EA030813B1 - Способы генерации антительного иммунного ответа и увеличения местной индукции иммунных цитокинов при использовании синтетических наноносителей, соединенных с адъювантами - Google Patents

Способы генерации антительного иммунного ответа и увеличения местной индукции иммунных цитокинов при использовании синтетических наноносителей, соединенных с адъювантами Download PDF

Info

Publication number
EA030813B1
EA030813B1 EA201291154A EA201291154A EA030813B1 EA 030813 B1 EA030813 B1 EA 030813B1 EA 201291154 A EA201291154 A EA 201291154A EA 201291154 A EA201291154 A EA 201291154A EA 030813 B1 EA030813 B1 EA 030813B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
antigen
carriers
dose
adjuvant
synthetic nano
Prior art date
Application number
EA201291154A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291154A1 (ru
Inventor
Петр Ильинский
Грэйсон Б. Липфорд
Чарльз Зепп
Original Assignee
Селекта Байосайенсиз, Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селекта Байосайенсиз, Инк filed Critical Селекта Байосайенсиз, Инк
Publication of EA201291154A1 publication Critical patent/EA201291154A1/ru
Publication of EA030813B1 publication Critical patent/EA030813B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0013—Therapeutic immunisation against small organic molecules, e.g. cocaine, nicotine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/543—Mucosal route intranasal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6087—Polysaccharides; Lipopolysaccharides [LPS]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6093—Synthetic polymers, e.g. polyethyleneglycol [PEG], Polymers or copolymers of (D) glutamate and (D) lysine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
    • C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Раскрываются композиции с синтетическим наноносителем с композициями соединенного адъюванта, а также связанные с ними способы.

Description

Настоящее изобретение теперь будет более подробно описано ниже.
Определения
Адъювант означает средство, которое не представляет специфичный антиген, но повышает силу и продолжительность иммунного ответа к сопутствующе введенному антигену. Такие адъюванты могут включать без ограничений стимуляторы образраспознающих рецепторов, таких как Toll-подобные рецепторы, RIG-1 и NOD-подобные рецепторы (NLR), минеральные соли, такие как квасцы, квасцы, комбинированные с монофосфориллипидом (MPL) А энтеробактерий, таких как Escherihia coli, Salmonella minnesota, Salmonella typhimurium или Shigella flexneri, или, в частности, с MPL® (AS04), MPL А вышеупомянутых бактерий отдельно, сапонины, такие как QS-21,Quil-A, ISCOM, ISCOMATRIX'™. эмульсии, такие как MF59™, Montanide® ISA 51 и ISA 720, AS02 (QS21 + сквален+ MPL®), AS15, липосомы и липосомальные составы, такие как AS01, синтезированные или специфически полученные микрочастицы и микроносители, такие как пузырьки наружной мембраны бактериального происхождения (OMV) от N. gonorrheae, Chlamydia trachomatis и других, или частицы хитозана, депообразующие средства, такие как блок-сополимеры Pluronic®, специфически модифицированные или полученные пептиды, такие как мурамилдипептид, аминоалкилглюкозаминид-4-фосфаты, такие как RC529, или белки, такие как бактериальные анатоксины или фрагменты токсинов.
В вариантах осуществления адъюванты включают агонисты для образраспознающих рецепторов (PRR), в том числе без ограничения Toll-подобных рецепторов (TLR), а именно, TLR 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 и/или их комбинаций. В других вариантах осуществления адъюванты включают агонисты для Tollподобных рецепторов 3, агонисты для Toll-подобных рецепторов 7 и 8 или агонисты для Toll-подобного рецептора 9; предпочтительно перечисленные адъюванты включают имидазохинолины; такие как R848; производные аденина, такие как раскрытые в патенте США № 6329381 (Sumitomo Pharmaceutical Company), опубликованной патентной заявке США 2010/0075995, Biggadike et al., или WO 2010/018132, Campos et al.; иммуностимулирующую ДНК или иммуностимулирующую РНК. В особых вариантах осуществления синтетические наноносители включают в качестве адъювантов соединения, которые являются агонистами для toll-подобных рецепторов (TLR) 7 и 8 (агонисты TLR 7/8). Среди общепринятых, соединения-агонисты TLR 7/8, раскрытые в патенте США № 6696076, Tomai et al., в том числе без ограничений имидазохинолин амины, имидазопиридин амины, 6, 7-конденсированные циклоалкилимидазопиридин амины и имидазохинолин амины с мостиковыми связями в положении 1 и 2. Предпочтительные адъюванты включают имиквимод и резиквимод (также известный как R848). В особых вариантах осуществления адъювант может являться агонистом для поверхностной молекулы DC CD40. В определенных вариантах осуществления для стимулирования иммунитета, а не устойчивости, синтетический наноноситель включает адъювант, который содействует созреванию DC (необходимо для примирования наивных Т-клеток) и продукции цитокинов, таких как интерфероны I типа, которые содействуют иммунным ответам с антителами. В вариантах осуществления адъюванты также могут включать иммуностимулирующие молекулы РНК, такие как без ограничения дцРНК, поли 1:С или поли Тполи C12U (доступная как Ampligen®, либо поли 1:С, либо полиТполиС12и, известные как стимуляторы TLR3) и/или раскрытые в F. Heil et al., Species-Specific Recognition of Single-Stranded RNA via Toll-like Receptor 7 and 8 Science 303(5663), 1526-1529 (2004); J. Vollmer et al., Иммунная модуляция с помощью химически модифицированных рибонуклеозидов и олигорибонуклеотидов (Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides) WO 2008033432 A2; A. Forsbach et al., Иммуностимулирующие олигорибонуклеотиды, содержащие специфическ(ий)ие мотив(ы) последовательности и нацеливающиеся на путь Toll-подобного рецептора 8 (Immunostimulatory oligoribonucleotides containing specific sequence motif(s) and targeting the Toll-like receptor 8 pathway) WO 2007062107 A2; E. Uhlmann et al., Модифицированные олигорибонуклеотидные аналоги с усиленной иммуностимулирующей активностью (Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity) публикация патентной заявки США № 2006241076; G. Lipford et al., Иммуностимулирующие вирусные РНК-олигонуклеотиды и их применение для лечения рака и инфекций (Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides and use for treating cancer and infections) WO 2005097993 A2; G. Lipford et al., Иммуностимулирующие G,U-содержащие олигорибонуклеотиды, композиции и способы скрининга (Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides, compositions, and screening methods) WO 2003086280 A2. В некоторых вариантах осуществления адъювант может представлять собой агонист TLR-4, такой как бактериальный липополисахарид (LPS), VSV-G и/или HMGB-1. В некоторых вариантах осуществления адъюванты могут включать агонисты TLR-5, такие как флагеллин, или его части или производные, в том числе без ограничения раскрытые в патентах США № 6130082, 6585980 и 7192725. В особых вариантах осуществления синтетические наноносители включают лиганд для Toll-подобного рецептора (TLR)-9, такой как иммуностимулирующие молекулы ДНК, содержащие CpG, которые индуцируют секрецию интерферона I типа и стимулируют активацию Т- и В-клеток, приводящую к повышенной продукции антител и ответам с цитотоксическими Т-клетками (Krieg et al., CpG motifs in bacterial DNA trigger direct В cell activation. Nature. 1995. 374:546-549; Chu et al. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Thl) immunity. J. Exp. Med. 1997.
- 5 030813
186:1623-1631; Lipford et al. CpG-containing synthetic oligonucleotides promote В and cytotoxic T cell responses to protein antigen: a new class of vaccine adjuvants. Eur. J. Immunol. 1997. 27:2340-2344; Roman et al. Immunostimulatory DNA sequences function as T helper-1-promoting adjuvants. Nat. Med. 1997. 3:849-854; Davis et al. CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in mice immunized with recombinant hepatitis В surface antigen. J. Immunol. 1998. 160:870-876; Lipford et al., Bacterial DNA as immune cell activator. Trends Microbiol. 1998. 6:496-500; патент США № 6207646, Krieg et al.; патент США № 7223398, Tuck et al.; патент США № 7250403, Van Nest et al., или патент США № 7566703, Krieg et al.).
В некоторых вариантах осуществления адъюванты могут представлять собой провоспалительные стимулы, высвобожденные из некротических клеток (например, кристаллы уратов). В некоторых вариантах осуществления адъюванты могут быть активированными компонентами каскада реакций комплемента (например, CD21, CD35 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления адъюванты могут быть активированными компонентами иммунных комплексов. Адъюванты также включают агонисты рецепторов комплемента, такие как молекулы, которые связываются с CD21 или CD35. В некоторых вариантах осуществления агонист рецепторов комплемента индуцирует эндогенную опсонизацию синтетического наноносителя при помощи комплемента. В некоторых вариантах осуществления адъюванты представляют собой цитокины, которые являются небольшими белками или биологическими факторами (в диапазоне 5 кДа-20 кДа), которые высвобождаются клетками и специфично воздействуют на клеточно-клеточное взаимодействие, связь и поведение других клеток. В некоторых вариантах осуществления агонист цитокинового рецептора является малой молекулой, антителом, слитым белком или аптамером.
В вариантах осуществления по меньшей мере часть дозы адъюванта соединена с синтетическими наноносителями, предпочтительно вся доза адъюванта соединена с синтетическими наноносителями. В вариантах осуществления доза адъюванта включает два или более типов адъювантов. Например, и без ограничения, можно комбинировать адъюванты, которые действуют на различные рецепторы, такие как различные рецепторы TLR. В качестве примера, в варианте осуществления агонист TLR 7/8 можно комбинировать с агонистом TLR 9. В другом варианте осуществления агонист TLR 7/8 можно комбинировать с агонистом TLR 4. В еще одном варианте осуществления агонист TLR 9 можно комбинировать с агонистом TLR 3.
Вводить или введение означает предоставление вещества субъекту способом, который является фармакологически применимым.
Эффективное количество представляет собой любое количество композиции, которое приводит к одному или нескольким желательным иммунным ответам. Это количество может быть для in vitro или in vivo назначений. Для in vivo назначений количество может быть таковым, что, как будет полагать клиницист, может иметь клинический эффект для субъекта, нуждающегося в иммунном ответе. Такие субъекты включают тех, у которых есть или которые подвергаются риску рака, инфекции или инфекционного заболевания, атопического состояния, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD) или хронической инфекции.
Эффективное количество подразумевает такое количество, которое вызывает выработку титра антител и/или системное высвобождение одного или нескольких цитокинов. В вариантах осуществления эффективное количество подразумевает такое, которое вызывает продукцию профиля системного высвобождения цитокинов. В некоторых вариантах осуществления один или несколько цитокинов или профиль высвобождения цитокинов включают системное высвобождение TNF-α, IL-6 и/или IL-12. В других вариантах осуществления один или несколько цитокинов или профиль высвобождения цитокинов включают системное высвобождение IFN-γ, IL-12 и/или IL-18. Это можно контролировать общепринятыми способами. Количество, которое является эффективным для выработки одного или нескольких требуемых иммунных ответов может также представлять собой количество композиции, представленной в данном документе, которое производит желательный терапевтический эффект или желательный терапевтический результат.
Эффективные количества будут зависеть, конечно, от конкретного субъекта, подлежащего лечению; тяжести состояния, заболевания или расстройства; индивидуальных параметров пациента, включающих возраст, физическое состояние, размер тела и вес; продолжительность лечения; природы сопутствующей терапии (если присутствует); определенного пути введения и подобных факторов в пределах знания и практического опыта врача-терапевта. Эти факторы хорошо известны специалистам в данной области техники и могут предусматривать не более чем общепринятое проведение исследования. В целом предпочтительно, чтобы применялась максимальная доза, т.е. наивысшая безопасная доза, в соотвествии с результатами тщательной медицинской оценки. Специалистам в данной области будет понятно, однако, что пациент может настаивать на более низкой дозе или переносимой дозе по медицинским причинам, психологическим причинам или по сути по любым другим причинам.
В вариантах осуществления выбор дозы адъюванта(ов), соединенного с наноносителями, зависит от сравнения с дозами отдельного адъюванта(ов) (т.е. не соединенного с наноносителями), которые вырабатывают сходный иммунный ответ (с или без антигена). Как используется в данном документе, сходный иммунный ответ включает иммунные ответы, которые согласно прогнозу врача-терапевта приводят в
- 6 030813 результате к сравнимому терапевтическому результату у субъекта. Сходные иммунные ответы также включают иммунные ответы, которые представляют собой один и тот же тип ответа (например, индукция одного и того же конкретного цитокина или набора цитокинов, выработка одного и того же титра антител и т.д.), уровень которых не рассматривается статистически различным.
Можно определить, вырабатывается или нет сходный иммунный ответ, при помощи in vitro или in vivo методик. Например, выработался или нет сходный иммунный ответ посредством введения субъекту дозы отделенного адъюванта (с антигеном или без антигена) можно определить путем измерения у субъекта иммунного ответа (например, титра антител или высвобождения цитокина(ов)). Субъект не обязательно является одним и тем же субъектом, которому вводят композицию согласно изобретению, включающую адъювант, соединенный с наноносителем, в способах согласно изобретению. Субъект, например, может быть субъектом клинического исследования или субъектами, которым ранее была введена доза отделенного адъюванта. Субъект также может быть субъектом, являющимся животной моделью, или субъектами, которым ранее была введена доза отделенного адъюванта. Определение иммунного ответа у субъекта также может быть определено путем измерения ответа клеток, выделенных от субъекта, или клеток от другого субъекта или субъектов, которые контактируют с дозой отделенного адъюванта (с антигеном или без антигена). Другой субъект или субъекты могут быть снова субъектами предыдущего клинического исследования или субъектами, являющимися животной моделью.
В вариантах осуществления сравнение, основанное на измерении иммунного ответа (например, конкретного типа титра антител, уровня конкретного цитокина, уровней набора цитокинов), можно осуществить в пределах первых 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 25, 30, 35, 40 или более часов после иммунизации дозой отделенного адъюванта. В других вариантах осуществления иммунный ответ измеряют в пределах 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40 или более дней после иммунизации. Анализы для определения, является иммунный ответ сходным или нет, известны специалистам в данной области техники. Дополнительно, примеры таких анализов более подробно описаны в примерах.
Также можно определить, вырабатывает или нет доза отделенного адъюванта (с антигеном или без антигена) сходный иммунный ответ согласно прогнозу врачом-терапевтом иммунного ответа (или уровня иммунного ответа) на основе результатов предшествующих in vitro и/или in vivo анализов (на других субъектах). Такие результаты могут включать результаты из клинических исследований, в которых определили эффективные дозы. Соответственно, доза отделенного адъюванта, которая используется в сравнении, представляет собой количество, эффективное согласно прогнозу врача-терапевта для продукции иммунного ответа или терапевтического эффекта. В другом варианте осуществления доза отделенного адъюванта, которая используется в сравнении, представляет собой дозу отделенного адъюванта, являющуюся максимальной переносимой дозой согласно прогнозу врача-терапевта. В вариантах осуществления доза соединенного адъюванта является в 1 раз, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз или 6 раз меньше дозы отделенного адъюванта, которое представляет собой количество, эффективное для выработки иммунного ответа или терапевтического результата, представленного в данном документе. В других вариантах осуществления доза соединенного адъюванта является по меньшей мере в 1 раз, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз или 6 раз меньше дозы отделенного адъюванта, которая является максимальной переносимой дозой. В других вариантах осуществления доза соединенных адъювантов больше дозы отделенного адъюванта, которая представляет собой количество, эффективное для выработки иммунного ответа или терапевтического результата, представленного в данном документе. В других вариантах осуществления доза соединенного адъюванта больше дозы отделенного адъюванта, которая является максимальной переносимой дозой.
В большинстве случаев дозы адъюванта(ов) или антигена(ов) композиций настоящего изобретения могут находиться в диапазоне от около 0,001 мкг/кг до около 100 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления дозы могут находиться в диапазоне от около 0,01 мкг/кг до около 10 мг/кг. В очередных вариантах осуществления дозы могут находиться в диапазоне от около 0,1 мкг/кг до около 5 мг/кг, от около 1 мкг/кг до около 1 мг/кг, от около 10 мкг/кг до около 0,5 мг/кг или от около 100 мкг/кг до около 0,5 мг/кг. В дополнительных вариантах осуществления дозы могут находиться в диапазоне от около 0,1 мкг/кг до около 100 мкг/кг. В очередных дополнительных вариантах осуществления дозы могут находиться в диапазоне от около 30 мкг/кг до около 300 мкг/кг. Альтернативно, дозу можно вводить на основе количества синтетических наноносителей. Например, применимые дозы включают больше 106, 107, 108, 109 или 1010 синтетических наноносителей на дозу. Другие примеры применимых доз включают от около 1х106 до около 1х1010, от около 1х107 до около 1х109 или от около 1х108 до около 1х109 синтетических наноносителей на дозу.
В вариантах осуществления доза является субтерапевтической дозой, что означает количество (например, указанное количество единиц массы) адъюванта (или адъювантов), которое обеспечивает желательный терапевтический исход, где субтерапевтическая доза представляет собой количество, которое численно меньше необходимого количества для обеспечения практически такого же терапевтического исхода, если вводится отдельно. В этом контексте отделенный или отдельно означает, что адъювант (или адъюванты) не соединен с синтетическим наноносителем. В варианте осуществления субтерапевти
- 7 030813 ческая доза R848 включает от 0,01 микрограмм/кг до 100 микрограмм/кг, предпочтительно от 0,1 микрограмм/кг до 10 микрограмм/кг R848. В варианте осуществления субтерапевтическая доза CpG, содержащего олигонуклеотид, включает от 0,001 мкг/кг до 2 мг/кг, предпочтительно от около 0,01 мкг/кг до 0,1 мг/кг CpG, содержащего олигонуклеотид. В еще одном варианте осуществления субтерапевтическая доза иммунологически активной нуклеиновой кислоты или ее производного включает от 0,001 мкг/кг до 2 мг/кг, предпочтительно от 0,01 мкг/кг до 0,1 мг/кг. В другом варианте осуществления субтерапевтическая доза MPL® включает от 0,001 мкг/кг до 0,5 мг/кг.
В других вариантах осуществления доза является дозой со сниженной токсичностью, что означает дозу адъюванта, которая обеспечивает конкретное системное высвобождение цитокинов, предпочтительно конкретный профиль системного высвобождения цитокинов, где доза со сниженной токсичностью больше дозы адъюванта, необходимой для обеспечения практически такого же конкретного системного высвобождения цитокинов, предпочтительно конкретного профиля системного высвобождения цитокинов, если адъювант вводится отдельно. В этом контексте отдельно означает адъювант, который не соединен с синтетическим наноносителем. Дополнительно, профиль системного высвобождения цитокинов означает характер системного высвобождения цитокинов, где характер включает уровни цитокинов, измеренные для нескольких различных системных цитокинов. В варианте осуществления доза со сниженной токсичностью R848 включает от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг R848. В варианте осуществления доза со сниженной токсичностью CpG, содержащего олигонуклеотид, включает от 0,001 мг/кг до 2 мг/кг, предпочтительно от 0,01 мкг/кг микрограмм до 0,1 мг/кг CpG, содержащего олигонуклеотид. В другом варианте осуществления субтерапевтическая доза MPL® включает от 0,001 мкг/кг до 0,5 мг/кг.
Иммунный ответ с антителами означает любой иммунный ответ, который приводит в результате к продукции или стимуляции В-клеток и/или продукции антител. Титр антител означает продукцию измеримого уровня антител. Предпочтительно иммунный ответ с антителами или выработка титра антител происходит у человека. В некоторых вариантах осуществления антитела представляют собой антитела определенного изотипа, такого как IgG или его подкласс. Способы измерения титра антител известны в данной области техники и включают фермент-связанный иммуносорбентный анализ (ELISA). Способы измерения титра антител также довольно подробно описаны в примерах. Предпочтительно иммунный ответ с антителами или титр антител является специфичным к антигену. Такой антиген можно вводить совместно с адъювантом, соединенным с наноносителем, но также можно не вводить совместно.
Антиген означает антиген для В-клеток или антиген для Т-клеток. В вариантах осуществления антигены соединены с синтетическими наноносителями. В других вариантах осуществления антигены не соединены с синтетическими наноносителями. В вариантах осуществления антигены вводят совместно с синтетическими наноносителями. В других вариантах осуществления антигены не вводят совместно с синтетическими наноносителями. Тип(ы) антигенов означает молекулы, которые имеют одинаковые или практически одинаковые антигенные характеристики. В вариантах осуществления антигены обеспеченных композиций ассоциированы с заболеванием или состоянием, которое подлежит лечению. Например, антиген может представлять собой аллерген (для лечения аллергии или аллергического состояния), ассоциированный с раком антиген (для лечения рака или опухоли), антиген инфекционного агента (для лечения инфекции, инфекционного заболевания или хронического инфекционного заболевания) и т.д.
По меньшей мере часть дозы означает по меньшей мере какую-либо часть дозы, находящуюся в диапазоне до включающей всю дозу.
Субъект, который подвергается риску является таковым, который, как полагает врач-терапевт, имеет шанс подвергнуться заболеванию или состоянию, указанному в данном документе.
Антиген для В-клеток означает любой антиген, который распознается В-клеткой и запускает иммунный ответ в В-клетке (например, антиген, который, в частности, распознается В-клеточным рецептором на В-клетке). В некоторых вариантах осуществления антиген, который является антигеном для Тклеток, также является антигеном для В-клеток. В других вариантах осуществления антиген для Т-клеток не является также антигеном для В-клеток. Антигены для В-клеток включают без ограничений белки, пептиды, малые молекулы и углеводы. В некоторых вариантах осуществления антиген для В-клеток включает небелковый антиген (т. е. антиген, не являющийся белком или пептидом). В некоторых вариантах осуществления антиген для В-клеток включает углевод, ассоциированный с инфекционным агентом. В некоторых вариантах осуществления антиген для В-клеток включает гликопротеин или гликопептид, ассоциированный с инфекционным агентом.
Инфекционным агентом может являться бактерия, вирус, грибок, простейшее, паразит или прион. В некоторых вариантах осуществления антиген для В-клеток включает слабо иммуногенный антиген. В некоторых вариантах осуществления антиген для В-клетки включает вещество, которым злоупотребляют, или его часть. В некоторых вариантах осуществления, антиген для В-клетки включает вещество, вызывающее зависимость, или его часть. Вещества, вызывающие зависимость, включают без ограничений никотин, наркотическое средство, средство от кашля, транквилизатор и седативное средство. В некоторых вариантах осуществления антиген для В-клеток включает токсин, такой как токсин из химического
- 8 030813 оружия или естественного источника, или загрязнитель. Антиген для В-клеток может также включать вредное экзогенное средство. В других вариантах осуществления антиген для В-клеток включает аллоантиген, аллерген, контактный аллерген, антиген дегенеративного заболевания, гаптен, антиген инфекционного заболевания, антиген злокачественной опухоли, антиген атопического заболевания, антиген аутоиммунного заболевания, вещество, вызывающее зависимость, ксеноантиген или фермент метаболического заболевания или его ферментативный продукт.
Выбор означает осуществление отбора либо непосредственно самостоятельно, либо опосредованно, например, но не ограничиваясь этим, несвязанной третьей стороной, которая предпринимает действия, опираясь на свои слова или поступки. Как правило, один и тот же субъект (например, лицо, группа лиц, действующих совместно, или организация) обеспечивает композицию, представленную в данном документе, и выработку желательного иммунного ответа посредством введения композиции также после отбора соответствующей дозы композиции.
Вводят совместно означает введение двух или более веществ субъекту способом, который согласовывают по времени, предпочтительно согласовывают по времени таким образом, чтобы обеспечить модуляцию в иммунном ответе. В вариантах осуществления совместное введение может иметь место вследствие введения двух или более веществ в одной и той же лекарственной форме. В других вариантах осуществления совместное введение может охватывать введение двух или более веществ в различных лекарственных формах, но в пределах обозначенного периода времени, предпочтительно в пределах 1 месяца, более предпочтительно в пределах 1 недели, еще более предпочтительно в пределах 1 дня и даже еще более предпочтительно в пределах 1 ч.
Соединять или Соединенный или Соединяет (и т.п.) относится к химическому ассоциированию одного вещества (например, фрагмента) с другим. В некоторых вариантах осуществления соединение является ковалентным, означающим, что соединение происходит в контексте присутствия ковалентной связи между двумя структурными единицами. В нековалентных вариантах осуществления нековалентное соединение опосредуется нековалентными взаимодействиями, включающими без ограничения взаимодействия зарядов, аффинные взаимодействия, металлокоординацию, физическую адсорбцию, взаимодействия гость-хозяин, гидрофобные взаимодействия, ТТ-стэкинг взаимодействия, взаимодействия с водородными связями, ван-дер-ваальсовы взаимодействия, магнитные взаимодействия, электростатические взаимодействия, диполь-дипольные взаимодействия и/или их комбинации. В вариантах осуществления инкапсулирование представляет собой форму соединения. В вариантах осуществления по меньшей мере часть дозы адъюванта(ов) соединена с синтетическими наноносителями, предпочтительно вся доза адъюванта(ов) соединена с синтетическими наноносителями. В вариантах осуществления по меньшей мере часть дозы адъюванта(ов) не соединена с синтетическими наноносителями.
