탄수화물은 천연 또는 합성일 수 있다. 탄수화물은 유도체화된 천연 탄수화물일 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 탄수화물은 단당류 또는 이당류를 포함하는데, 이러한 당류에는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 리보스, 락토스, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 셀로비오스, 만노스, 자일로스, 아라비노스, 글루코론산, 갈락토론산, 만누론산, 글루코사민, 갈락토사민, 및 뉴라민산이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 임의의 실시 형태에서, 탄수화물은 다당류인데, 이에는 풀루란, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시셀룰로스(HC), 메틸셀룰로스(MC), 덱스트란, 사이클로덱스트란, 글리코겐, 전분, 하이드록시에틸 전분, 카라기난, 글리콘, 아밀로스, 키토산, N,O-카복실메틸키토산, 알긴 및 알긴산, 키틴, 이눌린, 곤약, 글루코만난, 푸출란(pustulan), 헤파린, 히알루론산, 커들란, 및 잔탄이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체는 탄수화물, 예를 들어 다당류를 포함하지 않는다(또는 구체적으로 말하면 제외시킨다). 임의의 실시 형태에서, 탄수화물은 당 알코올과 같은 탄수화물 유도체를 포함할 수 있는데, 이러한 당 알코올에는 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 및 락티톨이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 방부제, 완충제, 식염수 또는 인산염 완충 식염수와 조합하여 본 발명의 합성 나노담체를 포함한다. 조성물은 유용한 투여형에 이르게 하는 종래의 약제학적 제조 및 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체는 방부제와 함께 주사용 멸균 식염수 용액 중에 현탁된다.
실시 형태에서, 백신에 사용하기 위한 제제(agent)(예: 항원 또는 애주번트)를 위한 담체로서의 합성 나노담체를 제조할 때, 이들 제제를 합성 나노담체에 커플링하는 방법이 유용할 수 있다. 제제가 소분자일 경우에는, 제제를 합성 나노담체의 조립(assembly) 전에 중합체에 부착시키는 것이 유리할 수 있다. 실시 형태에서, 제제를 중합체에 부착시킨 후 이 중합체 접합체를 합성 나노담체의 작제시에 사용하기보다는, 표면 기의 사용을 통해 제제를 합성 나노담체에 커플링하는 데 사용되는 표면 기를 갖는 합성 나노담체를 제조하는 것이 또한 유리할 수 있다. 제제를 합성 나노담체에 부착시키려는 목적을 위해 다양한 반응이 사용될 수 있다.
임의의 실시 형태에서, 커플링은 공유결합성 링커일 수 있다. 실시 형태에서, 본 발명에 따른 펩타이드는, 나노담체의 표면 상의 아지도 기와 알킨 기를 함유하는 항원 또는 애주번트의 1,3-쌍극성 부가환화 반응에 의해, 또는 나노담체의 표면 상의 알킨과 아지도 기를 함유하는 항원 또는 애주번트의 1,3-쌍극성 부가환화 반응에 의해 형성된 1,2,3-트리아졸 링커를 통해 외부 표면에 공유결합적으로 커플링될 수 있다. 그러한 부가환화 반응은 바람직하게 적합한 Cu(I)-리간드와 함께 Cu(I) 촉매 및 Cu(II) 화합물을 촉매 활성 Cu(I) 화합물로 환원시키는 환원제의 존재하에 수행된다. 이 Cu(I) 촉매에 의한 아지드-알킬 부가환화(CuAAC)는 또한 클릭 반응(click reaction)으로 지칭될 수 있다.
추가적으로, 공유결합성 커플링은 아미드 링커, 디설파이드 링커, 티오에테르 링커, 하이드라존 링커, 하이드라지드 링커, 이민 또는 옥심 링커, 우레아 또는 티오우레아 링커, 아미딘 링커, 아민 링커, 및 설폰아미드 링커를 포함하는 공유결합성 링커를 포함할 수 있다.
아미드 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 아민과 제2 성분, 예를 들어 나노담체의 카복실산 기 사이의 아미드 결합을 통해 형성된다. 이 링커 내의 아미드 결합은 적합하게 보호된 아미노산 또는 항원 또는 애주번트와 활성화된 카복실산, 예를 들어 N-하이드록시석신이미드가 활성화된 에스테르에 의한 종래의 아미드 결합 형성 반응 중 임의의 것을 사용하여 제조될 수 있다.
디설파이드 링커는, 예를 들어 R1-S-S-R2 형태의 2개의 황 원자 사이의 디설파이드(S-S) 결합의 형성을 통해 제조된다. 디설파이드 결합은 티올/메르캅탄 기(-SH)를 함유하는 항원 또는 애주번트의, 중합체 또는 나노담체 상의 다른 활성화된 티올 기에 의한 티올 교환에 의해, 또는 티올/메르캅탄 기를 함유하는 나노담체의, 활성화된 티올 기를 함유하는 항원 또는 애주번트에 의한 티올 교환에 의해 형성될 수 있다.
트리아졸 링커, 특히
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　형태(여기서, R1 및 R2는 임의의 화학적 실체일 수 있음)의 1,2,3-트리아졸은 제1 성분, 예를 들어 나노담체에 부착된 아지드와 제2 성분, 예를 들어 펩타이드에 부착된 말단 알킨의 1,3-쌍극성 부가환화 반응에 의해 제조된다. 이러한 1,3-쌍극성 부가환화 반응은 촉매와 함께 또는 촉매 없이, 바람직하게는 Cu(I)-촉매와 함께 수행되는데, 이는 두 성분을 1,2,3-트리아졸 작용체(function)를 통해 결합시킨다. 이 화학은 문헌[Sharpless et al., Angew. Chem. Int. Ed. 41(14), 2596, (2002)] 및 문헌[Meldal, et al, Chem. Rev., 2008, 108(8), 2952-3015]에 상세하게 기재되어 있으며, 흔히 "클릭" 반응 또는 CuAAC로 지칭된다.
실시 형태에서, 중합체 사슬에 대해 말단에 아지드 또는 알킨 기를 함유하는 중합체가 제조된다. 이어서, 이 중합체를 사용하여, 복수의 알킨 또는 아지드 기가 그 나노담체의 표면 상에 위치되도록 하는 방법으로 합성 나노담체를 제조한다. 대안적으로, 합성 나노담체는 다른 경로에 의해 제조되고, 이어서 알킨 또는 아지드 기로 작용화될 수 있다. 항원 또는 애주번트는 알킨(중합체가 아지드를 함유할 경우) 또는 아지드(중합체가 알킨을 함유할 경우) 기가 존재하도록 제조된다. 이어서, 항원 또는 애주번트는 촉매와 함께 또는 촉매 없이 1,3-쌍극성 부가환화 반응을 통해 나노담체와 반응되게 하는데, 이 반응은 항원 또는 애주번트를 1,4-이치환된(disubstituted) 1,2,3-트리아졸 링커를 통해 그 입자에 공유결합적으로 커플링시킨다.
티오에테르 링커는, 예를 들어 R1-S-R2 형태의 황-탄소(티오에테르) 결합의 형성에 의해 제조된다. 티오에테르는 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 티올/메르캅탄(-SH) 기의, 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 할라이드 또는 에폭사이드와 같은 알킬화 기에 의한 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 티오에테르 링커는 또한 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 티올/메르캅탄 기의, 제2 성분, 예를 들어 마이클 억셉터로서의 말레이미드 기 또는 비닐 설폰 기를 함유하는 중합체 상의 전자 부족 알켄 기에 대한 마이클 부가에 의해 형성될 수 있다. 다른 방법으로, 티오에테르 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 티올/메르캅탄 기와 제2 성분, 예를 들어 중합체 또는 나노담체 상의 알켄 기의 라디칼 티올-엔 반응에 의해 제조될 수 있다.
하이드라존 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 및/또는 애주번트 상의 하이드라지드 기와 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 알데하이드/케톤 화학 기의 반응에 의해 제조된다.
하이드라지드 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 하이드라진 기와 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 카복실산 기의 반응에 의해 형성된다. 일반적으로 그러한 반응은, 카복실산이 활성화 시약에 의해 활성화되는 아미드 결합의 형성과 유사한 화학을 사용하여 수행된다.
이민 또는 옥심 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 및/또는 애주번트 상의 아민 또는 N-알콕시아민(또는 아미노옥시) 기와 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 알데하이드 또는 케톤 기의 반응에 의해 형성된다.
우레아 또는 티오우레아 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 아민 기와 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트 기의 반응에 의해 제조된다.
아미딘 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 아민 기와 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 이미도에스테르 기의 반응에 의해 제조된다.
아민 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 아민 기와 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 할라이드, 에폭사이드, 또는 설포네이트 에스테르 기와 같은 알킬화 기의 알킬화 반응에 의해 제조된다. 대안적으로, 아민 링커는 또한 시아노수소화붕소 나트륨 또는 트리아세톡시수소화붕소 나트륨과 같은 적합한 환원제를 사용하여 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 아민 기와 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 알데하이드 또는 케톤 기의 환원적 아미노화에 의해 제조될 수 있다.
설폰아미드 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 아민 기와 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 설포닐 할라이드(예를 들어, 설포닐 클로라이드) 기의 반응에 의해 제조된다.
설폰 링커는 친핵체의 비닐 설폰에 대한 마이클 부가에 의해 제조된다. 비닐 설폰 또는 친핵체 중 어느 하나는 나노입자의 표면 상에 있거나 항원 또는 애주번트에 부착될 수 있다.