Лекарственная форма означает фармакологически и/или иммунологически активный материал в среде, носителе, разбавителе или устройстве, пригодном для введения субъекту. В вариантах осуществления по меньшей мере одна лекарственная форма согласно изобретению может включать дозу адъюванта или многих адъювантов. В вариантах осуществления более чем одна лекарственная форма включает дозу адъюванта, предпочтительно в таких вариантах осуществления более чем одну лекарственную форму вводят совместно.
Инкапсулировать означает заключать внутрь синтетического наноносителя, предпочтительно полностью заключать внутрь синтетического наноносителя. Большая часть или все вещество, которое инкапсулируют, не доступно для местного окружения, внешнего по отношению к синтетическому наноносителю. Инкапсулирование отличается от абсорбции, при которой большая часть или все вещество помещается на поверхность синтетического наноносителя, и вещество остается доступным для местного окружения, внешнего по отношению к синтетическому наноносителю.
Выработка означает вызывание действия, такого как титр антител против антигена или системное высвобождение цитокинов, либо непосредственно самостоятельно, либо опосредованно, например, но не ограничиваясь этим, несвязанной третьей стороной, которая предпринимает действие, опираясь на свои слова или поступки.
Инфекция или инфекционное заболевание представляет собой любое состояние или заболевание, вызванное микроорганизмом, патогеном или другим агентом, таким как бактерия, грибок, прион или вирус.
Выделенная нуклеиновая кислота означает нуклеиновую кислоту, которая отделена от своего нативного окружения и присутствует в достаточном количестве, позволяющем осуществить ее идентификацию или применение. Выделенная нуклеиновая кислота представляет собой таковую, которая (i) амплифицирована in vitro посредством, например, полимеразной цепной реакции (PCR); (ii) продуцирована рекомбинантно посредством клонирования; (iii) очищена, как например расщеплением и гельразделением; или (iv) синтезирована посредством, например, химического синтеза. Выделенная нуклеиновая кислота представляет собой таковую, с которой легко манипулировать посредством методик рекомбинантной ДНК, хорошо известных в настоящем уровне техники. Таким образом, нуклеотидная последовательность, содержащаяся в векторе, в котором известны 5' и 3' сайты рестрикции, или для которого были раскрыты последовательности праймеров полимеразной цепной реакции (PCR), считается выде
- 9 030813 ленной, с другой стороны последовательность нуклеиновой кислоты, существующей в своем нативном состоянии в своем естественном хозяине, не считается таковой. Выделенная нуклеиновая кислота может быть в основном очищенной, но это не обязательно. Например, нуклеиновая кислота, которая является выделенной в составе клонирующего вектора или вектора экспрессии, не является чистой, в том смысле, что она может составлять только ничтожную долю материала в клетке, в которой она находится. Такая нуклеиновая кислота является выделенной, однако, в смысле используемого в данном документе выражения, поскольку оно явно используется для стандартных методик, известных специалистам в данной области техники. Любая из представленных в данном документе нуклеиновых кислот может быть выделенной. В некоторых вариантах осуществления антигены в композициях, обеспеченных в данном документе, присутствуют в форме выделенной нуклеиновой кислоты, такой как выделенная нуклеиновая кислота, которая кодирует антигенный пептид, полипептид или белок.
Выделенный пептид, полипептид или белок означает полипептид (или пептид, или белок), отделенный от своего нативного окружения и присутствующий в достаточном количестве, позволяющем осуществить его идентификацию или применение. Это означает, например, что полипептид (или пептид, или белок) может быть (i) селективно продуцирован посредством экспрессионного клонирования или (ii) очищен, как например, посредством хроматографии или электрофореза. Выделенные пептиды, белки или полипептиды могут быть, но не обязательно, в основном чистыми. Поскольку выделенный пептид, полипептид или белок можно смешивать с фармацевтически приемлемым носителем в фармацевтическом препарате, полипептид (или пептид, или белок) может составлять лишь небольшую долю от веса препарата. Полипептид (или пептид, или белок) является все же выделенным, в том смысле, что его отделили от веществ, с которыми он мог быть ассоциирован в живых системах, т.е. выделен из других белков (или пептидов, или полипептидов). Любой из пептидов, полипептидов или белков, представленных в данном документе, может быть выделенным. В некоторых вариантах осуществления антигены в композициях, представленных в данном документе, находятся в форме пептидов, полипептидов или белков.
Максимальное измерение синтетического наноносителя означает наибольшее измерение наноносителя, измеренное вдоль любой оси синтетического наноносителя. Минимальное измерение синтетического наноносителя означает наименьшее измерение синтетического наноносителя, измеренное вдоль любой оси синтетического наноносителя. Например, для сфероидального синтетического наноносителя максимальное и минимальное измерение синтетического наноносителя будут практически идентичны, и будут представлять собой размер его диаметра. Подобным образом, для кубоидального синтетического наноносителя минимальное измерение синтетического наноносителя будет представлять собой наименьшее из его высоты, ширины или длины, тогда как максимальное измерение синтетического наноносителя будет представлять собой наибольшее из его высоты, ширины или длины. В варианте осуществления минимальное измерение по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, исходя из общего числа синтетических наноносителей в образце, больше 100 нм. В варианте осуществления максимальное измерение по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, исходя из общего числа синтетических наноносителей в образце, равно или меньше 5 мкм. Предпочтительно минимальное измерение по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, синтетических наноносителей в образце, исходя из общего числа синтетических наноносителей в образце больше 110 нм, более предпочтительно больше 120 нм, более предпочтительно больше 130 нм и еще более предпочтительно больше 150 нм. Соотношения максимального и минимального измерений синтетических наноносителей согласно изобретению могут варьировать в зависимости от варианта осуществления. Например, отношения максимального к минимальному измерениям синтетических наноносителей могут варьировать от 1:1 до 1000000:1, предпочтительно от 1:1 до 100000:1, более предпочтительно от 1:1 до 1000:1, еще предпочтительнее от 1:1 до 100:1 и даже более предпочтительно от 1:1 до 10:1. Предпочтительно максимальное измерение по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, исходя из общего числа синтетических наноносителей в образце, равно или меньше 3 мкм, более предпочтительно равно или меньше 2 мкм, более предпочтительно равно или меньше 1 мкм, более предпочтительно равно или меньше 800 нм, более предпочтительно равно или меньше 600 нм и еще более предпочтительно равно или меньше 500 нм. В предпочтительных вариантах осуществления максимальное измерение по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% синтетических наноносителей в образце, исходя из общего числа синтетических наноносителей в образце, равно или больше 100 нм, более предпочтительно равно или больше 120 нм, более предпочтительно равно или больше 130 нм, более предпочтительно равно или больше 140 нм и еще более предпочтительно равно или больше 150 нм. Измерение размеров синтетического наноносителя получают, суспендируя синтетические наноносители в жидкой (как правило, водной) среде и с использованием динамического рассеяния света (например, с использованием аппарата Brookhaven ZetaPALS).
Фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель означает фармакологически неактивный материал, применяемый вместе с перечисленными синтетическими наноносителями для составления
- 10 030813 композиций согласно изобретению. Фармацевтически приемлемые носители или наполнители включают ряд материалов, известных в настоящем уровне техники, в том числе без ограничения сахариды (такие как глюкоза, лактоза и т.п.), консерванты, такие как противомикробные средства, восстанавливающие средства, окрашивающие средства, солевой раствор (такой как фосфатный буферный раствор) и буферы. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые носители или наполнители включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные разбавители, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Субъект означает животных, в том числе теплокровных млекопитающих, таких как люди и приматы; птиц; домашних комнатных или сельскохозяйственных животных, таких как кошки, собаки, овцы, козы, крупный рогатый скот, лошади и свиньи; лабораторных животных, таких как мыши, крысы и морские свинки; рыб; рептилий; зоопарковых и диких животных и т. п.
Синтетический(е) наноноситель(и) означает дискретный объект, который не обнаруживается в природе, и который обладает по меньшей мере одним измерением, которое меньше или равно размеру 5 микронов. Альбуминовые наночастицы обычно входят в состав синтетических наноносителей, однако в определенных вариантах осуществления синтетические наноносители не включают альбуминовые наночастицы. В вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не включают хитозан. Синтетический наноноситель может представлять собой без ограничений одну или множество наночастиц на основе липидов (например, липосомы) (также именуемые в данном документе липидными наночастицами, т. е. наночастицами, где большая часть материала, составляющая их структуру, представляет собой липиды), полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностно-активного вещества, дендримеры, бакиболы, нанопроволоки, вирусоподобные частицы (т. е. частицы, которые, в основном, составлены из вирусных структурных белков, но не являются инфекционными или имеют низкую инфекционность), пептидные частицы или частицы на основе белков (также именуемые здесь белковыми частицами, т.е. частицами, где большая часть материала, составляющая их структуру, представляет собой пептиды или белки) (такие как альбуминовые наночастицы) и/или наночастицы, которые разрабатывают с использованием комбинации наноматериалов, таких как липиднополимерные наночастицы. Синтетические наноносители могут иметь множество разнообразных форм, включающих без ограничения сфероидальные, кубоидальные, пирамидальные, продолговатые, цилиндрические, тороидальные и т. п. Синтетические наноносители по настоящему изобретению включают одну или несколько поверхностей, в том числе без ограничений внутренние поверхности (поверхности, главным образом обращенные к внутренней части синтетического наноносителя) и внешние поверхности (поверхности, главным образом обращенные к внешнему окружению синтетического наноносителя). Иллюстративные синтетические наноносители, которые можно адаптировать для применения на практике настоящего изобретения включают: (1) биоразлагаемые наночастицы, раскрытые в патенте США № 5543158, Gref et al., (2) полимерные наночастицы из опубликованной патентной заявки США № 20060002852, Saltzman et al., (4) наночастицы, конструируемые литографическим способом, из опубликованной патентной заявки США № 20090028910, DeSimone et al., (5) раскрытие WO 2009/051837, von Andrian et al., (6) наночастицы, раскрытые в опубликованной патентной заявке США № 2008/0145441, Penades et al.
Синтетические наноносители по настоящему изобретению, которые обладают минимальным измерением равным или меньше около 100 нм, предпочтительно равным или меньше 100 нм, не содержат поверхность с гидроксильными группами, которые активируют комплемент, или альтернативно содержат поверхность, которая состоит в основном из фрагментов, которые не являются гидроксильными группами, активирующими комплемент. В предпочтительном варианте осуществления синтетические наноносители по настоящему изобретению, обладающие минимальным измерением, равным или меньше около 100 нм, предпочтительно равным или меньше 100 нм, не содержат поверхность, существенно активирующую комплемент или альтернативно содержат поверхность, которая состоит в основном из фрагментов, существенно не активирующих комплемент. В более предпочтительном варианте осуществления синтетические наноносители по настоящему изобретению, которые обладают минимальным измерением равным или меньше около 100 нм, предпочтительно равным или меньше 100 нм, не содержат поверхность, активирующую комплемент или альтернативно содержат поверхность, которая состоит в основном из фрагментов, не активирующих комплемент. В вариантах осуществления синтетические наноносители могут иметь аспектное отношение больше 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или больше 1:10.
Системное высвобождение цитокинов означает системное высвобождение одного или нескольких конкретных цитокинов. В некоторых вариантах осуществления системное высвобождение цитокинов представляет собой конкретный профиль системного высвобождения цитокинов. В некоторых вариантах осуществления конкретное системное высвобождение цитокинов, предпочтительно конкретный профиль системного высвобождения цитокинов, происходит у человека. В вариантах осуществления композиции и способы, представленные в данном документе, (когда по меньшей мере часть дозы адъюванта соединена с наноносителями, приводят в результате к конкретному профилю системного высвобождения цитокинов у субъекта). Выражение отделенный или отдельно также используют для обозначения адъюванта, который не соединен с какими-либо синтетическими наноносителями. Кроме того, профиль сис
- 11 030813 темного высвобождения цитокинов означает характер системного высвобождения цитокинов, где характер включает уровни цитокинов измеренные для нескольких различных системных цитокинов. В некоторых вариантах осуществления конкретный профиль системного высвобождения цитокинов включает системное высвобождение TNF-a, IL-6 и/или IL-12. В других вариантах осуществления конкретный профиль системного высвобождения цитокинов включает системное высвобождение IFN-γ, IL12 и/или IL-18.
Антиген для Т-клеток означает любой антиген, который распознается и запускает иммунный ответ в Т-клетке (например, антиген, который, в частности, распознается Т-клеточным рецептором на Тклетке или NKT-клетке путем презентации антигена или его части, связанной с молекулой комплекса гистосовместимости (МНС) I класса или II класса, или связанной с CD1-комплексом). В некоторых вариантах осуществления антиген, который является антигеном для Т-клеток, также является антигеном для В-клеток. В других вариантах осуществления антиген для Т-клеток не является также антигеном для Вклеток. Антигены для Т-клеток, как правило, представляют собой белки, полипептиды или пептиды. Антигены для Т-клеток могут представлять собой антиген, стимулирующий CD8+ Т-клеточный ответ, CD4+ Т-клеточный ответ или оба. Наноносители, следовательно, в некоторых вариантах осуществления могут эффективно стимулировать оба типа ответов.
В некоторых вариантах осуществления антиген для Т-клеток является ''универсальным'' антигеном для Т-клеток или антигеном для Т-клеток памяти, (т. е. таким, к которому субъект имеет предсуществующую память, и который может использоваться, чтобы стимулировать Т-клетку оказывать хелперный сигнал по отношению несвязанного антигена, например несвязанного антигена для В-клеток). Универсальные антигены для Т-клеток включают столбнячный анатоксин, также один или несколько пептидов, произошедших от столбнячного анатоксина, вирус Эпштейна-Барра или вирус гриппа. Универсальные антигены для Т-клеток также включают компоненты вируса гриппа, такие как гемагглютинин, нейраминидазу или ядерный белок, или один или несколько пептидов, произошедших от них. В некоторых вариантах осуществления универсальный антиген для Т-клеток не является таковым, который презентируется в комплексе с молекулой МНС. В некоторых вариантах осуществления универсальный антиген для Тклеток не входит в комплекс с молекулой МНС для презентации Т-хелперной клетке. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления универсальный антиген для Т-клеток не является антигеном для Тхелперных клеток. Однако в других вариантах осуществления универсальный антиген для Т-клеток является антигеном для Т-хелперных клеток. В вариантах осуществления антиген для Т-хелперных клеток может включать один или несколько пептидов, полученных или произошедших от столбнячного анатоксина, вируса Эпштейна-Барра, вируса гриппа, респираторно-синцитиального вируса, вируса кори, вируса свинки, вируса краснухи, цитомегаловируса, аденовируса, дифтерийного анатоксина или PADREпептида (известного из работы Sette et al., патент США № 7202351). В других вариантах осуществления антиген для Т-хелперных клеток может включать овальбумин или пептид, полученный или произошедший от него. Предпочтительно овальбумин включает аминокислотную последовательность, установленную в № доступа ААВ59956, NP_990483.1, AAA48998 или САА2371. В других вариантах осуществления пептид, полученный или произошедший от овальбумина, включает следующую аминокислотную последовательность: H-Ile-Ser-Gln-Ala-Val-His-Ala-Ala-His-Ala-Glu-Ile-Asn-Glu-Ala-Gly-Arg-OH (SEQ ID NO: 1). В других вариантах осуществления антиген для Т-хелперных клеток может включать один или несколько липидов или гликолипидов, включающих без ограничения: a-галактозилцерамид (a-GalCer), гликосфинголипиды с a-связью (из Sphingomonas spp.), галактозилдиацилглицерины (из Borrelia burgdorferi), липофосфогликан (из Leishmania donovani) и фосфатидилинозитолтетраманнозид (PIM4) (из Mycobacterium leprae). Для дополнительных липидов и/или гликолипидов, применимых в качестве антигена для Т-хелперных клеток, см. V. Cerundolo et al., Harnessing invariant NKT cells in vaccination strategies. Nature Rev Immun, 9:28-38 (2009).
В вариантах осуществления антигены для CD4+ Т-клеток могут производными антигенов для CD4+ Т-клеток, которые получены из источника, такого как естественный источник. В таких вариантах осуществления последовательности антигена для CD4+ Т-клетки, например как те пептиды, которые связываются с МНС II, могут обладать по меньшей мере 70%, 80%, 90% или 95% идентичностью с антигеном, полученным из источника. В вариантах осуществления антиген для Т-клеток, предпочтительно универсальный антиген для Т-клеток или антиген для Т-хелперных клеток, может быть соединен с или отсоединен от синтетического наноносителя. В некоторых вариантах осуществления универсальный антиген для Т-клетки или антиген для Т-хелперных клеток инкапсулирован в синтетические наноносители изобретательских композиций.
Вакцина означает композицию вещества, которое улучшает иммунный ответ в отношении конкретного патогена или заболевания. Вакцина типично содержит факторы, которые стимулируют иммунную систему субъекта к распознаванию специфичного антигена в качестве чужеродного и удалению его из организма субъекта. Вакцина также создает иммунологическую ''память'', таким образом, антиген будет быстро распознаваться, и на него будет вырабатываться ответ, если человек подвергается повторной антигенной стимуляции. Вакцины могут быть профилактическими (например, для предотвращения бу
- 12 030813 дущего инфицирования каким-либо патогеном) или терапевтическими (например, вакцина против опухолеспецифичных антигенов для лечения рака или против антигена, произошедшего из инфекционного агента для лечения инфекции или инфекционного заболевания). В вариантах осуществления вакцина может включать лекарственные формы по настоящему изобретению. Предпочтительно в некоторых вариантах осуществления, данные вакцины содержат адъювант (или адъюванты), соединенный(ые) с синтетическим наноносителем.
В особых вариантах осуществления композиции согласно изобретению включают адъюванты, которые включают агонисты для Toll-подобных рецепторов (TLR) 7 и 8 (агонисты TLR 7/8). Среди общепринятых, соединения-агонисты TLR 7/8, раскрытые в патенте США № 6696076, Tomai et al., в том числе без ограничений имидазохинолин амины, имидазопиридин амины, 6,7-конденсированные циклоалкилимидазопиридин амины и имидазохинолин амины с мостиковыми связями в положении 1 и 2. Предпочтительные адъюванты включают имиквимод и R848.
В особых вариантах осуществления композиции согласно изобретению включают адъюванты, которые включают лиганд для Toll-подобного рецептора (TLR)-9, такой как иммуностимулирующие молекулы ДНК, содержащие CpG, которые индуцируют секрецию интерферона I типа и стимулируют активацию Т- и В-клеток, приводящую к повышенной продукции антител и ответам с цитотоксическими Тклетками (Krieg et al., CpG motifs in bacterial DNA trigger direct В cell activation. Nature. 1995. 374:546-549; Chu et al. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Th1) immunity. J. Exp. Med. 1997. 186:1623-1631; Lipford et al. CpG-containing synthetic oligonucleotides promote В and cytotoxic T cell responses to protein antigen: a new class of vaccine adjuvants. Eur. J. Immunol. 1997. 27:2340-2344; Roman et al. Immunostimulatory DNA sequences function as T helper-1-promoting adjuvants. Nat. Med. 1997. 3:849-854; Davis et al. CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in mice immunized with recombinant hepatitis В surface antigen. J. Immunol. 1998. 160:870-876; Lipford et al., Bacterial DNA as immune cell activator. Trends Microbiol. 1998. 6:496-500. В вариантах осуществления CpG могут включать модификации, предназначенные для усиления стабильности, такие как фосфотиоатные связи, или другие модификации, такие как модифицированные основания. См., например, патенты США № 5663153, 6194388, 7262286 или 7276489. В определенных вариантах осуществления для стимулирования иммунитета, а не устойчивости, представленная в данном документе композиция включает адъювант, который содействует созреванию DC (необходимо для примирования наивных Т-клеток) и продукции цитокинов, таких как интерфероны I типа, которые содействуют иммунным ответам с антителами и антивирусному иммунитету. В некоторых вариантах осуществления адъювант включает агонист TLR-4, такой как бактериальный липополисахарид (LPS), VSV-G и/или HMGB-1. В некоторых вариантах осуществления адъюванты включают цитокины, которые являются небольшими белками или биологическими факторами (в диапазоне 5-20 кДа), которые высвобождаются клетками и специфично воздействуют на клеточно-клеточное взаимодействие, связь и поведение других клеток. В некоторых вариантах осуществления адъюванты включают провоспалительные стимулы, высвобожденные из некротических клеток (например, кристаллы уратов). В некоторых вариантах осуществления адъюванты могут быть активированными компонентами каскада реакций комплемента (например, CD21, CD35 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления адъюванты включают активированные компоненты иммунных комплексов. Адъюванты также включают таковые, которые включают агонисты рецепторов комплемента, такие как молекулы, которые связываются с CD21 или CD35. В некоторых вариантах осуществления агонист рецепторов комплемента индуцирует эндогенную опсонизацию синтетического наноносителя при помощи комплемента. Адъюванты также включают те, что включают агонисты цитокинового рецептора, такие как цитокин.
В некоторых вариантах осуществления агонист цитокинового рецептора является малой молекулой, антителом, белком слияния или аптамером. В вариантах осуществления адъюванты также могут включать иммуностимулирующие молекулы РНК, такие как без ограничения дцРНК или поли ГС (стимулятор TLR3) и/или раскрытые в F. Heil et al., Species-Specific Recognition of Single-Stranded RNA via Tolllike Receptor 7 and 8 Science 303(5663), 1526-1529 (2004); J. Vollmer et al., Иммунная модуляция с помощью химически модифицированных рибонуклеозидов и олигорибонуклеотидов (Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides) WO 2008033432 A2; A. Forsbach et al., Иммуностимулирующие олигорибонуклеотиды, содержащие специфические мотив(ы) последовательности и нацеливающиеся на путь Toll-подобного рецептора 8 (Immunostimulatory oligoribonucleotides containing specific sequence motif(s) and targeting the Toll-like receptor 8 pathway) WO 2007062107 A2; E. Uhlmann et al., Модифицированные олигорибонуклеотидные аналоги с усиленной иммуностимулирующей активностью (Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity) публикация патентной заявки США № 2006241076; G. Lipford et al., Иммуностимулирующие вирусные РНКолигонуклеотиды и их применение для лечения рака и инфекций (Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides and use for treating cancer and infections) WO 2005097993 A2; G. Lipford et al., Иммуностимулирующие G,U-содержащие олигорибонуклеотиды, композиции и способы скрининга (Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides, compositions, and screening methods) WO 2003086280 A2.
В некоторых вариантах осуществления адъюванты включают адъюванты типа гель (например, гидроксид алюминия, фосфат алюминия, фосфат кальция и т.д.), микробные адъюванты (например, имму
- 13 030813 номодулирующие последовательности ДНК, которые включают CpG-мотивы; иммуностимулирующие молекулы РНК; эндотоксины, такие как монофосфориллипид А; экзотоксины, такие как холерный токсин, термолабильный токсин Е. coli и коклюшный токсин; мурамилдипептид и т.д.); масляноэмульсионные адъюванты или адъюванты на основе эмульгатора (например, адъювант Фрейнда, MF59 [Novartis], SAF и т.д.); корпускулярные адъюванты (например, липосомы, биодеградируемые микросферы, сапонины и т.д.); синтетические адъюванты (например, неионные блок-сополимеры, аналоги мурамилпептидов, полифосфазен, синтетические полинуклеотиды и т.д.) и/или их комбинации.
Композиции согласно изобретению
Большое разнообразие синтетических наноносителей можно применять по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители являются сферами или сфероидами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители являются плоскими или пластинчатой формы. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители являются кубами или кубоидальными. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители являются овалами или эллипсами. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители являются цилиндрами, конусами или пирамидами.
В некоторых вариантах осуществления желательным является применение популяции синтетических наноносителей, которые относительно единообразны в отношении размера, формы и/или состава, так что каждый синтетический наноноситель обладает похожими свойствами. Например, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% синтетических наноносителей, исходя из общего числа синтетических наноносителей, может иметь минимальное измерение или максимальное измерение, находящееся в пределах 5%, 10% или 20% среднего диаметра или среднего измерения синтетических наноносителей. В некоторых вариантах осуществления популяция синтетических наноносителей может быть гетерогенной в отношении размера, формы и/или состава.
Синтетические наноносители могут быть монолитными или полыми и могут включать один или несколько слоев. В некоторых вариантах осуществления каждый слой имеет уникальный состав и уникальные свойства относительно другого(их) слоя(ев). Всего лишь один пример, синтетические наноносители могут обладать структурой ядро/оболочка, где ядро представляет собой один слой (например, полимерное ядро), а оболочка представляет собой второй слой (например, липидный бислой или монослой). Синтетические наноносители могут содержать множество различных слоев.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут необязательно содержать один или несколько липидов. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может содержать липосому. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может содержать липидный бислой. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может содержать липидный монослой. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может включать мицеллу. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может содержать ядро, содержащее полимерную матрицу, окруженную липидным слоем (например, липидным бислоем, липидным монослоем и т.д.). В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель может содержать неполимерное ядро (например, металлическую частицу, квантовую точку, керамическую частицу, костную частицу, вирусную частицу, белки, нуклеиновые кислоты, углеводы и т.д.), окруженное липидным слоем (например, липидным бислоем, липидным монослоем и т.д. ).