항원 또는 애주번트는 또한 비공유결합성 접합 방법을 통해 나노담체에 접합될 수 있다. 예를 들어, 음으로 하전된 항원 또는 애주번트가 정전기 흡착을 통해 양으로 하전된 나노담체에 접합될 수 있다. 금속 리간드를 함유하는 항원 또는 애주번트가 또한 금속-리간드 착물을 통해 금속 착물을 함유하는 나노담체에 접합될 수 있다.
실시 형태에서, 항원 또는 애주번트는 합성 나노담체의 조립 전에 중합체, 예를 들어 폴리락트산-블록-폴리에틸렌 글리콜에 부착될 수 있거나, 합성 나노담체는 이의 표면 상에 반응성 또는 활성가능한 기를 갖도록 형성될 수 있다. 후자의 경우에, 항원 또는 애주번트는 합성 나노담체의 표면에 의해 제시되는 부착 화학(attachment chemistry)과 양립가능한 기를 갖도록 제조된다. 다른 실시 형태에서, 펩타이드 항원과 같은 제제는 적합한 링커를 사용하여 VLP 또는 리포솜에 부착될 수 있다. 링커는 2개의 분자를 함께 커플링시킬 수 있는 화합물 또는 시약이다. 일 실시 형태에서, 링커는 문헌[Hermanson, 2008]에 기재된 바와 같은 호모이작용성(homobifunctional) 또는 헤테로이작용성(heterobifunctional) 시약일 수 있다. 예를 들어, 표면 상에 카복실 기를 함유하는 VLP 또는 리포솜 합성 나노담체는 EDC의 존재하에 호모이작용성 링커인 아디프산 디하이드라지드(ADH)로 처리되어 ADH 링커를 갖는 상응하는 합성 나노담체를 형성할 수 있다. 이어서, 생성된 ADH 결합 합성 나노담체는 NC 상의 ADH 링커의 다른 한 말단을 통해 산 기를 함유하는 제제와 접합되어 상응하는 VLP 또는 리포솜 펩타이드 접합체를 생성한다.
이용가능한 접합 방법의 상세한 설명에 대해서는, 문헌[Hermanson G T "Bioconjugate Techniques", 2nd Edition, Published by Academic Press, Inc., 2008]을 참조한다. 공유결합성 부착에 더하여, 항원 또는 애주번트는 흡착에 의해 사전형성된 합성 나노담체에 커플링될 수 있거나 이는 합성 나노담체의 형성 동안 캡슐화에 의해 커플링될 수 있다.
본 발명의 방법 및 관련 조성물의 제조 및 사용 방법
합성 나노담체는 당업계에 공지된 매우 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 합성 나노담체는 나노침전, 유체 채널을 사용하는 유동 집속(flow focusing), 분무 건조, 단일 및 이중 에멀젼 용매 증발, 용매 추출, 상분리, 밀링(milling), 마이크로에멀젼 절차, 마이크로가공, 나노가공, 희생층, 단순 및 복합 코아세르베이션, 및 당업자에게 익히 공지된 기타 다른 방법과 같은 방법에 의해 형성될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 단분산 반도체, 전도성, 자기성, 유기, 및 기타 다른 나노물질을 위한 수성 및 유기 용매 합성이 기재되어 있다(문헌[Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48]; 문헌[Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545]; 및 문헌[Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843]). 추가의 방법이 문헌에 기재되어 있다(예를 들어, 문헌[Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992]; 문헌[Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13]; 문헌[Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275]; 및 문헌[Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755]과, 또한 미국 특허 제5578325호 및 제6007845호; 문헌[P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)] 참조).
다양한 물질이 요망에 따라 다양한 방법을 사용하여 합성 나노담체 내로 캡슐화될 수 있는데, 이러한 방법에는 문헌[C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006)]; 문헌[K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)]; 문헌[C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8- 21 (2006)]; 문헌[P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)]의 방법이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 올리고뉴클레오티드와 같은 물질을 합성 나노담체 내로 캡슐화하기에 적합한 기타 다른 방법이 사용될 수 있는데, 이러한 방법은 미국 특허 제6,632,671호(Unger, 2003년 10월 14일자)에 개시된 방법을 제한 없이 포함한다.
임의의 실시 형태에서, 합성 나노담체는 나노침전 공정 또는 분무 건조에 의해 제조된다. 합성 나노담체를 제조하는 데 사용되는 조건을 변경시켜 원하는 크기 또는 특성(예: 소수성, 친수성, 외적 형태(external morphology), "점착성(stickiness)", 형상 등)을 갖는 입자를 생성할 수 있다. 사용되는 합성 나노담체의 제조 방법 및 조건(예: 용매, 온도, 농도, 공기 유량 등)은 합성 나노담체에 커플링될 물질 및/또는 중합체 매트릭스의 조성에 따라 좌우될 수 있다.
상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조되는 입자가 원하는 범위 밖의 크기 범위를 가질 경우, 입자는 예를 들어 체를 사용하여 크기에 따라 분류할 수 있다.
본 발명의 합성 나노담체의 요소(예를 들어 표적 모이어티(targeting moiety), 중합체 매트릭스, 항원, 애주번트 등)는, 예를 들어 하나 이상의 공유 결합에 의해 전체 합성 나노담체에 커플링될 수 있거나, 하나 이상의 링커에 의해 커플링될 수 있다. 합성 나노담체를 작용화하는 추가의 방법이 미국 특허 출원 공개 제2006/0002852호(Saltzman et al.), 미국 특허 출원 공개 제2009/0028910호(DeSimone et al.), 또는 국제 특허 출원 공개 WO/2008/127532호 A1(Murthy et al.)로부터 조정될 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 합성 나노담체는 면역특징 표면, 표적 모이어티, 애주번트, 다양한 항원 등과 같은 요소에 비공유결합성 상호작용을 통해 간접적으로 또는 직접적으로 커플링될 수 있다. 비공유결합성 실시 형태에서, 비공유결합성 커플링은 전하 상호작용, 친화성 상호작용, 금속 배위, 물리적 흡착, 호스트-게스트 상호작용, 소수성 상호작용, TT 적층 상호작용, 수소 결합 상호작용, 반 데르 발스 상호작용, 자기 상호작용, 정전기 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 및/또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는 비공유결합성 상호작용에 의해 매개된다. 그러한 커플링은 본 발명의 합성 나노담체의 외부 표면 또는 내부 표면 상에 있도록 배열될 수 있다. 실시 형태에서, 캡슐화 및/또는 흡수가 커플링의 한 형태이다.
실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체는 동일한 비히클 또는 전달 시스템 내에서 혼합함으로써 기타 다른 애주번트와 조합될 수 있다. 그러한 애주번트에는 광물염(예를 들어 명반, 에셰리키아 콜리, 살모넬라 미네소타, 살모넬라 티피무륨, 또는 시겔라 플렉스네리와 같은 엔테로박테리아의 모노포스포릴 지질(MPL) A와 조합된 명반 또는 특히 별도로 상기 언급된 세균의 MPL A인 MPL®(AS04), AS15와 조합된 명반), 사포닌(예를 들어 QS-21, Quil-A, ISCOM, ISCOMATRIX™), 에멀젼(예를 들어 MF59™, Montanide® ISA 51 및 ISA 720, AS02 (QS21+스쿠알렌+ MPL®)), 리포솜 및 리포솜형 제형(예를 들어 AS01), 합성된 또는 특이적으로 제조된 마이크로입자 및 마이크로담체(예를 들어 N. 고노레아, 클라미디아 트라코마티스 및 기타의 세균 유래 외막 소포(OMV), 또는 키토산 입자), 데포 형성제(예를 들어 Pluronic® 블록 공중합체), 특이적으로 개질된 또는 제조된 펩타이드(예를 들어 뮤라밀 디펩타이드), 아미노알킬 글루코사미니드 4-포스페이트(예를 들어 RC529), 또는 단백질(예를 들어 세균 톡소이드 또는 독소 단편)이 포함될 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 추가의 유용한 애주번트는 국제 특허 공개 WO 2002/032450호; 미국 특허 제7,357,936호 "Adjuvant Systems and Vaccines"; 미국 특허 제7,147,862호 "Vaccine composition containing adjuvants"; 미국 특허 제6,544,518호 "Vaccines"; 미국 특허 제5,750,110호 "Vaccine composition containing adjuvants"에서 찾아볼 수 있다. 기타 다른 애주번트의 용량은 종래의 용량 범위결정 연구를 사용하여 결정될 수 있다. 실시 형태에서, 만약 존재한다면, 언급된 합성 나노담체에 커플링되지 않은 애주번트는 그 합성 나노담체에 커플링된 애주번트와 동일하거나 상이할 수 있다.
실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체에 커플링된 임의의 애주번트는 (다른 전달 비히클을 이용하거나 이용하지 않고서 항원을 갖거나 갖지 않는) 나노담체에 커플링되지 않은 것들과 상이하거나, 유사하거나, 동일할 수 있다. 애주번트(커플링된 것과 커플링되지 않은 것)는 상이한 시점에 및/또는 상이한 신체 부위에 및/또는 상이한 면역화 경로에 의해 별개로 투여될 수 있거나, (항원을 갖거나 갖지 않는) 다른 애주번트 담지 합성 나노담체를 사용하여 상이한 시점에 및/또는 상이한 신체 부위에 및/또는 상이한 면역화 경로에 의해 별개로 투여될 수 있다.