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут включать один или несколько полимеров или полимерных матриц. В некоторых вариантах осуществления такой полимер или полимерная матрица могут быть окружены покрывающим слоем (например, липосомой, липидным моноелоем, мицеллой и т.д.). В некоторых вариантах осуществления различные элементы синтетических наноносителей могут быть соединены с полимером или полимерной матрицей.
В некоторых вариантах осуществления элемент, такой как иммуноактивная поверхность, нацеливающий фрагмент, антиген, адъювант и/или олигонуклеотид может быть ковалентно ассоциирован с полимерной матрицей. В некоторых вариантах осуществления ковалентная ассоциация опосредуется линкером. В некоторых вариантах осуществления элемент может быть нековалентно ассоциирован с полимерной матрицей. Например, в некоторых вариантах осуществления элемент может быть инкапсулирован внутри, окружен и/или диспергирован по всей толщине полимерной матрицы. Альтернативно или дополнительно, элемент может быть ассоциирован с полимерной матрицей посредством гидрофобных взаимодействий, взаимодействия зарядов, ван-дер-ваальсовых сил и т. д.
Большое разнообразие полимеров и способов образования из них полимерных матриц традиционно известны. В основном, полимерная матрица включает один или несколько полимеров. Полимеры могут быть естественными или неестественными (синтетическими) полимерами. Полимеры могут быть гомополимерами или сополимерами, содержащими два или более мономеров. В отношении последовательности сополимеры могут быть случайными, блоковыми или могут содержать комбинацию из случайных и блоковых последовательностей. Типично, полимеры в соответствии с настоящим изобретением представляют собой органические полимеры.
Примеры полимеров, подходящих для применения в настоящем изобретении, включают без ограничений полиэтилены, поликарбонаты (например, поли(1,3-диоксан-2-он)), полиангидриды (например,
- 14 030813 поли(себациновый ангидрид)), полипропилфумараты, полиамиды (например, поликапролактам), полиацетали, полиэфиры, сложные полиэфиры (например, полилактид, полигликолид, сополимер лактида и гликолида, поликапролактон, полигидроксикислота (например, полиф-гидроксиалканоат)), поли(сложные ортоэфиры), полицианоакрилаты, поливиниловые спирты, полиуретаны, полифосфазены, полиакрилаты, полиметакрилаты, полимочевины, полистиролы, полиамины, полилизин, сополимеры полилизина и PEG, а также поли(этиленимин), сополимеры поли(этиленимина) и PEG.
В некоторых вариантах осуществления полимеры в соответствии с настоящим изобретением включают полимеры, которые были одобрены для применения на людях Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) на основании 21 C.F.R. § 177.2600, в том числе без ограничения сложные полиэфиры (например, полимолочная кислота, сополимер (молочной и гликолевой кислоты), поликапролактон, поливалеролактон, поли(1,3-диоксан-2-он)); полиангидриды (например, поли(себациновый ангидрид)); полиэфиры (например, полиэтиленгликоль); полиуретаны; полиметакрилаты; полиакрилаты и полицианоакрилаты.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть гидрофильными. Например, полимеры могут содержать анионные группы (например, фосфатная группа, сульфатная группа, карбоксилатная группа); катионные группы (например, группа четвертичного амина) или полярные группы (например, гидроксильная группа, тиоловая группа, аминная группа). В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель, содержащий гидрофильную полимерную матрицу, образует гидрофильную среду в пределах синтетического наноносителя. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть гидрофобными. В некоторых вариантах осуществления синтетический наноноситель, содержащий гидрофобную полимерную матрицу, образует гидрофобную среду в пределах синтетического наноносителя. Выбор гидрофильности или гидрофобности полимера может иметь влияние на природу материалов, которые включаются (например, соединены) в синтетический наноноситель.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модицифированы с помощью одного или нескольких фрагментов и/или функциональных групп. В соответствии с настоящим изобретением можно применять ряд фрагментов или функциональных групп. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы с помощью полиэтиленгликоля (PEG), с помощью углевода и/или с помощью ациклических полиацеталей, произошедших от полисахаридов (Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301). Определенные варианты осуществления могут быть выполнены с использованием основных идей патента США № 5543158, Gref et al., или публикации международной заявки WO 2009/051837, Von Andrian et al.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы с помощью липидной или жирнокислотной группы. В некоторых вариантах осуществления жирнокислотная группа может представлять собой одну или несколько из масляной, капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой, бегеновой или лигноцериновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления жирнокислотная группа может представлять собой одну или несколько из пальмитолеиновой, олеиновой, вакценовой, линолевой, альфа-линолевой, гамма-линолевой, арахидоновой, гадолеиновой, арахидоновой, эйкозапентаеновой, докозагексаеновой или эруковой кислоты.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой сложные полиэфиры, в том числе сополимеры, содержащие единицы молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как сополимер(молочной и гликолевой кислоты) и сополимер лактида и гликолида, вместе указываемые в данном документе как PLGA; и гомополимеры, содержащие единицы гликолевой кислоты, указываемые в данном документе как PGA, и единицы молочной кислоты, такие как поли-Ь-молочная кислота, полиD-молочная кислота, поли-ЭД-молочная кислота, поли-Е-лактид, поли-Э-лактид и поли-D.L-лактид, вместе указываемые здесь как PLA. В некоторых вариантах осуществления иллюстративные сложные полиэфиры включают, например, полигидроксикислоты; сополимеры PEG и сополимеры лактида и гликолида (например, сополимеры PLA и PEG, сополимеры PGA и PEG, сополимеры PLGA и PEG и их производные). В некоторых вариантах осуществления сложные полиэфиры включают, например, поли(капролактон), сополимеры поли(капролактона) и PEG, сополимеры L-лактида и L-лизина, поли(сериновый сложный эфир), поли^-гидрокси-Шпролиновый сложный эфир), поли[а-(4-аминобутил)L-гликолевую кислоту] и их производные.
В некоторых вариантах осуществления полимер может представлять собой PLGA. PLGA является биосовместимым и биоразлагаемым сополимером молочной кислоты и гликолевой кислоты, и различные формы PLGA характеризуют по соотношению молочная кислота: гликолевая кислота. Молочная кислота может представлять собой L-молочную кислоту, D-молочную кислоту или ЭТ-молочную кислоту. Скорость распадаемости PLGA можно регулировать путем изменения соотношения молочная кислота: гликолевая кислота. В некоторых вариантах осуществления применяемый в соответствии с настоящим изобретением PLGA характеризуется соотношением молочная кислота: гликолевая кислота приблизительно 85:15, приблизительно 75:25, приблизительно 60:40, приблизительно 50:50, приблизительно 40:60, приблизительно 25:75 или приблизительно 15:85.
- 15 030813
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой один или несколько акриловых полимеров. В определенных вариантах осуществления акриловые полимеры включают, например, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(акриловую кислоту), поли(метакриловую кислоту), сополимер алкиламида метакриловой кислоты, поли(метилметакрилат), поли(метакриловой кислоты ангидрид), метилметакрилат, полиметакрилат, сополимер поли(метилметакрилата), полиакриламид, сополимер аминоалкилметакрилата, сополимеры глицидилметакрилата, полицианоакрилаты, а также комбинации, содержащие один или несколько из вышеуказанных полимеров. Акриловый полимер может включать полностью полимеризованные сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием групп четвертичного аммония.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой катионные полимеры. В основном, катионные полимеры способны конденсировать и/или защищать отрицательно заряженные цепи нуклеиновых кислот (например, ДНК или ее производных). Аминосодержащие полимеры, такие как поли(лизин) (Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97 и Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7), поли(этиленимин) (PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297), и поли(амидоамин)-дендримеры (Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; и Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372) положительно заряжены при физиологическом рН, образуют ионные пары с нуклеиновыми кислотами и опосредуют трансфекцию в ряде клеточных линий. В вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители могут не содержать (или могут исключать) катионные полимеры.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой разлагаемые сложные полиэфиры, несущие катионные боковые цепи (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc, 115:11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; и Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399). Примеры этих сложных полиэфиров включают сополимер L-лактида и L-лизина (Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010), поли(сериновый сложный эфир) (Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399), поли(4-гидрокси-Бпролиновый сложный эфир) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; и Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633) и поли(4-гидрокси-Б-пролиновый сложный эфир) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; и Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633).
Свойства данных и других полимеров и способы их получения хорошо известны в настоящем уровне техники (см., например, патенты США № 6123727; 5804178; 5770417; 5736372; 5716404; 6095148; 5837752; 5902599;5696175; 5514378; 5512600; 5399665; 5019379; 5010167; 4806621; 4638045 и 4946929; Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480; Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460; Langer, 2000, Ace. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7; и Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181). В целом, ряд способов для синтезирования определенных подходящих полимеров описаны в Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. Goethals, Pergamon Press, 1980; Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004; Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981; Deming et al., 1997, Nature, 390:386 и в патентах США № 6506577, 6632922, 6686446 и 6818732.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой линейные или разветвленные полимеры. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой дендримеры. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть в существенной степени поперечносшиты друг с другом. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут в существенной степени не содержать поперечных сшивок. В некоторых вариантах осуществления полимеры можно применять в соответствии с настоящим изобретением без прохождения этапа образования поперечных сшивок. В дальнейшем следует понимать, что синтетические наноносители согласно изобретению могут включать блок-сополимеры, привитые сополимеры, комбинации, смеси и/или аддукты из любых из вышеупомянутых и других полимеров. Специалисты в данной области техники будут учитывать, что полимеры, перечисленные здесь, представляют иллюстративный, не исчерпывающий, список полимеров, которые можно применять в соответствии с настоящим изобретением.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители содержат один или несколько полимеров. Полимерные синтетические наноносители, следовательно, также могут включать описываемые в публикации международной заявки WO 2009/051837, Von Andrian et al., в том числе без ограничения таковые с одним или несколькими гидрофильными компонентами. Предпочтительно один или несколько полимеров включают сложный полиэфир, такой как поли(молочная кислота), поли(гликолевая кислота), сополимер молочной и гликолевой кислоты или поликапролактон. Более предпочтительно один или несколько полимеров включают или дополнительно включают сложный полиэфир, соединенный с гидрофильным полимером, таким как полиэфир. В вариантах осуществления полиэфир включает полиэтиленгликоль. Еще более предпочтительно один или несколько полимеров включают сложный полиэфир и сложный полиэфир, соединенный с гидрофильным полимером, таким как полиэфир. В других вариантах осуществления один или несколько полимеров соединяют с одним или несколькими антигенами и/или одним или несколькими адъювантами. В вариантах осуществления по меньшей мере некото
- 16 030813 рые из полимеров соединяют с антигеном(ами) и/или по меньшей мере некоторые из полимеров соединяют с адъювантом(ами). Предпочтительно, если присутствует более одного типа полимера, один из типов полимера соединяют с антигеном(ами). В вариантах осуществления один из других типов полимера соединяют с адъювантом(ами). Например, в вариантах осуществления, когда наноносители содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, соединенный с гидрофильным полимером, таким как полиэфир, сложный полиэфир соединяют с адъювантом, тогда как сложный полиэфир, соединенный с гидрофильным полимером, таким как полиэфир, соединяют с антигеном(ами). В вариантах осуществления, где наноносители содержат антиген для Т-хелперных клеток, антиген для Т-хелперных клеток может быть инкапсулирован в наноноситель.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут не содержать полимерный компонент. В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут содержать металлические частицы, квантовые точки, керамические частицы и т.д. В некоторых вариантах осуществления неполимерный синтетический наноноситель представляет собой совокупность из неполимерных компонентов, такую как совокупность атомов металла (например, атомов золота).
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут необязательно содержать одну или несколько амфифильных структурных единиц. В некоторых вариантах осуществления амфифильная структурная единица может содействовать получению синтетических наноносителей с повышенной стабильностью, усовершенствованной однородностью или повышенной вязкостью. В некоторых вариантах осуществления амфифильные структурные единицы могут быть ассоциированы с внутренней поверхностью липидной мембраны (например, липидным бислоем, липидным монослоем и т.д.). Многие амфифильные структурные единицы, известные в настоящем уровне техники, подходят для применения в получении синтетических наноносителей в соответствии с настоящим изобретением. Такие амфифильные структурные единицы включают без ограничений фосфоглицериды; фосфатидилхолины; дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC); диолеилфосфатидилэтаноламин (DOPE); диолеилоксипропилтриэтиламмоний (DOTMA); диолеилфосфатидилхолин; холестерин; сложный эфир холестерина; диацилглицерин; диацилглицеринсукцинат; дифосфатидилглицерин (DPPG); гександеканол; жирные спирты, такие как полиэтиленгликоль (PEG); полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир; поверхностно-активную жирную кислоту, такую как пальмитиновую кислоту или олеиновую кислоту; жирные кислоты; моноглицериды жирных кислот; диглицериды жирных кислот; амиды жирных кислот; сорбитантриолеат (Span®85) гликохолат; сорбитанмонолаурат (Span®20); полисорбат 20 (Tween®20); полисорбат 60 (Tween®60); полисорбат 65 (Tween®65); полисорбат 80 (Tween®80); полисорбат 85 (Tween®85); полиоксиэтиленмоностеарат; сурфактин; полоксамер; сложный эфир сорбитана и жирных кислот, такой как сорбитантриолеат; лецитин; лизолецитин; фосфатидилсерин; фосфатидилинозитол; сфингомиелин; фосфатидилэтаноламин (цефалин); кардиолипин; фосфатидная кислота; цереброзиды; дицетилфосфат; дипальмитоилфосфатидилглицерин; стеариламин; додециламин; гексадециламин; ацетилпальмитат; глицеринрицинолеат; гексадецилстеарат; изопропилмиристат; тилоксапол; поли(этиленгликоль) 5000-фосфатидилэтаноламин; поли(этиленгликоль) 400-моностеарат; фосфолипиды; синтетические и/или естественные детергенты со свойствами высокоактивного поверхностно-активного вещества; дезоксихолаты; циклодекстрины; хаотропные соли; агенты для образования ионной пары и их комбинации. Компонентамфифильная структурная единица может представлять собой смесь из различных амфифильных структурных единиц. Специалисты в данной области техники будут учитывать, что это иллюстративный, не исчерпывающий, список веществ с активностью поверхностно-активного вещества. Любую амфифильную структурную единицу можно применять в получении синтетических наноносителей, которые применяются в соответствии с настоящим изобретением.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители могут необязательно содержать один или несколько углеводов. Углеводы могут быть естественными или синтетическими. Углевод может представлять собой естественный углевод, образующий производные. В определенных вариантах осуществления углевод включает моносахарид или дисахарид, в том числе без ограничения глюкозу, фруктозу, галактозу, рибозу, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, целлобиозу, маннозу, ксилозу, арабинозу, глюкороновую кислоту, галактуроновую кислоту, маннуроновую кислоту, глюкозамин, галактозамин и нейраминовую кислоту. В определенных вариантах осуществления углевод представляет собой полисахарид, в том числе без ограничения пуллулан, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксицеллюлозу (НС), метилцеллюлозу (МС), декстран, циклодекстран, гликоген, крахмал, гидроксиэтилкрахмал, каррагинан, гликон, амилозу, хитозан, N,Oкарбоксилметилхитозан, альгин и альгиновую кислоту, крахмал, хитин, гепарин, инулин, конжак, глюкоманнан, пустулан, гепарин, гиалуроновую кислоту, курдлан и ксантан. В вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители не содержат (или в частности исключают) углеводы, такие как полисахарид. В определенных вариантах осуществления углевод может включать производное углевода, такое как сахароспирт, в том числе без ограничения маннит, сорбит, ксилит, эритрит, мальтит и лактит.
Композиции по настоящему изобретению включают синтетические наноносители согласно изобре
- 17 030813 тению в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как консерванты, буферы, солевой раствор или фосфатный буферный раствор. Композиции можно получать с использованием традиционных методик фармацевтического производства и соединения для достижения применимых лекарственных форм. В варианте осуществления синтетические наноносители согласно изобретению суспендируют в стерильном солевом растворе для инъекций вместе с консервантом.
В вариантах осуществления, когда получают синтетические наноносители как носители для средств (например, антигена или адъюванта) для применения в вакцинах, могут быть применимы способы соединения средств с синтетическими наноносителями. Если средство представляет собой малую молекулу, может быть преимуществом прикрепление средства к полимеру до сборки синтетических наноносителей. В вариантах осуществления также может быть преимуществом получение синтетических наноносителей с поверхностными группами, которые применяются для соединения средства с синтетическим наноносителем посредством использования этих поверхностных групп, а не прикрепление средства к полимеру, и затем использование этого полимерного конъюгата в конструировании синтетических наноносителей. Ряд реакций можно применять с целью прикрепления средств к синтетическим наноносителям.
В определенных вариантах осуществления соединение может представлять собой ковалентный линкер. В вариантах осуществления пептиды по настоящему изобретению могут быть ковалентно соединены с внешней поверхностью через 1,2,3-триазольный линкер, образованный реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения азидогрупп на поверхности наноносителя с антигеном или адъювантом, содержащим алкиновую группу, или реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения алкинов на поверхности наноносителя с антигенами или адъювантами, содержащими азидогруппу. Такие реакции циклоприсоединения предпочтительно осуществляют в присутствии Cu(I)-катализатора вместе с подходящим Cu(I)лигандом и восстанавливающим средством для восстановления Cu(Π)-соединения до каталитически активного Cu(I)-соединения. Это Cu(I)-катализированное азид-алкиновое циклоприсоединение (CuAAC) можно также называть клик-реакцией.
Дополнительно, ковалентное соединение может включать ковалентный линкер, который включает амидный линкер, дисульфидный линкер, тиоэфирный линкер, гидразоновый линкер, гидразидный линкер, иминовый или оксимовый линкер, мочевинный или тиомочевинный линкер, амидиновый линкер, аминный линкер и сульфонамидный линкер.
Амидный линкер образуется через амидную связь между амином на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, с группой карбоновой кислоты второго компонента, такого как наноноситель. Амидная связь в линкере может быть получена с использованием любой из традиционных реакций образования амидной связи с надлежаще защищенными аминокислотами или антигенами, или адъювантами и активированными карбоновыми кислотами, как например, N-гидроксисукцинимид-активированный сложный эфир.
Дисульфидный линкер образуется через образование дисульфидной (S-S) связи между двумя атомами серы в форме, например, R1-S-S-R2. Дисульфидная связь может быть образована посредством тиольного обмена антигена и/или адъюванта, содержащего тиольную/меркаптановую группу(^Н) с другой активированной тиольной группой на полимере или наноносителе, или наноносителя, содержащего тиольные/меркаптановые группы с антигеном или адъювантом, содержащим активированную тиольную группу.
Триазольный линкер, в частности 1,2,3-триазол в форме
hl-N r2 где Ri и R2 могут представлять собой любые химические структурные единицы, образуется с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азида, прикрепленного к первому компоненту, такому как наноноситель, с концевым алкином, прикрепленным ко второму компоненту, такому как пептид. Реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения осуществляют с катализатором или без катализатора, предпочтительно с Cu(I)-катализатором, который связывает два компонента через 1,2,3-триазольную функциональную группу. Эта химическая реакция детально описывается Sharpless et al., Angew. Chem. Int. Ed. 41(14), 2596, (2002) и Meldal, et al., Chem. Rev., 2008, 108(8), 2952-3015 и часто упоминается какклик-реакция или CuAAC.
В вариантах осуществления получают полимер, содержащий азидную или алкиновую группу, концевую относительно полимерной цепи. Этот полимер затем используют для получения синтетического наноносителя таким способом, что несколько алкиновых или азидных групп располагают на поверхности такого наноносителя. Альтернативно, синтетический наноноситель может быть получен другим путем, и
- 18 030813 впоследствии функционализирован алкиновыми или азидными группами. Антиген или адъювант получают в присутствии алкиновой (если полимер содержит азид) или азидной (если полимер содержит алкин) группы. Антигену или адъюванту затем предоставляют возможность реагировать с наноносителем посредством реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с катализатором или без катализатора, который ковалентно соединяет антиген или адъювант с частицой через 1,4-дизамещенный 1,2,3-триазольный линкер.
Тиоэфирный линкер получают путем образования сера-углеродной (тиоэфирной) связи в форме, например, R1-S-R2. Тиоэфир может быть получен или посредством алкилирования тиольной/меркаптановой (-SH) группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, при помощи алкилирующей группы, такой как галогенид или эпоксид, на втором компоненте, таком как наноноситель. Тиоэфирные линкеры также могут быть образованы посредством присоединения по Михаэлю тиольной/меркаптановой группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, к электрондефицитной алкеновой группе на втором компоненте, таком как полимер, содержащий малеинимидную группу или винилсульфоновую группу в качестве акцептора Михаэля. По-другому, тиоэфирные линкеры могут быть получены посредством радикальной тиол-еновой реакции тиольной/меркаптановой группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, с алкеновой группой на втором компоненте, таком как полимер или наноноситель.
Гидразоновый линкер получают путем реакции гидразидной группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, с альдегидной/кетонной химической группой на втором компоненте, таком как наноноситель.
Гидразидный линкер образуется путем реакции гидразиновой группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, с группой карбоновой кислоты на втором компоненте, таком как наноноситель. Такую реакцию, как правило, осуществляют с использованием химической реакции, подобной образованию амидной связи, где карбоновую кислоту активируют активирующим реагентом.
Иминовый или оксимовый линкер образуется путем реакции аминогруппы или N-алкоксиамино (или аминоокси) группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, с альдегидной или кетонной группой на втором компоненте, таком как наноноситель.
Мочевинный или тиомочевинный линкер получают путем реакции аминогруппы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, с изоцианатной или тиоизоцианатной группой на втором компоненте, таком как наноноситель.
Амидиновый линкер получают путем реакции аминной группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, со сложной имидоэфирной группой на втором компоненте, таком как наноноситель.
Аминный линкер получают путем реакции алкилирования аминной группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, при помощи алкилирующей группы, такой как галогенидная, эпоксидная или сульфонатсложноэфирная группа на втором компоненте, таком как наноноситель. Альтернативно, аминный линкер также может быть получен путем восстановительного аминирования аминной группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, при помощи альдегидной или кетонной группы на втором компоненте, таком как наноноситель, с подходящим восстанавливающим реагентом, таким как цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия.
Сульфонамидный линкер получают путем реакции аминной группы на одном компоненте, таком как антиген или адъювант, с сульфонилгалогенидной (такой как сульфонилхлоридная) группа на втором компоненте, таком как наноноситель.
Сульфоновый линкер получают путем присоединения по Михаэлю нуклеофила к винилсульфону. Либо винилсульфон, либо нуклеофил могут быть на поверхности наночастицы или присоединены к антигену или адъюванту.
Антиген или адъювант также может быть конъюгирован с наноносителем посредством способов нековалентного конъюгирования. Например, отрицательно заряженный антиген или адъювант может быть конъюгирован с положительно заряженным наноносителем посредством электростатической адсорбции. Антиген или адъювант, содержащий лиганд к металлу, также может быть конъюгирован с наноносителем, содержащим металлокомплекс, посредством комплекса металл-лиганд.
В вариантах осуществления антиген или адъювант может быть прикреплен к полимеру, например, блок-полимеру молочной кислоты и полиэтиленгликоля, до сборки синтетического наноносителя, или синтетический наноноситель может быть образован с реакционноспособными или способными к активации группами на его поверхности. В последнем случае антиген или адъювант получают с группой, которая совместима с химическим соединением для присоединения, которое предоставляется поверхностью синтетических наноносителей. В других вариантах осуществления средство, такое как пептидный антиген, может быть прикреплено к VLP или липосомам с использованием подходящего линкера. Линкер представляет собой соединение или реагент, который способен соединить две молекулы вместе. В варианте осуществления линкер может представлять собой гомобифункциональный или гетеробифункицональный реагент, описываемый в Hermanson 2008. Например, VLP или липосомный синтетический наноноситель, содержащий карбоксильную группу на поверхности, можно обрабатывать гомобифункциональным линкером, дигидразидом адипиновой кислоты (ADH) в присутствии EDC (1-этил-3-(3
- 19 030813 диметиламинопропил)карбодиимид) для образования соответствующего синтетического наноносителя с ADH-линкером. Получающийся в результате ADH-связанный синтетический наноноситель затем конъюгируют со средством, содержащим кислотную группу, посредством другого конца ADH-линкера на NC (наноносителе) для получения соответствующего конъюгата VLP или липосома-пептид.
Для подробных описаний доступных способов конъюгирования, см. Hermanson G T Bioconjugate Techniques, 2nd Edition, Academic Press, Inc., 2008. В дополнение к ковалентному присоединению антиген или адъювант может быть соединен при помощи адсорбции с предварительно образованным синтетическим наноносителем или он может быть соединен при помощи инкапсулирования во время образования синтетического наноносителя.
Способы получения и применение способов согласно изобретению и связанные композиции
Синтетические наноносители могут быть получены с использованием большого разнообразия способов, известных в настоящем уровне техники. Например, синтетические наноносители могут быть образованы при помощи способов, таких как нанопреципитация, фокусирование потока с использованием жидкостных каналов, сушка распылением, выпаривание растворителя из односторонней и двусторонней эмульсии, экстракция растворителем, разделение фаз, размалывание, методики микроэмульсий, микрообработка, нанообработка, защитные слои, простая и сложная коацервация и другие способы, хорошо известные специалистам в данной области техники. Альтернативно или дополнительно, были описаны синтезы водных и органических растворителей для монодисперсного полупроводника, проводящие, магнитные, органические и другие наноматериалы (Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545 и Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843). В литературе были описаны дополнительные способы (см., например, Doubrow, Ed., Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy, CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; и Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755, патенты США № 5578325 и 6007845; P. Paolicelli et al., Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)).
Различные материалы могут быть инкапсулированы в синтетические наноносители, как желательные, с использованием ряда способов, в том числе без ограничения С. Astete et al., Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006); K. Avgoustakis Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery Current Drug Delivery 1:321-333 (2004); С Reis et al., Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles Nanomedicine 2:8-21 (2006); P. Paolicelli et al., Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Viruslike Particles Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010). Можно применять другие способы, подходящие для инкапсулирования материалов, таких как олигонуклеотиды, в синтетические наноносители, в том числе без ограничения способы, раскрытые в патенте Соединенных Штатов № 6632671, Unger, от 14 октября 2003 г.
В определенных вариантах осуществления синтетические наноносители получают с помощью процесса нанопреципитации или сушки распылением. Условия, применяемые при получении синтетических наноносителей можно менять для выхода частиц желаемого размера или свойства (например, гидрофобность, гидрофильность, внешняя морфология, липкость, форма и т.д.). Способ получения синтетических наноносителей и применяемые условия (например, растворитель, температура, концентрация, скорость потока воздуха и т.д.) могут зависеть от материалов, которые необходимо соединить с синтетическими наноносителями и/или композицией из полимерной матрицы.
Если частицы, полученные с помощью любого из вышеупомянутых способов, имеют размер, варьирующий вне желаемого дапазона, частицы можно сортировать по размеру, например, с использованием сита.
Элементы синтетических наноносителей изобретения такие как нацеливающие фрагменты, полимерные матрицы, антигены, адъюванты и т.п., могут быть соединены с синтетическим наноносителем, например, посредством одной или нескольких ковалентных связей, или могут быть соединены с помощью одного или нескольких линкеров. Дополнительные способы функционализирования синтетических наноносителей можно адаптировать из опубликованной патентной заявки США № 2006/0002852, Saltzman et al., опубликованной патентной заявки США № 2009/0028910, DeSimone et al. или опубликованной международной патентной заявки WO/2008/127532 A1, Murthy et al.
Альтернативно или дополнительно, синтетические наноносители могут быть соединены с элементом, таким как иммуноактивные поверхности, нацеливающие фрагменты, адъюванты, различные антигены и т.д., прямо или опосредованно путем нековалентных взаимодействий. В нековалентных вариантах осуществления нековалентное соединение опосредуется нековалетными взаимодействиями, включающими без ограничения взаимодействия зарядов, аффинные взаимодействия, металлокоординацию, физическую адсорбцию, взаимодействия гость-хозяин, гидрофобные взаимодействия, ТТ-стэкинг взаимодействия, взаимодействия с водородными связями, ван-дер-ваальсовы взаимодействия, магнитные взаимодействия, электростатические взаимодействия, диполь-дипольные взаимодействия и/или их комбинации. Такие соединения могут быть расположены, чтобы они были на внешней поверхности или внутренней
- 20 030813 поверхности изобретательского синтетического наноносителя. В вариантах осуществления инкапсулирование и/или адсорбция представляет собой форму соединения.
В вариантах осуществления синтетические наноносители согласно изобретению могут быть комбинированы с другими адъювантами путем примешивания в том же разбавителе или системе доставки. Такие адъюванты могут включать без ограничений минеральные соли, такие как квасцы, квасцы, комбинированные с монофосфориллипидом (MPL) А энтеробактерий, таких как Escherihia coli, Salmonella minnesota, Salmonella typhimurium или Shigella flexneri, или в частности с MPL® (AS04), AS15, MPL A вышеупомянутых бактерий отдельно, сапонины, такие как QS-21,Quil-A, ISCOM, ISCOMATRIX'™. эмульсии, такие как MF59™, Montanide® ISA 51 и ISA 720, AS02 (QS21+сквален+ MPL®), липосомы и липосомальные составы, такие как AS01, синтезированные или специфически полученные микрочастицы и микроносители, такие как пузырьки наружной мембраны бактериального происхождения (OMV) N. gonorrheae, Chlamydia trachomatis и других, или частицы хитозана, депообразующие средства, такие как блок-сополимеры Pluronic®, специфически модифицированные или полученные пептиды, такие как мурамилдипептид, аминоалкилглюкозаминид -4-фосфаты, такие как RC529, или белки, такие как бактериальные анатоксины или фрагменты токсинов. Дополнительные применимые адъюванты можно найти в WO 2002/032450; патенте США № 7357936 Адъювантные системы и вакцины (Adjuvant Systems and Vaccines); патенте США № 7147862 Вакцинная композиция, содержащая адъюванты (Vaccine composition containing adjuvants); патенте США № 6544518 Вакцины (Vaccines); патенте США № 5750110 Вакцинная композиция, содержащая адъюванты (Vaccine composition containing adjuvants). Дозы таких других адъювантов можно определить с использованием традиционных исследований с целью определения оптимальной дозы. В вариантах осуществления адъювант, который не соединен с перечисленными синтетическими наноносителями, если таковой присутствует, может быть одинаковым или отличаться от адъюванта, который соединен с синтетическими наноносителями.
В вариантах осуществления любой адъювант, соединенный с синтетическими наноносителями согласно изобретению, может быть различным, подобным или идентичным таковому, не соединенному с наноносителем (с или без антигена, с использованием или без использования другого разбавителя для доставки). Адъюванты (соединенные или не соединенные) можно вводить отдельно в отличающийся момент времени и/или в отличающееся местоположение на теле, и/или при помощи отличающегося пути иммунизации, или при помощи другого синтетического наноносителя, несущего адъювант (с или без антигена), вводимого отдельно в отличающийся момент времени и/или в отличающееся местоположение на теле, и/или при помощи отличающегося пути иммунизации.
Популяции синтетических наноносителей могут быть комбинированы для образования фармацевтических лекарственных форм по настоящему изобретению с использованием традиционных фармацевтических способов смешивания. Таковые включают смешивание жидкость-жидкость, в котором две или более суспензии, причем каждая содержит один или несколько поднаборов наноносителей, непосредственно комбинируют или объединяют посредством одного или нескольких сосудов, содержащих разбавитель. Так как синтетические наноносители также можно получать или хранить в форме порошка, можно осуществлять сухое смешивание порошок-порошок, а также можно ресуспендировать два или более порошков в общей среде. В зависимости от свойств наноносителей и их потенциалов взаимодействия, преимущество может отдаваться одному или другому пути смешивания.
Типичные композиции согласно изобретению, которые могут быть использованы в способах согласно изобретению, содержащие синтетические наноносители, могут содержать неорганические или органические буферы (например, натриевые или калиевые соли -фосфат, карбонат, ацетат или цитрат) и средства регулировки рН (например, соляная кислота, гидроксид натрия или калия, соли -цитрат или ацетат, аминокислоты и их соли), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, альфа-токоферол), поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 20, полисорбат 80, полиоксиэтилен9-10нонилфенол, дезоксихолат натрия), стабилизаторы раствора и/или крио/лиостабилизаторы (например, сахароза, лактоза, маннит, трегалоза), средства регулировки осмотического давления (например, соли или сахара), антибактериальные средства (например, бензойная кислота, фенол, гентамицин), противовспенивающие средства (например, полидиметилсилозон), консерванты (например, тимеросал, 2феноксиэтанол, EDTA), полимерные стабилизаторы и средства, регулирующие вязкость (например, поливинилпирролидон, полоксамер 488, карбоксиметилцеллюлоза) и сорастворители (например, глицерин, полиэтиленгликоль, этанол).
Композиции, которые могут быть использованы в способах в соответствии с настоящим изобретением, содержат синтетические наноносители согласно изобретению в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями. Композиции могут быть изготовлены с использованием традиционных методик фармацевтического производства и соединения для достижения применимых лекарственных форм. Методики, подходящие для применения на практике настоящего изобретения, можно найти в Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice, Eds. Edward L. Paul, Victor A. Atiemo-Obeng, Suzanne M. Kresta, 2004 John Wiley & Sons, Inc.; и Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2nd Ed., Ed. M. E. Auten, 2001, Churchill Livingstone. В варианте осуществления изобретательские синтетические на- 21 030813 ноносители суспендируют в стерильном солевом растворе для инъекций вместе с консервантом.
Следует понимать, что композиции, которые могут быть использованы в способах настоящего изобретения, могут быть изготовлены любым подходящим способом, и настоящее изобретение никоим образом не ограничивается применением композиций, которые можно получить с использованием способов, описанных в данном документе. Выбор приемлемого способа может требовать внимания к свойствам конкретных фрагментов, которые ассоциируются.
В некоторых вариантах осуществления синтетические наноносители согласно изобретению производят при стерильных условиях или стерилизуют в конце. Это может гарантировать, что получающаяся в результате композиция является стерильной и неинфекционной, таким образом, повышая безопасность по сравнению с нестерильными композициями. Это обеспечивает ценную меру безопасности, в особенности, когда субъекты, получающие синтетические наноносители, имеют иммунные дефекты, являются страдающими от инфекции и/или восприимчивы к инфекции. В некоторых вариантах осуществления изобретательские синтетические наноносители можно лиофилизировать и хранить в суспензии или в виде лиофилизированного порошка, в зависимости от методики составления, в течение длительных периодов без потери активности.
Композиции, которые могут быть использованы в способах согласно изобретению, можно вводить посредством ряда путей введения, включающих без ограничения подкожный, внутримышечный, внутрикожный, пероральный, интраназальный, трансмукозальный, сублингвальный, ректальный, глазной, трансдермальный, черескожный или с помощью комбинации из этих путей.
Дозы лекарственных форм содержат варьирующие количества популяций синтетических наноносителей и/или варьирующие количества адъювантов, и/или антигенов в соответствии с настоящем изобретением. Количество синтетических наноносителей и/или адъювантов, и/или антигенов, присутствующих в лекарственных формах согласно изобретению, может варьировать в соответствии с природой адъювантов и/или антигенов, терапевтической полезностью, которой необходимо достигнуть, и другими такими параметрами. В некоторых вариантах осуществления дозы лекарственных форм являются субтерапевтическими или дозами со сниженной токсичностью. В других вариантах осуществления дозы представляют собой количества, эффективные для выработки одного или нескольких иммунных ответов, как обеспечено в данном документе. В некоторых вариантах осуществления иммунный(ые) ответ(ы) представляют собой иммунный ответ с антителами или выработку титра антител и/или системное высвобождение цитокинов. В вариантах осуществления можно проводить исследования с целью определения оптимальной дозы для установления оптимального терапевтического количества популяции синтетических наноносителей и/или количества адъювантов, и/или антигенов, которое должно присутствовать в лекарственной форме. В вариантах осуществления синтетические наноносители и/или адъюванты, и/или антигены присутствуют в лекарственной форме в количестве, эффективном для выработки иммунного ответа, как обеспечено в данном документе, при введении субъекту. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек. Является возможным определение количеств адъювантов и/или антигенов, эффективных для выработки иммунного ответа, как обеспечено в данном документе, с использованием традиционных исследований и методик с целью определения оптимальной дозы на субъектах. Лекарственные формы согласно изобретению могут вводиться при множестве частотностей. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одного введения лекарственной формы достаточно для выработки фармакологически значимого ответа. В более предпочтительном варианте осуществления для обеспечения фармакологически значимого ответа применяют по меньшей мере два введения, по меньшей мере три введения или по меньшей мере четыре введения лекарственной формы.
Композиции и способы, описанные здесь, можно применять для индуцирования, усиления, стимулирования, модулирования, направления или перенаправления иммунного ответа. Композиции и способы, описанные здесь, можно применять в диагностике, профилактике и/или лечении состояний, таких как злокачественные опухоли, инфекционные заболевания, метаболические заболевания, дегенеративные заболевания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, иммунологические заболевания или другие расстройства и/или состояния. Композиции и способы, описанные здесь, также можно применять для профилактики или лечения зависимости, такой как зависимость от никотина или наркотического средства. Композиции и способы, описанные здесь, также можно применять для профилактики и/или лечения состояния, происходящего от воздействия токсина, опасного вещества, экзогенного токсина или другого вредного агента.
В вариантах осуществления обеспеченные композиции и способы можно применять для системного индуцирования цитокинов, таких как TNF-α, IL-6 и/или IL-12, или IFN-γ, IL-12 и/или IL-18. В других вариантах осуществления обеспеченные композиции и способы можно применять для индуцирования иммунного ответа с антителами или для выработки титра антител. Иммунные ответы, как представлено здесь, могут быть специфичными к антигену, например, любому из антигенов, представленных здесь, предпочтительно к одному или нескольким антигенам в изобретательской композиции, или которую вводят согласно представленному здесь способу согласно изобретению.
Композиции и способы, представленные здесь, можно применять на множестве субъектов. У субъектов, предусматриваемых в данном документе, может быть или они подвергаются риску рака. Злокаче
- 22 030813 ственные опухоли включают без ограничений рак молочной железы; рак желчных протоков; рак мочевого пузыря; рак головного мозга, в том числе глиобластомы и медуллобластомы; рак шейки матки; хориокарциному; рак толстой кишки; рак эндометрия; рак пищевода; рак желудка; гематологические новообразования, в том числе острый лимфобластный и миелоидный лейкоз, например, В-клеточный CLL; Тклеточный острый лимфобластный лейкоз/лимфому; гистиолимфоцитоз Бернарда; хронический миелоидный лейкоз, множественную миелому; СПИД-ассоциированные лейкозы и Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых; внутриэпителиальные новообразования, в том числе болезнь Боуэна и болезнь Педжета; рак печени; рак легкого; лимфомы, в том числе болезнь Ходжкина и лимфобластные лимфомы; нейробластомы; рак полости рта, в том числе плоскоклеточный рак; рак яичника, в том числе возникающие из эпителиальных клеток, стромальных клеток, зародышевых клеток и мезенхимальных клеток; рак поджелудочной железы; рак предстательной железы; рак прямой кишки; саркомы, в том числе лейомиосаркому, рабдомиосаркому, липосаркому, фибросаркому и остеосаркому; рак кожи, в том числе меланому, карциному из клеток Меркеля, саркому Капоши, базалиому и плоскоклеточный рак; рак яичка, в том числе эмбрионально-клеточную опухоль, такую как семинома, несеминома (тератомы, хориокарциномы), стромальные опухоли и герминогенные опухоли; рак щитовидной железы, в том числе аденокарциному и медуллярную карциному щитовидной железы, а также рак почки, в том числе аденокарциному и опухоль Вильмса. У субъектов, представленных здесь, может быть инфекция или инфекционное заболевание, или они подвергаются риску инфекции или инфекционного заболевания. Инфекции или инфекционные заболевания включают без ограничений вирусные инфекционные заболевания, такие как СПИД, ветряная оспа (ветрянка), насморк, цитомегаловирусная инфекция, лихорадка Колорадо, лихорадка денге, геморрагическая лихорадка Эбола, везикулярный стоматит, гепатит, простой герпес, опоясывающий герпес, HPV, грипп (инфлюэнца), лихорадка Ласса, корь, церкопитековая геморрагическая марбургвирусная лихорадка, инфекционный мононуклеоз, эпидемический паротит, норовирусная инфекция, полиомиелит, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, бешенство, краснуха, SARS, натуральная оспа (оспа животных), вирусный энцефалит, вирусный гастроэнтерит, вирусный менингит, вирусная пневмония, лихорадка Западного Нила и желтая лихорадка; бактериальные инфекционные заболевания, такие как сибирская язва, бактериальный менингит, ботулизм, бруцеллез, кампилобактериоз, болезнь кошачьих царапин, холера, дифтерия, сыпной тиф, гонорея, импетиго, легионеллез, лепра (болезнь Хансена), лептоспироз, листериоз, боррелиоз, мелиоидоз, ревматическая атака, MRSA-инфекция, нокардиоз, коклюш (судорожный кашель), чума, пневмококковая пневмония, орнитоз, Q-лихорадка, пятнистая лихорадка Скалистых гор (RMSF), сальмонеллез, скарлатина, шигеллез, сифилис, столбняк, трахома, туберкулез, туляремия, брюшной тиф, сыпной тиф и инфекции мочевых путей; паразитарные инфекционные заболевания, такие как африканский трипаносомоз, амебиаз, аскаридоз, бабезиоз, болезнь Шагаса, клонорхоз, криптоспоридиоз, цистицеркоз, дифиллоботриоз, дракункулез, эхинококкоз, энтеробиоз, фасциолез, фасциолопсидоз, филяриоз, инфекции, вызываемые свободноживущими амебами, лямблиоз, гнатостомоз, гименолепидоз, кокцидиоз, индийский висцеральный лейшманиоз, лейшманиоз, малярия, метагонимиаз, миаз, онхоцеркоз, педикулез, оксиуроз, чесотка, шистосомоз, тениоз, токсокароз, токсоплазмоз, трихинеллез, трихиноз, трихиуриаз, трихомоноз и трипаносомоз; грибковые инфекционные заболевания, такие как аспергиллез, бластомикоз, кандидоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, гистоплазмоз, эпидермофития стопы (дерматофитоз) и паховая эпидермофития; прионные инфекционные заболевания, такие как синдром Альперса, злокачественная наследственная инсомния, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, куру и вариант болезни Крейтцфельда-Якоба.
Субъекты, предусматриваемые в данном документе, включают таковых, у которых есть или они подвергаются риску атопического состояния, такого как без ограничения аллергия, аллергическая астма или атопический дерматит; астма; хроническое обструктивное заболевание легких (COPD, например эмфизема или хронический бронхит); и хронических инфекций вследствие хронических инфекционных агентов, таких как хронический лейшманиоз, кандидоз или шистосомоз и инфекции, вызванные плазмодиями, Toxoplasma gondii, микобактериями, ВИЧ, HBV, HCV EBV или CMV, или любым из вышеизложенного, или любым поднабором из вышеизложенного.
Примеры
Пример 1: синтетические наноносители с ковалентно соединенным адъювантом (гипотетический)
Резиквимод (он же R848) синтезируют в соответствии с синтезом, обеспеченном в примере 99 патента США № 5389640, Gerster et al. Получают конъюгат PLA-R848. Получают конъюгат PLA-PEGникотин. Получают PLA путем полимеризации с раскрытием кольца с использованием D,L-лактида (МВ=приблизительно 15-18 кДа). Структура PLA подтверждена посредством ЯМР. Поливиниловый спирт (МВ=11-31 кДа, 85% гидролизованный) приобретен от VWR scientific.
Эти ингредиенты используют для получения следующих растворов:
1. Конъюгат PLA-R848 из расчета 100 мг/мл в хлористом метилене
2. PLA-PEG-никотин из расчета 100 мг/мл в хлористом метилене
3. PLA из расчета 100 мг/мл в хлористом метилене
4. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в воде.
Раствор № 1 (от 0,25 до 0,75 мл), раствор № 2 (0,25 мл) и раствор № 3 (от 0,25 до 0,5 мл) комбини- 23 030813 руют в небольшом сосуде с дистилированной водой (0,5 мл), и смесь обрабатывают ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Branson Digital Sonifier 250. К этой эмульсии добавляют раствор № 4 (2,0 мл), и обработка ультразвуком при амплитуде 35% в течение 40 с с использованием Branson Digital Sonifier 250 образует вторую эмульсию. Эту эмульсию добавляют в лабораторный стакан, содержащий раствор фосфатного буфера (30 мл), и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч для образования наноносителей. Чтобы промыть наноносители, часть дисперсии наноносителей (7,0 мл) переносят в центрифужную пробирку и центрифугируют при 5300д в течение одного часа, надосадочную жидкость удаляют, и осадок ресуспендируют в 7,0 мл фосфатного буферного раствора. Процедуру центрифугирования повторяют, и осадок ресуспендируют в 2,2 мл фосфатного буферного раствора для конечной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Пример 2: синтетические наноносители с нековалентно соединенным адъювантом (гипотетический) Заряженные наноносители получают следующим образом:
1. PLA-PEG-OMe из расчета 100 мг/мл в хлористом метилене
2. PLA из расчета 100 мг/мл в хлористом метилене
3. Цетилтриметиламмония бромид (СТАВ) в воде при 5 мг/мл
Раствор № 1 (от 0,25 до 0,75 мл), раствор № 2 (0,25 мл) и дистиллированную воду (0,5 мл) комбинируют в небольшом сосуде, и смесь обрабатывают ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Branson Digital Sonifier 250. К этой эмульсии добавляют раствор № 3 (2,0 мл), и обработка ультразвуком при амплитуде 35% в течение 40 с с использованием Branson Digital Sonifier 250 образует вторую эмульсию. Эту эмульсию добавляют в лабораторный стакан, содержащий раствор фосфатного буфера (30 мл), и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч для образования наноносителей. Чтобы промыть наноносители, часть дисперсии наноносителей (7,0 мл) переносят в центрифужную пробирку и центрифугируют при 5300g в течение одного часа, надосадочную жидкость удаляют, и осадок ресуспендируют в 7,0 мл фосфатного буферного раствора. Процедуру центрифугирования повторяют, и осадок ресуспендируют в 2,2 мл воды DI для конечной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл. Для адсорбирования антигена, в данном случае CpG ДНК, на наноносители, 1,0 мл заряженных наноносителей в воде DI при 10 мг/мл охлаждают на льду. К этой охлажденной суспензии добавляют 10мкг CpG ДНК ODN 1826, и эту смесь инкубируют при 4°С в течение 4 ч. Наноносители затем выделяют и промывают как описано выше.
Пример 3: композиция с синтетическими наноносителями и несоединенным антигеном (гипотетический)
Поливиниловый спирт (МВ=11-31 кДа, 87-89% частично гидролизованный) приобретен от JT Baker. Пептид овальбумина 323-339 получают от Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. № продукта 4065609). Синтезируют и очищают PLGA-R848 (или PLA-R848) и PLA-PEG-антиген или PLA-PEG-линкер, или конъюгаты PLA-PEG-OMe.
Вышеприведенные материалы используют для получения следующих растворов:
1. Конъюгат PLA-R848 или PLGA-R848 из расчета 100 мг/мл в хлористом метилене
2. PLA-PEG-OMe из расчета 100 мг/мл в хлористом метилене
3. PLA или PLGA из расчета 100 мг/мл в хлористом метилене
4. Поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100мМ фосфатном буфере, рН 8
Раствор № 1 (от 0,1 до 0,9 мл) и раствор №2 (от 0,01 до 0,50 мл) комбинируют, необязательно также включая раствор № 3 (от 0,1 до 0,89 мл), и затем дистиллированную воду (0,50 мл) добавляют в небольшую емкость, и смесь обрабатывают ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Branson Digital Sonifier 250. К этой эмульсии добавляют раствор № 4 (2,0-3,0 мл), и обработка ультразвуком при амплитуде 30% в течение 40 с с использованием Branson Digital Sonifier 250 образует вторую эмульсию. Эту эмульсию добавляют лабораторный стакан с мешалкой, содержащий 70 мМ раствор фосфатного буфера (30 мл), рН 8, и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч для образования наноносителей. Чтобы промыть наноносители, часть дисперсии наноносителей (от 25 до 32мл) переносят в 50мл центрифужную пробирку и центрифугируют при 9500 об/мин (13800g) в течение одного часа при 4°С, надосадочную жидкость удаляют, и осадок ресуспендируют в от 25 до 32 мл фосфатного буферного раствора. Процедуру центрифугирования повторяют, и осадок ресуспендируют в фосфатном буферном растворе для достижения конечной условной концентрации наноносителей 10 мг/мл.
Наноносители комбинируют с необходимым количеством стерильного солевого раствора для достижения конечной концентрации в стерильной среде, и затем вводят субъекту посредством подкожной или внутримышечной инъекции с использованием обычного шприца Луера или Луер Лок.
Пример 4 : введение синтетических наноносителей и не вводимый совместно антиген (гипотетический)
Синтетические наноносители из примера 3 составляют в стерильной солевой среде, и затем вводят субъекту посредством подкожной или внутримышечной инъекции с использованием обычного шприца Луера или Луер Лок. Субъекта подвергают воздействию экзогенного антигена (например, пыльца, анти- 24 030813 гены животных и т.д.), который не вводят совместно с синтетическими наноносителями. Отмечен любой измененный иммунный ответ к не вводимому совместно антигену, который является результатом введения синтетических наноносителей.
Пример 5: синтетические наноносители с ковалентно соединенным адъювантом
Вирусоподобные частицы (VLP) привлекли внимание в качестве наноносителей для применения в вакцинах и для доставки лекарственных средств. Эти вирусоподобные частицы также можно применять для доставки ковалентно присоединенных адъювантов. Вирусоподобные частицы можно получить посредством ряда способов, например, как описано в Biotechnology and Bioengineering 100(1), 28, (2008). Ковалентное присоединение можно осуществить следующим образом.
Суспензию вирусоподобных частиц в PBS (1,0 мл, 300 мкг/мл) охлаждают на льду. К этой суспензии добавляют конъюгат R-848 (50 мг, описанный ниже) в PBS (0,5 мл). EDC гидрохлорид (50 мг) добавляют, и смесь медленно перемешивают в течение ночи при температуре льда. Полученный в результате конъюгат VLP освобождают от избытка конъюгата R848 посредством диализа.