합성 나노담체의 집단들은 전통적인 약제학적 혼합 방법을 사용하여 조합되어 본 발명에 따른 약제학적 투여형을 형성할 수 있다. 이러한 방법은, 각각이 나노담체의 하나 이상의 하위세트를 함유하는 둘 이상의 현탁액이 직접 조합되거나 희석제가 들어 있는 하나 이상의 용기를 통해 합쳐지는 액체-액체 혼합을 포함한다. 합성 나노담체가 또한 분말 형태로 제조되거나 저장될 수 있기 때문에, 공통된 매질 중의 둘 이상의 분말의 재현탁이 수행될 수 있는 바와 같이 분말-분말 건식 혼합이 수행될 수 있을 것이다. 나노담체의 특성 및 이들의 상호작용 포텐셜에 따라, 어떤 혼합 경로이든 이에 대해 제공되는 이점이 있을 수 있다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 통상적인 본 발명의 조성물은 무기 또는 유기 완충제(예: 포스페이트, 카보네이트, 아세테이트, 또는 시트레이트의 나트륨 또는 칼륨 염) 및 pH 조정제(예: 염산, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 시트레이트 또는 아세테이트의 염, 아미노산 및 이의 염), 산화방지제(예: 아스코르브산, 알파-토코페롤), 계면활성제(예: 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌9-10 노닐 페놀, 나트륨 데스옥시콜레이트), 용액 및/또는 저온/동결(cryo/lyo) 안정제(예: 수크로스, 락토스, 만니톨, 트레할로스), 삼투압 조정제(예: 염 또는 설탕), 항세균제(예: 벤조산, 페놀, 젠타미신), 소포제(예: 폴리디메틸실로존), 방부제(예: 티메로살, 2-페녹시에탄올, EDTA), 중합체 안정제 및 점도 조정제(예: 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머 488, 카복시메틸셀룰로스) 및 공용매(예: 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용될 수 있는 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합하여 본 발명의 합성 나노담체를 포함한다. 조성물은 유용한 투여형에 이르게 하는 종래의 약제학적 제조 및 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명을 실시하는 데 사용하기에 적합한 기술은 문헌[Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice, Edited by Edward L. Paul, Victor A. Atiemo-Obeng, and Suzanne M. Kresta, 2004 John Wiley & Sons, Inc.]; 및 문헌[Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2nd Ed. Edited by M. E. Auten, 2001, Churchill Livingstone]에서 찾아볼 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체는 방부제와 함께 주사용 멸균 식염수 용액 중에 현탁된다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 조성물이 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있으며, 본 발명은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 생성될 수 있는 조성물의 용도로 어떠한 식으로든 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 적절한 방법의 선택은 회합되는 특정 모이어티의 특성에 대한 주의를 필요로 할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체는 멸균 조건 하에서 제조되거나 최종적으로(terminally) 멸균된다. 이는 생성된 조성물이 멸균성이고 비감염성이며, 따라서 비멸균성 조성물과 비교할 때 안전성을 개선함을 보장할 수 있다. 이는, 특히 합성 나노담체를 받는 대상이 면역 결함을 갖고/갖거나, 감염을 앓고/앓거나 감염되기 쉬울 때, 가치있는 안전 대책을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체는 동결건조되고, 활성을 손실시킴 없이 연장된 기간 동안 제형 전략에 따라 현탁 상태로 또는 동결건조된 분말로서 저장될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 조성물은 피하, 근육내, 진피내, 경구, 비강내, 경점막, 설하, 직장, 눈(ophthalmic), 경진피, 경피를 포함되지만 이로 한정되지 않는 다양한 투여 경로에 의해, 또는 이들 경로의 조합에 의해 투여될 수 있다.
투여형의 용량은 본 발명에 따른, 합성 나노담체의 집단들의 다양한 양 및/또는 애주번트 및/또는 항원의 다양한 양을 함유한다. 본 발명의 투여형에 존재하는 합성 나노담체 및/또는 애주번트 및/또는 항원의 양은 애주번트 및/또는 항원의 성질, 완수될 치료 이득, 및 기타 다른 그러한 파라미터에 따라 변할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 투여형의 용량은 치료 이하 또는 독성이 감소된 용량이다. 다른 실시 형태에서, 용량은 본 명세서에 제공된 하나 이상의 면역 반응을 발생시키기에 유효한 양이다. 일부 실시 형태에서, 면역 반응(들)은 항체 반응 또는 항체 역가의 발생 및/또는 전신 사이토카인 방출이다. 실시 형태에서, 투여형에 존재하게 될 합성 나노담체의 집단의 최적 치료량 및/또는 애주번트 및/또는 항원의 양을 확립하기 위하여 용량 범위결정 연구가 수행될 수 있다. 실시 형태에서, 합성 나노담체 및/또는 애주번트 및/또는 항원은 대상에게 투여시 본 명세서에 제공된 면역 반응을 발생시키기에 유효한 양으로 투여형에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 대상은 사람이다. 대상에서 종래의 용량 범위결정 연구 및 기술을 사용하여 본 명세서에 제공된 면역 반응을 발생시키기에 유효한 애주번트 및/또는 항원의 양을 결정하는 것이 가능할 수 있다. 본 발명의 투여형은 다양한 빈도로 투여될 수 있다. 일 바람직한 실시 형태에서, 투여형의 적어도 1회의 투여가 약리학적으로 관련있는 반응을 발생시키기에 충분하다. 더 바람직한 실시 형태에서, 약리학적으로 관련있는 반응을 보장하기 위하여 투여형의 적어도 2회의 투여, 적어도 3회의 투여, 또는 적어도 4회의 투여가 이용된다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 면역 반응을 유도, 향상, 자극, 조절, 지시(direct), 또는 재지시(redirect)하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 암, 감염성 질환, 대사성 질환, 퇴행성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 면역학적 질환과 같은 병태, 또는 기타 다른 장애 및/또는 병태의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 또한 중독, 예를 들어 니코틴 또는 마약에 대한 중독의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 또한 독소, 위험한 물질, 환경 독소, 또는 기타 다른 유해 인자에 대한 노출로부터 발생되는 병태의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
실시 형태에서, 제공된 조성물 및 방법은 사이토카인, 예를 들어 TNF-α, IL-6 및/또는 IL-12, 또는 IFN-γ, IL-12 및/또는 IL-18을 전신으로 유도하는 데 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제공된 조성물 및 방법은 항체 반응을 유도하거나 항체 역가를 발생시키는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에 제공된 면역 반응은 항원, 예를 들어 본 명세서에 제공된 항원 중 어느 한 항원, 바람직하게는 본 발명의 조성물 내의 하나 이상의 항원에 대해, 또는 본 명세서에 제공된 본 발명의 방법에 따라 투여되는 항원에 대해 특이적일 수 있다.
본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 다양한 대상에 사용될 수 있다. 본 명세서에 제공된 대상은 암을 갖거나 가질 위험에 있을 수 있다. 암에는 유방암; 담도암; 방광암; 교모세포종 및 수모세포종을 포함한 뇌암; 자궁경부암; 융모막암종; 결장암; 자궁내막암; 식도암; 위암; 급성 림프구성 및 골수성 백혈병, 예를 들어 B 세포 CLL을 포함한 혈액학적 종양; T 세포 급성 림프모세포성 백혈병/림프종; 모발상 세포 백혈병; 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종; AIDS 관련 백혈병 및 성인 T 세포 백혈병/림프종; 보엔병 및 파제트병을 포함한 상피내 종양; 간암; 폐암; 호지킨병 및 림프구성 림프종을 포함한 림프종; 신경모세포종; 편평 세포 암종을 포함한 구강암; 상피 세포, 간질 세포, 배아 세포 및 간엽 세포로부터 발생된 것들을 포함한 난소암; 췌장암; 전립선암; 직장암; 평활근육종, 횡문근육종, 지방육종, 섬유육종, 및 골육종을 포함한 육종; 흑색종, 메르켈 세포 암종, 카포시 육종, 기저 세포 암종, 및 편평 세포 암을 포함한 피부암; 고환종, 비고환종(기형종, 융모막암종)과 같은 배아성 종양, 간질성 종양, 및 배아 세포 종양을 포함한 고환암; 갑상선 선암종 및 수질성 암종을 포함한 갑상선암; 및 선암종 및 윌름즈 종양을 포함한 신장암이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 제공된 대상은 감염 또는 감염성 질환을 갖거나 가질 위험에 있을 수 있다. 감염 또는 감염성 질환에는 바이러스성 감염성 질환, 예를 들어 AIDS, 수두(Chickenpox)(바리셀라(Varicella)), 보통 감기, 거대세포바이러스 감염, 콜로라도 진드기열, 뎅기열, 에볼라 출혈열, 수족구병, 간염, 단순 포진, 대상 포진, HPV, 인플루엔자(Flu), 라사열(Lassa fever), 홍역, 마르부르크 출혈열, 감염성 단핵구증, 볼거리, 노로바이러스, 회백질척수염, 진행성 다초점성 백색질뇌병증, 광견병, 풍진, SARS, 두창(바리올라(Variola)), 바이러스성 뇌염, 바이러스성 위장염, 바이러스성 수막염, 바이러스성 폐렴, 웨스트 나일병 및 황열병; 세균성 감염성 질환, 예를 들어 탄저병, 세균성 수막염, 보툴리눔증, 브루셀라증, 캄필로박터증, 묘소병, 콜레라, 디프테리아, 발진 티푸스, 임질, 농가진, 레지오넬라증, 나병(한센병), 렙토스피라증, 리스테리아증, 라임병, 유비저(Melioidosis), 류마티스성 열, MRSA 감염, 노카르디아증(Nocardiosis), 백일해(우핑 코프(Whooping Cough)), 흑사병, 폐렴구균성 폐렴, 앵무새병, 큐열(Q fever), 록키산 반점열(Rocky Mountain Spotted Fever, RMSF), 살모넬라증, 성홍열, 시겔라증, 매독, 파상풍, 트라코마, 결핵, 야토병, 장티푸스 열, 티푸스 및 요로 감염; 기생충성 감염성 질환, 예를 들어 아프리카 트리파노소마증, 아메바증, 회충증, 바베시아증, 샤가스병, 간흡충증, 크립토스포리듐증, 낭미충증, 열두촌충증, 용선충증, 포충증, 요충증, 간질증, 비대흡충증, 사상충증, 자유생활 아메바성 감염, 편모충증, 악구충증, 막양조충증, 이소스포라증, 칼라-아자르, 리슈만편모충증, 말라리아, 요코가와흡충증, 구더기증, 회선사상충증, 이감염증, 요충 감염, 옴, 주혈흡충증, 조충증, 톡소카라증, 톡소플라스마증, 트라키넬라증, 선모충증, 편충증, 트리코모나스증 및 트리파노소마증; 진균성 감염성 질환, 예를 들어 아스페르길루스증, 블라스토미세스증, 칸디다증, 콕시디오이데스 진균증, 크립토코쿠스증, 히스토플라스마증, 발 백선증(운동선수 발(Athlete's Foot)) 및 완선; 프리온 감염성 질환, 예를 들어 알퍼스병, 치명적 가족성 불면증(Fatal Familial Insomnia), 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome), 쿠루(Kuru) 및 변종 크로이츠펠트-야콥병이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 제공된 대상은 또한 아토피성 병태, 예를 들어 한정되지는 않지만 알러지, 알러지성 천식, 또는 아토피성 피부염; 천식; 만성 폐색성 폐질환(COPD, 예: 폐기종 또는 만성 기관지염); 및 만성 감염 인자로 인한 만성 감염, 예를 들어 만성 리슈만편모충증, 칸디다증 또는 주혈흡충증, 및 원충, 톡소플라스마 곤디(toxoplasma gondii), 미코박테리아, HIV, HBV, HCV EBV 또는 CMV에 의해 야기된 감염, 또는 상기 중 임의의 하나, 또는 상기 중 임의의 하위세트를 갖거나 가질 위험에 있는 대상들을 포함한다.
실시예
실시예 1: 공유결합적으로 커플링된 애주번트를 갖는 합성 나노담체 (예언적( prophetic ))
미국 특허 제5,389,640호(Gerster et al.)의 실시예 99에 제공된 합성에 따라 레시퀴모드(aka R848)를 합성한다. PLA-R848 접합체를 제조한다. PLA-PEG-니코틴 접합체를 제조한다. D,L-락타이드(MW = 약 15KD 내지 18KD)를 사용하여 개환 중합에 의해 PLA를 제조한다. PLA 구조는 NMR에 의해 확인된다. 폴리비닐 알코올(Mw = 11KD 내지 31KD, 85%가 가수분해됨)을 VWR scientific으로부터 구매한다.
이들을 사용하여 하기의 용액을 제조한다:
1. 메틸렌 클로라이드 중 100mg/mL의 PLA-R848 접합체
2. 메틸렌 클로라이드 중 100mg/mL의 PLA-PEG-니코틴
3. 메틸렌 클로라이드 중 100mg/mL의 PLA
4. 물 중 50mg/mL의 폴리비닐 알코올.
증류수(0.5mL)와 함께 소형 바이알 내에서 용액 #1(0.25mL 내지 0.75mL), 용액 #2(0.25mL)와 용액 #3(0.25mL 내지 0.5mL)을 합하고, 이 혼합물을 Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 50% 진폭으로 초음파 처리한다. 이 에멀젼에 용액 #4(2.0mL)를 첨가하고, Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 35% 진폭으로 초음파 처리하여 제2 에멀젼을 형성한다. 이것을 인산염 완충제 용액(30mL)이 들어 있는 비커에 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하여 나노담체를 형성한다. 나노담체를 세척하기 위하여, 나노담체 분산액의 일부(7.0mL)를 원심분리관에 옮기고 1시간 동안 5,300g로 회전시키며, 상청액을 제거하고, 펠릿을 7.0mL의 인산염 완충 식염수 중에 재현탁시킨다. 이러한 원심분리 절차를 반복하며, 약 10mg/mL의 최종 나노담체 분산액을 위해 펠릿을 2.2mL의 인산염 완충 식염수 중에 재현탁시킨다.
실시예 2: 비공유결합적으로 커플링된 애주번트를 갖는 합성 나노담체 (예언적)
하전된 나노담체를 하기와 같이 제조한다:
1. 메틸렌 클로라이드 중 100mg/mL의 PLA-PEG-OMe
2. 메틸렌 클로라이드 중 100mg/mL의 PLA
3. 물 중 5mg/mL의 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드(CTAB)
소형 바이알 내에서 용액 #1(0.25mL 내지 0.75mL)과 용액 #2(0.25mL)와 증류수(0.5mL)를 조합하고, 이 혼합물을 Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 50% 진폭으로 초음파 처리한다. 이 에멀젼에 용액 #3(2.0mL)을 첨가하고, Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 35% 진폭으로 초음파 처리하여 제2 에멀젼을 형성한다. 이것을 인산염 완충제 용액(30mL)이 들어 있는 비커에 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하여 나노담체를 형성한다. 나노담체를 세척하기 위하여, 나노담체 분산액의 일부(7.0mL)를 원심분리관에 옮기고 1시간 동안 5,300g로 회전시키며, 상청액을 제거하고, 펠릿을 7.0mL의 인산염 완충 식염수 중에 재현탁시킨다. 이러한 원심분리 절차를 반복하며, 약 10mg/mL의 최종 나노담체 분산액을 위해 펠릿을 2.2mL의 탈이온수(DI water) 중에 재현탁시킨다. 항원(이 경우에는 CpG DNA)을 나노담체에 흡착시키기 위해, 탈이온수 중 10mg/mL의 하전된 나노담체 1.0mL를 얼음 상에서 냉각시킨다. 이 냉각된 현탁액에 10μg의 CpG DNA ODN 1826을 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 4℃에서 항온처리한다. 이어서, 나노담체를 단리하고 상기에 기재된 바와 같이 세척한다.
실시예 3: 합성 나노담체 및 커플링되지 않은 항원을 갖는 조성물(예언적)
폴리비닐 알코올(Mw = 11KD 내지 31KD, 87% 내지 89%가 부분 가수분해됨)을 JT Baker로부터 구매한다. 오브알부민 펩타이드 323-339를 Bachem Americas Inc.(미국 캘리포니아주 90505 토랜스 3132 카시와 스트리트. 파트 번호 4065609)로부터 입수한다. PLGA-R848(또는 PLA-R848) 및 PLA-PEG-항원 또는 PLA-PEG-링커 또는 PLA-PEG-OMe 접합체를 합성하고 정제한다.
상기 재료를 사용하여 하기의 용액을 제조한다:
1. 메틸렌 클로라이드 중 100mg/mL의 PLA-R848 또는 PLGA-R848 접합체
2. 메틸렌 클로라이드 중 100mg/mL의 PLA-PEG-OMe
3. 메틸렌 클로라이드 중 100mg/mL의 PLA 또는 PLGA
4. 100mM pH 8 인산염 완충제 중 50mg/mL의 폴리비닐 알코올
소형 용기 내에서 용액 #1(0.1mL 내지 0.9mL)과 용액 #2(0.01mL 내지 0.50mL)를 합하고, 선택적으로 또한 용액 #3(0.1mL 내지 0.89mL)을 포함하며, 이어서 증류수(0.50mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 50% 진폭으로 초음파 처리한다. 이 에멀젼에 용액 #4(2.0mL 내지 3.0mL)를 첨가하고, Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 30% 진폭으로 초음파 처리하여 제2 에멀젼을 형성한다. 이것을 70mM pH 8 인산염 완충제 용액(30mL)이 들어 있는 교반 비커에 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하여 나노담체를 형성한다. 나노담체를 세척하기 위하여, 나노담체 분산액의 일부(25mL 내지 32mL)를 50mL 원심분리관에 옮기고 4℃에서 1시간 동안 9500rpm(13,800g)으로 회전시키며, 상청액을 제거하고, 펠릿을 25mL 내지 32mL의 인산염 완충 식염수 중에 재현탁시킨다. 이러한 원심분리 절차를 반복하며, 10mg/mL의 최종 공칭 나노담체 농도를 달성하기 위해 펠릿을 인산염 완충 식염수 중에 재현탁시킨다.
나노담체를 멸균 비히클 중의 최종 농도에 도달하는 데 필요한 양의 멸균 식염수 용액과 합하고, 이어서 종래의 슬립-팁(slip-tip) 또는 루어-락(Luer-lock) 시린지를 사용하여 피하 또는 근육내 주사에 의해 대상에게 투여한다.
실시예 4: 합성 나노담체 및 병용투여되지 않는 항원의 투여(예언적)
실시예 3의 합성 나노담체를 멸균 식염수 비히클 내로 제형화하고, 이어서 종래의 슬립-팁 또는 루어-락 시린지를 사용하여 피하 또는 근육내 주사에 의해 대상에게 투여한다. 대상을 합성 나노담체와 병용투여되지 않는 환경 항원(예: 화분(pollen), 동물 항원 등)에 노출시킨다. 합성 나노담체의 투여로 인한, 병용투여되지 않는 항원에 대한 임의의 변경된 면역 반응을 기재한다.