Конъюгат R848 получают следующим образом. R848 (5,0 мг, 1,59х10-2 моль) и дигликолевый ангидрид (3,7 мг, 3,18х10-2 моль) комбинируют в диметилацетамиде (10 мл). Этот раствор нагревают при 120°С в течение 2 ч. После легкого охлаждения добавляют 2-пропанол (25 мл), и полученный в результате раствор перемешивают на льду в течение 1 ч. Имид отделяется в виде белого твердого вещества, которое выделяют посредством фильтрации, промывают 2-пропанолом и сушат. Выход имида R848 равен 6,45 мг (98%).
Имид R848 (412 мг, 1,0х10-3 моль) и 6-гидроксикапроновую кислоту (132 мг, 1,0х10-3 моль) перемешивают в хлористом метилене (5 мл). К этой суспензии добавляют 1,5,7-триазабицикло [4,4,0] дек-5ен (TBD, 278 мг, 2х10-3 моль), после чего суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный в результате прозрачный раствор разбавляют хлористым метиленом (25 мл), и этот раствор промывают 5% раствором лимонной кислоты (2х25 мл). После сушки над сульфатом магния раствор фильтруют и выпаривают под вакуумом для обеспечения конъюгата R848, используемого в синтезе VLP-антиген. Прогнозируемая структура конъюгата R848 является следующей:
Пример 6: соединение наноносителя с адъювантом R848 прекращает системную продукцию воспалительных цитокинов
Группы мышей были инъецированы подкожно в задние конечности 100 мкг наноносителей (NC) соединенных, несоединенных или примешанных с низкомолекулярным аналогом нуклеозида и известным агонистом TLR7/8 и адъювантом R848. Количество R848 в наноносителе составило 2-3%, приводя в результате к 2-3 мкг соединенного R848 на инъекцию; количество используемого свободного R848 составило 20 мкг на инъекцию. Сыворотку мышей отбирали посредством терминального забора крови и измеряли системную продукцию цитокинов в сыворотке в различные моменты времени посредством ELISA (BD Biosciences). Как показано на фиг. 1А-1С, сильная системная продукция главных провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-6 и IL-12 была обнаружена при применении примешанных R848 (NC+R848), в то время как не выявлена экспрессия TNF-α, IL-6 и IL-12 при применении двух отдельных препаратов NC, соединенных с R848 (NC-R848-1 и NC-R848-2). Различие в уровнях пиков экспрессии цитокинов составило > в 100 раз для TNF-α и IL-6, и > в 50 раз для IL-12. NC, не соединенные с R848, (обозначенные как только NC) не индуцировали какие-либо системные цитокины при применении без примешанных R848.
Пример 7: соединение наноносителя с адъювантом R848 не ингибирует системную продукцию иммунных цитокинов IFN-γ
В то время как ранние провоспалительные цитокины ассоциированы с побочными эффектами в ходе иммунизации, продукция других цитокинов, таких как иммунные IFN-γ, известна как важная для индукции эффективного иммунного ответа. Следовательно, эксперимент осуществили идентично таковому в примере 6. Системную продукцию иммунных цитокинов IFN-γ (измеренную в сыворотке мышей посредством ELISA, BD Biosciences), которая является определяющей для Th1 иммунного ответа, определили как достигающую одного и того же уровня, независимо от того, применяли NC-R848 (содержащий 2 мкг R848) или NC с примешанным R848 (20 мкг) (фиг. 2). Более того, продукция IFN-γ под влиянием NP-R848 была распределена на протяжении более широкого временного интервала.
Пример 8: продукция системных IL-12 под влиянием адъювантов R848 и CpG прекращается путем их соединения с наноносителями
- 25 030813
Эффект соединения агониста TLR с наноносителем на системную индукцию цитокинов был показан не являющимся специфичным к определенному агонисту TLR. В этом эксперименте группы из двух мышей были инокулированы свободными агонистами TLR R848 или CpG 1826 (20 мкг каждого) и теми же самыми молекулами, соединенными с наноносителями, NC-R848 (100 мкг препарата NC, содержащего всего 3 мкг R848) или NC-CpG (100 мкг препарата NC, содержащего всего 5 мкг CpG 1826), и сывороточный IL-12 измеряли в указанные моменты времени в объединенной мышиной сыворотке (ELISA, BD Biosciences). Как показано на фиг. 3, уровни пиков системных IL-12 были в 30 раз выше под влиянием свободного R848, чем под влиянием NC-R848 и в 20 раз выше под влиянием свободного CpG 1826, чем под влиянием NC-CpG).
Пример 9: местная индукция иммунных цитокинов IFN-γ, IL-12 и IL-1 β резко усиливается посредством соединения адъюванта с наноносителями, в то время как адъювант сберегается
В то время как системная индукция провоспалительных цитокинов ассоциирована с неблагоприятными эффектами вакцинации, местная индукция иммунных цитокинов, таких как IFN-γ или IL-1 β, рассматривается как наиболее благоприятная для индукции специфичного и локализованного иммунного ответа. В эксперименте, показанном на фиг. 4, мыши были инъецированы подкожно в заднюю конечность свободным (20 мкг) или R848, соединенным с NC, и адъювантами CpG (содержание адъюванта 2,54 мкг), дренирующие (подколенные) лимфатические узлы (LN) удаляли в указанные моменты времени, инкубировали в течение ночи в стандартной среде для культуры клеток, и продукцию цитокинов в супернатантах клеток измеряли посредством ELISA как описано выше. Намного более сильную местную индукцию Th1 цитокинов IFN-γ (в 50-100 раз, фиг. 4А) и IL-12 (в 17 раз, фиг. 4В), и инфламмосомзависимого цитокина Ш-Щ (в 6 раз, фиг. 4С) обнаружили при применении NC-R848 по сравнению со свободным R848 (примечательно, количества R848, присутствующего в NC-R848 были в 5-10 раз меньше, чем свободного R848). Аналогично, NC-CpG был намного более сильным индуцирующим фактором локальных иммунных цитокинов, чем свободный CpG (известный как чрезвычайно активный в этом отношении). Местная продукция IFN-γ была в 7-15 раз выше при уровнях пиков (фиг. 4А), продукция IL-12 была в 4 раз выше (фиг. 4В), и продукция IL-1 β была в 2 раз выше (фиг. 4С). Количество CpG 1826, присутствующего в NC-CpG, было в 4-5 раз меньше, чем свободного CpG 1826.
Пример 10: местная стимуляция лимфатических узлов (LN) и индукция пролиферации иммунных клеток под влиянием адъюванта R848, соединенного с NC, но не под влиянием свободного R848
Опухание дренирующих лимфатических узлов (лимфаденопатия) является отличительным признаком местной иммунной активации. Оно происходит в результате инфильтрации LN инфильтрации различными клетками, определяющими для врожденного и адаптивного иммунного ответа. Мыши были подкожно инокулированы NC-R848, только NC или NC-R848 в задние конечности как описано выше. Подколенные LN удаляли в указанные моменты времени (фиг. 5), и подсчитывали количество всех клеток, а также отдельно популяцию иммунных клеток. Гемоцитометр использовали для подсчета всех клеток, и затем клеточные популяции дифференциально окрашивали по поверхностным клеточным маркерам и определяли процентную долю для каждой популяции с использованием FACS. DC: дендритные клетки, mDC: миелоидные DC, pDC: плазмацитоидные DC, Mph: макрофаги, Gr: гранулоциты, В: Вклетки, Т: Т-клетки, NK: естественные клетки-киллеры. Следующие маркеры использовали для окрашивания: CD11c+ (DC); CD11c+B220- (mDC); CD11c+B220+ (pDC); F4/80+ /Gr1-(Mph); F4/80-/Gr1+ (Gr); B220+CD11c- (В-клетки); CD3+ (Т-клетки); CD3-/CD49b+ (NK-клетки). Значительное увеличение количества всех клеток в дренирующих LN наблюдали после инъекции NC-R848, причем наиболее выраженный эффект (фиг. 5) показан на DC, гранулоцитах, В-клетках и NK-клетках.
Пример 11: иммунный ответ с антителами выше для наноносителя с конъюгированным адъювантом по сравнению с примешанным адъювантом
Материалы для составов с наноносителями с Nic, R848, OP-II
Соль TFA амида пептида овальбумина была приобретена от Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. № продукта 4064565). PLA с характеристической вязкостью 0,19 дл/г был приобретен от Boehringer Ingelheim (Ingelheim Germany. Код продукта R202H). Конъюгат PLA-R848 с молекулярным весом приблизительно 2500 Да и содержанием R848 приблизительно 13,6% по весу синтезировали способом с раскрытием кольца. Синтезировали PLA-PEG-никотин с PEG-блоком приблизительно 3500 Да с концевым никотином и DL-PLA-блоком приблизительно 15000 Да. Поливиниловый спирт (МВ=11000-31000, 87-89% гидролизованный) был приобретен от J.T. Baker (номер продукта U232-08).
Способы получения наноносителей с Nic, R848, OP-II
Растворы были получены следующим образом:
Раствор 1: пептид овальбумина 323-339 из расчета 69 мг/мл был получен в дистиллированной воде при комнатной температуре.
Раствор 2: PLA-R848 из расчета 50 мг/мл, PLA из расчета 25 мг/мл, и PLA-PEG-никотин из расчета 25 мг/мл в дихлорметане был получен растворением полимеров при 100 мг/мл, комбинированием растворов PLA-R848 и PLA при соотношении 2:1 и затем добавлением 1 части раствора PLA-PEG-никотин к 3 частям раствора PLA-R848/PLA.
- 26 030813
Раствор 3: поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ в деионизированной воде.
Раствор 4: 70 мМ фосфатный буфер, рН 8.
Первичная эмульсия (W1/G) вначале была образована с использованием раствора 1 и раствора 2. Раствор 1 (0,1 мл) и раствор 2 (1,0 мл) комбинировали в небольшой стеклянной пробирке под давлением и обрабатывали ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Branson Digital Sonifier 250. Вторичная эмульсия (W1/O/W2) затем была образована добавлением раствора 3 (2,0 мл) к первичной эмульсии и обработкой ультразвуком при амплитуде 35% в течение 40 с с использованием Branson Digital Sonifier 250. Вторичную эмульсию добавили в открытый 50 мл лабораторный стакан, содержащий 70 мМ раствор фосфатного буфера (30 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы обеспечить испарение дихлорметана и образование суспензии наноносителей. Часть суспендированных наноносителей промывали путем переноса суспензии наноносителей в центрифужную пробирку, центрифугирования при 5300 g в течение 60 мин, удаления надосадочной жидкости и ресуспендирования осадка в пробирке в фосфатном буферном растворе. Эту процедуру промывки повторили, и затем осадок в пробирке ресуспендировали в фосфатном буферном растворе для обеспечения суспензии наноносителя, имеющей условную концентрацию 10 мг/мл на основе полимера. Суспензию хранили замороженной при -20°С до дальнейшего применения.
Таблица 1 Характеристика наноносителей с Nic, R848, OP-II
ID наноносителя Эффективный диаметр (нм) Агонист TLR, % вес./вес. Пептид для Т-хелперной клетки, % вес./вес.
Nic,R848,OPII 234 R848, 0,7 Ova 323-339, 1,8
Материалы для составов с наноносителями с Nic, 0,OP-II
Соль TFA амида пептида овальбумина была приобретена от Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. № продукта 4064565). PLA с характеристической вязкостью 0,19 дл/г был приобретен от Boehringer Ingelheim (Ingelheim Germany. Код продукта R202H). Синтезировали PLA-PEGНикотин с PEG-блоком приблизительно 3500 Да с концевым никотином и DL-PLA-блоком приблизительно 15000 Да. Поливиниловый спирт (МВ=11000-31000, 87-89% гидролизованный) был приобретен от J.T. Baker (номер продукта U232-08).
Способы получения наноносителей с Nic,0,OP-II
Растворы были получены следующим образом:
Раствор 1: пептид овальбумина 323-339 из расчета 69 мг/мл был получен в 0,13н. соляной кислоте при комнатной температуре.
Раствор 2: PLA из расчета 75 мг/мл и PLA-PEG-никотин из расчета 25 мг/мл в дихлорметане был получен путем растворения PLA из расчета 100 мг/мл в дихлорметане и PLA-PEG-никотин при 100 мг/мл в дихлорметане, затем комбинированием 3 частей раствора PLA с 1 частью раствора PLA-PEG-никотин.
Раствор 3: поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ в деионизированной воде.
Раствор 4: 70 мМ фосфатный буфер, рН 8.
Первичная эмульсия (W1/G) вначале была образована с использованием раствора 1 и раствора 2. Раствор 1 (0,1 мл) и раствор 2 (1,0 мл) комбинировали в небольшой стеклянной пробирке под давлением и обрабатывали ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Branson Digital Sonifier 250. Вторичная эмульсия (W1/O/W2) затем была образована добавлением раствора 3 (2,0 мл) к первичной эмульсии и обработкой ультразвуком при амплитуде 35% в течение 40 с с использованием Branson Digital Sonifier 250. Вторичную эмульсию добавили в открытый 50 мл лабораторный стакан, содержащий 70 мМ раствор фосфатного буфера (30 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы обеспечить испарение дихлорметана и образование суспензии наноносителей. Часть суспендированных наноносителей промывали путем переноса суспензии наноносителей в центрифужную пробирку, центрифугирования при 5300 g в течение 60 минут, удаления надосадочной жидкости и ресуспендирования осадка в пробирке в фосфатном буферном растворе. Эту процедуру промывки повторили, и затем осадок в пробирке ресуспендировали в фосфатном буферном растворе для обеспечения суспензии наноносителя, имеющей условную концентрацию 10 мг/мл на основе полимера. Суспензию хранили замороженной при -20°С до дальнейшего применения.
- 27 030813
Таблица 2. Характеристика наноносителей
ID наноносителя Эффективный диаметр (нм) Агонист TLR, % вес,/вес. Пептид для Т-хелперной клетки, % вес./вес*
N1C,0,OP-II 248 нет Ova, 2,2
(0=нет
адъюванта)
Результаты
Титры антител к никотину у мышей, иммунизированных NC, содержащими поверхностный никотин и Т-хелперный пептид OP-II с или без R848 (5 животных/группа; подкожно, 100 мкг NC на инъекцию, 3 раза с 4-недельными интервалами). Показаны титры для дней 26 и 40 после 1-й иммунизации (ELISA против полилизин-никотин). Группа 1: иммунизированные NP[Nic, R848, OP-II] (3,1% R848, конъюгированного с NC); группа 2: иммунизированные NP[Nic, 0, OP-II] (нет R848, связанного с NC) с примешанными 20 мкг свободного R848.
Эти результаты демонстрируют, что конъюгирование R848 с NC привело в результате к более сильному эффекту адъюванта, чем использование свободного R848, примешанного к NC, не содержащему R848. При применении для иммунизации животных одинаковых количеств двух NC, причем один содержит поверхностный никотин, Т-хелперный пептид OP-II и R848 (NC[Nic, R848, OP-II]), и другой содержит те же самые ингредиенты, но без R848 (NC[Nic, 0, OP-II]), более сильный иммунный ответ с антителами обнаружили для R848, который был конъюгирован с NC, даже если практически большее количество свободного R848 (> в 6 раз), по сравнению с количеством R848, конъюгированного с NC, было примешано к NP[Nic, 0, OP-II] до иммунизации (фиг. 6).
Пример 12: наноносители с захваченным адъювантом приводят в результате к более низкой системной индукции провоспалительных цитокинов
Материалы для составов с наноносителями
Уксуснокислая соль пептида овальбумина 323-339 была приобретена от Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Код продукта 4065609). Олигонуклеотид ДНК PS-1826 с полностью модифицированным фосфотиоатом скелетом, имеющий последовательность нуклеотидов 5'-ТСС ATG ACG TTC CTG ACG ТТ-3', с противоионом натрия, был приобретен от Oligos Etc (9775 SW Commerce Circle C-6, Wilsonville, OR 97070.) PLA с характеристической вязкостью 0.19 дл/г был приобретен от Boehringer Ingelheim (Ingelheim Germany. Код продукта R202H). Синтезировали PLA-PEG-никотин с PEG-блоком приблизительно 5000 Да с концевым никотином и DL-PLA-блоком приблизительно 17000 Да. Поливиниловый спирт (МВ=11000-31000, 87-89% гидролизованный) был приобретен от J.T. Baker (номер продукта U232-08).
Способы получения наноносителей
Растворы были получены следующим образом:
Раствор 1: пептид овальбумина 323-339 из расчета 70 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13 Н. растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: 0.19-IV PLA из расчета 75 мг/мл и PLA-PEG-никотин из расчета 25 мг/мл в дихлорметане. Раствор был получен путем отдельного растворения PLA из расчета 100 мг/мл в дихлорметане и PLAPEG-никотин из расчета 100 мг/мл в дихлорметане, затем смешивания растворов путем добавления 3 частей раствора PLA для каждой части раствора PLA-PEG-никотин.
Раствор 3: олигонуклеотид (PS-1826) из расчета 200 мг/мл в очищенной воде. Раствор был получен путем растворения олигонуклеотида в очищенной воде при комнатной температуре.
Раствор 4: такой же, как раствор 2.
Раствор 5: поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Две отдельные первичные эмульсии вода в масле были получены. W1/O2 была получена комбинированием раствора 1 (0,1 мл) и раствора 2 (1,0 мл) в небольшой пробирке под давлением и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Branson Digital Sonifier 250. W3/O4 была получена комбинированием раствора 3 (0,1 мл) и раствора 4 (1,0 мл) в небольшой пробирке под давлением и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Branson Digital Sonifier 250. Третья эмульсия с двумя внутренними эмульсионными фазами, эмульсия ([W1/O2,W3/O4]/W5) была получена комбинированием 0,5 мл каждой первичной эмульсии (W1/O2 и W3/O4) и раствора 5 (3,0 мл) и обработкой ультразвуком при амплитуде 30% в течение 60 с с использованием Branson Digital Sonifier 250.
Третью эмульсию добавили в открытый 50 мл лабораторный стакан, содержащий 70 мМ раствор фосфатного буфера (30 мл), рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч для испарения дихлорметана и образования водной суспензии наноносителей. Часть наноносителей промывали путем переноса суспензии в центрифужную пробирку и центрифугирования при 13800 g в течение одного
- 28 030813 ч, удаления надосадочной жидкости и ресуспендирования осадка в пробирке в фосфатном буферном растворе. Процедуру промывки повторили, и осадок ресуспендировали в фосфатном буферном растворе для конечной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Количества олигонуклеотида и пептида в наноносителе были определены посредством анализа ВЭЖХ. Общая масса сухого наноносителя на мл суспензии была определена посредством гравиметрического способа и была доведена до 5 мг/мл. Частицы хранили в виде замороженных суспензий до применения.
Таблица 3. Характеристика наноносителей
Наноноситель Эффективный диаметр (нм) Агонист TLR, % вес./вес. Пептид для Тхелперной клетки, % вес./вес.
232 PS-1826, 6,4 Ova, 2,2
Результаты
TNF-α и IL-6 были индуцированы в сыворотке животных, инокулированных NC-CpG и свободным CpG. Группы животных были инокулированы (подкожно) либо 100 мкг NC-CpG (содержащего 5% CpG1826), либо 5 мкг свободного CpG-1826. В различные моменты времени после инокуляции собирали сыворотку от животных (3/группа) посредством терминального забора крови, объединяли и анализировали на присутствие цитокинов в ELISA (BD).
Результаты демонстрируют, что захват адъюванта в пределах NC приводит в результате к более низкой немедленной системной индукции провоспалительных цитокинов, чем использование свободного адъюванта. При применении для инокуляции одинаковых количеств адъюванта CpG, захваченного в NC или свободного, практически более сильную индукцию TNF-α и IL-6 в сыворотке животных обнаружили для свободного CpG, по сравнению с CpG, захваченным в NC (фиг. 7).
Пример 13: наноносители с захваченным адъювантом приводят в результате к сходной или более сильной долговременной системной индукции иммунных цитокинов
Материалы для составов с наноносителями
Уксуснокислая соль пептида овальбумина 323-339 была приобретена от Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Код продукта 4065609). Олигонуклеотид ДНК PS-1826 с полностью модифицированным фосфотиоатом скелетом, имеющий последовательность нуклеотидов 5'-ТСС ATG ACG TTC CTG ACG ТТ-3', с противоионом натрия, был приобретен от Oligos Etc (9775 SW Commerce Circle C-6, Wilsonville, OR 97070). PLA с характеристической вязкостью 0,21 дл/г был приобретен от SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211. Код продукта 100 DL 2A). Синтезировали PLA-PEG-никотин с PEG-блоком приблизительно 5000 Да с концевым никотином и DL-PLAблоком приблизительно 17000 Да. Поливиниловый спирт (MB = 11000-31000, 87-89% гидролизованный) был приобретен от J.T. Baker (номер продукта U232-08).
Способы получения наноносителей
Растворы были получены следующим образом:
Раствор 1: пептид овальбумина 323-339 из расчета 35 мг/мл в разбавленном водном растворе соляной кислоты. Раствор был получен путем растворения пептида овальбумина в 0,13Н. растворе соляной кислоты при комнатной температуре.
Раствор 2: 0.21-IV PLA из расчета 75 мг/мл и PLA-PEG-никотин из расчета 25 мг/мл в дихлорметане. Раствор был получен путем отдельного растворения PLA из расчета 100 мг/мл в дихлорметане и PLAPEG-никотин из расчета 100 мг/мл в дихлорметане, затем смешивания растворов путем добавления 3 частей раствора PLA для каждой части раствора PLA-PEG-никотин.
Раствор 3: олигонуклеотид (PS-1826) из расчета 200 мг/мл в очищенной воде. Раствор был получен путем растворения олигонуклеотида в очищенной воде при комнатной температуре.
Раствор 4: такой же, как раствор № 2.
Раствор 5: поливиниловый спирт из расчета 50 мг/мл в 100 мМ фосфатном буфере, рН 8.
Две отдельные первичные эмульсии вода в масле были получены. W1/O2 была получена комбинированием раствора 1 (0,2 мл) и раствора 2 (1,0 мл) в небольшой пробирке под давлением и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Branson Digital Sonifier 250. W3/O4 была получена комбинированием раствора 3 (0,1 мл) и раствора 4 (1,0 мл) в небольшой пробирке под давлением и обработкой ультразвуком при амплитуде 50% в течение 40 с с использованием Branson Digital Sonifier 250. Третья эмульсия с двумя внутренними эмульсиями, эмульсия ([W1/O2,W3/O4]/W5) была получена комбинированием 0,55 мл каждой первичной эмульсии (W1/O2 и W3/O4) и раствора 5 (3,0 мл) и обработкой ультразвуком при амплитуде 30% в течение 60 с с использованием Branson Digital Sonifier 250.
Третью эмульсию добавили в открытый 50 мл лабораторный стакан, содержащий 70мМ раствор фосфатного буфера (30 мл), рН 8, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч для испарения дихлорметана и образования водной суспензии наноносителей. Часть наноносителей промывали пу- 29 030813 тем переноса суспензии в центрифужную пробирку и центрифугирования при 13800g в течение одного ч, удаления надосадочной жидкости и ресуспендирования осадка в пробирке в фосфатном буферном растворе. Процедуру промывки повторили, и осадок ресуспендировали в фосфатном буферном растворе для конечной дисперсии наноносителей около 10 мг/мл.
Количества олигонуклеотида и пептида в наноносителе были определены посредством анализа ВЭЖХ. Общая масса сухого наноносителя на мл суспензии была определена посредством гравиметрического способа и была доведена до 5 мг/мл. Частицы хранили в виде замороженных суспензий до применения.
Таблица 4. Характеристика наноносителей
Наноноситель Эффективный диаметр (нм) Агонист TLR, % вес./вес. Пептид для Тхелперной клетки, % вес./вес.
217 PS-1826, 6,2 Ova, не определен
Результаты
IFN-γ и IL-12 были индуцированы в сыворотке животных, инокулированных NC-CpG и свободным CpG. Группы животных были инокулированы (подкожно) 100 мкг NC-CpG (содержащего 6% CpG-1826) или 6 мкг свободного CpG-1826. Через 24 ч после инокуляции собирали сыворотку от животных (3/группа) посредством терминального забора крови, объединяли и анализировали на присутствие цитокинов в ELISA (BD).
Эти результаты демонстрируют, что захват адъюванта в пределах наноносителей приводит в результате к сходной или даже более сильной долговременной системной индукции иммунных цитокинов, по сравнению с использованием свободного адъюванта. При применении для инокуляции животных одинаковых количеств адъюванта CpG, захваченного в NC или свободного, обнаружили сходный уровень долговременной индукции системного IFN-γ и более сильную индукцию IL-12 в сыворотке животных (фиг. 8).
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110> Селекта Биосайенс, Инк.
<120> СПОСОБЫ ГЕНЕРАЦИИ АНТИТЕЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА И УВЕЛИЧЕНИЯ МЕСТНОЙ ИНДУКЦИИ ИММУННЫХ ЦИТОКИНОВ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ СИНТЕТИЧЕСКИХ НАНОНОСИТЕЛЕЙ, СОЕДИНЕННЫХ С АДЪЮВАНТАМИ <130> S1681.70015WO00 <150> US 61/348,713 <151> 2010-05-26 <150> US 61/348,717 <151> 2010-05-26 <150> US 61/348,728 <151> 2010-05-26 <150> US 61/358,635 <151> 2010-06-25 <160> 1 <170> PatentIn версия 3.5 <210> 1 <211>17 <212> БЕЛОК <213> G. gallus <400>1
Ile Ser Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu Ile Asn Glu Ala Gly
5 1015
Arg
- 30 030813

Claims (35)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ генерации антительного иммунного ответа, включающий выбор дозы адъюванта, где по меньшей мере часть дозы адъюванта соединена с синтетическими наноносителями, где доза адъюванта меньше, чем отдельная доза указанного адъюванта, не соединенного с синтетическими наноносителями, и приводит при ее введении субъекту вместе с дозой антигена к генерации антительного иммунного ответа, сходному с таковым, который генерируется посредством введения субъекту дозы указанного адъюванта, который не соединен с синтетическими наноносителями, и дозы антигена, и введение субъекту выбранной дозы адъюванта и дозы антигена.
2. Способ увеличения местной индукции иммунных цитокинов, включающий выбор дозы адъюванта, где по меньшей мере часть дозы адъюванта соединена с синтетическими наноносителями, где доза адъюванта больше, чем отдельная доза указанного адъюванта, не соединенного с синтетическими наноносителями, и приводит при ее введении субъекту к системному высвобождению провоспалительных цитокинов, сходному с таковым, который генерируется посредством введения субъекту дозы указанного адъюванта, который не соединен с синтетическими наноносителями, и введение субъекту выбранной дозы адъюванта.
3. Способ по п.1, где адъювант включает агонист для Toll-подобных рецепторов 3, 4, 5, 7, 8 или 9 или их комбинацию.
4. Способ по п.2, где адъювант включает агонист для Toll-подобных рецепторов 3, агонист для Tollподобных рецепторов 7 и 8 или агонист для Toll-подобного рецептора 9.
5. Способ по п.4, где адъювант включает R848, иммуностимулирующую ДНК или иммуностимулирующую РНК.
6. Способ по любому из пп.1-5, где доза адъюванта включает два или более типов адъювантов.
7. Способ по любому из пп.1-6, где часть дозы адъюванта не соединена с синтетическими наноносителями.
8. Способ по любому из пп.1-7, где субъекту вводят более одного типа антигена.
9. Способ по любому из пп.1-8, где по меньшей мере часть дозы антигена соединена с синтетическими наноносителями.
10. Способ по любому из пп.1-8, где по меньшей мере часть дозы антигена не соединена с синтетическими наноносителями.
11. Способ по любому из пп.1-8, где по меньшей мере часть дозы антигена вводят совместно с синтетическими наноносителями.
12. Способ по любому из пп.1-8, где по меньшей мере часть дозы антигена не вводят совместно с синтетическими наноносителями.
13. Способ по любому из пп.1-12, где доза антигена включает антиген для В-клеток и/или антиген для Т-клеток.
14. Способ по п.13, где антиген для Т-клеток включает антиген для Т-хелперных клеток.
15. Способ по любому из пп.1-14, где доза антигена включает: (i) антиген для В-клеток и антиген для Т-хелперных клеток; (ii) по меньшей мере два антигена для Т-клеток, где по меньшей мере один из антигенов для Т-клеток представляет собой антиген для Т-хелперных клеток; или (iii) антиген для Вклеток и по меньшей мере два антигена для Т-клеток, где по меньшей мере один из антигенов для Тклеток представляет собой антиген для Т-хелперных клеток.
16. Способ по любому из пп.1-15, где введение осуществляют путем, который включает подкожное, внутримышечное, внутрикожное, пероральное, интраназальное, трансмукозальное, ректальное, глазное, трансдермальное или черескожное введение или их комбинацию.
17. Способ по любому из пп.1-16, где синтетические наноносители включают липидные наночастицы, полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностно-активных веществ, дендримеры, бакиболы, нанопроволоки, вирусоподобные частицы, пептидные или белковые частицы, наночастицы, которые включают комбинацию наноматериалов, сфероидальные наночастицы, кубоидальные наночастицы, пирамидальные наночастицы, продолговатые наночастицы, цилиндрические наночастицы или тороидальные наночастицы.
18. Способ по п.17, где синтетические наноносители содержат один или несколько полимеров.
19. Способ по п.18, где один или несколько полимеров включают сложный полиэфир.
20. Способ по п.19, где сложный полиэфир представляет собой сложный полиэфир, соединенный с гидрофильным полимером.
21. Способ по п.19 или 20, где сложный полиэфир представляет собой поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер(молочной и гликолевой кислоты) или поликапролактон.
22. Способ по п.20 или 21, где гидрофильный полимер включает полиэфир.
23. Способ по п.22, где полиэфир включает полиэтиленгликоль.
24. Способ по любому из пп.1-23, где доза адъюванта, по меньшей мере часть которого соединена с синтетическими наноносителями, входит в состав по меньшей мере одной лекарственной формы.
25. Способ по п.24, где указанная лекарственная форма входит в состав вакцины.
26. Способ по п.24 или 25, где доза адъюванта, по меньшей мере часть которого соединена с синтетическими наноносителями, входит в состав двух или более лекарственных форм и две или более лекарственные формы вводят совместно.
27. Способ по любому из пп.1-26, где у субъекта рак, инфекционное заболевание, неаутоиммунное заболевание обмена веществ, дегенеративное заболевание, зависимость, атопическое состояние, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) или хроническая инфекция.
28. Способ по любому из пп.1-27, где доза антигена включает никотин.
29. Способ по любому из пп.1-28, где доза адъюванта включает R848 и доза антигена включает никотин и антиген для Т-хелперных клеток, где никотин и антиген для Т-хелперных клеток также соединены с синтетическими наноносителями, и где синтетические наноносители включают один или несколько полимеров.
30. Способ по п.29, где один или несколько полимеров включают сложный полиэфир, соединенный с гидрофильным полимером.
31. Способ по п.30, где гидрофильный полимер включает полиэфир.
- 31 030813
- 32 030813
СИСТЕМНАЯ ПРОДУКЦИЯ IL-12 ПОСЛЕ ИНОКУЛЯЦИИ NC (3 МЫШИ/ГРУППА)
ВРЕМЯ ПОСЛЕ ИНОКУЛЯЦИИ (ЧАСЫ)
Фиг. 1С
СИСТЕМНЫЙ IFN-γ ПОСЛЕ ИНОКУЛЯЦИИ NC
Фиг. 2
СИСТЕМНАЯ ИНДУКЦИЯ IL-12 СВОБОДНЫМИ И СОЕДИНЕННЫМИ С NC АГОНИСТАМИ TLR
ВРЕМЯ ПОСЛЕ ИНОКУЛЯЦИИ (ЧАСЫ)
Фиг. 3
32. Способ по п.30 или 31, где сложный полиэфир представляет собой поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер(молочной и гликолевой кислоты) или поликапролактон.
- 33 030813
33. Способ по п.31 или 32, где полиэфир включает полиэтиленгликоль.
СИСТЕМНАЯ ПРОДУКЦИЯ TNF-α ПОСЛЕ ИНОКУЛЯЦИИ NC (3 МЫШИ/ГРУППА)
ВРЕМЯ ПОСЛЕ ИНЪЕКЦИИ (ЧАСЫ)
Фиг. 1А
СИСТЕМНАЯ ПРОДУКЦИЯ IL-6 ПОСЛЕ ИНОКУЛЯЦИИ NC (3 МЫШИ/ГРУППА)
ВРЕМЯ ПОСЛЕ ИНОКУЛЯЦИИ (ЧАСЫ)
Фиг. 1 В
- 34 030813
ДИНАМИКА КЛЕТОЧНОЙ ПОПУЛЯЦИИ В ДРЕНИРУЮЩИХ LN ПОСЛЕ ПОДКОЖНОЙ ИНЪЕКЦИИ СВОБОДНЫМ ИЛИ СОЕДИНЕННЫМ С NC R848
NP-Emp+R848 pDCMph Or В
КОЛИЧЕСТВО КЛЕТОК (РАЗ, ПО СРАВНЕНИЮ С ДНЕМ 0)
Фиг. 5
NC[Nic,0,OP-ll] +С80бодный R848 NCINic, R848,OP-I!J
Фиг. 6
Фиг. 7А
- 35 030813
ДО ОД ОД о',6 0,8 Го 1Д 14 7.6
ВРЕМЯ ПОСЛЕ ИНЪЕКЦИИ (ЧАСЫ)
Фиг. 7В
EA201291154A 2010-05-26 2011-05-26 Способы генерации антительного иммунного ответа и увеличения местной индукции иммунных цитокинов при использовании синтетических наноносителей, соединенных с адъювантами EA030813B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34871310P 2010-05-26 2010-05-26
US34871710P 2010-05-26 2010-05-26
US34872810P 2010-05-26 2010-05-26
US35863510P 2010-06-25 2010-06-25
PCT/US2011/038210 WO2011150258A1 (en) 2010-05-26 2011-05-26 Dose selection of adjuvanted synthetic nanocarriers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291154A1 EA201291154A1 (ru) 2013-04-30
EA030813B1 true EA030813B1 (ru) 2018-10-31

Family

ID=45004392

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291156A EA030863B1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Композиции для усиления иммунного ответа на антиген, содержащие синтетические наноносители, и их применения
EA201291157A EA030620B1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Композиции для выработки иммунного ответа к наборам поверхностных антигенов, содержащие синтетические наноносители, и их применение
EA201291154A EA030813B1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Способы генерации антительного иммунного ответа и увеличения местной индукции иммунных цитокинов при использовании синтетических наноносителей, соединенных с адъювантами
EA201890942A EA201890942A1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Мультивалентные вакцины с синтетическими наноносителями
EA201291158A EA023397B1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями
EA201500857A EA201500857A1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291156A EA030863B1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Композиции для усиления иммунного ответа на антиген, содержащие синтетические наноносители, и их применения
EA201291157A EA030620B1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Композиции для выработки иммунного ответа к наборам поверхностных антигенов, содержащие синтетические наноносители, и их применение

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890942A EA201890942A1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Мультивалентные вакцины с синтетическими наноносителями
EA201291158A EA023397B1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями
EA201500857A EA201500857A1 (ru) 2010-05-26 2011-05-26 Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями

Country Status (17)

Country Link
US (6) US20110293701A1 (ru)
EP (5) EP2575876B1 (ru)
JP (12) JP6324067B2 (ru)
KR (5) KR20130108987A (ru)
CN (10) CN106177940A (ru)
AU (8) AU2011258165B2 (ru)
BR (3) BR112012029823A2 (ru)
CA (4) CA2798994A1 (ru)
DK (1) DK2575876T3 (ru)
EA (6) EA030863B1 (ru)
ES (1) ES2661978T3 (ru)
IL (6) IL222680B (ru)
MX (4) MX2012013713A (ru)
NO (1) NO2575876T3 (ru)
PL (1) PL2575876T3 (ru)
PT (1) PT2575876T (ru)
WO (4) WO2011150249A1 (ru)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2347775T (pt) 2005-12-13 2020-07-14 The President And Fellows Of Harvard College Estruturas em andaime para transplante celular
AU2008302276B2 (en) 2006-09-29 2013-10-10 Takeda Vaccines, Inc. Method of conferring a protective immune response to norovirus
SG174845A1 (en) 2006-09-29 2011-10-28 Ligocyte Pharmaceuticals Inc Norovirus vaccine formulations
US9770535B2 (en) 2007-06-21 2017-09-26 President And Fellows Of Harvard College Scaffolds for cell collection or elimination
CA2715460C (en) 2008-02-13 2020-02-18 President And Fellows Of Harvard College Continuous cell programming devices
US9370558B2 (en) 2008-02-13 2016-06-21 President And Fellows Of Harvard College Controlled delivery of TLR agonists in structural polymeric devices
US9012399B2 (en) 2008-05-30 2015-04-21 President And Fellows Of Harvard College Controlled release of growth factors and signaling molecules for promoting angiogenesis
CN105085349B (zh) 2008-07-21 2018-02-09 布赖汉姆妇女医院 与合成的β‑1,6 葡糖胺寡糖相关的方法和组合物
PE20110998A1 (es) * 2008-12-09 2012-02-10 Coley Pharm Group Inc Oligonucleotidos inmunoestimuladores
WO2010120749A2 (en) 2009-04-13 2010-10-21 President And Fellow Of Harvard College Harnessing cell dynamics to engineer materials
US20110223201A1 (en) * 2009-04-21 2011-09-15 Selecta Biosciences, Inc. Immunonanotherapeutics Providing a Th1-Biased Response
CN107252482A (zh) 2009-05-27 2017-10-17 西莱克塔生物科技公司 具有不同释放速率的纳米载体加工组分
AU2010278702C1 (en) 2009-07-31 2016-07-14 Forsyth Dental Infirmary For Children Programming of cells for tolerogenic therapies
JP5933437B2 (ja) * 2009-08-26 2016-06-08 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドＳｅｌｅｃｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ． Ｔ細胞ヘルプを誘発する組成物
US9610328B2 (en) 2010-03-05 2017-04-04 President And Fellows Of Harvard College Enhancement of skeletal muscle stem cell engraftment by dual delivery of VEGF and IGF-1
US20110293701A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
EP2585053A4 (en) 2010-06-25 2014-02-26 Harvard College COMMON RELEASE OF STIMULATING AND HEMMING FACTORS FOR THE PRODUCTION OF TEMPORARY STABILIZED AND SPATULARLY LIMITED ZONES
US11202759B2 (en) 2010-10-06 2021-12-21 President And Fellows Of Harvard College Injectable, pore-forming hydrogels for materials-based cell therapies
WO2012061717A1 (en) * 2010-11-05 2012-05-10 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
WO2012064697A2 (en) 2010-11-08 2012-05-18 President And Fellows Of Harvard College Materials presenting notch signaling molecules to control cell behavior
EP2701753B1 (en) 2011-04-27 2018-12-26 President and Fellows of Harvard College Cell-friendly inverse opal hydrogels for cell encapsulation, drug and protein delivery, and functional nanoparticle encapsulation
EP2701745B1 (en) 2011-04-28 2018-07-11 President and Fellows of Harvard College Injectable preformed macroscopic 3-dimensional scaffolds for minimally invasive administration
US9675561B2 (en) 2011-04-28 2017-06-13 President And Fellows Of Harvard College Injectable cryogel vaccine devices and methods of use thereof
MX2013012593A (es) 2011-04-29 2014-08-21 Selecta Biosciences Inc Nanoportadores sintéticos tolerogénicos para reducir las respuestas de anticuerpos.
CN103857387B (zh) * 2011-06-02 2017-03-15 加利福尼亚大学董事会 膜包封的纳米颗粒及使用方法
JP6062426B2 (ja) 2011-06-03 2017-01-18 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ インサイチュー抗原生成癌ワクチン
WO2013009849A1 (en) * 2011-07-11 2013-01-17 Ligocyte Pharmaceuticals, Inc. Parenteral norovirus vaccine formulations
CN109172819A (zh) 2011-07-29 2019-01-11 西莱克塔生物科技公司 产生体液和细胞毒性t淋巴细胞（ctl）免疫应答的合成纳米载体
US20130122106A1 (en) * 2011-10-19 2013-05-16 Aphios Corporation Dosage form, and methods of making and using the same, to produce immunization in animals and humans
RS63244B1 (sr) 2011-12-16 2022-06-30 Modernatx Inc Kompozicije modifikovane mrna
WO2013106852A1 (en) * 2012-01-13 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Controlled delivery of tlr agonists in structural polymeric devices
KR101822941B1 (ko) * 2012-02-06 2018-01-29 엘지전자 주식회사 공기정화필터 및 그 제조방법
EP2634179A1 (en) * 2012-02-28 2013-09-04 Sanofi Functional PLA-PEG copolymers, the nanoparticles thereof, their preparation and use for targeted drug delivery and imaging
WO2013151664A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins
CA2868391A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Stephane Bancel Polynucleotides comprising n1-methyl-pseudouridine and methods for preparing the same
SI2838515T1 (sl) 2012-04-16 2020-07-31 President And Fellows Of Harvard College Mezoporozni sestavki iz silicijevega dioksida za moduliranje imunskih odgovorov
WO2014018931A1 (en) * 2012-07-26 2014-01-30 The General Hospital Corporation Methods and compositions for treating autoimmune disease
US10752949B2 (en) 2012-08-14 2020-08-25 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US20140155295A1 (en) 2012-08-14 2014-06-05 10X Technologies, Inc. Capsule array devices and methods of use
US9701998B2 (en) 2012-12-14 2017-07-11 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US20150376609A1 (en) 2014-06-26 2015-12-31 10X Genomics, Inc. Methods of Analyzing Nucleic Acids from Individual Cells or Cell Populations
US10323279B2 (en) 2012-08-14 2019-06-18 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US10400280B2 (en) 2012-08-14 2019-09-03 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US11591637B2 (en) 2012-08-14 2023-02-28 10X Genomics, Inc. Compositions and methods for sample processing
KR101953374B1 (ko) * 2012-09-27 2019-02-28 고려대학교 산학협력단 단백질 나노입자 기반의 복합백신
PL2922554T3 (pl) 2012-11-26 2022-06-20 Modernatx, Inc. Na zmodyfikowany na końcach
US10533221B2 (en) 2012-12-14 2020-01-14 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
CN103083663B (zh) * 2013-02-04 2014-12-10 江苏省农业科学院 一种免疫增强剂、灭活疫苗及其制备方法
CA2840988A1 (en) * 2013-02-05 2014-08-05 Nitto Denko Corporation Wt1 peptide cancer vaccine composition for mucosal administration
CN108753766A (zh) 2013-02-08 2018-11-06 10X基因组学有限公司 多核苷酸条形码生成
KR102266567B1 (ko) * 2013-03-11 2021-06-21 크리스탈 딜리버리 비.브이. 백신접종 조성물
WO2014152211A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
KR20220025907A (ko) 2013-05-03 2022-03-03 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 비-알레르겐성 항원에 반응하는 아나필락시스를 감소시키거나 방지하기 위한 관용유발 합성 나노담체
ES2750608T3 (es) 2013-07-25 2020-03-26 Exicure Inc Construcciones esféricas a base de ácido nucleico como agentes inmunoestimulantes para uso profiláctico y terapéutico
CN105764524A (zh) * 2013-08-06 2016-07-13 约翰斯·霍普金斯大学 治疗hpv相关疾病的方法
CN104338126B (zh) * 2013-08-08 2018-05-04 中国科学院过程工程研究所 一种具有治疗或预防hpv病毒的疫苗组合物及其应用
CA2923029A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
AP2016009088A0 (en) 2013-09-16 2016-03-31 Astrazeneca Ab Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same
WO2015066715A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 Viracell Advanced Products, Llc Virus-like particles and methods related thereto
CN105899539B (zh) 2014-01-10 2021-11-09 博笛生物科技有限公司 用于免疫疗法的化合物和组合物
KR102541164B1 (ko) 2014-01-21 2023-06-08 안자리움 바이오사이언시스 아게 하이브리도좀, 이를 포함하는 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도
US10682400B2 (en) 2014-04-30 2020-06-16 President And Fellows Of Harvard College Combination vaccine devices and methods of killing cancer cells
EP3508198A1 (en) 2014-06-04 2019-07-10 Exicure, Inc. Multivalent delivery of immune modulators by liposomal spherical nucleic acids for prophylactic or therapeutic applications
US10231937B2 (en) 2014-06-24 2019-03-19 The Trustees Of Princeton University Process for encapsulating soluble biologics, therapeutics, and imaging agents
AU2015279738A1 (en) 2014-06-25 2016-12-22 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treatment with synthetic nanocarriers and immune checkpoint inhibitors
EP4001311A1 (en) 2014-07-09 2022-05-25 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
WO2016021601A1 (ja) * 2014-08-04 2016-02-11 日東電工株式会社 核内受容体リガンドを含む免疫誘導促進用組成物及びワクチン医薬組成物
MX2017002931A (es) 2014-09-07 2017-05-30 Selecta Biosciences Inc Metodos y composiciones para atenuar respuestas inmunes anti-vector de transferencia viral.