실시예 5: 공유결합적으로 커플링된 애주번트를 갖는 합성 나노담체
바이러스 유사 입자(VLP)는 백신에 사용하기 위한 그리고 약물 전달에 사용하기 위한 나노담체로서 주목받고 있다. 이들 바이러스 유사 입자는 또한 공유결합적으로 부착된 애주번트를 전달하는 데 사용될 수 있다. 바이러스 유사 입자는, 예를 들어 문헌[Biotechnology and Bioengineering 100(1), 28, (2008)]에 기재된 바와 같은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 공유결합성 부착은 하기와 같이 완수될 수 있다.
PBS 중의 바이러스 유사 입자의 현탁액(1.0mL, 300μg/mL)을 얼음 상에서 냉각시킨다. 이것에 PBS(0.5mL) 중 R-848 접합체(50mg, 하기에 기재됨)를 첨가한다. EDC 염산(50mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 빙온에서 하룻밤 온화하게 교반한다. 생성된 VLP 접합체를 투석에 의해 과량의 R848 접합체로부터 유리시킨다.
R848 접합체를 다음과 같이 제조한다. R848(5.0g, 1.59 X 10- 2몰)과 디글리콜산 무수물(3.7g, 3.18 X 10- 2몰)을 디메틸아세트아미드(10mL) 중에서 합한다. 이 용액을 2시간 동안 120℃에서 가열한다. 약간 냉각시킨 후, 2-프로판올(25mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 얼음 상에서 교반한다. 이 이미드를 백색 고체로서 분리하고, 이것을 여과에 의해 단리하며, 2-프로판올로 세척하고, 건조시킨다. R848 이미드의 수율은 6.45g(98%)이다.
R848 이미드(412mg, 1.0 X 10-3몰)와 6-하이드록시카프로산(132mg, 1.0 X 10-3몰)을 메틸렌 클로라이드(5mL) 중에서 교반한다. 이 현탁액에 1,5,7-트리아자바이사이클로[4,4,0]데크-5-엔(TBD, 278mg, 2 X 10- 3몰)을 첨가하고, 이후에 이 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 생성된 투명 용액을 메틸렌 클로라이드(25mL)로 희석시키고, 이 용액을 5% 시트르산 용액(2 X 25mL)으로 세척한다. 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 이 용액을 여과하고 진공 하에서 증발시켜 VLP-항원 합성에 사용되는 R848 접합체를 제공한다. 예측된 R848 접합체 구조는 하기와 같다:
Figure pct00002

실시예 6: 나노담체를 R848 애주번트에 커플링하는 것은 염증성 사이토카인의 전신 생성을 소실시킨다
마우스 그룹에 소분자 뉴클레오시드 유사체 및 공지된 TLR7/8 작용제 및 애주번트 R848에 커플링되거나, 커플링되지 않거나, 이와 혼합된 100μg의 나노담체(NC)를 뒷다리에 피하 주사하였다. 나노담체 내의 R848 양은 2% 내지 3%로 이는 주사당 커플링된 R848이 2μg 내지 3μg이 되며, 사용된 유리 R848의 양은 주사당 20μg이었다. 마우스 혈청을 말단 출혈(terminal bleed)에 의해 채취하였으며, 혈청 내의 전신 사이토카인 생성을 ELISA(BD Biosciences)에 의해 상이한 시점에서 측정하였다. 도 1a 내지 도 1c에서 알 수 있는 바와 같이, 혼합된 R848(NC + R848)을 사용했을 때에는 주요 염증촉진성 사이토카인 TNF-α, IL-6 및 IL-12의 강한 전신 생성이 관찰된 반면, R848과 커플링된 NC의 2개의 별개의 제조물(NC-R848-1 및 NC-R848-2)을 사용했을 때에는 TNF-α, IL-6 및 IL-12의 발현이 검출되지 않았다. 피크 사이토카인 발현 수준의 차이는 TNF-α 및 IL-6의 경우 100배 초과이고, IL-12의 경우 50배 초과였다. R848에 커플링되지 않은 NC(NC 단독으로 표지됨)는 혼합된 R848 없이 사용했을 때 전신 사이토카인을 유도하지 않았다.
실시예 7: 나노담체를 R848 애주번트에 커플링하는 것은 면역 사이토카인 IFN -γ의 전신 생성을 억제하지 않는다
조기 염증촉진성 사이토카인은 면역화 동안의 부작용과 관련되어 있지만, 면역 IFN-γ와 같은 기타 다른 사이토카인의 생성은 효과적인 면역 반응의 유도에 중요한 것으로 알려져 있다. 따라서, 실시예 6의 실험과 동일하게 실험을 수행하였다. Th1 면역 반응에 중요한 면역 사이토카인 IFN-γ의 전신 생성(ELISA(BD Biosciences)에 의해 마우스 혈청에서 측정됨)은 NC-R848(2μg의 R848을 함유함) 또는 혼합된 R848(20μg)을 갖는 NC 중 어느 것을 사용했는지에 관계없이 동일한 수준에 도달하는 것으로 관찰되었다(도 2). 더욱이, NP-R848에 의한 IFN-γ의 생성은 더 넓은 시간 창(time window)에 걸쳐 분포하였다.
실시예 8: 애주번트 R848 및 CpG 에 의한 전신 IL -12의 생성은 나노담체에 대한 이들의 커플링에 의해 소실된다
TLR 작용제를 나노담체에 커플링함으로써 전신 사이토카인 유도에 미치는 영향은 특이적 TLR 작용제에 대해 특이적이지 않은 것으로 입증되었다. 이 실험에서는 2마리의 마우스의 그룹에 유리 TLR 작용제, R848 또는 CpG 1826(각각 20μg) 및 나노담체에 커플링된 동일한 분자, NC-R848(100μg의 NC 제조물, 총 3μg의 R848을 함유함) 또는 NC-CpG(100μg의 NC 제조물, 총 5μg의 CpG 1826을 함유함)를 접종하고, 모은(pooled) 마우스 혈청에서 지시된 시간에 혈청 IL-12를 측정하였다(ELISA, BD Biosciences). 도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 전신 IL-12의 피크 수준은 유리 R848에 의한 것이 NC-R848에 의한 것보다 30배 더 높았으며, 유리 CpG 1826에 의한 것이 NC-CpG에 의한 것보다 20배 더 높았다.
실시예 9: 면역 사이토카인 IFN -γ, IL -12 및 IL -1β의 국소 유도는 나노담체에 대한 애주번트 커플링에 의해 강하게 촉진되며, 애주번트가 적게 사용된다
염증촉진성 사이토카인의 전신 유도는 백신접종의 유해 영향과 관련되어 있지만, 면역 사이토카인, 예를 들어 IFN-γ 또는 IL-1β의 국소 유도는 특이적 및 국소화된 면역 반응의 유도에 있어서 대개 유익한 것으로 간주된다. 도 4에 나타낸 실험에서는 마우스에 유리(20μg) 또는 NC가 커플링된 R848 및 CpG 애주번트(애주번트 함량 2.5μg 내지 4μg)를 뒷다리에 피하 주사하고, 배출(오금) 림프절(LN)을 지시된 시간에 제거하며, 표준 세포 배양 배지 내에서 하룻밤 항온처리하고, 세포 상청액 중의 사이토카인 생성을 상기에 기재된 바와 같이 ELISA에 의해 측정하였다. NC-R848을 사용했을 때, 유리 R848과 비교하여 Th1 사이토카인 IFN-γ(50배 내지 100배, 도 4a) 및 IL-12(17배, 도 4b) 및 인플라마솜 관련 사이토카인 IL-1β(6배, 도 4c)의 훨씬 더 강한 국소 유도가 관찰되었다(특히, NC-R848에 존재하는 R848의 양은 유리 R848보다 5배 내지 10배 더 적었다). 유사하게, NC-CpG는 (이와 관련하여 극히 강력한 것으로 알려진) 유리 CpG보다 국소 면역 사이토카인의 훨씬 더 강한 유도물질(inducer)이었다. IFN-γ의 국소 생성은 피크 수준에서 7배 내지 15배 더 높았고(도 4a), IL-12의 생성은 4배 더 높았으며(도 4b), IL-1β의 생성은 2배 더 높았다(도 4c). NC-CpG에 존재하는 CpG 1826의 양은 유리 CpG 1826보다 4배 내지 5배 더 적었다.
실시예 10: NC 가 커플링된 R848 애주번트에 의한 국소 림프절( LN ) 자극 및 면역 세포 증식의 유도, 그러나 유리 R848 에 의해서는 아님
배출 림프절 종창(림프절병증)은 국소 면역 활성화의 증표이다. 이는 선천 및 적응 면역 반응에 중요한 상이한 세포에 의한 LN 침윤의 침윤으로부터 발생된다. 마우스에 NC-R848, NC 단독 또는 NC-R848과 함께 한 NC를 상기에 기재된 바와 같이 뒷다리에 피하 접종하였다. 오금 LN을 지시된 시간에 제거하고(도 5), 총 세포수뿐만 아니라 별개의 면역 세포 집단을 계수하였다. 총 세포 계수를 위해 혈구계를 사용하였으며, 이어서 세포 집단을 표면 세포 마커에 의해 감별 염색하고, FACS를 사용하여 각각의 집단에 대한 양(positive)의 백분율을 결정하였다. DC: 수지상 세포, mDC: 골수양(myeloid) DC, pDC: 형질세포양(plasmacytoid) DC, Mph: 대식세포, Gr: 과립구, B: B 세포, T: T 세포, NK: 자연 살해 세포. 다음 마커를 염색에 사용하였다: CD11c+(DC); CD11c+B220-(mDC); CD11c+B220+(pDC); F4/80+/Gr1-(Mph); F4/80-/Gr1+(Gr); B220+CD11c-(B 세포); CD3+(T 세포); CD3-/CD49b+(NK 세포). NC-R848 주사 후에 배출 LN에서의 총 세포수의 큰 증가가 관찰되었으며, DC, 과립구, B 세포 및 NK 세포가 가장 현저한 효과를 나타내었다(도 5).
실시예 11: 혼합된 애주번트에 비하여 접합된 애주번트를 갖는 나노담체가 항체 반응이 더 높다
Nic , R848 , OP - II 나노담체 제형을 위한 재료
오브알부민 펩타이드 323-339 아미드 TFA 염을 Bachem Americas Inc.(미국 캘리포니아주 90505 토랜스 3132 카시와 스트리트. 파트 번호 4064565)로부터 구매하였다. 고유 점도가 0.19dL/g인 PLA를 Boehringer Ingelheim(독일 잉겔하임 소재. 제품 코드 R202H)으로부터 구매하였다. 분자량이 약 2500Da이고 R848 함량이 약 13.6중량%인 PLA-R848 접합체를 개환 공정에 의해 합성하였다. 약 3,500Da의 니코틴 종결 PEG 블록 및 약 15,000Da의 DL-PLA 블록을 갖는 PLA-PEG-니코틴을 합성하였다. 폴리비닐 알코올(Mw = 11,000 내지 31,000, 87% 내지 89%가 가수분해됨)을 J.T. Baker(파트 번호 U232-08)로부터 구매하였다.
Nic , R848 , OP - II 나노담체 생성을 위한 방법
용액을 하기와 같이 제조하였다:
용액 1: 69mg/mL의 오브알부민 펩타이드 323 - 339를 실온에서 증류수 중에서 제조하였다.
용액 2: PLA-R848, PLA, 및 PLA-PEG-니코틴을 100mg/mL로 용해시키고, PLA-R848 용액과 PLA 용액을 2:1 비로 합하고, 이어서 1부의 PLA-PEG-니코틴 용액을 3부의 PLA-R848/PLA 용액에 첨가함으로써 디클로로메탄 중의 50mg/mL의 PLA-R848, 25mg/mL의 PLA, 및 25mg/mL의 PLA-PEG-니코틴을 제조하였다.
용액 3: 탈이온수 중 50mg/mL의 폴리비닐 알코올.
용액 4: 70 mM 인삼염 완충제(pH 8).
용액 1 및 용액 2를 사용하여 1차(W1/O) 에멀젼을 먼저 생성하였다. 용액 1(0.1mL)과 용액 2(1.0mL)를 소형 유리 압력관 내에서 합하고 Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 50% 진폭으로 초음파 처리하였다. 이어서, 용액 3(2.0mL)을 1차 에멀젼에 첨가하고 Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 35% 진폭으로 초음파 처리함으로써 2차(W1/O/W2) 에멀젼을 형성하였다. 2차 에멀젼을 개방된 50ml 비커 내에 70mM 인산염 완충제 용액(30mL)이 들어 있는 비커에 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하여 디클로로메탄이 증발되게 하며 나노담체가 현탁 상태로 형성되게 하였다. 나노담체 현탁액을 원심분리관에 옮기고, 60분 동안 5,300rcf로 회전시키며, 상청액을 제거하고, 펠릿을 인산염 완충 식염수 중에 재현탁시킴으로써, 현탁된 나노담체의 일부를 세척하였다. 이러한 세척 절차를 반복하고, 이어서 펠릿을 인산염 완충 식염수 중에 재현탁시켜 중합체 기준으로 공칭 농도가 10mg/mL인 나노담체 현탁액을 달성하였다. 이 현탁액을 사용시까지 -20℃에서 냉동 저장하였다.
Nic, R848, OP-II 나노담체 특성화
나노담체 ID 유효 직경(nm) TLR 작용제, % w/w T 세포 헬퍼 펩타이드, % w/w
Nic,R848,OP-II 234 R848, 0.7 Ova 323-339, 1.8
Nic , Ø, OP - II 나노담체 제형을 위한 재료
오브알부민 펩타이드 323-339 아미드 TFA 염을 Bachem Americas Inc.(미국 캘리포니아주 90505 토랜스 3132 카시와 스트리트. 파트 번호 4064565)로부터 구매하였다. 고유 점도가 0.19dL/g인 PLA를 Boehringer Ingelheim(독일 잉겔하임 소재. 제품 코드 R202H)으로부터 구매하였다. 약 3,500Da의 니코틴 종결 PEG 블록 및 약 15,000Da의 DL-PLA 블록을 갖는 PLA-PEG-니코틴을 합성하였다. 폴리비닐 알코올(Mw = 11,000 내지 31,000, 87% 내지 89%가 가수분해됨)을 J.T. Baker(파트 번호 U232-08)로부터 구매하였다.
Nic ,Ø, OP - II 나노담체 생성을 위한 방법
용액을 하기와 같이 제조하였다:
용액 1: 69mg/mL의 오브알부민 펩타이드 323 - 339를 실온에서 0.13N 염산 중에서 제조하였다.
용액 2: PLA를 디클로로메탄 중에 100mg/mL로 용해시키고 PLA-PEG-니코틴을 디클로로메탄 중에 100mg/mL로 용해시키며, 이어서 3부의 PLA 용액을 1부의 PLA-PEG-니코틴 용액에 합함으로써 디클로로메탄 중의 75mg/mL의 PLA 및 25mg/mL의 PLA-PEG-니코틴을 제조하였다.
용액 3: 탈이온수 중 50mg/mL의 폴리비닐 알코올
용액 4: 70mM 인산염 완충제(pH 8).
용액 1 및 용액 2를 사용하여 1차(W1/O) 에멀젼을 먼저 생성하였다. 용액 1(0.1mL)과 용액 2(1.0mL)를 소형 유리 압력관 내에서 합하고 Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 50% 진폭으로 초음파 처리하였다. 이어서, 용액 3(2.0mL)을 1차 에멀젼에 첨가하고 Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 35% 진폭으로 초음파 처리함으로써 2차(W1/O/W2) 에멀젼을 형성하였다. 2차 에멀젼을 개방된 50ml 비커 내에 70mM 인산염 완충제 용액(30mL)이 들어 있는 비커에 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하여 디클로로메탄이 증발되게 하며 나노담체가 현탁 상태로 형성되게 하였다. 나노담체 현탁액을 원심분리관에 옮기고, 60분 동안 5300rcf로 회전시키며, 상청액을 제거하고, 펠릿을 인산염 완충 식염수 중에 재현탁시킴으로써, 현탁된 나노담체의 일부를 세척하였다. 이러한 세척 절차를 반복하고, 이어서 펠릿을 인산염 완충 식염수 중에 재현탁시켜 중합체 기준으로 공칭 농도가 10mg/mL인 나노담체 현탁액을 달성하였다. 이 현탁액을 사용시까지 -20℃에서 냉동 저장하였다.
나노담체 특성화
나노담체 ID 유효 직경(nm) TLR 작용제, % w/w T 세포 헬퍼 펩타이드, % w/w
Nic,Ø,OP-II
(Ø=애주번트 없음)		 248 없음 Ova, 2.2
결과
R848을 갖거나 갖지 않는, 표면 니코틴 및 T 헬퍼 펩타이드 OP-II 를 함유하는 NC로 면역화된 마우스(5마리의 동물/그룹; s.c., 주사당 100μg의 NC, 4주 간격으로 3회)에서의 항니코틴 항체 역가. 제1 면역화 후 26일째 및 40일째에 대한 역가가 나타내어져 있다(폴리리신-니코틴에 대한 ELISA). 그룹 1: NP[Nic,R848,OP-II](3.1%의 NC가 접합된 R848)로 면역화됨; 그룹 2: 20μg의 유리 R848과 혼합된 NP[Nic,Ø,OP-II](NC에 결합된 R848이 없음)로 면역화됨.
이들 결과는 NC에 대한 R848의 접합이 R848을 함유하지 않는 NC에 혼합된 유리 R848의 이용보다 더 강한 애주번트 효과를 가져옴을 입증한다. 동일한 양의 2개의 NC(하나는 표면 니코틴, T 헬퍼 펩타이드 OP-II 및 R848을 함유하고(NC[Nic,R848,OP-II]), 다른 하나는 동일한 성분을 함유하지만 R848이 없음(NC[Nic,Ø,OP-II]))를 동물 면역화에 사용했을 때, 실질적으로 더 높은 양의 유리 R848(6배 초과)을 면역화 전에 NP[Nic,Ø,OP-II]에 혼합했다 하더라도, NC가 접합된 R848의 양과 비교하여 NC에 접합된 R848에 대해 더 높은 항체 반응이 관찰되었다(도 6).
실시예 12: 봉입된 애주번트를 갖는 나노담체는 더 낮은 전신 염증촉진성 사이토카인 유도를 가져온다
나노담체 제형을 위한 재료
오브알부민 펩타이드 323-339 아미드 아세테이트 염을 Bachem Americas Inc.(미국 캘리포니아주 90505 토랜스 3132 카시와 스트리트. 제품 코드 4065609)로부터 구매하였다. 나트륨 반대 이온을 가지며, 뉴클레오티드 서열 5'-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3'를 갖는, 완전 포스포로티오에이트화된 골격을 갖는 PS-1826 DNA 올리고뉴클레오티드를 Oligos Etc(미국 오레곤주 97070 윌슨빌 9775 SW 커머스 서클 C-6)로부터 구매하였다. 고유 점도가 0.19dL/g인 PLA를 Boehringer Ingelheim(독일 잉겔하임 소재. 제품 코드 R202H)으로부터 구매하였다. 약 5,000Da의 니코틴 종결 PEG 블록 및 약 17,000Da의 DL-PLA 블록을 갖는 PLA-PEG-니코틴을 합성하였다. 폴리비닐 알코올(Mw = 11,000 내지 31,000, 87% 내지 89%가 가수분해됨)을 J.T. Baker(파트 번호 U232-08)로부터 구매하였다.