GB201418004D0 (en) * 2014-10-10 2014-11-26 Isis Innovation Polymer adjuvant
WO2016073348A1 (en) * 2014-11-03 2016-05-12 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Modified paramagnetic nanoparticles for targeted delivery of therapeutics and methods thereof
RU2600031C2 (ru) * 2014-11-11 2016-10-20 Публичное акционерное общество "Фармсинтез" Лекарственная форма специфического иммунобиологического лекарственного средства для лечения и профилактики вич инфекции и способ ее получения
AU2015349680A1 (en) 2014-11-21 2017-06-08 Northwestern University The sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates
US10339559B2 (en) * 2014-12-04 2019-07-02 Adobe Inc. Associating social comments with individual assets used in a campaign
KR101586466B1 (ko) * 2014-12-31 2016-01-18 성균관대학교산학협력단 면역보조제 및 이를 포함하는 백신 조성물
US11786457B2 (en) 2015-01-30 2023-10-17 President And Fellows Of Harvard College Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy
WO2016164705A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Omar Abdel-Rahman Ali Immune cell trapping devices and methods for making and using the same
KR101595949B1 (ko) * 2015-05-27 2016-02-19 성균관대학교산학협력단 아주번트 조성물 및 백신 조성물의 제조 방법
AU2016275619B2 (en) 2015-06-12 2019-09-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adenovirus polynucleotides and polypeptides
CA2989332A1 (en) * 2015-06-15 2016-12-22 Emory University Multivalent enterovirus vaccine compositions and uses related thereto
CN108348596B (zh) * 2015-07-02 2022-08-23 梅迪根股份有限公司 用牛免疫缺陷病毒Gag蛋白的重组病毒样颗粒
RU2018107930A (ru) 2015-08-06 2019-09-06 Глэксосмитклайн Байолоджикалз Са Агонисты tlr4, их композиции и применение для лечения рака
EP4349405A3 (en) 2015-10-22 2024-06-19 ModernaTX, Inc. Respiratory virus vaccines
AU2016378743A1 (en) 2015-12-22 2018-08-02 The Trustees Of Princeton University Process for encapsulating soluble biologics, therapeutics, and imaging agents
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
US11672866B2 (en) 2016-01-08 2023-06-13 Paul N. DURFEE Osteotropic nanoparticles for prevention or treatment of bone metastases
CN105535964B (zh) * 2016-01-27 2019-01-18 苏文全 一种具有免疫调节作用的双链聚核苷酸—ε-聚赖氨酸—硫酸聚糖复合物及其制备使用方法
CN105664152B (zh) * 2016-01-27 2019-01-18 苏文全 一种具有免疫调节作用的双链聚核苷酸—ε-聚赖氨酸复合物及其制备使用方法
CN109072197A (zh) 2016-02-06 2018-12-21 哈佛学院校长同事会 重塑造血巢以重建免疫
US11555177B2 (en) 2016-07-13 2023-01-17 President And Fellows Of Harvard College Antigen-presenting cell-mimetic scaffolds and methods for making and using the same
US11364304B2 (en) 2016-08-25 2022-06-21 Northwestern University Crosslinked micellar spherical nucleic acids
EP3436054B2 (en) 2016-09-13 2022-07-27 Allergan, Inc. Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
CN106496309A (zh) * 2016-11-24 2017-03-15 北京开景基因技术有限公司 微球抗原及其制备方法以及抗可替宁抗体的制备方法
KR101996538B1 (ko) * 2017-02-13 2019-07-04 단디바이오사이언스 주식회사 이미다조퀴놀린계열 물질을 포함하는 나노에멀젼 및 이의 용도
US11344629B2 (en) 2017-03-01 2022-05-31 Charles Jeffrey Brinker Active targeting of cells by monosized protocells
CN106943592A (zh) * 2017-03-02 2017-07-14 暨南大学 磷酸化壳聚糖作为免疫佐剂在疫苗治疗中的应用
KR20190124295A (ko) 2017-03-11 2019-11-04 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 항염증제, 및 면역억제제를 포함하는 합성 나노담체를 사용한 조합 치료와 관련된 방법 및 조성물
CA3061205A1 (en) * 2017-04-25 2018-11-01 Adjuvance Technologies, Inc. Triterpene saponin analogues
CN118515666A (zh) 2017-04-27 2024-08-20 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
US11696954B2 (en) 2017-04-28 2023-07-11 Exicure Operating Company Synthesis of spherical nucleic acids using lipophilic moieties
JP7080501B2 (ja) 2017-06-23 2022-06-06 バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 医薬品組成物
NL2019373B1 (en) * 2017-07-28 2019-02-19 Academisch Ziekenhuis Leiden Enhancement of pathogen immunogenicity
WO2019028387A1 (en) * 2017-08-03 2019-02-07 Rita Elena Serda LIPOSOMAL COATED NANOPARTICLES FOR IMMUNOTHERAPY APPLICATIONS
US11123415B2 (en) 2017-08-16 2021-09-21 Ohio State Innovation Foundation Nanoparticle compositions for Salmonella vaccines
WO2019055539A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Prudhomme Robert K CELLULOSIC POLYMER NANOPARTICLES AND METHODS OF FORMING THE SAME
CN107582564A (zh) * 2017-09-14 2018-01-16 湖南晓林生物科技发展有限公司 一种靶向治疗甲状腺癌的药物及其制备方法
EP3691703A1 (en) * 2017-10-04 2020-08-12 10X Genomics, Inc. Compositions, methods, and systems for bead formation using improved polymers
US10590244B2 (en) * 2017-10-04 2020-03-17 10X Genomics, Inc. Compositions, methods, and systems for bead formation using improved polymers
US10837047B2 (en) 2017-10-04 2020-11-17 10X Genomics, Inc. Compositions, methods, and systems for bead formation using improved polymers
US20200330581A1 (en) * 2017-10-09 2020-10-22 Keith Black Oncolytic cancer immunotherapies and methods of use
CN111051523B (zh) 2017-11-15 2024-03-19 10X基因组学有限公司 功能化凝胶珠
US10829815B2 (en) 2017-11-17 2020-11-10 10X Genomics, Inc. Methods and systems for associating physical and genetic properties of biological particles
US20200306364A1 (en) * 2017-11-30 2020-10-01 Ohio State Innovation Foundation Mucoadhesive nanoparticle entrapped influenza virus vaccine delivery system
CN108379562B (zh) * 2018-03-20 2021-11-12 苏州杰纳生物科技有限公司 一种聚合物纳米佐剂及其制备方法和用途
US11394333B2 (en) 2018-05-10 2022-07-19 Nissan Motor Co., Ltd. Control method for a motor system and a control device for a motor system
EA038215B1 (ru) * 2018-06-09 2021-07-26 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова РАН" Способ количественного определения антигена вируса желтой лихорадки иммуноферментным анализом с использованием специфических желточных антител и детекторных антител, меченных биотином
US11731099B2 (en) 2018-07-20 2023-08-22 The Trustees Of Princeton University Method for controlling encapsulation efficiency and burst release of water soluble molecules from nanoparticles and microparticles produced by inverse flash nanoprecipitation
CN109187982B (zh) * 2018-08-02 2021-06-04 浙江康佰裕生物科技有限公司 一种tlr类疫苗佐剂的筛选和鉴定方法
JP7449954B2 (ja) 2018-10-24 2024-03-14 アルプスアルパイン株式会社 アセット追跡装置、アセット及びアセット追跡装置が所定の種類の輸送手段により輸送されているかどうかを判定する方法
US20220117997A1 (en) * 2019-02-05 2022-04-21 The Brigham And Women's Hospital Inc. Polysaccharide compositions for use in treating filariasis
CN110559432B (zh) * 2019-10-11 2023-06-13 南京农业大学 一种堆型艾美耳球虫纳米亚单位疫苗及其制备方法和应用
JP2021127868A (ja) 2020-02-14 2021-09-02 株式会社デンソー 熱交換器
US11559578B2 (en) 2020-06-30 2023-01-24 International Business Machines Corporation Biodegradable cationic polycarbonates as adjuvants for vaccines
WO2022081764A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 RNAimmune, Inc. PAN-RAS mRNA CANCER VACCINES
KR20220055441A (ko) * 2020-10-26 2022-05-03 한국과학기술원 Bp26 및 항원 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질
US20220160822A1 (en) * 2020-11-23 2022-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Neutralizing vaccines against human coronavirus
CN112972673B (zh) * 2021-02-02 2023-04-11 兰州大学 PLGA-PEG-Poly I：C纳米颗粒的制备及其在结核亚单位疫苗中的应用
US20240207394A1 (en) * 2021-04-21 2024-06-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Toll-like receptor agonist-nanoparticle vaccine adjuvant
WO2023032891A1 (ja) * 2021-08-30 2023-03-09 東レ株式会社 免疫原性増強用組成物
AU2022404969A1 (en) * 2021-12-06 2024-05-16 SURGE Therapeutics, Inc. Solid forms of resiquimod and formulations thereof
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
US12060328B2 (en) 2022-03-04 2024-08-13 Reset Pharmaceuticals, Inc. Co-crystals or salts of psilocybin and methods of treatment therewith
WO2023225503A2 (en) * 2022-05-16 2023-11-23 Dairy Management Inc. Protein particles including an active agent and methods of making and using the same
KR20230002334U (ko) 2022-06-02 2023-12-11 성기봉 일회용 얼음팩
CN115645523B (zh) * 2022-12-22 2023-03-21 深圳大学总医院 聚合物脂质杂化纳米粒作为免疫佐剂的应用以及一种免疫制剂
CN116478410B (zh) * 2023-06-20 2023-09-12 觅投克(北京)生物医学技术有限公司 一种菊糖修饰的聚乙烯亚胺衍生物及其制备方法和应用
CN117512031B (zh) * 2023-10-16 2024-06-25 江苏金迪克生物技术股份有限公司 一种肺炎球菌荚膜多糖的纯化方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070292386A9 (en) * 2004-12-02 2007-12-20 Campbell Robert L Vaccine formulations for intradermal delivery comprising adjuvants and antigenic agents
WO2010042870A1 (en) * 2008-10-12 2010-04-15 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics

Family Cites Families (366)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7461M (ru) 1968-06-19 1970-01-05
GB1355961A (en) 1970-02-27 1974-06-12 Wellcome Found Preparation of immunosuppressive antilymphocytic serum
CH594444A5 (ru) 1972-12-04 1978-01-13 Gerd Birrenbach
US3996355A (en) 1975-01-02 1976-12-07 American Home Products Corporation Permanent suspension pharmaceutical dosage form
DK143689C (da) 1975-03-20 1982-03-15 J Kreuter Fremgangsmaade til fremstilling af en adsorberet vaccine
US4756907A (en) 1978-10-17 1988-07-12 Stolle Research & Development Corp. Active/passive immunization of the internal female reproductive organs
US4946929A (en) 1983-03-22 1990-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US4638045A (en) 1985-02-19 1987-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Non-peptide polyamino acid bioerodible polymers
US4631211A (en) 1985-03-25 1986-12-23 Scripps Clinic & Research Foundation Means for sequential solid phase organic synthesis and methods using the same
US4806621A (en) 1986-01-21 1989-02-21 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article
JPS63122620A (ja) 1986-11-12 1988-05-26 Sanraku Inc ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法
CA1340581C (en) 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
US5804178A (en) 1986-11-20 1998-09-08 Massachusetts Institute Of Technology Implantation of cell-matrix structure adjacent mesentery, omentum or peritoneum tissue
US5736372A (en) 1986-11-20 1998-04-07 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable synthetic polymeric fibrous matrix containing chondrocyte for in vivo production of a cartilaginous structure
FR2608988B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
US5912017A (en) 1987-05-01 1999-06-15 Massachusetts Institute Of Technology Multiwall polymeric microspheres
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
US5019379A (en) 1987-07-31 1991-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Unsaturated polyanhydrides
US4950432A (en) 1987-10-16 1990-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyene microlide pre-liposomal powders
US6130082A (en) 1988-05-05 2000-10-10 American Cyanamid Company Recombinant flagellin vaccines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5010167A (en) 1989-03-31 1991-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amide-and imide-co-anhydride) for biological application
US5114703A (en) 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
US5733572A (en) 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US6399754B1 (en) 1991-12-24 2002-06-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides
US6005087A (en) 1995-06-06 1999-12-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
GB9016885D0 (en) 1990-08-01 1990-09-12 Scras Sustained release pharmaceutical compositions
US6699474B1 (en) 1990-08-20 2004-03-02 Erich Hugo Cerny Vaccine and immunserum against drugs of abuse
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
DE69229114T2 (de) 1991-03-01 1999-11-04 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul 1,2-substituierte 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
ES2108111T3 (es) 1991-04-02 1997-12-16 Biotech Australia Pty Ltd Sistemas de suministro oral de microparticulas.
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US6235313B1 (en) 1992-04-24 2001-05-22 Brown University Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
ES2143716T3 (es) 1992-06-25 2000-05-16 Smithkline Beecham Biolog Composicion de vacuna que contiene adyuvantes.
WO1994002068A1 (en) 1992-07-21 1994-02-03 The General Hospital Corporation System of drug delivery to the lymphatic tissues
GB9216082D0 (en) 1992-07-28 1992-09-09 Univ Nottingham Lymphatic delivery composition
US6608201B2 (en) 1992-08-28 2003-08-19 3M Innovative Properties Company Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
FR2695563B1 (fr) 1992-09-11 1994-12-02 Pasteur Institut Microparticules portant des antigènes et leur utilisation pour l'induction de réponses humorales ou cellulaires.
AU4932493A (en) 1992-09-25 1994-04-26 Dynagen, Inc. An immunobooster for delayed release of immunogen
US5399665A (en) 1992-11-05 1995-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymers for cell transplantation
US5928647A (en) 1993-01-11 1999-07-27 Dana-Farber Cancer Institute Inducing cytotoxic T lymphocyte responses
US5512600A (en) 1993-01-15 1996-04-30 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of bonded fiber structures for cell implantation
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5514378A (en) 1993-02-01 1996-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures
WO1994018955A1 (en) 1993-02-22 1994-09-01 Alza Corporation Compositions for oral delivery of active agents
EP0689430B1 (de) 1993-03-17 1997-08-13 Silica Gel Ges.M.B.H Superparamagnetische teilchen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
WO1995003035A1 (en) 1993-07-23 1995-02-02 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes with enhanced stability for oral delivery
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
DE69435171D1 (de) 1993-09-14 2009-01-08 Pharmexa Inc Pan dr-bindeproteinen zur erhöhung der immunantwort
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5500161A (en) 1993-09-21 1996-03-19 Massachusetts Institute Of Technology And Virus Research Institute Method for making hydrophobic polymeric microparticles
EP0740548B1 (en) 1994-02-28 2002-12-04 Nanopharm AG Drug targeting system, method for preparing same and its use
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
WO1995026204A1 (en) 1994-03-25 1995-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
EP1167377B2 (en) 1994-07-15 2012-08-08 University of Iowa Research Foundation Immunomodulatory oligonucleotides
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
US5716404A (en) 1994-12-16 1998-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Breast tissue engineering
ATE252894T1 (de) 1995-01-05 2003-11-15 Univ Michigan Oberflächen-modifizierte nanopartikel und verfahren für ihre herstellung und verwendung
US5876727A (en) 1995-03-31 1999-03-02 Immulogic Pharmaceutical Corporation Hapten-carrier conjugates for use in drug-abuse therapy and methods for preparation of same
US6123727A (en) 1995-05-01 2000-09-26 Massachusetts Institute Of Technology Tissue engineered tendons and ligaments
US5866132A (en) 1995-06-07 1999-02-02 Alberta Research Council Immunogenic oligosaccharide compositions
WO1997004747A1 (en) 1995-07-27 1997-02-13 Dunn James M Drug delivery systems for macromolecular drugs
AU710347B2 (en) 1995-08-31 1999-09-16 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition for sustained release of an agent
US6095148A (en) 1995-11-03 2000-08-01 Children's Medical Center Corporation Neuronal stimulation using electrically conducting polymers
US5902599A (en) 1996-02-20 1999-05-11 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer networks for use in orthopedic and dental applications
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
WO1997047623A1 (en) 1996-06-10 1997-12-18 Cytos Pharmaceuticals Llc Imidazole derivatives as protective agents in reperfusion injury and severe inflammatory responses
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
DE59708838D1 (de) 1996-08-30 2003-01-09 Jens Peter Fuerste Spiegelselektion und spiegelevolution von nucleinsäuren
CA2279651A1 (en) 1996-09-05 1998-03-12 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases
DE69737935T2 (de) 1996-10-25 2008-04-03 Minnesota Mining And Manufacturing Co., St. Paul Die Immunantwort modifizierende Verbindung zur Behandlung von durch TH2 vermittelten und verwandten Krankheiten
US6042820A (en) 1996-12-20 2000-03-28 Connaught Laboratories Limited Biodegradable copolymer containing α-hydroxy acid and α-amino acid units
US6127533A (en) 1997-02-14 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-aminooxy-modified oligonucleotides
CA2281838A1 (en) 1997-02-28 1998-09-03 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated cpg dinucleotide in the treatment of lps-associated disorders
AU753688B2 (en) 1997-03-10 2002-10-24 Ottawa Civic Loeb Research Institute Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
US5989591A (en) 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US6211159B1 (en) 1997-04-11 2001-04-03 University Of Toronto Flagellin gene, FlaC of campylobacter
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
DE69838294T2 (de) 1997-05-20 2009-08-13 Ottawa Health Research Institute, Ottawa Verfahren zur Herstellung von Nukleinsäurekonstrukten
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5837752A (en) 1997-07-17 1998-11-17 Massachusetts Institute Of Technology Semi-interpenetrating polymer networks
US6989435B2 (en) 1997-09-11 2006-01-24 Cambridge University Technical Services Ltd. Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
DE19745950A1 (de) 1997-10-17 1999-04-22 Dds Drug Delivery Service Ges Arzneistoffträgerpartikel für die gewebespezifische Arzneistoffapplikation
NZ504800A (en) 1997-11-28 2001-10-26 Sumitomo Pharma 6-Amino-9-benzyl-8-hydroxy-purine derivatives and interferon inducers, antiviral agents, anticancer agents and therapeutic agents for immunologic diseases thereof
US6197229B1 (en) 1997-12-12 2001-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Method for high supercoiled DNA content microspheres
US6254890B1 (en) 1997-12-12 2001-07-03 Massachusetts Institute Of Technology Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
US6506559B1 (en) 1997-12-23 2003-01-14 Carnegie Institute Of Washington Genetic inhibition by double-stranded RNA
FR2775435B1 (fr) 1998-02-27 2000-05-26 Bioalliance Pharma Nanoparticules comprenant au moins un polymere et au moins un compose apte a complexer un ou plusieurs principes actifs
DE69933200T2 (de) * 1998-03-09 2007-02-22 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Kombinierte impfstoffzusammensetzungen
US6232287B1 (en) 1998-03-13 2001-05-15 The Burnham Institute Molecules that home to various selected organs or tissues
US6686446B2 (en) 1998-03-19 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6506577B1 (en) 1998-03-19 2003-01-14 The Regents Of The University Of California Synthesis and crosslinking of catechol containing copolypeptides
US6632922B1 (en) 1998-03-19 2003-10-14 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
CA2323929C (en) 1998-04-03 2004-03-09 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines
JP2002513763A (ja) 1998-05-06 2002-05-14 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション Ｃｐｇオリゴヌクレオチドを使用して寄生生物感染および関連する疾患を予防および処置するための方法
SE9801923D0 (sv) 1998-05-29 1998-05-29 Independent Pharmaceutical Ab Nicotine vaccine
US6693086B1 (en) 1998-06-25 2004-02-17 National Jewish Medical And Research Center Systemic immune activation method using nucleic acid-lipid complexes
US6242589B1 (en) 1998-07-14 2001-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages
ES2260923T3 (es) 1998-07-29 2006-11-01 Chiron Corporation Micorparticulas con superficies adsorbentes, procedimientos de fabricacion y uso de las mismas.
DE19839214C1 (de) 1998-08-28 2000-05-25 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von sphärischen Mikropartikeln mit glatter Oberfläche, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen, sowie mit diesem Verfahren erhältliche Mikropartikel und deren Verwendung
US6306640B1 (en) 1998-10-05 2001-10-23 Genzyme Corporation Melanoma antigenic peptides
JP2002526419A (ja) 1998-10-05 2002-08-20 ファーメクサ エイ／エス 治療上のワクチン注射のための新規な方法
CA2773698C (en) 1998-10-16 2015-05-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Adjuvant systems comprising an immunostimulant adsorbed to a metallic salt particle and vaccines thereof
PL205109B1 (pl) 1998-11-02 2010-03-31 Elan Pharma Int Ltd Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu i jej zastosowanie
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6232082B1 (en) 1998-12-01 2001-05-15 Nabi Hapten-carrier conjugates for treating and preventing nicotine addiction
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
EP1140091B1 (en) 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US6403779B1 (en) 1999-01-08 2002-06-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Regioselective synthesis of 2′-O-modified nucleosides
US7238711B1 (en) 1999-03-17 2007-07-03 Cambridge University Technical Services Ltd. Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
DE19956568A1 (de) 1999-01-30 2000-08-17 Roland Kreutzer Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens
US6444192B1 (en) 1999-02-05 2002-09-03 The Regents Of The University Of California Diagnostic imaging of lymph structures
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ATE279943T1 (de) 1999-02-26 2004-11-15 Chiron Srl Verbesserung der bakterizidaktivität von neisseria antigenen mit cg enthaltende oligonukleotiden
US6110462A (en) 1999-03-03 2000-08-29 The Scripps Research Institute Enzymatic DNA molecules that contain modified nucleotides
PT1187629E (pt) 1999-04-19 2005-02-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicao adjuvante que compreende saponina e um oligonucleotido imunoestimulador
US6800296B1 (en) 1999-05-19 2004-10-05 Massachusetts Institute Of Technology Modification of surfaces using biological recognition events
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6815170B1 (en) 1999-06-30 2004-11-09 John Wayne Cancer Institute Methods for lymph node identification
EP1202671A4 (en) 1999-08-13 2004-11-10 Point Biomedical Corp MICROPARTICLES USEFUL AS ULTRASONIC CONTRAST AGENTS FOR THE LYMPHATIC SYSTEM
AP1775A (en) 1999-09-25 2007-08-28 Univ Iowa Res Found Immunostimulatory nucleic acids.
CA2389652A1 (en) 1999-10-12 2001-04-19 National Research Council Of Canada Archaeosomes as immunomodulating carriers for acellular vaccines to induce cytotoxic t lymphocyte(ctl) responses and protect the vaccinated host against intracellular pathogens and cancer
US7223398B1 (en) 1999-11-15 2007-05-29 Dynavax Technologies Corporation Immunomodulatory compositions containing an immunostimulatory sequence linked to antigen and methods of use thereof
CA2391534A1 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Drug Innovation & Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
EP1294930B1 (en) 2000-01-13 2011-03-30 Nanosphere, Inc. Nanoparticles having oligonucleotides attached thereto and uses therefor
AT409085B (de) 2000-01-28 2002-05-27 Cistem Biotechnologies Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung zur immunmodulation und herstellung von vakzinen
US8202979B2 (en) 2002-02-20 2012-06-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid
US20050020525A1 (en) 2002-02-20 2005-01-27 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US20050032733A1 (en) 2001-05-18 2005-02-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SiNA)
CA2400172C (en) 2000-02-28 2010-04-20 Genesegues, Inc. Nanocapsule encapsulation system and method
US20030129251A1 (en) 2000-03-10 2003-07-10 Gary Van Nest Biodegradable immunomodulatory formulations and methods for use thereof
US7157437B2 (en) 2000-03-10 2007-01-02 Dynavax Technologies Corporation Methods of ameliorating symptoms of herpes infection using immunomodulatory polynucleotide sequences
US7129222B2 (en) 2000-03-10 2006-10-31 Dynavax Technologies Corporation Immunomodulatory formulations and methods for use thereof
SE0000933D0 (sv) 2000-03-21 2000-03-21 Independent Pharmaceutica Ab Method of producing 6-substituted (S)-nicotine derivatives and intermediate compounds
DK1309726T4 (en) 2000-03-30 2019-01-28 Whitehead Inst Biomedical Res RNA Sequence-Specific Mediators of RNA Interference
AU2001252458A1 (en) 2000-05-05 2001-11-20 Martin Bachmann Molecular antigen arrays and vaccines
US7192725B2 (en) 2000-05-19 2007-03-20 University Of Toronto Flagellin gene, flaC of Campylobacter
US6610713B2 (en) 2000-05-23 2003-08-26 North Shore - Long Island Jewish Research Institute Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
GB0108364D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
ES2298269T3 (es) 2000-09-26 2008-05-16 Idera Pharmaceuticals, Inc. Modulacion de la actividad inmunoestimulante de analogos oligonucleotidicos inmunoestimulantes mediante cambios quimicos posicionales.
AU2001297913A1 (en) * 2000-10-13 2002-12-23 Ligocyte Pharmaceuticals, Inc. Polyvalent nanoparticles
GB0025414D0 (en) 2000-10-16 2000-11-29 Consejo Superior Investigacion Nanoparticles
NZ525320A (en) 2000-10-18 2004-10-29 Glaxosmithkline Biolog S Combinations of immunostimulatory oligonucleotides (CpG), saponin and optionally lipopolysaccharides as potent vaccine adjuvants
AU2002245205B2 (en) 2000-10-19 2007-07-19 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Block copolymers for multifunctional self-assembled systems
US7592008B2 (en) 2000-11-20 2009-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois, A Body Corporate And Politic Of The State Of Illinois Membrane scaffold proteins
CZ308053B6 (cs) 2000-12-01 2019-11-27 Max Planck Gesellschaft Izolovaná molekula dvouřetězcové RNA, způsob její výroby a její použití
AU2006216669A1 (en) 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
CA2430691A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Dynavax Technologies Corporation Immunomodulatory polynucleotides and methods of using the same
US7097837B2 (en) 2001-02-19 2006-08-29 Pharmexa A/S Synthetic vaccine agents
US20030175950A1 (en) 2001-05-29 2003-09-18 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA
EP1528937B1 (en) 2001-06-05 2016-08-10 The Regents Of The University Of Michigan Nanoemulsion vaccines
ATE452655T1 (de) 2001-06-10 2010-01-15 Noxxon Pharma Ag Verwendung von l-polynukleotiden zur diagnostischen bilderzeugung
WO2003005952A2 (en) 2001-07-10 2003-01-23 Corixa Corporation Compositions and methods for delivery of proteins and adjuvants encapsulated in microspheres
US20030133988A1 (en) 2001-08-07 2003-07-17 Fearon Karen L. Immunomodulatory compositions, formulations, and methods for use thereof
US6818732B2 (en) 2001-08-30 2004-11-16 The Regents Of The University Of California Transition metal initiators for controlled poly (beta-peptide) synthesis from beta-lactam monomers
US20030054042A1 (en) 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US7276489B2 (en) 2002-10-24 2007-10-02 Idera Pharmaceuticals, Inc. Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5′ ends
CA2465405A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Wockhardt Limited Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents
US8088388B2 (en) 2002-02-14 2012-01-03 United Biomedical, Inc. Stabilized synthetic immunogen delivery system
CA2476626A1 (en) 2002-02-20 2003-08-28 Chiron Corporation Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules
US20030232013A1 (en) 2002-02-22 2003-12-18 Gary Sieckman Therapeutic and diagnostic targeting of cancers cells with tumor homing peptides
ES2734652T3 (es) 2002-04-04 2019-12-11 Zoetis Belgium S A Oligorribonucleótidos inmunoestimulantes que contienen G y U
US20040038303A1 (en) 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
US20080233181A1 (en) 2002-04-12 2008-09-25 Nagy Jon O Nanoparticle adjuvants for sub-unit vaccines
US7285289B2 (en) 2002-04-12 2007-10-23 Nagy Jon O Nanoparticle vaccines
US7524630B2 (en) 2002-04-22 2009-04-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Functionalized nanoparticles and methods of use
US6824338B2 (en) * 2002-05-28 2004-11-30 Satco, Inc. Air transport modular container system
AU2003276131A1 (en) 2002-06-18 2003-12-31 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. A dry powder oligonucleotide formulation, preparation and its uses
US20040142887A1 (en) 2002-07-10 2004-07-22 Chengji Cui Antigen-polymer compositions
KR101228376B1 (ko) 2002-07-18 2013-01-31 사이토스 바이오테크놀로지 아게 합텐-캐리어 컨쥬게이트 및 그의 용도
WO2004032829A2 (en) 2002-08-15 2004-04-22 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
US20040091503A1 (en) * 2002-08-20 2004-05-13 Genitrix, Llc Lectin compositions and methods for modulating an immune response to an antigen
US7488792B2 (en) 2002-08-28 2009-02-10 Burnham Institute For Medical Research Collagen-binding molecules that selectively home to tumor vasculature and methods of using same
WO2004022594A2 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Cytos Biotechnology Ag Immune modulatory compounds and methods
US20060189554A1 (en) 2002-09-24 2006-08-24 Russell Mumper Nanoparticle-Based vaccine delivery system containing adjuvant
US7008411B1 (en) 2002-09-30 2006-03-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and apparatus for treating vulnerable plaque
NO20024755D0 (no) 2002-10-03 2002-10-03 Amersham Health As Metode
US7670627B2 (en) 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
WO2004053104A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 5’ cpg nucleic acids and methods of use
SE0203687D0 (sv) 2002-12-13 2002-12-13 Ian Harwigsson Med Adagit Fa Pharmaceutical Porous Particles
DK1575977T3 (da) 2002-12-23 2009-11-09 Dynavax Tech Corp Oligonukleotider med Immunstimulatorisk sekvens og fremgangsmåder til anvendelse af disse
JP2006512391A (ja) 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
US20040156846A1 (en) 2003-02-06 2004-08-12 Triton Biosystems, Inc. Therapy via targeted delivery of nanoscale particles using L6 antibodies
WO2004071459A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
DE602004008582T2 (de) 2003-02-17 2008-05-21 Peter Burkhard Peptidische nanoteilchen als arzneimittelabgabe- und antigen-display-systeme
RU2005132458A (ru) * 2003-03-21 2006-03-20 Уайт (Us) Лечение иммунологических расстройств с использованием агонистов интерлейкина-21/рецептора интерлейкина-21
US20040191215A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 Michael Froix Compositions for induction of a therapeutic response
WO2004084871A1 (en) 2003-03-26 2004-10-07 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Intravenous nanoparticles for targenting drug delivery and sustained drug release
EP1605972A2 (en) * 2003-03-26 2005-12-21 Cytos Biotechnology AG Hiv-peptide-carrier-conjugates
AU2004244962A1 (en) 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
ES2596553T3 (es) * 2003-06-02 2017-01-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones inmunogénicas a base de micropartículas que comprenden toxoide adsorbido y un antígeno que contiene un polisacárido
US7727969B2 (en) 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
US7149574B2 (en) 2003-06-09 2006-12-12 Palo Alto Investors Treatment of conditions through electrical modulation of the autonomic nervous system
EP1646427A1 (en) 2003-07-22 2006-04-19 Cytos Biotechnology AG Cpg-packaged liposomes
US20050042298A1 (en) 2003-08-20 2005-02-24 Pardridge William M. Immunonanoparticles
AU2004281634B2 (en) * 2003-09-03 2011-01-27 Dendritherapeutics, Inc. Multiplex vaccines
US7943179B2 (en) 2003-09-23 2011-05-17 Massachusetts Institute Of Technology pH triggerable polymeric particles
US7771726B2 (en) * 2003-10-08 2010-08-10 New York University Use of synthetic glycolipids as universal adjuvants for vaccines against cancer and infectious diseases
US20080160089A1 (en) * 2003-10-14 2008-07-03 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
JP2007514519A (ja) 2003-10-20 2007-06-07 ウィリアム・マーシュ・ライス・ユニバーシティ ポリマー及び帯電ナノ粒子からなるマイクロカプセルを製造する方法
CN1608675A (zh) * 2003-10-22 2005-04-27 四川大学 一种新型高分子材料载药纳米粒及制法和用途
KR101107818B1 (ko) 2003-10-30 2012-01-31 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 향상된 면역자극 효능을 가진 ｃ-부류 올리고뉴클레오티드유사체
CA2546616A1 (en) 2003-11-21 2005-06-09 Alza Corporation Gene delivery mediated by liposome-dna complex with cleavable peg surface modification
CN1544638A (zh) * 2003-11-28 2004-11-10 中国药科大学 可载荷多肽的病毒样颗粒
WO2005055949A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 The Children's Hospital Of Philadelphia Sustained release preparations composed of biocompatible complex microparticles
KR100581967B1 (ko) 2003-12-18 2006-05-22 한국유나이티드제약 주식회사 소화성 궤양 치료를 위한 프로톤펌프 저해제와클래리스로마이신을 함유하는 이중 펠렛 제제 및 그의제조방법
EP3242318A1 (en) 2003-12-19 2017-11-08 The University of North Carolina at Chapel Hill Monodisperse micro-structure or nano-structure product
FR2863890B1 (fr) * 2003-12-19 2006-03-24 Aventis Pasteur Composition immunostimulante
US9040090B2 (en) 2003-12-19 2015-05-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Isolated and fixed micro and nano structures and methods thereof
EP1550458A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-06 Vectron Therapeutics AG Synergistic liposomal adjuvants
WO2005065418A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods of use of targeting peptides for diagnosis and therapy
US20070087986A1 (en) 2004-01-26 2007-04-19 Brett Premack Compositions and methods for enhancing immunity by chemoattractant adjuvants
WO2005097993A2 (en) 2004-02-19 2005-10-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory viral rna oligonucleotides
AU2005244260B2 (en) 2004-04-09 2010-08-05 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
AU2005325262B2 (en) 2004-04-27 2011-08-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded and double-stranded oligonucleotides comprising a 2-arylpropyl moiety
ES2246695B1 (es) 2004-04-29 2007-05-01 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. Composicion estimuladora de la respuesta inmunitaria que comprende nanoparticulas a base de un copolimero de metil vinil eter y anhidrido maleico.