나노담체 생성을 위한 방법
용액을 하기와 같이 제조하였다:
용액 1: 묽은 염산 수용액 중 70mg/mL의 오브알부민 펩타이드 323 - 339. 이 용액은 오브알부민 펩타이드를 실온에서 0.13N 염산 용액 중에 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 2: 디클로로메탄 중 75mg/mL의 0.19-IV PLA 및 25mg/ml의 PLA-PEG-니코틴. 이 용액은 PLA를 디클로로메탄 중에 100mg/mL로, 그리고 PLA-PEG-니코틴을 디클로로메탄 중에 100mg/mL로 별개로 용해시키고, 이어서 PLA-PEG-니코틴 용액 1부마다 3부의 PLA 용액을 첨가하여 이들 용액을 혼합함으로써 제조하였다.
용액 3: 정제수 중 200mg/ml의 올리고뉴클레오티드(PS-1826). 이 용액은 실온에서 정제수 중에 올리고뉴클레오티드를 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 4: 용액 2와 동일함.
용액 5: 100 mM pH 8 인산염 완충제 중 50mg/mL의 폴리비닐 알코올.
2개의 별개의 1차 유중수 에멀젼을 제조하였다. 용액 1(0.1mL)과 용액 2(1.0mL)를 소형 압력관 내에서 합하고 Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 50% 진폭으로 초음파 처리함으로써 W1/O2를 제조하였다. 용액 3(0.1mL)과 용액 4(1.0mL)를 소형 압력관 내에서 합하고 Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 50% 진폭으로 초음파 처리함으로써 W3/O4를 제조하였다. 0.5ml의 각각의 1차 에멀젼(W1/O2 및 W3/O4)과 용액 5(3.0mL)를 조합하고 Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 60초 동안 30% 진폭으로 초음파 처리함으로써 2개의 내부 에멀젼 상을 갖는 제3 에멀젼([W1/O2,W3/O4]/W5)을 제조하였다.
제3 에멀젼을 70mM pH 8 인산염 완충제 용액(30mL)이 들어 있는 개방된 50mL 비커에 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하여 디클로로메탄이 증발되게 하며 나노담체가 수성 현탁 상태로 형성되게 하였다. 이 현탁액을 원심분리관에 옮기고, 1시간 동안 13,800g로 회전시키며, 상청액을 제거하고, 펠릿을 인산염 완충 식염수 중에 재현탁시킴으로써, 나노담체의 일부를 세척하였다. 이러한 세척 절차를 반복하고, 약 10mg/mL의 최종 나노담체 분산액을 위해 펠릿을 인산염 완충 식염수 중에 재현탁시켰다.
나노담체 중의 올리고뉴클레오티드 및 펩타이드의 양을 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 현탁액 1mL당 총 건조-나노담체 질량을 중량법(gravimetric method)에 의해 결정하였으며, 이를 5mg/mL로 조정하였다. 입자를 사용시까지 냉동 현탁액으로서 저장하였다.
나노담체 특성화
나노담체 유효 직경(nm) TLR 작용제, % w/w T 세포 헬퍼 펩타이드, % w/w
232 PS-1826, 6.4 Ova, 2.2
결과
TNF-α 및 IL-6을 NC-CpG 및 유리 CpG가 접종된 동물의 혈청에서 유도하였다. 동물 그룹에 100μg의 NC-CpG(5% CpG-1826을 함유함) 또는5μg의 유리 CpG-1826을 접종하였다(s.c.). 접종 후 상이한 시점에서, 말단 출혈에 의해 동물(3마리/그룹)로부터 혈청을 수집하고, 모으며, ELISA(BD)에서 사이토카인 존재에 대해 검정하였다.
이들 결과는 NC 내의 애주번트의 봉입이 유리 애주번트의 이용보다 더 낮은 즉각적인 전신 염증촉진성 사이토카인 유도를 가져옴을 입증한다. 동일한 양의 CpG 애주번트(NC가 봉입된 것 또는 유리 상태의 것)를 접종에 사용했을 때, NC-봉입된 CpG와 비교하여 유리 CpG에 대해 동물 혈청 내의 TNF-α 및 IL-6의 실질적으로 더 높은 유도가 관찰되었다(도 7).
실시예 13: 봉입된 애주번트를 갖는 나노담체가 면역 사이토카인의 유사하거나 더 높은 장기 전신 유도를 가져온다
나노담체 제형을 위한 재료
오브알부민 펩타이드 323-339 아미드 아세테이트 염을 Bachem Americas Inc.(미국 캘리포니아주 90505 토랜스 3132 카시와 스트리트. 제품 코드 4065609)로부터 구매하였다. 나트륨 반대 이온을 가지며, 뉴클레오티드 서열 5'-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3'를 갖는, 완전 포스포로티오에이트화된 골격을 갖는 PS-1826 DNA 올리고뉴클레오티드를 Oligos Etc(미국 오레곤주 97070 윌슨빌 9775 SW 커머스 서클 C-6)로부터 구매하였다. 고유 점도가 0.21dL/g인 PLA를 SurModics Pharmaceuticals(미국 알라바마주 35211 버밍험 756 톰 마틴 드라이브. 제품 코드 100 DL 2A)으로부터 구매하였다. 약 5,000Da의 니코틴 종결 PEG 블록 및 약 17,000Da의 DL-PLA 블록을 갖는 PLA-PEG-니코틴을 합성하였다. 폴리비닐 알코올(MW = 11,000 내지 31,000, 87% 내지 89%가 가수분해됨)을 J.T. Baker(파트 번호 U232-08)로부터 구매하였다.
나노담체 생성을 위한 방법
용액을 하기와 같이 제조하였다:
용액 1: 묽은 염산 수용액 중 35mg/mL의 오브알부민 펩타이드 323 - 339. 이 용액은 오브알부민 펩타이드를 실온에서 0.13N 염산 용액 중에 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 2: 디클로로메탄 중 75mg/mL의 0.21-IV PLA 및 25mg/ml의 PLA-PEG-니코틴. 이 용액은 PLA를 디클로로메탄 중에 100mg/mL로, 그리고 PLA-PEG-니코틴을 디클로로메탄 중에 100mg/mL로 별개로 용해시키고, 이어서 PLA-PEG-니코틴 용액 1부마다 3부의 PLA 용액을 첨가하여 이들 용액을 혼합함으로써 제조하였다.
용액 3: 정제수 중 200mg/ml의 올리고뉴클레오티드(PS-1826). 이 용액은 실온에서 정제수 중에 올리고뉴클레오티드를 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 4: 용액 #2와 동일함.
용액 5: 100 mM pH 8 인산염 완충제 중 50mg/mL의 폴리비닐 알코올
2개의 별개의 1차 유중수 에멀젼을 제조하였다. 용액 1(0.2mL)과 용액 2(1.0mL)를 소형 압력관 내에서 합하고 Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 50% 진폭으로 초음파 처리함으로써 W1/O2를 제조하였다. 용액 3(0.1mL)과 용액 4(1.0mL)를 소형 압력관 내에서 합하고 Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 50% 진폭으로 초음파 처리함으로써 W3/O4를 제조하였다. 0.55ml의 각각의 1차 에멀젼(W1/O2 및 W3/O4)과 용액 5(3.0mL)를 합하고 Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 60초 동안 30% 진폭으로 초음파 처리함으로써 2개의 내부 에멀젼을 갖는 제3 에멀젼([W1/O2,W3/O4]/W5)을 제조하였다.
제3 에멀젼을 70mM pH 8 인산염 완충제 용액(30mL)이 들어 있는 개방된 50mL 비커에 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하여 디클로로메탄이 증발되게 하고 나노담체가 수성 현탁 상태로 형성되게 하였다. 이 현탁액을 원심분리관에 옮기고, 1시간 동안 13,800g로 회전시키며, 상청액을 제거하고, 펠릿을 인산염 완충 식염수 중에 재현탁시킴으로써, 나노담체의 일부를 세척하였다. 이러한 세척 절차를 반복하고, 약 10mg/mL의 최종 나노담체 분산액을 위해 펠릿을 인산염 완충 식염수 중에 재현탁시켰다.
나노담체 중의 올리고뉴클레오티드 및 펩타이드의 양을 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 현탁액 1mL당 총 건조-나노담체 질량을 중량법에 의해 결정하였으며, 이를 5mg/mL로 조정하였다. 입자를 사용시까지 냉동 현탁액으로서 저장하였다.
나노담체 특성화
나노담체 유효 직경(nm) TLR 작용제, % w/w T 세포 헬퍼 펩타이드, % w/w
217 PS-1826, 6.2 Ova, 결정되지 않음
결과
IFN-γ 및 IL-12를 NC-CpG 및 유리 CpG가 접종된 동물의 혈청에서 유도하였다. 동물 그룹에 100μg의 NC-CpG(6% CpG-1826을 함유함) 또는6μg의 유리 CpG-1826을 접종하였다(s.c.). 접종 후 24시간째에, 말단 출혈에 의해 동물(3마리/그룹)로부터 혈청을 수집하고, 모으며, ELISA(BD)에서 사이토카인 존재에 대해 검정하였다.
이들 결과는 나노담체 내의 애주번트의 봉입이 유리 애주번트의 이용과 비교하여 면역 사이토카인의 유사하거나 훨씬 더 높은 장기 전신 유도를 가져옴을 입증한다. 동일한 양의 CpG 애주번트(NC-봉입된 것 또는 유리 상태의 것)를 동물 접종에 사용했을 때, 동물 혈청 내의 전신 IFN-γ의 유사한 수준의 장기 유도 또는 IL-12의 더 높은 유도가 관찰되었다(도 8).
SEQUENCE LISTING <110> Selecta Biosciences, Inc. <120> DOSE SELECTION OF ADJUVANTED SYNTHETIC NANOCARRIERS <130> S1681.70015WO00 <150> US 61/348,713 <151> 2010-05-26 <150> US 61/348,717 <151> 2010-05-26 <150> US 61/348,728 <151> 2010-05-26 <150> US 61/358,635 <151> 2010-06-25 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 17 <212> PRT <213> G. gallus <400> 1 Ile Ser Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu Ile Asn Glu Ala Gly 1 5 10 15 Arg

Claims (64)

  1. 애주번트의 용량 및 항원의 용량을 제공하는 단계로서, 상기 애주번트의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링되는 것인 단계,
    애주번트의 용량 및 항원의 용량을 대상에게 투여함을 통해 항원에 대한 항체 역가를 발생시키는 단계, 및
    애주번트의 용량 및 항원의 용량을 대상에게 투여함을 통해 발생되는 것과 유사한 항체 역가를 가져오는 별개의 애주번트의 용량보다 작도록 애주번트의 용량을 선택하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 애주번트는 톨 유사 수용체(Toll-Like Receptor) 3, 4, 5, 7, 8, 또는 9 또는 이들의 조합을 위한 작용제를 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 애주번트는 톨 유사 수용체 3을 위한 작용제, 톨 유사 수용체 7 및 8을 위한 작용제, 또는 톨 유사 수용체 9를 위한 작용제를 포함하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 애주번트는 R848, 면역자극성 DNA, 또는 면역자극성 RNA를 포함하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 애주번트의 용량은 2종 이상의 애주번트를 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 애주번트의 용량의 일부는 합성 나노담체에 커플링되지 않는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 2종 이상 유형의 항원이 대상에게 투여되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항원(들)의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항원(들)의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링되지 않는, 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항원(들)의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체와 병용투여되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항원(들)의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체와 병용투여되지 않는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항원(들)은 B 세포 항원 및/또는 T 세포 항원을 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, T 세포 항원은 T 헬퍼 세포 항원을 포함하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항원(들)은 B 세포 항원 또는 T 세포 항원 및 T 헬퍼 세포 항원을 포함하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 피하, 근육내, 진피내, 경구, 비강내, 경점막, 직장, 눈(ophthalmic), 경진피 또는 경피 투여, 또는 이들의 조합을 포함하는 경로에 의한 것인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어, 합성 나노담체는 지질 나노입자, 중합체 나노입자, 금속 나노입자, 계면활성제 기반 에멀젼, 덴드리머, 벅키볼(buckyball), 나노와이어, 바이러스 유사 입자, 펩타이드 또는 단백질 입자, 나노물질의 조합을 포함하는 나노입자, 회전타원체형 나노입자, 입방체형 나노입자, 피라미드형 나노입자, 장방형(oblong) 나노입자, 원통형 나노입자, 또는 환상면체형 나노입자를 포함하는, 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 합성 나노담체는 하나 이상의 중합체를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 하나 이상의 중합체는 폴리에스테르를 포함하는, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 하나 이상의 중합체는 친수성 중합체에 커플링된 폴리에스테르를 포함하거나 추가로 포함하는, 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 폴리에스테르는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 또는 폴리카프로락톤을 포함하는, 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 친수성 중합체는 폴리에테르를 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 폴리에테르는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 투여형이 애주번트의 용량을 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 백신이 투여형(들)을 포함하는, 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 2종 이상의 투여형이 애주번트의 용량을 포함하고, 상기 2종 이상의 투여형은 병용투여되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 암, 감염성 질환, 비자가면역 대사성 질환, 퇴행성 질환, 중독, 및 아토피성 병태, 천식; 만성 폐색성 폐질환(COPD) 또는 만성 감염을 갖는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항원은 니코틴을 포함하는, 방법.
  28. 애주번트의 용량을 제공하는 단계로서, 상기 애주번트의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링되는 것인 단계,
    애주번트의 용량을 대상에게 투여함을 통해 전신 사이토카인 방출을 발생시키는 단계, 및
    애주번트의 용량을 대상에게 투여함을 통해 발생되는 것과 유사한 전신 사이토카인 방출을 가져오는 별개의 애주번트의 용량보다 크도록 애주번트의 용량을 선택하는 단계
    를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 애주번트는 톨 유사 수용체 3, 4, 5, 7, 8, 또는 9 또는 이들의 조합을 위한 작용제를 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 애주번트는 톨 유사 수용체 3을 위한 작용제, 톨 유사 수용체 7 및 8을 위한 작용제, 또는 톨 유사 수용체 9를 위한 작용제를 포함하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 애주번트는 R848, 면역자극성 DNA, 또는 면역자극성 RNA를 포함하는, 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 애주번트의 용량은 2종 이상의 애주번트를 포함하는, 방법.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 애주번트의 용량의 일부는 합성 나노담체에 커플링되지 않는, 방법.
  34. 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 2종 이상의 유형의 항원이 대상에게 투여되는, 방법.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항원(들)의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링되는, 방법.
  36. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항원(들)의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체에 커플링되지 않는, 방법.
  37. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항원(들)의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체와 병용투여되는, 방법.
  38. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항원(들)의 용량의 적어도 일부는 합성 나노담체와 병용투여되지 않는, 방법.
  39. 제28항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 항원(들)은 B 세포 항원 및/또는 T 세포 항원을 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, T 세포 항원은 T 헬퍼 세포 항원을 포함하는, 방법.
  41. 제28항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 항원(들)은 B 세포 항원 또는 T 세포 항원 및 T 헬퍼 세포 항원을 포함하는, 방법.
  42. 제28항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 피하, 근육내, 진피내, 경구, 비강내, 경점막, 직장, 눈, 경진피 또는 경피 투여, 또는 이들의 조합을 포함하는 경로에 의한 것인, 방법.
  43. 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어, 합성 나노담체는 지질 나노입자, 중합체 나노입자, 금속 나노입자, 계면활성제 기반 에멀젼, 덴드리머, 벅키볼, 나노와이어, 바이러스 유사 입자, 펩타이드 또는 단백질 입자, 나노물질의 조합을 포함하는 나노입자, 회전타원체형 나노입자, 입방체형 나노입자, 피라미드형 나노입자, 장방형 나노입자, 원통형 나노입자, 또는 환상면체형 나노입자를 포함하는, 방법.
  44. 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 합성 나노담체는 하나 이상의 중합체를 포함하는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 하나 이상의 중합체는 폴리에스테르를 포함하는, 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 하나 이상의 중합체는 친수성 중합체에 커플링된 폴리에스테르를 포함하거나 추가로 포함하는, 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 폴리에스테르는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 또는 폴리카프로락톤을 포함하는, 방법.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 친수성 중합체는 폴리에테르를 포함하는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 폴리에테르는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 방법.
  50. 제28항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 투여형이 애주번트의 용량을 포함하는, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 백신이 투여형(들)을 포함하는, 방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 2종 이상의 투여형이 애주번트의 용량을 포함하고, 상기 2종 이상의 투여형은 병용투여되는, 방법.
  53. 제28항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 암, 감염성 질환, 비자가면역 대사성 질환, 퇴행성 질환, 중독, 및 아토피성 병태, 천식; 만성 폐색성 폐질환(COPD) 또는 만성 감염을 갖는, 방법.
  54. 제34항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 항원은 니코틴을 포함하는, 방법.
  55. 제1항 또는 제34항에 있어서, 애주번트의 용량은 R848을 포함하고, 항원의 용량은 니코틴 및 T 헬퍼 세포 항원을 포함하며, 상기 니코틴 및 T 헬퍼 세포 항원은 또한 합성 나노담체에 커플링되고, 상기 합성 나노담체는 하나 이상의 중합체를 포함하는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 하나 이상의 중합체는 친수성 중합체에 커플링된 폴리에스테르를 포함하는, 방법.
  57. 제56항에 있어서, 친수성 중합체는 폴리에테르를 포함하는, 방법.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 폴리에스테르는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 또는 폴리카프로락톤을 포함하는, 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 폴리에테르는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 방법.
  60. 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 애주번트의 용량 및 항원의 용량, 또는 제28항 내지 제59항 중 어느 한 항에 정의된 애주번트의 용량.
  61. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 애주번트의 용량 및 항원의 용량, 또는 제28항 내지 제59항 중 어느 한 항에 정의된 애주번트의 용량.
  62. 암, 감염성 질환, 비자가면역 대사성 질환, 퇴행성 질환, 중독, 및 아토피성 상태, 천식; 만성 폐색성 폐질환(COPD) 또는 만성 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 애주번트의 용량 및 항원의 용량, 또는 제28항 내지 제59항 중 어느 한 항에 정의된 애주번트의 용량.
  63. 제62항에 있어서, 방법은 피하, 근육내, 진피내, 경구, 비강내, 경점막, 직장, 눈, 경진피 또는 경피 투여, 또는 이들의 조합을 포함하는 경로에 의한 용량(들)의 투여를 포함하는, 용량(들).
  64. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 애주번트의 용량 및 항원의 용량, 또는 제28항 내지 제59항 중 어느 한 항에 정의된 애주번트의 용량의 용도.
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