CN1997395B (zh) 2004-06-11 2012-08-29 独立行政法人理化学研究所 含有包含在脂质体中的调节性细胞配体的药物
GB0413868D0 (en) * 2004-06-21 2004-07-21 Chiron Srl Dimensional anlaysis of saccharide conjugates
WO2006080951A2 (en) 2004-07-01 2006-08-03 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
WO2006014579A2 (en) 2004-07-08 2006-02-09 The Regents Of California Enhancing class i antigen presentation with synthetic sequences
US8017151B2 (en) 2004-09-07 2011-09-13 Board Of Regents Of The University Of Nebraska By And Behalf Of The University Of Nebraska Medical Center Amphiphilic polymer-protein conjugates and methods of use thereof
CA2580343A1 (en) 2004-09-14 2006-03-23 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Imidazoquinoline compounds
CN1692943A (zh) 2004-09-17 2005-11-09 四川大学 CpG DNA分子抗感染免疫制剂的制备和应用
AU2005291058B2 (en) 2004-10-01 2011-09-29 Midatech Limited Nanoparticles comprising antigens and adjuvants and immunogenic structure
AU2005294214A1 (en) 2004-10-07 2006-04-20 Emory University Multifunctional nanoparticles conjugates and their use
MY159370A (en) 2004-10-20 2016-12-30 Coley Pharm Group Inc Semi-soft-class immunostimulatory oligonucleotides
WO2007001448A2 (en) 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
CA2586765A1 (en) 2004-11-05 2006-12-28 The General Hospital Corporation Purposeful movement of human migratory cells away from an agent source
WO2007013893A2 (en) 2004-11-15 2007-02-01 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Immunogenic compositions containing anthrax antigen, biodegradable polymer microparticles, and polynucleotide-containing immunological adjuvant
US20060111271A1 (en) 2004-11-24 2006-05-25 Cerny Erich H Active and passive immunization against pharmacologically active hapten molecules using a synthetic carrier compound composed of similar elements
CA2590768A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai modulation of mll-af4 and uses thereof
US20060257359A1 (en) 2005-02-28 2006-11-16 Cedric Francois Modifying macrophage phenotype for treatment of disease
JP2008534508A (ja) 2005-03-22 2008-08-28 メドスター ヘルス インコーポレイテッド 心血管疾患を診断および処置するための送達システムおよび方法
US7709001B2 (en) 2005-04-08 2010-05-04 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
US20080305161A1 (en) 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
AU2006241149A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Coley Pharmaceutical Gmbh Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity
CN101217967B (zh) 2005-05-04 2014-09-10 诺松制药股份公司 镜像异构体的新用途
WO2006122223A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Emory University Strategies for delivery of active agents using micelles and particles
US9290617B2 (en) 2005-07-06 2016-03-22 Molly S. Shoichet Method of biomolecule immobilization on polymers using click-type chemistry
CA2618807C (en) 2005-08-12 2015-01-06 University Health Network Methods and devices for lymphatic targeting
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
JP2009504803A (ja) 2005-08-22 2009-02-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｔｌｒアゴニスト
US8765181B2 (en) 2005-09-09 2014-07-01 Beijing Diacrid Medical Technology Co., Ltd Nano anticancer micelles of vinca alkaloids entrapped in polyethylene glycolylated phospholipids
PT1957647E (pt) 2005-11-25 2015-06-01 Zoetis Belgium S A Oligorribonucleótidos imunoestimulantes
WO2007064478A2 (en) 2005-11-28 2007-06-07 Nabi Biopharmaceuticals Method for making nicotine hapten
WO2008051245A2 (en) 2005-12-02 2008-05-02 Novartis Ag Nanoparticles for use in immunogenic compositions
CA2636139A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Cytos Biotechnology Ag Immunostimulatory nucleic acid packaged particles for the treatment of hypersensitivity
WO2007070682A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
US7842312B2 (en) 2005-12-29 2010-11-30 Cordis Corporation Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same
BRPI0706949A2 (pt) 2006-01-23 2011-04-12 Yissum Res Dev Co microesferas, método de preparação de microesferas que compreendem uma pluralidade de nanocápsulas acomodadas em um polìmero formador de gel, composição farmacêutica, método para aumentar a biodisponibilidade de um agente lipofìlico no corpo de um indivìduo humano e método de tratamento de um indìviduo para uma condição patólogica que requer um nìvel eficaz ao sangue de um agente ativo
WO2007089870A2 (en) 2006-01-31 2007-08-09 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
JP5238514B2 (ja) 2006-02-10 2013-07-17 バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド 親水性ポリマー送達システムへの疎水性薬剤の負荷
US8021689B2 (en) 2006-02-21 2011-09-20 Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (“EPFL”) Nanoparticles for immunotherapy
WO2007100699A2 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Novartis Ag Microparticles containing biodegradable polymer and cationic polysaccharide for use in immunogenic compositions
CA2647100A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
WO2008105773A2 (en) 2006-03-31 2008-09-04 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
US20100247653A1 (en) 2006-04-11 2010-09-30 Hans Lautenschlager Nanoparticles containing nicotine and/or cotinine, dispersions, and use thereof
CA2652280C (en) 2006-05-15 2014-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
US20110052697A1 (en) 2006-05-17 2011-03-03 Gwangju Institute Of Science & Technology Aptamer-Directed Drug Delivery
ES2427994T3 (es) 2006-06-12 2013-11-05 Cytos Biotechnology Ag Procesos para empaquetar oligonucleótidos en partículas de tipo viral de bacteriófagos de ARN
WO2008054892A2 (en) 2006-06-16 2008-05-08 Florida Atlantic University Chitin micro-particles as an adjuvant
WO2007149802A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 3M Innovative Properties Company Formulation for delivery of immune response modifiers
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
RU2009102262A (ru) 2006-06-26 2010-08-10 Мьючуал Фармасьютикал Компани, Инк. (Us) Композиции активного агента, способы их получения и способы применения
WO2008019142A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
US20080171059A1 (en) 2006-08-07 2008-07-17 Shanshan Wu Howland Methods and compositions for increased priming of t-cells through cross-presentation of exogenous antigens
BRPI0716658A2 (pt) 2006-08-11 2015-02-10 Panacea Biotec Ltd Partículas para distribuição de ingredientes ativos, processo de fabricação e suas composições
MX2009002560A (es) * 2006-09-07 2009-03-20 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna.
WO2008033432A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides
EP2083857A4 (en) 2006-09-22 2010-03-24 Dana Farber Cancer Res Inc METHOD FOR TREATING INTERFERENCE IN CONNECTION WITH MICA
EP2077821B1 (en) 2006-10-12 2019-08-14 The University Of Queensland Compositions and methods for modulating immune responses
WO2008147456A2 (en) 2006-11-20 2008-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
JP2011506264A (ja) * 2006-12-06 2011-03-03 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルスの４つの株に由来する抗原を含むワクチン
US20090093551A1 (en) 2006-12-08 2009-04-09 Bhatia Sangeeta N Remotely triggered release from heatable surfaces
EP1932516A1 (en) 2006-12-11 2008-06-18 Universiteit Utrecht Holding B.V. Anti-inflammatory compounds containing compositions for treatment of cancer
WO2008071774A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Cytos Biotechnology Ag Purification process for coat protein of rna bacteriophages
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
EP2115140B8 (en) 2007-01-31 2017-01-25 Chongxi Yu Positively charged water-soluble prodrugs of 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates
EA019151B1 (ru) 2007-02-07 2014-01-30 Дзе Регентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Конъюгаты синтетических агонистов tlr и их применение
US9217129B2 (en) 2007-02-09 2015-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
WO2008115641A2 (en) 2007-02-15 2008-09-25 Yale University Modular nanoparticles for adaptable vaccines
EP2842570B1 (en) 2007-03-07 2020-05-06 UTI Limited Partnership Compositions and methods for the prevention and treatment of autoimmune conditions
WO2008118861A2 (en) 2007-03-23 2008-10-02 The University Of North Carolina At Chapel Hill Discrete size and shape specific organic nanoparticles designed to elicit an immune response
WO2008121926A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Particle Sciences, Inc. Particle formulations and uses thereof
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
US20090074828A1 (en) 2007-04-04 2009-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amino acid) targeting moieties
AU2008236566A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Chimeros, Inc. Self-assembling nanoparticle drug delivery system
EP2146747A1 (en) 2007-04-12 2010-01-27 Emory University Novel strategies for delivery of active agents using micelles and particles
EP1982729A1 (en) 2007-04-20 2008-10-22 Cytos Biotechnology AG Vaccination Regimen for B-Cell Vaccines
US20080294089A1 (en) * 2007-06-06 2008-11-27 Biovaluation & Analysis, Inc. Dendritic Polymers for Use in Acoustically Mediated Intracellular Drug Delivery in vivo
US20090047318A1 (en) 2007-08-16 2009-02-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoparticle-coated medical devices and formulations for treating vascular disease
US8394914B2 (en) 2007-08-24 2013-03-12 Board Of Trustees Of Michigan State University Functional polyglycolide nanoparticles derived from unimolecular micelles
WO2009027971A2 (en) 2007-08-27 2009-03-05 H2Q Water Industries Ltd. Antimicrobial polymers
US20090130210A1 (en) 2007-09-11 2009-05-21 Raheja Praveen Pharmaceutical compositions of sirolimus
WO2009079066A2 (en) * 2007-09-26 2009-06-25 Aparna Biosciences Therapeutic and vaccine polyelectrolyte nanoparticle compositions
MX350501B (es) 2007-10-12 2017-09-07 Massachusetts Inst Technology Nanotecnologia de vacuna.
WO2009069448A1 (ja) 2007-11-28 2009-06-04 Toray Industries, Inc. 日本脳炎ワクチン用のアジュバント及び日本脳炎ワクチン
US8815253B2 (en) 2007-12-07 2014-08-26 Novartis Ag Compositions for inducing immune responses
WO2009078754A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of poorly water soluble pharmaceutically active substances
WO2009109428A2 (en) * 2008-02-01 2009-09-11 Alpha-O Peptides Ag Self-assembling peptide nanoparticles useful as vaccines
EP2262489A2 (en) 2008-02-28 2010-12-22 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Hollow nanoparticles and uses thereof
US20110151015A1 (en) 2008-03-04 2011-06-23 Liquikia Technologies, Inc. Immunomodulator particles and methods of treating
CN101983063A (zh) 2008-04-01 2011-03-02 伊耐特医疗技术有限公司 抗感染剂及其用途
US20090297621A1 (en) 2008-06-03 2009-12-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Microparticles For The Treatment Of Disease
ES2765240T3 (es) 2008-06-16 2020-06-08 Pfizer Nanopartículas poliméricas cargadas de fármaco y procedimientos de fabricación y uso de las mismas
US8613951B2 (en) 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
BRPI0914630A2 (pt) 2008-06-26 2019-09-24 Anterios Inc liberação dérmica
AU2009266940A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Emory University Synergistic induction of humoral and cellular immunity by combinatorial activation of toll-like receptors
WO2010017330A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Novartis Ag Microparticles for use in immunogenic compositions
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
JP2011530562A (ja) 2008-08-11 2011-12-22 グラクソスミスクライン エルエルシー アレルギー性、炎症性及び感染性疾患治療用のプリン誘導体
UA103195C2 (ru) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Производные пурина для применения в лечении аллергий, воспалительных и инфекционных заболеваний
US8575181B2 (en) 2008-08-11 2013-11-05 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
US8323696B2 (en) 2008-08-29 2012-12-04 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Nanoparticles for immunotherapy
US8889635B2 (en) 2008-09-30 2014-11-18 The Regents Of The University Of Michigan Dendrimer conjugates
EP2172193A1 (en) 2008-10-02 2010-04-07 Capsulution Nanoscience AG Improved nanoparticulate compositions of poorly soluble compounds
WO2010037402A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8343497B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US20100098770A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Manikandan Ramalingam Sirolimus pharmaceutical formulations
US20120015899A1 (en) 2008-10-25 2012-01-19 Plant Bioscience, Limited Modified plant virus particles and uses therefor
CA2742863C (en) 2008-11-06 2017-05-09 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesis of benzazepine derivatives
CN101822838B (zh) * 2009-03-05 2012-06-27 无锡纳奥生物医药有限公司 靶向识别肿瘤细胞的纳米药物载体材料及其制备和应用
US20100233231A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Roger Labrecque Use of cryogenic processing to obtain a substantially-thickened formulation
CN107050440B (zh) 2009-04-01 2021-10-29 迈阿密大学 疫苗组合物和其使用方法
US20110223201A1 (en) 2009-04-21 2011-09-15 Selecta Biosciences, Inc. Immunonanotherapeutics Providing a Th1-Biased Response
GB0908129D0 (en) 2009-05-12 2009-06-24 Innovata Ltd Composition
CN107252482A (zh) 2009-05-27 2017-10-17 西莱克塔生物科技公司 具有不同释放速率的纳米载体加工组分
WO2010146606A1 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Nanodispersion of a drug and process for its preparation
WO2011005850A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 The Research Foundation Of State University Of New York Lipidic compositions for induction of immune tolerance
JP5933437B2 (ja) 2009-08-26 2016-06-08 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドＳｅｌｅｃｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ． Ｔ細胞ヘルプを誘発する組成物
CN102725261B (zh) * 2009-11-25 2014-07-30 赛托麦蒂克斯有限公司 花生四烯酸类似物及用其进行镇痛治疗的方法
JP5965844B2 (ja) 2009-12-15 2016-08-10 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド 高いガラス転移温度または高分子量のコポリマーを有する治療用ポリマーナノ粒子組成物
US20110171248A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic virus-like particles conjugated to human papillomavirus capsid peptides for use as vaccines
US20110229556A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Massachusetts Institute Of Technology Lipid-coated polymer particles for immune stimulation
US20110262491A1 (en) 2010-04-12 2011-10-27 Selecta Biosciences, Inc. Emulsions and methods of making nanocarriers
US20110272836A1 (en) 2010-04-12 2011-11-10 Selecta Biosciences, Inc. Eccentric vessels
US20110293701A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
US20120058153A1 (en) 2010-08-20 2012-03-08 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarrier vaccines comprising proteins obtained or derived from human influenza a virus hemagglutinin
BR112013004288A2 (pt) 2010-08-23 2016-05-31 Selecta Biosciences Inc formas galênicas de múltiplos epítopos direcionados para indução de uma resposta imunológica a antigênios.
WO2012061717A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
US20120171229A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents
CA2830948A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Selecta Biosciences, Inc. Osmotic mediated release synthetic nanocarriers
MX2013012593A (es) 2011-04-29 2014-08-21 Selecta Biosciences Inc Nanoportadores sintéticos tolerogénicos para reducir las respuestas de anticuerpos.
CN109172819A (zh) 2011-07-29 2019-01-11 西莱克塔生物科技公司 产生体液和细胞毒性t淋巴细胞（ctl）免疫应答的合成纳米载体
WO2013036297A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Selecta Biosciences, Inc. Therapeutic protein-specific induced tolerogenic dendritic cells and methods of use
KR20220025907A (ko) 2013-05-03 2022-03-03 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 비-알레르겐성 항원에 반응하는 아나필락시스를 감소시키거나 방지하기 위한 관용유발 합성 나노담체
US20140356361A1 (en) 2013-06-04 2014-12-04 Selecta Biosciences, Inc. Repeated administration of non-immunosuppressive antigen specific immunotherapeutics
US20150359865A1 (en) 2014-06-17 2015-12-17 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers for t-cell-mediated autoimmune disease
US20160220501A1 (en) 2015-02-03 2016-08-04 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce immune responses to therapeutic proteins
AU2015279738A1 (en) 2014-06-25 2016-12-22 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treatment with synthetic nanocarriers and immune checkpoint inhibitors
MX2017002931A (es) 2014-09-07 2017-05-30 Selecta Biosciences Inc Metodos y composiciones para atenuar respuestas inmunes anti-vector de transferencia viral.
DK3215192T3 (da) 2014-11-05 2021-05-03 Selecta Biosciences Inc Fremgangsmåder og sammensætninger i forbindelse med syntetiske nanobærere med rapamycin i en stabil, supermættet tilstand

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070292386A9 (en) * 2004-12-02 2007-12-20 Campbell Robert L Vaccine formulations for intradermal delivery comprising adjuvants and antigenic agents
WO2010042870A1 (en) * 2008-10-12 2010-04-15 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017201082A1 (en) 2017-03-09
US20110293700A1 (en) 2011-12-01
JP2017014216A (ja) 2017-01-19
AU2011258147B2 (en) 2016-11-17
CN106177940A (zh) 2016-12-07
WO2011150264A3 (en) 2013-04-04
ES2661978T3 (es) 2018-04-04
CN105194665A (zh) 2015-12-30
JP6367554B2 (ja) 2018-08-01
US20110293701A1 (en) 2011-12-01
DK2575876T3 (en) 2018-03-12
AU2017201080A1 (en) 2017-03-09
CN102905729A (zh) 2013-01-30
KR20130108983A (ko) 2013-10-07
IL222722A0 (en) 2012-12-31
IL222725A0 (en) 2012-12-31
WO2011150258A1 (en) 2011-12-01
KR20130108988A (ko) 2013-10-07
EP2582393A4 (en) 2014-04-02
EP2575886A4 (en) 2015-02-25
EP2575876B1 (en) 2017-12-06
EA023397B1 (ru) 2016-05-31
WO2011150249A1 (en) 2011-12-01
US20150328309A1 (en) 2015-11-19
JP6371058B2 (ja) 2018-08-15
EA201890942A1 (ru) 2018-09-28
JP6324068B2 (ja) 2018-05-23
EA030620B1 (ru) 2018-09-28
MX355036B (es) 2018-04-02
JP6324067B2 (ja) 2018-05-16
CA2798994A1 (en) 2011-12-01
AU2017201143A1 (en) 2017-03-09
MX2012013714A (es) 2013-01-28
JP2013530158A (ja) 2013-07-25
AU2017201145A1 (en) 2017-03-09
EA201291158A1 (ru) 2013-05-30
EA201291154A1 (ru) 2013-04-30
CN103118700A (zh) 2013-05-22
CN102905728A (zh) 2013-01-30
KR20130108984A (ko) 2013-10-07
EA201291156A1 (ru) 2013-04-30
EP2575886A1 (en) 2013-04-10
MX2012013715A (es) 2013-01-28
CN102905728B (zh) 2015-11-25
JP2017008054A (ja) 2017-01-12
CN107096021A (zh) 2017-08-29
MX352324B (es) 2017-11-17
AU2011258165A1 (en) 2012-11-08
WO2011150240A1 (en) 2011-12-01
CN102917731A (zh) 2013-02-06
IL222725B (en) 2018-06-28
NO2575876T3 (ru) 2018-05-05
PT2575876T (pt) 2018-03-26
EA201291157A1 (ru) 2013-04-30
AU2011258171A1 (en) 2012-11-08
BR112012029823A2 (pt) 2020-09-01
AU2011258156B2 (en) 2016-11-24
JP2013528181A (ja) 2013-07-08
US20120027806A1 (en) 2012-02-02
JP2017008055A (ja) 2017-01-12
US9764031B2 (en) 2017-09-19
PL2575876T3 (pl) 2018-07-31
EP2575773A4 (en) 2014-06-25
EA201500857A1 (ru) 2016-06-30
KR20130108987A (ko) 2013-10-07
IL222724A0 (en) 2012-12-31
IL260015A (en) 2018-07-31
IL269615A (en) 2019-11-28
AU2011258165B2 (en) 2016-11-17
IL222680B (en) 2020-03-31
BR112012029917A2 (pt) 2017-02-21
JP2020023492A (ja) 2020-02-13
MX2012013716A (es) 2013-01-28
EP2582393A1 (en) 2013-04-24
JP2017014217A (ja) 2017-01-19
WO2011150264A2 (en) 2011-12-01
JP2013530157A (ja) 2013-07-25
EP2575773A2 (en) 2013-04-10
EP2575876A1 (en) 2013-04-10
JP2018052940A (ja) 2018-04-05
MX2012013713A (es) 2013-01-28
EP2575876A4 (en) 2014-03-26
US20110293723A1 (en) 2011-12-01
JP6407208B2 (ja) 2018-10-17
CN107080839A (zh) 2017-08-22
CN107029223A (zh) 2017-08-11
AU2011258147A1 (en) 2012-11-01
JP2013526617A (ja) 2013-06-24
EA030863B1 (ru) 2018-10-31
IL222722B (en) 2018-12-31
CA2798739A1 (en) 2011-12-01
JP2018065813A (ja) 2018-04-26
AU2011258156A1 (en) 2012-11-08
BR112012029912A2 (pt) 2016-11-16
AU2011258171B2 (en) 2016-11-24
CN107029222A (zh) 2017-08-11
KR20180099900A (ko) 2018-09-05
US9066978B2 (en) 2015-06-30
IL222680A0 (en) 2012-12-31
CA2798493A1 (en) 2011-12-01
JP2018052937A (ja) 2018-04-05
EP3388081A1 (en) 2018-10-17
US20180043023A1 (en) 2018-02-15
CA2798323A1 (en) 2011-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230139671A1 (en) Osmotic mediated release synthetic nanocarriers
EA030813B1 (ru) Способы генерации антительного иммунного ответа и увеличения местной индукции иммунных цитокинов при использовании синтетических наноносителей, соединенных с адъювантами
ES2569857T3 (es) Oligonucleótidos inmunoestimulantes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU