BR112012029823A2 - seleção da dose de nanoveículos sintéticos adjuvantados - Google Patents

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BR112012029823A2
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BR
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adjuvant
antigen
synthetic
coupled
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BR112012029823-2A
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Petr Il Yinskii
Grayson B. Lipford
Charles Zepp
Original Assignee
Selecta Biosciences, Inc.
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Publication date
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Abstract

  USO DE UMA DOSE DE ADJUVANTE ACOPLADA A NANO VEÍCULOS SINTÉTICOS E DE UMA DOSE DE ANTÍGENO NO TRATAMENTO DE INFECÇÃO, CÂNCER, VÍCIO, ASMA, DOENÇAS PULMONAR, DEGENERATIVA E NÃO AUTOIMUNE A presente invenção refere-se ao uso de uma dose de adjuvante acoplada a nano veículos sintéticos e de uma dose de antígeno no tratamento de infecção, câncer, vício, asma, doenças pulmonar, degenerativa e não autoimune.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UMA
DOSE DE ADJUVANTE ACOPLADA A NANO VEÍCULOS SINTÉTICOS E DE UMA DOSE DE ANTÍGENO NO TRATAMENTO DE INFECÇÃO, CÂNCER, VÍCIO, ASMA, DOENÇAS PULMONAR, DEGENERATIVA E 5 NÃO AUTOIMUNE".
PEDIDOS RELACIONADOS Este pedido reivindica prioridade sob o Art. 35 U.S.C. §119 dos pedidos provisórios dos Estados Unidos 61/348713, depositado a 26 de maio, 2010, 61/348717, depositado a 26 de maio, 2010, 61/348728, deposi- tado a 26 de maio, 2010, e 61/358635, depositado a 25 de junho, 2010, cu- jos conteúdos se encontram totalmente incorporados aqui como referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Os adjuvantes são componentes importantes para a maioria dos esquemas de vacinação atualmente usados. Eles são suscetíveis de ser também integrados nos futuros produtos de vacina. Estão agora a ser de- senvolvidos numerosos e novos adjuvantes, e muitos desses têm sido de- monstrados como aumentando as respostas imunológicas às vacinas em investigação e ensaios clínicos. No entanto, as doses adjuvantes que são benéficas para o aumento da resposta imune podem ser capazes de induzir efeitos colaterais em um grupo significativo de pacientes. De fato, estas duas capacidades de adjuvantes estão intrinsecamente ligadas, pois a estimula- ção imunológica alargada por si só proporciona estímulos para o aumento de vacinação, bem como os seus efeitos colaterais (toxicidades). Ambos esses processos são conhecidos como sendo conduzidos pela liberação de citoci- nas inflamatórias. Portanto, abordagens que diminuam os efeitos colaterais da administração de adjuvante e/ou especificamente aumentem certas res- postas imunológicas, serão de grande valor clínico. Portanto, o que é necessário são composições e métodos que efetivamente proporcionem a(s) resposta(s) imunitária(s) pretendida(s) que podem reduzir a frequência de eventos adversos associados ao uso de ad- juvante nas vacinas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Segue-se folha 1a/72
1a/72
Em um aspecto, um método compreendendo o fornecimento de uma dose de adjuvante e uma dose de antigênio, em que pelo menos uma porção da dose do adjuvante é acoplada a nanoveículos sintéticos, e geran-
Segue-se folha 2/72 do um titulo de anticorpo contra o antigênio através da administração da do-
Y se do adjuvante e da dose do antigênio para um individuo, em que a dose do adjuvante é inferior à dose de adjuvante separada que resulta em um título de anticorpo semelhante ao gerado através da administração da dose do 5 adjuvante e é fornecida a dose de antigênio para o indivíduo. Em uma moda- lidade de realização, o método compreende adicionalmente escolher a dose de adjuvante como sendo menor do que uma dose separada de adjuvante que resulta em um título de anticorpo semelhante ao gerado através da ad- ministração da dose do adjuvante e da dose de antigênio para o individuo. . 10 Preferencialmente, a mesma entidade realiza cada uma das etapas destes métodos (isto é, a mesma entidade realiza o fornecimento, geração e/ou es- colha dos passos). Em outro aspecto, é fornecida uma composição compre- endendo adicionalmente a dose do adjuvante como sendo menor do que uma dose separada de adjuvante que resulta em um título de anticorpo se- 15 melhante ao gerado através da administração da dose do adjuvante e da dose de antigênio para o indivíduo. Em outro aspecto, é fornecido um método compreendendo o fornecimento de uma dose de adjuvante, em que pelo menos uma porção da dose do adjuvante é acoplada a nanoveículos sintéticos, e gerando uma libe- 20 ração da citocina sistêmica através da administração da dose do adjuvante a um indivíduo, em que a dose do adjuvante é superior a uma dose de adju- vante separada que resulta em uma liberação de citocina sistêmica seme- lhante à gerada através da administração da dose do adjuvante ao individuo. Em uma modalidade de realização, o método compreende adicionalmente a 25 escolha da dose de adjuvante como sendo superior à dose separada de ad- juvante que resulta na liberação de citocina sistêmica semelhante à gerada através da administração da dose do adjuvante ao indivíduo. Preferencial- mente, a mesma entidade realiza cada uma das etapas destes métodos (isto é, a mesma entidade realiza o fornecimento, geração e/ou escolha dos pas- 30 SOS). Em outro aspecto, é fornecida uma composição compreendendo a do- se do adjuvante, sendo superior a uma dose separada de adjuvante que re- sulta na Iiberação de citocina sistêmica semelhante à gerada através da ad-
~ 3/72 ministração da dose do adjuvante ao individuo.
W Em uma modalidade de realização, O(s) adjuvante(s) de qual- quer um dos métodos e composições aqui fornecidos compreendem um a- gonista dos receptores semelhantes a Toll 3, 4, 5, 7, 8, ou 9, ou uma combi- 5 nação dos mesmos. Em outra modalidade de realização, o adjuvante com- preende um agonista dos receptores semelhantes a Toll 3, um agonista dos receptores semelhantes a Toll 7 e 8, ou um agonista dos receptores seme- lhantes a Toll 9. Ainda em outra modalidade de realização, o adjuvante com- preende R848, ADN imunoestimulador, ou ARN imunoestimulador. Em uma . 10 modalidade adicional, a dose de adjuvante de qualquer um dos métodos e composições aqui fornecidos compreende dois ou mais tipos de adjuvantes. Em uma modalidade de realização, uma porção da dose do adjuvante não é acoplada aos nanoveículos sintéticos. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos e composi- 15 ções aqui fornecidos, mais do que um tipo de antigênio são administrados ao individuo. Em uma modalidade de realização, pelo menos uma porção da dose do(s) antigênio(s) é acoplada aos nanoveículos sintéticos. Em outra modalidade de realização, pelo menos uma porção da dose do(s) antigê- nio(s) não é acoplada aos nanoveículos sintéticos. Ainda, em outra modali- 20 dade de realização, pelo menos uma porção da dose do(s) antigênio(s) é coadministrada com os nanoveículos sintéticos. Ainda, em outra modalidade de realização, pelo menos uma porção da dose do(s) antigênio(s) não é co- administrada com os nanoveiculos sintéticos. Em uma modalidade de reali- zação, o(s) antigênio(s) compreende(m) um antigênio de célula B e/ou um 25 antigênio de célula T. Em outra modalidade de realização, o antigênio de célula T compreende um antigênio de célula T universal ou um antigênio de células T-auxiliares- Ainda, em outra modalidade de realização, o(S) antigê- nio(s) compreende(m) um antigênio de células B ou um antigênio de células T e um antigênio de células T universal ou um antigênio de células T- 30 auxiliares. Em uma modalidade de realização, o antigênio das células T auxi- liares compreende um peptídeo obtido ou derivado de ovalbumina. Em outra modalidade de realização, o peptldeo obtido ou derivado da ovalbumina compreende a sequência tal como definida em SEQ ID N°: 1, Ainda, em ou- tra modalidade de qualquer um dos métodos e composições aqui fornecidos, . 0 o antigênio das células T universais ou o antigênio das células T auxiliares é acoplado aos nanoveiculos sintéticos por encapsulamento- Ainda, em outra 5 modalidade de qualquer um dos métodos e composições aqui fornecidos, o antigênio de células B compreende nicotina. Em uma modalidade adicional, os nanoveículos sintéticos compreendem nicotina e um antigênio de células T unNersal ou um antigênio de células T-auxiliares. Ainda em uma modali- dade adicional, a nicotina e/ou o antigênio de células T universal ou o anti-
F lO gênio de células T auxiiiares são acoplados aos nanoveiculos sintéticos. Em uma modalidade de realização, o antigênio de células T universal ou o anti- gênio de células T-auxiliares é acoplado por encapsulamento. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos e composi- ções fornecidos, a dose de adjuvante compreende R848 e a dose de antigê- 15 nio compreende nicotina e um antigênio de células T universal ou um anti- gênio de células T auxiliares, em que a nicotina e o antigênio das células T universais ou antigênio das células T auxiliares são também acoplados aos nanoveículos sintéticos, e em que os nanoveículos sintéticos compreendem um ou mais polímeros. 20 Em outra modalidade de qualquer um dos métodos e composi- ções aqui fornecidos, os nanoveiculos sintéticos compreendem nanopartícu- las Iipídicas, nanopartículas poliméricas, nanopartículas metálicas, emulsões com base em tensoativos, dendrimeros, esferas magnéticas, nanofios, parti- culas semelhantes a vÍrus, particulas com base em peptídeos ou proteínas, 25 nanoparticulas que compreendem uma combinação de nanomateriais, na- nopartículas esferoidais, nanoparticulas cuboidais, nanopartículas pirami- dais, nanopartlculas oblongas, nanoparticulas cilindricas, ou nanopartículas toroidais. Em uma modalidade de realização, os nanoveículos sintéticos compreendem um ou mais polímeros. Em outra modalidade de realização, o 30 um ou mais poIímeros compreendem um poliéster. Ainda, em outra modali- dade de realização, um ou mais polímeros compreendem ou compreendem adicionalmente um poliéster acoplado a um polímero hidrófilo. Ainda, em outra modalidade de realização, o poliéster compreende um poli(ácido lácti- co), poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico-co-glicólico), ou policaprolactona.
Em uma modalidade de realização, o polímero hidrófiio compreende um po- |iéter.
Em outra modalidade de realização, o poliéter compreende o polietile- 5 noglicol.
Em uma modalidade de qualquer um dos métodos e composi- ções fornecidos, pelo menos uma forma de dosagem compreende a dosa- gem do adjuvante.
Em outra modalidade de realização, uma vacina compre- ende a(s) forma(s) de dosagem.
Ainda em outra modalidade de realização, , 10 as, mais do que uma, formas de dosagem compreendem a dosagem de ad- juvante, e a mais do que uma formas de dosagem são coadministradas.
Em uma modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, a administração é feita por uma via que compreende a administração subcutâ- nea, intramuscular, intradérmica, oral, intranasal, transmucosal, retal; oftál- 15 mica, transdérmica ou transcutânea, ou uma combinação destes.
Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, o individuo tem câncer, uma doença infecciosa, uma doença metabólica não autoimune, uma doença degenerativa, um vício, uma condição atópica, as- ma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou uma infecção crônica. 20 Em outro aspecto, são fornecidas uma dose de adjuvante e dose de antigênio ou uma dose de adjuvante, tal como definido no que se refere a qualquer dos métodos ou composições fornecidos, para utilização em tera- pia ou profilaxia.
Ainda, ern outro aspecto, são fornecidas uma dose de adjuvante 25 e uma dose de antigênio ou uma dose de adjuvante, tal como definido no que se refere a qualquer dos métodos ou composições fornecidos, para utili- zação em qualquer um dos métodos fornecidos.
Ainda em um outro aspecto, é fornecida uma dose de adjuvante e um dose de antigênio ou uma dose de adjuvante, como definido no que se 30 refere a qualquer um dos métodos ou composições fornecidos, para utiliza- ção em um método de tratamento do câncer, uma doença infecciosa, uma doença metabólica não autoimune, uma doença degenerativa, um vÍcio, uma condição atópica, asma; doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou uma infecção crônica. Em uma modalidade de realização, o método com- . preende a administração da(s) dose(s) por uma via que compreende a ad- ministração subcutânea, intramuscular, intradérmica, oral, intranasal, trans- 5 mucosal, retal; oftálmica, transdérmica ou transcutânea, ou uma combinação destas. Em um aspecto adicionai, é proporcionado o uso de uma dose de adjuvante e uma dose de antigênio ou uma dose de adjuvante, tal como definido no que se refere a qualquer um dos métodos ou composições for- . 10 necidos, para a fabricação de um medicamento para uso em qualquer um dos métodos fornecidos.
- BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Figura 1 apresenta a produção sistêmica de citocinas em rati- nhos após inoculação dos nanoveículos (NC). figura 1A, 1B e lC apresen- 15 tam a produção de TNF-a, IL-6, IL-12 nos grupos experimentais, respetiva- mente. Os soros dos grupos de três ratinhos foram agrupados e analisados por ELISA. Figura 2 apresenta a produção sistêmica de |FN-Y em ratinhos após inoculação dos NC. Os soros dos grupos de três ratinhos foram agru- 20 pados e analisados por ELISA. Figura 3 apresenta a produção de IL-12 sistêmica em ratinhos após inoculação com agonistas do TLR livres ou acoplados a NC. Os soros dos grupos de dois ratinhos foram agrupados e analisados por ELISA. Figura 4 apresenta a indução local de citocinas imunes por ago- 25 nistas do TLR livres ou acoplados a NC. Cada ponto representa um média de dois linfonodos (LNS) de ratinhos separados. Figura 5 apresenta a dinâmica da população de células em lin- fonodos popIíteos após inoculação com agonistas R848 dos TLR 7/8 livres e acoplados a NC. Três ratinhos intatos foram sacrificados em dias diferentes 30 e as contagens médias de células dos seus LN poplíteos consideradas o "dia 0" significado de "1" relativamente ao qual todos os outros números foram comparados. Cada barra de um grupo inoculado com R848- ou NC- repre-
senta uma média de dois iinfonodos retirados de animais independentes. " ¶ Figura 6 apresenta títulos de anticorpo antinicotina em ratinhos imunizados com NC contendo nicotina à superfície e peptídeo OP-ll de célu- las T auxiliares com ou sem R848. 5 Figura 7 mostra que o TNF-a e a IL-6 foram induzidos em soros de animais inoculados com NC-CpG e CpG livre. Figura 8 apresenta a indução de |FN-y e IL-12 em soros de a- nimais inoculados com NC-CpG e CpG Iivre.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
W 10 Antes de descrever a presente invenção em detalhe, deve ser entendido que esta invenção não está limitada a materiais ou parâmetros de processo particularmente exemplificados, pois os mesmos podem obviamen- te variar. Também deve ser entendido que a terminologia usada aqui se des- tina somente a descrever modalidades particulares da invenção, não sendo 15 pretendido que seja limitadora do uso de terminologia alternativa para des- crever a presente invenção- Todas as publicações, patentes e pedidos de patente aqui men- cionados, quer supra ou infra, são incorporados por referência na sua totali- dade, para todos os fins. 20 Tal como usado na presente descrição e nas reivindicações a- nexas, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem referentes plurais, a menos que o conteúdo claramente dite em contrário. Por exemplo, a refe- rência a "um polímero" inclui uma mistura de duas ou mais dessas molécu- las, a referência a "um solvente" inclui uma mistura de dois ou mais desses 25 solventes, a referência a "um agente de adesão" inclui misturas de dois ou mais desses materiais, e semelhantes.
INTRODUÇÃO Os inventores verificaram, inesperadamente e surpreendente- mente, que os problemas e as Iimitações acima indicados podem ser supe- 30 rados pela prática da invenção aqui revelada. As descobertas aqui descritas referem-se ao acoplamento do adjuvante aos nanoveículos, e com base nes- tas descobertas são fornecidos métodos e composições relacionadas que
. 8/72
W são direcionados para gerar respostas imunes desejadas através da seleção das doses específicas do adjuvante acoplado aos nanoveículos. Em algu- -. mas modalidades, e dependendo da(s) resposta(s) imunitária(s) pretendi- da(s), estas doses são menores do que as doses de adjuvante não acoplado 5 aos nanoveiculos em um contexto semelhante. Em outras modalidades, es- sas doses são maiores do que as doses de adjuvante não acoplado aos na- noveiculos. Em um aspecto, os inventores, inesperadamente descobriram que é possÍvel fornecer métodos, e composições relacionadas, que compre- lO endem um método compreendendo a administração de uma dose de adju- - vante, quando acoplado a nanoveículos sintéticos, que é menor do que uma dose separada de adjuvante que resulta em uma resposta imune (por exem- plo, titulo de anticorpos) semelhante aquela gerada através da administração da dose de adjuvante a um indivíduo. Devido ao efeito adjuvante mais forte 15 como resultado do acoplamento de, pelo menos uma porção de uma dose de adjuvante a um nanoveÍculonanoveículo sintético, menos adjuvante pode ser utilizado. As doses de adjuvante, portanto, podem ser subterapêuticas ou doses de toxicidade reduzida, em que, pelo menos, uma porção da dose do adjuvante é acoplada a nanoveículos sintéticos. Em outro aspecto, a inven- 20 ção refere-se a uma composição compreendendo uma forma de dosagem compreendendo uma dose subterapêutica ou de toxicidade reduzida de ad- juvante, e de um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que, pelo me- nos, uma porção da dose do adjuvante é acoplada a nanoveiculos sintéticos. Ainda, em outro aspecto, a invenção refere-se a um método compreendendo 25 a administração de uma dose subterapêutica ou de toxicidade reduzida do adjuvante a um individuo; em que, pelo menos, uma porção da dose do ad- juvante é acoplada aos nanoveículos sintéticos. O acoplamento de adjuvantes aos nanoveiculos foi observado para proporcionar um efeito adjuvante mais forte e para conduzir a uma res- 30 posta do anticorpo substancialmente maior quando comparada ao adjuvante comisturado. Adicionalmente, foi também observado que o adjuvante aco- plado resulta em uma maior resposta de anticorpos, mesmo quando uma
K quantidade substancialmente maior de adjuvante livre (tanto quanto 6 vezes maior) é utilizada. Ver o Exemplo 11. Esse resultado é contrário ao que se espera dos ensinamentos fornecidos em Diwan et al-, Current Drug Delivery, 2004, 1, 405-412, onde se verificou que a produção de anticorpos, particu- 5 Iarmente para doses mais baixas do adjuvante, foi maior quando o adjuvante foi dado em soIução, em vez de com a entrega de partículas. Um resultado oposto, no entanto, é aqui descrito. Em um outro aspecto, portanto, os inventores descobriram ines- peradamente que é possível proporcionar métodos, e composições relacio-
W lO nadas, que compreendem um método compreendendo o fornecimento de uma dose de adjuvante e uma dose de antigênio, em que pelo menos uma porção da dose do adjuvante é acoplada a nanoveículos sintéticos, e geran- do um título de anticorpo contra o antigênio através da administração da do- se do adjuvante e da dose do antigênio a um individuo, em que a dose do 15 adjuvante é inferior à dose de adjuvante separada que resulta em um título de anticorpo semelhante ao gerado através da administração da dose do adjuvante e da dose de antigênio ao indivíduo. Em modalidades, o método compreende adicionalmente a escolha da dose de adjuvante como sendo menor do que uma dose separada do adjuvante que resulta em um título de 20 anticorpo semelhante ao gerado através da administração da dose do adju- vante e da dose de antigênio ao indivíduo (por exemplo, um humano). Prefe- rencialmente, os passos dos métodos aqui fornecidos são realizados pela mesma entidade. Ainda, em outro aspecto, a invenção refere-se a uma com- posição compreendendo uma dose de adjuvante e uma dose de antigênio e 25 um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que pelo menos uma porção da dose de adjuvante é acoplada a nanoveículos sintéticos, e em que a dose de adjuvante é inferior a uma dose separada de adjuvantes que resulta em um titulo de anticorpo semelhante aquele gerado através da administração da dose de adjuvante e da dose de antigênio a um individuo. 30 Também foi demonstrado que o acoplamento do adjuvante a nanoveículos pode resultar em uma menor indução de citocina sistêmica imecliata do que utilizando o adjuvante livre. Portanto, o acoplamento do ad-
O" juvante a nanoveículos pode permitir a utilização de uma dose maior de ad- juvante quando comparada com o adjuvante separado. Em outro aspecto, . Y portanto, a invenção refere-se a um método compreendendo o fornecimento de uma dose de adjuvante, em que pelo menos uma porção da dose do ad- 5 juvante é acoplada a nanoveículos sintéticos, gerando uma resposta imune (por exemplo, uma liberação da citocina sistêmica) através da administração da dose do adjuvante a um individuo (por exemplo, um ser humano), em que a dose do adjuvante é superior a uma dose de adjuvante separada que re- sulta na resposta imune semelhante à gerada através da administração da 10 dose do adjuvante ao indivíduo. Em modalidades, o método compreende - adicionalmente a escolha da dose de adjuvante como sendo superior a uma dose separada de adjuvante que resulta em uma resposta imune (por exem- plo, a liberação de citocina sistêmica) semelhante aquela gerada através da administração da dose do adjuvante ao individuo. Preferencialmente, os 15 passos dos métodos aqui fornecidos são realizados pela mesma entidade.
Ainda, em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição compre- endendo uma forma de dosagem compreendendo uma dose de adjuvante e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que pelo menos uma porção da dose de adjuvante é acoplada a nanoveiculos sintéticos, e em que a dose 20 de adjuvante é superior a uma dose separada de adjuvantes que resulta em uma resposta imune (por exemplo, liberação de citocina sistêmica) seme- lhante aquela gerada através da administração da dose de adjuvante a um indivíduo.
Coletivamente, com as descobertas aqui proporcionadas, é ago- 25 ra possível selecionar uma dose de adjuvante dependendo do resultado i- mune desejado que é específico para o uso de adjuvante acoplado a nano- veículos. A dose pode ser uma mais baixa (em relação ao adjuvante separa- do) que gera títulos de anticorpo ou que evita a atividade sistêmica indeseja- da (enquanto potencia fortemente os efeitos imunoestimulatórios locais). A 30 dose pode ser uma maior, que gera um perfil de liberação de citocina sistê- mica semelhante, em relação ao adjuvante separado.
Em um aspecto adicional, a administração das composições a-
qui fornecidas pode ser benéfica para qualquer indivíduo em que a modula- ção de uma resposta imune seja desejada. Em algumas modalidades, o in- .. divíduo é tal em que uma resposta inflamatória seja desejada. Em outras modalidades, os indivíduos são aqueles em que uma resposta imune Thl é 5 desejada. Em algumas modalidades, os indivíduos têm ou estão em risco de ter câncer. Em outras modalidades, os indivíduos têm ou estão em risco de ter uma infecção ou doença infecciosa. Ainda, em outras modalidades, os indivíduos têm ou estão em risco de ter uma condição atópica, asma, doen- ça pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou uma infecção crônica. Os méto- , 10 dos para administração das composições a tais indivíduos também são for- necidos. Os Exemplos 1-13 ilustram várias modalidades da presente in- venção, incluindo formulações ou aspetos diferentes da presente invenção. As composições e os métodos descritos nos Exemplos são também forneci- 15 dos aqui. A invenção irá agora ser descrita em mais detalhe.
DEFINIÇÕES Um "adjuvante" significa um agente que não constitui um antigê- nio especifico, mas potencia a resistência e a longevidade da resposta imu- 20 ne ao antigênio administrado concomitantemente. Tais adjuvantes podem incluir, mas não estão limitados aos estimuladores dos receptores de reco- nhecimento padrão, como os receptores semelhantes a Toll, receptores RIG- l e semelhantes a NOD (NLR), sais minerais, tais como alúmen, alúmen combinado com monofosforilo lipídico (MPL) A de enterobactérias, tais como 25 Escherihia coli, Salmonella minnesota, Salmonella typhimurium, or Shigella flexneri ou especificamente com MPL® (AS04), MPL A das bactérias acima mencionadas em separado, saponinas, tais como QS-21, Quil-A, ISCOMS, |SCOMATRlX®, emulsões tais como MF59®, Montanide" ISA 51 e ISA 720, AS02 (QS21+esqualeno+ MPL"), AS15, lipossomas e formulações liposso- 30 mais tais como ASOl, micropartículas e microtransportadores sintetizados ou especificamente preparados tais como vesículas membranares exteriores derivadas de bactérias (OMV) de N. gonorrheae, Chlamydia trachomatis e
. 12/72
M outras, ou particulas de quitosana, agentes formadores de depósito, tais co- q mo co-polímeros Pluronic® em bloco, peptídeos especificamente modificados ou preparados, tais como dipeptídeo de muramilo, 4-fosfatos de aminoalquil- glucosaminida, tais como RC529, ou proteinas, tais como toxoides bacteria- 5 nos ou fragmentos de toxina. Em modalidades, os adjuvantes compreendem agonistas para receptores de reconhecimento padrão (PRR), incluindo, mas não limitando a, teceptores semdhantes a Toll (TLRS), especificamente TLRS 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 e/ou suas combinações. Em outras modalidades, os adjuvantes compre- , 10 endem agonistas de receptores semelhantes a Toll 3, agonistas de recepto- res semelhantes a Toll 7 e 8, ou agonistas de receptores semelhantes a Toll 9; preferencialmente os adjuvantes citados compreendem imidazoquinolinas; tais como R848; derivados da adenina, tais como aqueles revelados nos do- cumentos de patente U.S. 6,329,381 (Sumitorno Pharmaceutical Company), 15 Pedido de Patente US Publicado 2010/0075995 para Biggadike et al., ou WO 2010/018132 de Campos et al.; ADN imunoestimulatório; ou ARN imu- noestimulatório. Em modalidades específicas, os nanoveículos sintéticos incorporam como adjuvantes compostos que são agonistas para receptores semelhantes a Toll (TLRS) 7 & 8 ("agonistas TLR 7/8"). De utilidade são os 20 compostos agonistas TLR 7/8 revelados na Patente US 6,696,076 de Tomai et al., incluindo, mas não limitando a, aminas de imidazoquinolina, aminas de imidazopiridina, aminas de 6,7-cicloalquilimidazopiridina fundidas e aminas de 1,2-imidazoquinolina em ponte. Os adjuvantes preferidos compreendem imiquimod e resiquimod (também conhecido como R848). Em modalidades 25 específicas, um adjuvante pode ser um agonista para a molécula DC de su- perfície CD40. Em certas modalidades, para estimular a imunidade em vez da tolerância, um nanovelculo sintético incorpora um adjuvante que promove a maturação de DC (necessária para a utilização de iniciadores das células T naive) e a produção de citocinas, como os interferons do tipo I, que pro- 30 movem as respostas imunológicas a anticorpos. Em modalidades, os adju- vantes também podem compreender moléculas de ARN imunomoestimulató- rias, tais como, mas não limitando a dsARN, poli l:C ou poli l:poli C12U (dis-
P· ponível como Ampligen®, ambos poli l:C e poli l:poli C12U sendo conhecidos .
como estimulantes TLR3), e/ou aqueles revelados em F. Heil et al., "Speci- -. es-Specific Recognition of Single-Stranded RNA via Toll-like Receptor 7 and 8" Science 303(5663), 1526-1529 (2004): J. VoIlmer et al., "lmmune modula- 5 tion by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides" WO 2008033432 A2: A. Forsbach et al., "lmmunostimulatory oligoribonucleotides containing specific sequence motif(s) and targeting the Toll-like receptor 8 pathway" WO 2007062107 A2: E. Uhlmann et al., "Modified oligoribonucleo- tide analogs with enhanced immunostimulatory activity" Pat. U.S. Appl. Publ. , 10 US 2006241076; G. Lipford et al., "lmmunostimulatory viral RNA oligonucleo- tides and use for treating cancer and infections" WO 2005097993 A2: G. Lipford et al., "lmmunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides, com- positions, and screening methods" WO 2003086280 A2. Em algumas moda- lidades, um adjuvante pode ser um agonista do TLR-4, tal como um lipopo- 15 lissacarídeo bacteriano (LPS), VSV-G e/ou HMGB-I. Em algumas modalida- des, os adjuvantes podem compreender agonistas da TLR-5, tais como fla- gelina, ou suas porções ou derivados, incluindo, mas não se limitando aque- les revelados nas Patentes US 6,130,082, 6,585,980 e 7,192,725. Em moda- Iidades específicas, os nanoveiculos sintéticos incorporam um ligando para o 20 receptor semelhante a Toll (TLR)-9, tais como as moléculas de ADN imuno- estimulatório compreendendo CpGs, o qual induz a secreção do interferon tipo I e estimula a ativação das células T e B, levando a um aumento da pro- dução de anticorpos e das respostas das células T citotóxicas (Krieg et a!., CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B cell activation. Nature. 1995. 25 374:546-549; Chu et al. Os oIigodeosoxinucleotídeos CpG atuam como ad- juvantes que ligam a imunidade T auxiliar 1 (Thl). j. Exp. Med. 1997- 186:1623-1631; Lipford et al. Os o|igonuc|eotjdeos sintéticos contendo CpG promovem as respostas das células B e T citotóxicas ao antigênio proteico: uma nova classe de adjuvantes das vacinas. Eur. J. lmmunol. 1997. 30 27:2340-2344: Roman et al. As sequências de ADN imunoestimulatórias funcionam como adjuvantes promotores das T auxiliares-l.. Nat. Med. 1997. 3:849-854; Davis et al. O ADN CpG é um potente intensificador da imunida-
.
14/72 " de especifica em ratinhos imunizados com antigênio de superfície da hepati- te B recombinante. J. lmmunol. 1998. 160:870-876; Lipford et al., Bacterial DNA as immune cell activator. Trends Microbiol. 1998. 6:496-500; Patente US 6,207,646 de Krieg et al.; Patente US 7,223,398 de Tuck et al.; Patente 5 US 7,250,403 de Van Nest et al.; ou Patente US 7,566,703 de Krieg et al. Em algumas modalidades, os adjuvantes podem ser estímulos pró-infjamatórios liberados por células necróticas (por exemplo, cristais de urato). Em algumas modalidades, os adjuvantes podem ser componentes ativados da cascata do complemento (por exemplo, CD21, CD35, etc.). Em . 10 algumas modalidades, os adjuvantes podem ser componentes ativados dos complexos imunes. Os adjuvantes incluem também agonistas dos recepto- res do complemento, tais como uma molécula que se liga ao CD21 ou CD35. Em algumas modalidades, o agonista do receptor do complemento induz a opsonização endógena do complemento do nanovdculonanoveículo sintéti- 15 co. Em algumas modalidades, os adjuvantes são citocinas, que são proteí- nas pequenas ou fatores biológicos (na faixa de 5 KD-20 KD) que são Iibera- dos pelas células e têm efeitos especificos sobre a interação célula-célula, a comunicação e o comportamento de outras células. Em algumas modalida- des, o agonista do receptor da citocina é uma pequena molécula, anticorpo, 20 proteína de fusão, ou aptâmero. Em modalidades, pelo menos uma parte da dose do adjuvante pode ser acoplada a nanoveículos sintéticos, de preferência, toda a dose do adjuvante é acoplada a nanoveiculos sintéticos. Em modalidades, a dose de adjuvante compreende dois ou mais tipos de adjuvantes. Por exemplo, e 25 sem limitação, os adjuvantes que atuam sobre receptores diferentes, tais como receptores TLR diferentes, podem ser combinados. Como um exem- plo, em uma modalidade de realização, um agonista TLR 7/8 pode ser com- binado com um agonista TLR 9. Em uma outra modalidade, um agonista TLR 7/8 pode ser combinado com um agonista TLR 4. Ainda, em uma outra 30 modalidade , um agonista TLR 9 pode ser combinado com um agonista TLR
3. O termo "administrado" ou "administração" significa fornecer
M"
uma substância a um indivíduo de uma forma que é farmacologicamente útil. "Quantidade eficaz" é qualquer quantidade de uma composição que produz uma ou mais respostas imunológicas desejadas.
Esta quantida- de pode ser para efeitos in vitro ou in vivo.
Para efeitos in vivo, a quantidade 5 pode ser tal que um médico possa acreditar haver um benefício clínico para um indivíduo com necessidade de uma resposta imune.
Tais individuos in- cluem aqueles que têm ou estão em risco de ter câncer, uma infecção ou doença infecciosa, uma condição atópica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou uma infecção crônica. . 10 Quantidades eficazes incluem aquelas que envolvem a geração de um título de anticorpo e/ou a liberação sistêmica de uma ou mais citoci- nas.
Em modalidades, as quantidacles eficazes incluem aquelas que envol- vem a produção de um perfil sistêmico de liberação de citocinas.
Em algu- mas modalidades, uma ou mais citocinas ou perfil de liberação de citocinas 15 compreende a liberação sistêmica de TNF-o, IL-6 e/ou IL-12. Em outras mo- dalidades, uma ou mais citocinas ou perfil de liberação de citocinas compre- ende a Iiberação sistêmica de |FN-y.
IL-12 and/or IL-18. lsso pode ser moni- torizado por métodos de rotina.
Uma quantidade que é eficaz para produzir uma ou mais respostas imunológicas desejadas pode ser também uma 20 quantidade de uma composição aqui fornecida que produz um desfecho te- rapêutico desejado ou um resultado terapêutico desejado.
As quantidades eficazes dependem, é claro, do indivíduo parti- cular a ser tratado; da gravidade da condição, doença ou distúrbio; os parâ- metros individuais do paciente, como a idade, condição física, tamanho e 25 peso; a duração do tratamento; a natureza da terapia concomitante (se al- guma); a via de administração e fatores semelhantes dentro do conhecimen- to e especialidade do médico.
Esses fatores são bem conhecidos para aque- Ies com competência comum na técnica e podem ser abordados com, não mais do que, experimentação de rotina.
Geralmente, é preferível que uma 30 "dose máxima" seja utilizada, isto é, a dose máxima segura de acordo com a opinião médica.
Será compreendido por aqueles de competência comum na técnica, no entanto, que um paciente pode insistir na menor dose ou na dose
O tolerável por razões médicas, motivos psicológicos ou por praticamente quaisquer outros motivos.
Em modalidades, a seleção das doses de adjuvante(s), acopla- dos a nanoveiculos depende de uma comparação com as doses de adjuvan- 5 te(s) separada(s) (isto é, não acoplado a nanoveículos) que geram uma res- posta imune semelhante (com ou sem antigênio). Tal como usado aqui, o termo "resposta imune semelhante" inclui as respostas imunes que um mé- dico esperaria ver resultar em um resultado terapêutico comparável em um indivíduo.
As respostas imunes similares incluem também as respostas imu- , 10 nes que são o mesmo tipo de resposta (por exemplo, a indução da mesma citocina específica ou conjunto de citocinas, a geração do mesmo tipo de título de anticorpo, etc.), cujo nivel não é considerado como sendo estatisti- camente diferente.
Pode ser determinado por técnicas in vitro ou in vivo se é ou não 15 gerada uma resposta imune semelhante.
Por exemplo, pode ser determina- do se uma resposta imune semelhante é ou não gerada, medindo a resposta imune (por exemplo, título de anticorpo ou liberação de citocina(s)) em um individuo, através da administração da dose de adjuvante separada (com ou sem antigênio) ao indivíduo.
O indivíduo não é necessariamente o mesmo 20 indivíduo para o qual a composição da invenção compreendendo um adju- vante acoplado ao nanoveiculonanoveiculo são administrados nos métodos da invenção.
O indivíduo, por exemplo, pode ser um individuo ou ind ivíduos do ensaio clinico, aos quais a dose de adjuvante separado foi previamente administrada.
O indivíduo também pode ser um indivíduo ou indivíduos em 25 modelo animal aos quais a dose de adjuvante separado foi previamente ad- ministrada.
A determinação da resposta imune no indivlduo também pode ser determinada através da medição da resposta de células isoladas de um indivíduo, ou células de outro individuo ou individuos, que são colocadas em contato com a dose de adjuvante separada (com ou sem antigênio). O outro 30 indivíduo ou indivíduos podem novamente ser indivíduos de ensaios clínicos prévios ou indivíduos de modelo animal.
Em modalidades, a comparação é baseada na medição de uma
.- resposta imune (por exemplo, tipo particular de título de anticorpos, nivel particular de citocina, níveis de um conjunto de citocinas) pode ser feita den- tro das primeiras 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 25, 30, 35, 40 ou mais horas após imunização com a dose de adjuvante separada.
Em outras 5 modalidades, a resposta imune é medida dentro dos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40 ou mais dias após a imunização.
Os ensaios para determinar se uma resposta imune é ou não semelhante são conheci- dos pelos especialistas na técnica.
Adicionalmente, os exemplos de tais en- saios são descritos em mais detalhe nos Exemplos. . 10 Se uma dose de adjuvante separado (com ou sem antigênio) ge- ra ou não uma resposta imune semelhante também pode ser determinada pelo que um médico esperaria relativamente à resposta imune (ou nível da resposta imune) baseando-se em resultados de ensaios anteriores in vitro e/ou in vivo (em outros indivíduos). Tais resultados podem incluir os resulta- 15 dos de ensaios clínicos onde as doses efetivas foram determinadas.
De um modo concordante, a dose de adjuvante separada que é utilizada na compa- ração é uma quantidade que um médico espera ser eficaz para produzir a resposta imune ou efeito terapêutico.
Em outra modalidade de realização, a dose de adjuvante separado que é utilizada na comparação é a dose de ad- 20 juvante separado que um médico espera ser a dose máxima tolerada.
Em modalidades, a dose de adjuvante acoplado é l-vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes menos do que uma dose de adjuvante separado que é uma quantidade eficaz para gerar uma resposta imune ou resultado terapêutico aqui proporcionados.
Em outras modalidades, a dose de adju- 25 vante acoplado é pelo menos l-vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes menos do que uma dose de adjuvante separado que é uma dose má- xima tolerada.
Em outras modalidades, a dose de adjuvantes acoplados é superior à dose de adjuvante separado que é uma quantidade eficaz para gerar uma resposta imune ou resultado terapêutico aqui proporcionados.
Em 30 outras modalidades, a dose de adjuvante acoplado é superior a uma dose de adjuvante separado que é uma dose máxima tolerada.
Em geral, as doses do(s) adjuvante(s) ou antigênio(s) das com-
. posições da invenção podem variar desde cerca de 0,001 µg/kg a cerca de 100 mg/kg.
Em algumas modalidades, as doses podem variar desde cerca -. de 0,01 µg/kg até cerca de 10 mg/kg.
Ainda, em outras modalidades, as do- ses podem variar desde cerca de 0,1 µg/kg a cerca de 5 mg/kg, cerca de 1 5 µg/kg até cerca de 1 mg/kg, cerca de 10 µg/kg até cerca de 0,5 mg/kg ou cerca de 100 µg/kg até cerca de 0,5 mg/kg.
Em modalidades adicionais, as doses podem variar desde cerca de 0,1 µg/kg até cerca de 100 µg/kg.
Ainda, em modalidades adicionais, as doses podem variar desde cerca de 30 µg/kg até cerca de 300 µg/kg.
Em alternativa, a dose pode ser administrada com , 10 base no número de nanoveículos sintéticos.
Por exemplo, as doses úteis incluem mais de 106, 107, 108, 109 ou 1010 nanoveiculos sintéticos por dose.
Outros exemplos de doses úteis incluem desde cerca de 1X106 a cerca de 1X1010, cerca de 1X107 a cerca de 1X109 ou cerca de 1X108 a cerca de 1x109 nanoveiculos sintéticos por dose. 15 Em modalidades, a dose é uma "dose subterapêutica", o que significa uma quantidade (por exemplo, número especificado de unidades de massa) de um adjuvante (ou adjuvantes) que proporciona um resultado tera- pêutico desejado em que a dose subterapêutica é uma quantidade que é numericamente inferior à que seria necessária para fornecer substancial- 20 mente o mesmo resultado terapêutico se administrada separadamente.
Nes- se contexto, "separar" ou "separadamente" significa que o adjuvante (ou ad- juvantes) não é (SãO) acoplado(s) a um nanoveículonanoveículo sintético.
Em uma modalidade de realização, a dose subterapêutica do R848 compre- ende 0,01 microgramas/kg a 100 microgramas/kg, de preferência 0,1 micro- 25 grama/kg para 10 microgramas/kg, de R848. Em uma modalidade, a dose subterapêutica de CPG contendo oligonucleotÍdeos compreende desde 0,001 µg/kg a 2 mg/kg, de preferência desde cerca de 0,01 µg/kg a 0,1 mg/kg, de CpG contendo oligonucleotídeos.
Ainda, em outra modalidade, a dose subterapêutica de um ácido nucleico imunologicamente ativo ou de um 30 seu derivado compreende desde 0,001 µg/kg a 2 mg/kg, de preferência des- de 0,01 µg/kg a 0,1 mg/kg.
Em outra modalidade, uma dose subterapêutica do MPL" compreende desde 0,001 µg/kg a 0,5 mg/kg.
Em outras modalidades, a dose é uma "dose de toxicidade redu- zida", o que significa uma dose de um adjwante que proporciona uma de- terminada liberação de citocinas sistêmica, de preferência um determinado perfil de liberação sistêmica de citocinas, em que a dose de toxicidade redu- 5 zida é maior do que a dose de adjuvante que seria necessária para fornecer substancialmente a mesma determinada Iiberação de citocinas sistêmica, de preferência um determinado perfil de liberação sistêmica de citocinas, quan- do administradas separadamente.
Nesse contexto, "separadamente" signifi- ca que o adjuvante não é acoplado a um nanoveiculonanoveículo sintético. , 10 Adicionalmente, o "perfil sistêmico de liberação das citocinas" significa um padrão de liberação de citocinas sistêmica, em que o padrão compreende níveis de citocinas medidos para várias citocinas sistêmicas diferentes.
Em uma modalidade de realização, a dose de toxicidade reduzida do R848 com- preende desde 0,01 microgramas/kg a 100 microgramas/kg, de preferência 15 0,1 microgramas/kg para 10 microgramas/kg, de R848. Em uma modalidade de realização, a dose de toxicidade reduzida de CpG contendo oIigonucleo- tídeos compreende desde 0,001 µg/kg a 2 mg/kg, de preferência 0,01 µg/kg a 0,1 mg/kg, de oligonucleotideo contendo CpG.
Em outra modalidade de realização, a dose subterapêutica do MPL® compreende desde 0,001 µg/kg 20 a 0,5 mg/kg. "Resposta de anticorpos" significa qualquer resposta imune que resulta na produção ou estimulação de células B e/ou na produção de anti- corpos.
O "título de anticorpo" significa a produção de um nível mensurável de anticorpos.
Preferencialmente, a resposta dos anticorpos ou geração do 25 título de anticorpo está em um ser humano.
Em algumas modalidades, os anticorpos são anticorpos de um certo isotipo, tal como lgG ou uma sua sub- classe.
Os métodos de medição dos titulos do anticorpo são conhecidos na técnica e incfuem Ensaios lmunoabsorventes de Ligação à Enzima (ELISA). Os métodos para medição dos títulos de anticorpo também são descritos 30 com algum detalhe nos Exemplos.
Preferencialmente, a resposta do anticor- po, ou o titulo do anticorpo, é específica para um antigênio.
Esse antigênio pode ser coadministrado com o nanoveiculo acoplado com o adjuvante, mas também pode não ser coadministrado. "Antigênio" significa um antigênio de célula B ou um antigênio de célula T.
Em modalidades, os antigênios são acoplados aos nanoveiculos sintéticos.
Em outras modalidades, os antigênios não são acoplados aos 5 nanoveículos sintéticos.
Em modalidades, os antigênios são coadministrados com os nanoveículos sintéticos.
Em outras modalidades, os antigênios não são coadministrados com os nanoveículos sintéticos.
O termo "tipo(s) de antigênio(s)" significa moléculas que partilham as mesmas, ou substancial- mente as mesmas, caracteristicas antigênicas.
Em modalidades, os antigê- . 10 nios das composições fornecidas estão associados com a doença ou condi- ção que está sendo tratada.
Por exemplo, o antigênio pode ser um alérgeno (para o tratamento de uma alergia ou uma condição alérgica), um antigênio associado ao câncer (para o tratamento de câncer ou tumor), um antigênio de agente infeccioso (para o tratamento de uma infecção, uma doença infec- 15 ciosa ou doença infecciosa crônica), etc. "Pelo menos uma porção da dose" significa pelo menos alguma parte da dose, variando até incluir toda a dose.
Um indivíduo "em risco" é aquele em que um médico acredita haver uma possibilidade de ter uma doença ou condição como aqui prevista. 20 O "antigênio da célula B" significa qualquer antigênio que é re- conhecido por uma célula B, e desencadeia uma resposta imune na célula B (por exemplo, um antigênio que é especificamente reconhecido por um re- ceptor de células B em uma célula B). Em algumas modalidades, um antigê- nio que é um antigênio de células T, também é um antigênio de células B. 25 Em outras modalidades, o antigênio de células T não é também um antigê- nio de células B.
Os antigênios de células B incluem, mas não estão limita- dos às proteínas, peptideos, pequenas moléculas e carboidratos.
Em algu- mas modalidades, o antigênio de células B compreende um antigênio não- proteico (isto é, não uma proteína nem um antigênio peptídico). Em algumas 30 modalidades, o antigênio de células B compreende um carboidrato associa- do a um agente infeccioso.
Em algumas modalidades, o antigênio de células B compreende uma glicoproteína ou glicopeptídeo associado a um agente infeccioso.
O agente infeccioso pode ser uma bactéria, virus, fungo, proto- zoário, parasita ou príon.
Em algumas modalidades, o antigênio de células B compreende um antigênio pobremente imunogênico.
Em algumas modalida- des, o antigênio de células B compreende uma substância abusada ou uma 5 sua porção.
Em algumas modalidades, o antigênio de células B compreende uma substância viciante ou uma sua porção.
As substâncias viciantes inclu- em, mas não estão limitadas a, nicotina, um narcótico, supressores de tosse, um tranquilizante e um sedativo.
Em algumas modalidades, o antigênio de células B compreende uma toxina, tal como uma toxina de uma arma quimi- _ 10 ca ou de fontes naturais, ou um poluente.
O antigênio de células B pode também compreender um agente ambiental perigoso.
Em outras modalida- des, o antigênio de célula B compreende um aloantigênio, um alérgeno, um sensibilizador de contato, um antigênio de doença degenerativa, um hapte- no, um antigênio de doença infecciosa, um antigênio do câncer, um antigê- 15 nio de doença atópica, um antigênio de doença autoimune, uma substância viciante, um xenoantigênio, ou uma enzima de doença metabólica ou seu produto enzimático. "Escolher" significa fazer uma seleção, quer diretamente por si só ou indiretamente, tais como, mas não se limitando a, uma terceira parte 20 não relacionada que toma uma ação em função das palavras ou atos de al- guém.
Geralmente, a mesma entidade (por exemplo, o indivíduo, grupo de indivíduos agindo concertadamente, ou organização) proporciona uma com- posição aqui fornecida e gera a resposta imunitária pretendida através da administração da composição após também ter selecionado a dose apropri- 25 ada da composição.
O termo "coadministrado" significa administrar duas ou mais substâncias a um indivíduo de uma forma que é correlacionada no tempo, de preferência suficientemente correlacionada no tempo, de modo a proporcio- nar uma modulação da resposta imune.
Em modalidades, a coadministração 30 pode ocorrer através da administração de duas ou mais substâncias na mesma forma de dosagem.
Em outras modalidades, a coadministração pode englobar administração de duas ou mais substâncias em diferentes formas de dosagem, mas dentro de um determinado periodo de tempo, de preferên- cia dentro de 1 mês, mais preferencialmente dentro de 1 semana, ainda mais preferencialmente dentro de 1 dia, e ainda mais preferencialmente den- tro de 1 hora. 5 O termo "acoplar" ou "acoplado" ou "acopla" (e similares) signifi- ca a associação química de uma entidade (por exemplo, uma porção) com outra.
Em algumas modalidades, o acoplamento é covalente, significando que o acopiamento ocorre no contexto da presença de uma ligação covalen- te entre as duas entidades.
Em modalidades não covalentes, a Iigação não- . 10 covalente é mediada por interações não covalentes incluindo, mas não se limitando às interações de carga, interações de afinidade, coordenação me- tálica, adsorção fisica, interações hospedeiro-convidado, interações hidrófo- bas, interações de empilhamento TT, interações das ligações por hidrogênio, interações de van der Waals, interações magnéticas, interações eletrostáti- 15 cas, interações dipolo-dipolo, e/ou suas combinações.
Em modalidades, o encapsulamento é uma forma de acoplamento.
Em modalidades, pelo me- nos uma porção da dose do(s) adjuvante(s) está acoplada a nanoveículos sintéticos, de preferência, toda a dose do(s) adjuvante(s) está acoplada a nanoveículos sintêticos.
Em modalidades, pelo menos uma porção da dose 20 do(s) ad juvante(s) não está acoplada aos nanoveículos sintéticos.
O termo "forma de dosagem" significa um material farmacologi- camente e/ou imunologicamente ativo em um meio, veículo, veiculo ou dis- positivo adequado para administração a um indivíduo.
Em modalidades, pelo menos uma forma de dosagem da invenção pode compreender uma dose de 25 um adjuvante ou de adjuvantes múltiplos.
Em modalidades, mais do que uma forma de dosagem compreendem uma dose de adjuvante, preferenci- almente em tais modalidades a mais do que uma formas de dosagem são coadministradas.
O termo "Encapsular" significa englobar dentro de um nanoveí- 30 culo sintético, de preferência completamente englobado dentro de um nano- veículo sintético.
A maioria ou a totalidade de uma substância que é encap- sulada não é exposta ao ambiente local externo ao nanoveículo sintético.
O encapsulamento é distinto da adsorção, o que coloca a maioria ou a totali- dade de uma substância sobre a superfície de um nanoveículo sintético, e deixa a substância exposta ao ambiente local externo do nanoveículo sintéti- co. 5 "Gerar" significa causar a ocorrência de uma ação, tal como um título de anticorpo contra um antigênio ou liberação de citocinas sistêmica, quer diretamente por si só, ou indiretamente, tal como, mas não se limitando a, uma terceira parte não relacionada que toma uma ação em função das palavras ou atos de alguém. , 10 Uma "infecção" ou "doença infecciosa" é qualquer condição ou doença causada por um microrganismo, agente patogênico ou outro agente, tal como uma bactéria, fungo, príon ou virus.
O termo "ácido nucleico isolado" significa um ácido nucleico que é separado do seu ambiente nativo e se apresenta em quantidade suficiente 15 para permitir a sua identificação ou utilização.
Um ácido nucleico isolado po- de ser tal que é (i) amplificado in vitro por, por exemplo, reação em cadeia da polimerase (PCR): (ii) produzido recombinantemente por clonagem; (iii) purificado, como por cIivagem e separação em gel; ou (iv) sintetizado por, por exemplo, sÍntese química.
Um ácido nucleico isolado é tal que é facil- 20 mente manipulável por técnicas de ADN recombinante bem conhecidas na técnica.
Assim, uma sequência de nucleotídeo contida em um vetor no qual os locais de restrição 5' e 3' são conhecidos ou para os quais as sequências dos iniciadores da reação em cadeia da polimerase (PCR) foram reveladas, é considerada isolada mas uma sequência deácido nucleico existente em 25 seu estado nativo no seu hospedeiro natural não é.
Um ácido nucleico isola- do pode ser substancialmente purificado, mas não precisa de o ser.
Por e- xemplo, um ácido nucleico que é isolado dentro de um vetor de cbnagem ou de expressão não é puro, na medida em que pode compreender apenas uma pequena percentagem do material na célula onde reside.
Um tal ácido 30 nucleico é isolado, no entanto, como o termo é usado no presente documen- to porque é facilmente manipulável por técnicas comuns conhecidas dos es- pecialistas na técnica.
Nenhum dos ácidos nucleicos aqui fornecido pode ser isolado.
Em algumas modalidades, os antigênios nas composições aqui for- necidas estão presentes na forma de um ácido nucleico isolado, tal como um -. ácido nucleico isolado que codifica para um peptídeo, polipeptídeo ou prote- ina antigênico. 5 O termo "peptídeo, polipeptídeo ou proteína isolado" significa um polipeptideo (ou peptídeo ou proteína) que é separado do seu ambiente na- tivo e se apresenta em quantidade suficiente para permitir a sua identifica- ção ou utilização. lsto significa, por exemplo, que o polipeptideo (ou peptideo ou proteína) pode ser (i) seletivamente produzido por clonagem de expres- . 10 são ou (ii) purificado por cromatografia ou eletroforese.
Os peptídeos, protei- nas ou polipeptideos isolados podem ser, mas não precisam de ser, subs- tancialmente puros.
Como um peptídeo, polipeptideo ou proteina isolados podem ser comisturados com um veiculo farmaceuticamente aceitável em uma preparação farmacêutica, o poIipeptídeo (ou peptideo ou proteina) pode 15 compreender apenas uma pequena percentagem em peso da preparação.
O polipeptídeo (ou peptideo ou proteína) é, no entanto, isolado na medida em que tenha sido separado das substâncias com as quais pode estar associa- do em sistemas vivos, isto é, isolado de outras proteínas (ou peptideos ou poIipeptídeos). Qualquer um dos peptídeos, polipeptídeos ou proteínas aqui 20 fornecidos podem ser isolados.
Em algumas modalidades, os antigênios nas composições aqui fornecidas estão na forma de peptídeos, polipeptideos ou proteinas. "A dimensão máxima de um nanoveiculo sintético" significa a maior dimensão de um nanoveículo medido ao longo de qualquer eixo do 25 nanoveiculo sintético. "A dimensão mínima de um nanoveículo sintético" sig- nifica a menor dimensão de um nanoveículo sintético medido ao longo de qualquer eixo do nanoveículo sintético.
Por exemplo, para um nanoveículo esferoidal sintético, a dimensão máxima e a minima de um nanoveiculo sin- tético seriam substancialmente idênticas, e seriam do tamanho de seu diâ- 30 metro.
De um modo semelhante, para um nanoveículo sintético cuboidal, a dimensão mínima de um nanoveiculo sintético seria a menor da sua altura, largura ou comprimento, enquanto a dimensão máxima de um nanoveículo
.r sintético seria o maior da sua altura, largura ou comprimento. Em uma mo- dalidade, uma dimensão mínima de, pelo menos 75%, de preferência, pelo menos 80%, mais preferencialmente, pelo menos 9Õ°/o, dos nanoveiculos sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanoveículos sin- 5 téticos na amostra, é superior a 100 nm. Em uma modalidade, uma dimen- são máxima de, pelo menos 75%, preferencialmente, pelo menos 8O'Yo, mais preferencialmente, pelo menos 90%, dos nanoveiculos sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanoveículos sintéticos na amostra, seja igual ou inferior a 5 µm. Preferencialmente, uma dimensão mínima de, 10 pelo menos 75%, preferencialmente, pelo menos 8Ó°/o, mais preferencial- mente, pelo menos 90%, dos nanoveiculos sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanoveiculos sintéticos na amostra, seja superior a 110 nm, mais preferencialmente superior a 120 nm, mais preferencialmente superior a 130 nm, e mais ainda, preferencialmente superior a 150 nm. Os 15 rácios dos aspetos das dimensões máxima e mínima dos nanoveículos sin- téticos inventivos podem variar, dependendo da modalidade. Por exemplo, os razões de aspecto das dimensões máximas a minimas dos nanoveiculos sintéticos podem variar entre 1:1 a 1.000.000:1, de preferência de 1:1 a
100.000:1, mais preferencialmente de 1:1 a 1000:1, ainda, preferencialmente 20 de 1:1 a 100:1, e ainda mais preferencialmente de 1:1 a 10:1. Preferencial- mente, a dimensão máxima de, pelo menos 75%, preferencialmente, pelo menos 80%, mais preferencialmente, pelo menos 90%, dos nanoveículos sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanoveículos sin- téticos na amostra, é igual ou inferior a 3 µm, mais preferencialmente, igual 25 ou inferior a 2 µm, mais preferencialmente, igual ou inferior a 1 µm, mais pre- ferencialmente, igual ou inferior a 800 nm, mais preferencialmente, igual ou inferior a 600 nm e, mais preferencialmente ainda, igual ou inferior a 500 nm. Nas modalidades preferidas, uma dimensão máxima de, pelo menos 75%, preferencialmente, peio menos 8Õ°/o, mais preferencialmente, pelo menos 30 90%, dos nanoveiculos sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanoveículos sintéticos na amostra, é igual ou superior a 100 nm, mais preferencialmente, igual ou superior a 120 nm, mais preferencialmente,
igual ou superior a 130 nm, mais preferencialmente, igual ou superior a 140 nm e, mais preferencialmente ainda, igual ou superior a 150 nm.
A medição das dimensões de um nanoveiculo sintético é obtida por suspensão dos na- noveículos sintéticos em um meio Iiquido (usualmente aquoso) e usando 5 dispersão dinâmica da luz (por exemplo, utilizando um instrumento Brookha- ven ZetaPALS). "O veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um material farmacologicamente inativo, utilizado em conjunto com os nano- veiculos sintéticos citados para formular as composições da invenção.
Os , 10 veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem uma variedade de materiais conhecidos na técnica, incluindo, mas não limitando a sacarídeos (tais como a glicose, lactose, e semelhantes), conservantes como agen'tes antimicrobianos, auxiliares da reconstituição, corantes, solu- ção salina (como tampão fosfato salino) e tampões.
Em algumas modalida- 15 des, os veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários diluentes, vários açúcares e tipos de amido, derivados da celulose, gelatina, óleos vegetais e poIietileno- glicóis.
O "indivlduo" significa animais, incluindo os mamíferos de san- 20 gue quente, tais como os seres humanos e os primatas; aves; animais do- mésticos ou de quinta como gatos, cães, ovelhas, cabras, gado bovino, ca- valos e porcos; animais de laboratório, tais como ratinhos, ratos e porqui- nhos-da-india; peixes; répteis; animais selvagens e de jardim zooIógico; e similares. 25 O(s) "nanoveiculo(s) sintético(s)" significa(m) um objeto discreto que não é encontrado na natureza e que possui, pelo menos, uma dimensão que é inferior ou igual a 5 micron em tamanho.
As nanopartículas de albumi- na geralmente são incluídas como nanoveículos sintéticos, no entanto em certas modalidades, os nanoveículos sintéticos não compreendem as nano- 30 partículas de albumina.
Em modalidades, os nanoveiculos sintéticos da in- venção não compreendem a quitosana.
Um nanoveiculo sintético pode ser, mas não é limitado a, um ou uma pluralidade de nanopartículas com base em lipideos (p.ex- lipossomas) (também aqui referidos como nanopartículas lipídicas, isto é, as nanopartícu- las onde a maioria do material que compõe a sua estrutura são iipídeos), as nanopartículas poliméricas, nanoparticulas metálicas, emulsões com base 5 em tensoativo, dendrimeros, esferas magnéticas de metal (buckyballs), na- nofios, partículas semelhantes a virus (isto é, particulas que são principal- mente constituidas por proteínas estruturais virais mas que não são infeccio- sas ou têm" baixa infectividade), partículas com base em peptídeos ou prote- Ínas (também aqui referidas como particulas proteicas, isto é, partículas on- . 10 de a maioria dos materiais que compõem a sua estrutura são peptideos ou proteínas) (tais como as nanopartículas de albumina) e/ou nanoparticulas que são desenvolvidas utilizando uma combinação de nanomateriais, tais como nanopartículas de lipÍdeos-polÍmeros.
Os nanoveiculos sintéticos po- dem ser uma variedade de diferentes formas, incluindo, mas não limitando a 15 esferoidais, cuboidais, piramidais, oblongas, cilíndricas, toroidais e similares.
Os nanoveículos sintéticos de acordo com a invenção compreendem uma ou mais superficies, incluindo, mas não se limitando a superfícies internas (su- perfícies geralmente voltadas para uma porção interior do nanoveículo sinté- tico) e superfícies externas (superfícies geralmente voltadas para um ambi- 20 ente externo do nanoveiculo sintético). Os nanoveículos sintéticos exempla- res que podem ser adaptados para utilização na prática da presente inven- ção compreendem: (1) as nanopartículas biodegradáveis reveladas na Pa- tente US 5,543,158 de Gref et al-, (2) as nanopartículas poliméricas da Pu- blicação do Pedido de Patente US 20060002852 de Saltzman et al., (4) as 25 nanopartículas construidas litograficamente da Publicação do Pedido de Pa- tente US 20090028910 de DeSimone et al., (5) a revelação do WO 2009/051837 de von Andrian et al., ou (6) as nanopartículas reveladas na Publicação do Pedido de Patente US 2008/0145441 de Penades et al.
Os nanoveículos sintéticos de acordo com a invenção que têm 30 uma dimensão mínima igual ou inferior a cerca de 100 nm, de preferência igual ou inferior a 100 nm, não compreendem uma superfície com grupos hidroxila que ativam o complemento ou em alternativa compreendem uma superfície que consiste essencialmente em porções que não são grupos hi- droxila que ativam o complemento.
Em uma modalidade preferida, os nano- veículos sintéticos de acordo com a invenção que têm uma dimensão míni- ma igual ou inferior a cerca de 100 nm, de preferência igual ou inferior a 100 5 nm, não compreendem uma superficie que ativa substancialmente o com- plemento ou em alternativa compreendem uma superfície que consiste es- sencialmente em porções que não ativam substancialmente o complemento.
Em uma modalidade preferida, os nanoveículos sintéticos de acordo com a invenção que têm uma dimensão mínima igual ou inferior a cerca de 100 nm, , 10 de preferência igual ou inferior a 100 nm, não compreendem uma superfície que ativa o complemento ou em alternativa compreendem uma superficie que consiste essencialmente em porções que não ativam o complemento.
Em modalidades, os nanoveículos sintéticos podem possuir um rácio de as- pecto superior a 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7, ou superior a 1:10. 15 A "fiberação de citocinas sistêmica" significa a liberação sistêmi- ca de uma ou mais citocinas particulares.
Em algumas modalidades, a Iibe- ração sistêmica de citocinas é um determinado perfil de liberação sistêmica de citocinas.
Em algumas modalidades, a liberação de citocinas sistêmica particular, de preferência um determinado perfil sistêmica de liberação de 20 citocinas se encontra em um ser humano.
Em modalidades, as composições e métodos aqui fornecidos (onde, pelo menos, uma porção de uma dose do adjuvante está acoplada a nanoveiculos) resulta em um determinado perfil de liberação sistêmica de citocinas em um individuo.
O termo "separado" ou "separadamente" também é usado para referir o adjuvante que não está a- 25 coplado a quaisquer nanoveículos sintéticos.
Adicionalmente, o "perfil sistê- mico de liberação das citocinas" significa um padrão de liberação de citoci- nas sistêmica, em que o padrão compreende níveis de citocinas medidos para várias citocinas sistêmicas diferentes.
Em algumas modalidades, o per- fil sistêmico particular de liberação de citocinas compreende a liberação sis- 30 têmica de TNF-cx, IL-6 e/ou IL-12. Em outras modalidades, o perfil sistêmico particular de liberação de citocinas compreende a liberação sistêmica de lFN-y, IL12 e/ou IL-18.
,. "O antigênio de células T" significa qualquer antigênio que é re- conhecido por, e desencadeia, uma resposta imune em uma célula T (por exemplo, um antigênio que é especificamente reconhecido por um receptor de células T em uma célula T ou uma célula NKT via apresentação do anti- 5 gênio ou de uma sua porção a uma molécula do complexo principal de histo- compatibilidade de Classe I ou Classe ll (MHC), ou ligado a um complexo CDl). Em algumas modalidades, um antigênio que é um antigênio de células T, também é um antigà"iio de células B.
Em outras modalidades, o antigênio de células T não é também um antigênio de células B.
Os antigênios de cé- , 10 lulas T geralmente são proteínas, polipeptídeos ou peptideos.
Os antigênios das células T podem ser um antigênio que estimula uma resposta de células T CD8+, uma resposta de células T CD4+, ou ambas.
Os nanoveículos, por- tanto, em algumas modalidades podem efetivamente estimular ambos os tipos de respostas. 15 Em algumas modalidades, o antigênio de células T é um antigê- nio de células T "universal", ou antigênio da memória de células T, (isto é, um para o qual um indivíduo tem uma memória pré-existente e que pode ser utilizado para a potenciar o auxílio das células T a um antigênio não relacio- nado, por exemplo um antigênio de células B não relacionado). Os antigê- 20 nios das células T universais incluem o toxoide do tétano, bem como um ou mais peptídeos derivados do toxoide do tétano, vÍrus Epstein-8arr, ou vírus da gripe.
Os antigênios das células T universais também incluem um com- ponente do vírus da gripe, tal como a hemaglutinina, a neuraminidase, ou a proteina nuclear, ou um ou mais peptídeos daí derivados.
Em algumas mo- 25 dalidades, o antigênio de célula T universal não é aquele que é apresentado em um complexo com uma molécula do MHC.
Em algumas modalidades, o antigênio de célula T universal não é complexado com uma molécula do MHC para apresentação a uma célula T auxiliar.
De um modo concordante, em algumas modalidades, o antigênio de célula T universal não é um anti- 30 gênio de célula T auxiliar.
No entanto, em outras modalidades, o antigênio de célula T universal é um antigênio de célula T auxiliar.
Em modalidades, um antigênio de célula T auxiliar pode com-
preender um ou mais peptideos obtidos ou derivados do toxoide tetânico, vÍrus Epstein-8arr, virus da gripe, virus respiratório sincicial, vÍrus do saram- po, vÍrus da papeira, vÍrus da rubéola, citomegalovirus, adenovírus, toxoide diftérico, ou um peptídeo PADRE (conhecido a partir do trabalho de Sette et 5 al.
Patente US 7,202,351). Em outras modalidades, um antigênio de células T auxiliares pode compreender a ovalbumina ou um peptídeo dai obtido ou derivado.
Preferencialmente, a ovalbumina compreende a sequência de a- minoácidos tal como definida no Acesso N° AAB59956, NP _ 990483.1, AA- A48998 ou CAA2371. Em outras modalidades, o peptídeo obtido ou derivado , 10 da ovalbumina compreende a seguinte sequência de aminoácidos: H-lle-Ser- G|n-A|a-Va|-His-A|a-Ala-His-A|a-G|u-||e-Asn-G|u-Ala-G|i-Arg-OH (SEQ ID N°: 1). Em outras modalidades, um antigênio de célula T auxiliar pode compre- ender um ou mais lipideos, ou ghcolipídeos, incluindo, mas não se limitando a: a-galactosilceramida (a-GalCer), a-glicoesfingolípidos Iigados (de Sphin- 15 gomonas spp.), ga|actosi|diaci|g|iceróis (de Borrelia burgdorferi), lipofosfogli- cano (de Leishmania donovani) e fosfatidilinositol tetramanosida (PIM4) (de Mycobacterium leprae). Para lipideos e/ou glicolipideos adicionais úteis co- mo antigênio da célula T auxiiiar, ver V.
Cerundolo et al., "Harnessing invari- ant NKT cells in vaccination strategies." Nature Rev lmmun, 9:28-38 (2009). 20 Em modalidades, os antigênios das células T CD4+ podem ser derivados de um antigênio de células T CD4+ que são obtidos a partir de uma fonte, tal como uma fonte natural.
Em tais modalidades, as sequências do antigênio de células T CD4+, tais como os peptideos que se ligam ao MHC ||, podem ter pelo menos 70 °/0, 80 °/0, 90 °/0, ou 95% de identidade com 25 o antigênio obtido a partir da fonte.
Em modalidades, o antigênio das células T, preferencialmente um antigênio de célula T universal ou antigênio de célu- Ia T auxiliar, pode ser acoplado ao, ou desacoplado do, nanoveículo sintéti- co.
Em algumas modalidades, o antigênio da célula T universal ou o antigê- nio da célula T auxiliar é encapsulado nos nanoveículos sintéticos das com- 30 posições inventivas.
O termo "vacina" significa uma composição de matéria que me- lhora a resposta imune a um determinado agente patogénico ou doença-
Uma vacina tipicamente contém fatores que estimulam o sistema imune do indivíduo para reconhecer um antigênio específico como estranho e eliminá- .. Io do corpo do indivíduo.
Uma vacina também estabelece uma "memória" imunológica de modo ao antigênio ser rapidamente reconhecido e ser de- 5 sencadeada uma resposta caso a pessoa seja novamente exposta ao mes- mo.
As vacinas podem ser profiláticas (por exemplo, para prevenir infecção futura por qualquer agente patogênico), ou terapêutica (por exemplo uma vacina contra um antigênio específico de tumor para o tratamento de câncer ou contra um antigênio derivado de um agente infeccioso para o·tratamento , 10 de uma infecção ou doença infecciosa). Em modalidades, a vacina pode compreender formas de dosagem de acordo com a invenção.
Preferencial- mente, em algumas modalidades, as vacinas compreendem um adjuvante (ou adjuvantes) acoplado(s) a um nanoveiculo sintético.
Em modalidades especificas, as composições da invenção in- 15 corporam adjuvantes que compreendem agonistas para os receptores seme- lhantes a Toll (TLRS) 7 & 8 ("agonistas TLR 7/8"). De utilidade são os com- postos agonistas TLR 7/8 revelados na Patente US 6,696,076 de Tomai et al., incluindo, mas não limitando a, aminas de imidazoquinolina, aminas de imidazopiridina, aminas de 6,7-cicIoalquilimidazopiridina fundidas e aminas 20 de 1,2-imidazoquinolina em ponte.
Os adjuvantes preferidos compreendem imiquimod e R848. Em modalidades especificas, as composições da invenção in- corporam adjuvantes que compreendem um ligando para o receptor seme- lhante a Toll {TLR)-9, tais como as moléculas de ADN imunoestimulatório 25 compreendendo CpGs, o qual induz a secreção do interferon tipo I e estimu- la a ativação das células T e B, levando a um aumento da produção de anti- corpos e das respostas das células T citotóxicas (Krieg et al,, CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B cell activation.
Nature. 1995. 374:546-549; Chu et al.
Os oligodeosoxinucleotideos CpG atuam como adjuvantes que ligam a 30 imunidade T auxiliar 1 (Thl). J.
Exp.
Med. 1997. 186:1623-1631; Lipford et al.
Os oligonucleotídeos sintéticos contendo CpG promovem as respostas das células B e T citotóxicas ao antigênio proteico: uma nova classe de ad-
^
32/72
-r juvantes das vacinas.
Eur.
J. lmmunol. 1997. 27:2340-2344; Roman et al.
As
-. sequências de ADN imunoestimulatórias funcionam como adjuvantes promo- tores das T auxiliares-l.
Nat.
Med. 1997. 3:849-854; Davis et al.
O ADN CpG é um potente intensificador da imunidade específica em ratinhos imunizados 5 com antigênio de superfície da hepatite B recombinante- J. lmmunol. 1998. 160:870-876; Lipford et al., Bacterial DNA as immune cell activator.
Trends Microbiol. 1998. 6:496-500. Em modalidades, os CpGs podem compreender modificações destinadas a reforçar a estabilidade, tais como ligações fosfo- rotioato, ou outras modificações, tais como bases modificadas.
Ver, por e- . 10 xemplo, as Patentes US 5,663,153, 6,194,388, 7,262,286 e 7,276,489. Em certas modalidades, para estimular a imunidade em vez da tolerância, uma composição aqui fornecida incorpora um adjuvante que promove a matura- ção de DC (necessária para a utilização de iniciadores das células T puras) e a produção de citocinas, como os interferons do tipo I, que promovem as 15 respostas imunológicas a anticorpos e a imunidade antiviral.
Em algumas modalidades, o adjuvante compreende um agonista do TLR-4, tal como um lipopolissacarideo bacteriano (LPS), VSV-G e/ou HMGB-I.
Em algumas mo- dalidades, os adjuvantes compreendem citocinas, que são proteínas peque- nas ou fatores biológicos (na faixa de 5 KD-20 KD) que são liberados pelas 20 células e têm efeitos especificos sobre a interação cÉMula-célula, a comuni- cação e o comportamento de outras células.
Em algumas modalidades, os adjuvantes compreendem estímulos pró-inflamatórios liberados por células necróticas (por exemplo, cristais de urato). Em algumas modalidades, os adjuvantes compreendem componentes ativados da cascata do complemen- 25 to (por exemplo, CD21, CD35, etc.). Em algumas modalidades, os adjuvan- tes compreendem componentes ativados dos complexos imunes.
Os adju- vantes incluem também aqueles que compreendem os agonistas dos recep- tores do complemento, tais como uma molécula que se liga ao CD21 ou CD35. Em algumas modalidades, o agonista do receptor do complemento 30 induz a opsonização endógena do complemento do nanoveiculo.
Os adju- vantes incluem também aqueles que compreendem agonistas do receptor da citocina, tais como uma citocina.
.
33/72
W Em algumas modalidades, o agonista do receptor da citocina é . uma pequena molécula, anticorpo, proteína de fusão, ou aptâmero. Em mo- dalidades, os adjuvantes também podem compreender moléculas de ARN imunomoestimulatórias, tais como, mas não se Iimitando a dsARN, ou poli 5 l:C (um estimulante do TLR3), e/ou aqueles revelados em F. Heil et al., "Species-Specific Recognition of Single-Stranded RNA via Toll-like Receptor 7 and 8" Science 303(5663), 1526-1529 (2004); J. Vollmer et al., "lmmune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides" WO 2008033432 A2; A. Forsbach et al., "lmmunostimulatory oligoribonucleo- , 10 tides containing specific sequence motif(s) and targeting the Toll-like receptor 8 pathway" WO 2007062107 A2; E. Uhlmann et al., "Modified oligoribonucle- otide analogs with enhanced immunostimulatory activity" Pat. U.S. AppI. Publ. US 2006241076; G. Lipford et al., "lmmunostimulatory viral RNA oligo- nucleotides and use for treating cancer and infections" WO 2005097993 A2; 15 G. Lipford et al., "lmmunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides, compositions, and screening methods" WO 2003086280 A2. Em algumas modalidades, os adjuvantes compreendem adju- vantes do tipo gel (por exemplo, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, fosfato de cálcio, etc.), adjuvantes microbianos (por exemplo, sequências de 20 ADN imunomodulacloras que incluem motivos CpG: moléculas de ARN imu- nomoestimulatórias; endotoxinas tais como monofosforil lipídeo A; exotoxi- nas, tais como a toxina da cólera, toxina termolábil da E. coli e toxina pertus- sis; dipeptídeo de muramilo, etc.); óIeo-emulsão e adjuvantes com base em emulsionante (por exemplo, Adjuvante de Freund, MF59 [Novartis], SAF, 25 etc.); particulas adjuvantes (por exemplo, lipossomas, microesferas biode- gradáveis, saponinas, etc.); ad juvantes sintéticos (por exemplo, copolimeros em bloco não iôônicos, análogos do peptldeo de muramila, polifosfazeno, polinucleotÍdeos sintéticos, etc.), e/ou suas combinações. COMPOSIçÕES DA INVENçÃO 30 Uma larga variedade de nanoveículos sintéticos pode ser usada de acordo com a invenção. Em algumas modalidades, os nanoveículos sin- téticos são esferas ou esferoides. Em algumas modalidades, os nanovelcu-
-r los sintéticos são planos ou em forma de placa- Em algumas modalidades, os nanoveiculos sintéticos são cubos ou cuboides.
Em algumas modalida- des, os nanoveículos sintéticos são ovais ou elípticos.
Em algumas modali- dades, os nanoveículos sintéticos são cilindricos, côônicos ou piramidais. 5 Em algumas modalidades, é desejável a utilização de uma popu- lação de nanoveículos sintéticos que seja relativamente uniforme em termos de tamanho, forma e/ou composição, de modo que cada nanoveiculo sintéti- co tenha propriedades semelhantes.
Por exemplo, pelo menos 80%, pelo menos 9O°/j ou, pelo menos, 95% dos nanoveiculos sintéticos, com base no . 10 número total de nanoveiculos sintéticos, pode ter uma dimensão mínima ou máxima que cai dentro dos 5°/0, 1O°/j, ou 20°6 do diâmetro médio ou dimen- são média de nanoveiculos sintéticos.
Em algumas modalidades, uma popu- lação de nano veículos sintéticos pode ser heterogênea com relação ao ta- manho, forma e/ou composição. 15 Os nanoveículos sintéticos podem ser sólidos ou vazios e po- dem compreender uma ou mais camadas.
Em modalidades, cada camada tem uma composição única e propriedades únicas em relação à(s) outra(s) camada(s). Para dar apenas um exemplo, os nanoveiculos sintéticos podem ter uma estrutura central/cobertura, em que o núcleo é uma camada (por 20 exemplo, um núcleo polimérico) e a cobertura é uma segunda camada (por exemplo, uma monocamada ou bicamada lipidica). Os nanoveiculos sintéti- cos podem compreender uma pluralidade de camadas diferentes.
Em algumas modalidades, os nanoveículos sintéticos podem opcionalmente compreender um ou mais Iipídeos.
Em algumas modalidades, 25 um nanoveiculo sintético pode compreender um Iipossoma.
Em algumas modalidades, um nanoveículo sintético pode compreender uma bicamada lipidica- Em algumas modalidades, um nanoveiculo sintético pode compre- ender uma monocamada lipidica.
Em algumas modalidades, um nanoveiculo sintético pode compreender uma micela.
Em algumas modalidades, um na- 30 noveículo sintético pode compreender um núcleo compreendendo uma ma- triz polimérica rodeada por uma camada lipidica (e.g,, bicamadas lipídicas, monocamada lipídica, etc.). Em algumas modalidades, um nanoveículo sin-
.
35/72 r tético pode compreender um núcleo não polimérico (por exemplo, partículas metálicas, partículas quânticas, partículas de cerâmica, particulas de osso, partículas virais, proteinas, ácidos nucleicos, carboidratos, etc.), rodeado por uma camada lipidica (por exemplo, bicamada lipídica, monocamada lipidica, 5 etc.). Em algumas modalidades, os nanoveículos sintéticos podem compreender um ou mais poIímeros ou matrizes poliméricas. Em algumas modalidades, um tal polímero ou matriz polimérica pode ser rodeado por uma camada de revestimento (por exemplo, lipossoma, monocamada lipídi- , 10 ca, micela, etc.). Em algumas modalidades, vários elementos dos nanoveí- culos sintéticos podern ser acoplados com o polímero ou a matriz polimérica. Em algumas modalidades, um elemento, tal como uma superfí- cie imunocaracterística, porção-a lvo, antigênio, adjuvante e/ou oligonucleotí- deo, pode ser covalentemente associado com uma matriz polimérica. Em 15 algumas modalidades, a associação covalente é mediada por um ligante. Em algumas modalidades, um elemento pode estar não covalentemente as- sociado com uma matriz polimérica. Por exemplo, em algumas modalidades, um elemento pode ser encapsulado no interior, rodeado por, e/ou disperso através de uma matriz poIimérica. Em alternativa ou adicionalmente, um e- 20 lemento pode estar associado com uma matriz polimérica por interações hi- drofóbicas, interações de carga, forças de van der Waals, etc. Uma larga variedade de polimeros e niétodos para aí formar ma- trizes poliméricas são conhecidos convencionalmente. Em geral, uma matriz polimérica compreende um ou mais polímeros. Os polimeros podem ser po- 25 límeros naturais ou não naturais (sintéticos). Os polímeros podem ser homo- polímeros ou copolímeros compreendendo dois ou mais monômeros. Em termos da sequência, os copolimeros podem ser aleatórios, em bloco, ou compreender uma combinação de sequências aleatórias e em bloco. Tipi- camente, os polimeros de acordo com a presente invenção são polímeros 30 orgânicos. Os exemplos de polímeros adequados para utilização na presen- te invenção incluem, mas não estão Iimitados a polietilenos, policarbonatos
.
36/72 « (por exemplo, poli(1,3-dioxano-2-ona)), polianidridos (p.ex. poli(anidrido se- bácico)), polipropilfumeratos, poliamidas (por exemplo, policaprolactama), poliacetais, poIiéteres, poliésteres (por exemplo, polilactídeo, poIiglicólido, po|i|actideo-co-g|icó|ido, policaprolactona, poli-hidroxiácido (por exemplo, poli 5 (B-hidroxia|canoato))), poli(ortoésteres), policianoacrilatos, álcoois polivinÍli- cos, poliuretanos, polifosfazenos, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliureias, polistirenos, poliaminas, polilisina, copolimeros polilisina-PEG, poli(etile- noimina), copoIímeros poli(etilenoimina)-PEG- Em algumas modalidades, os polímeros de acordo com a pre- , 10 sente invenção incluem polímeros que foram aprovados para uso em seres humanos, pela Administração de Alimentos e Fármacos U.S. (FDA) sob 21 C.F.R. § 177,2600, incluindo, mas não se limitando aos poIiésteres (por e- xemplo, ácido poliláctico, poli(láctico-co-ácido glicólico), policaprolactona, poIivalerolactona, poli(1,3-dioxano-2ona)); polianidridos (por exemplo, po- 15 li(anidrido sebácico)): poliéteres (por exemplo, polieti|enog|ico|): poliuretanos; polimetacrilatos; poliacrilatos; e policianoacrilatos. Em algumas modalidades, os polímeros podem ser hidrofílicos. Por exemplo, os polimeros podem compreender grupos aniônicos (por e- xemplo, grupo fosfato, grupo sulfato, gmpo carboxilato); grupos catiôônicos 20 (por exemplo, grupo quaternário de amina); ou de grupos polares (e.g., gru- po hidroxila, grupo tiol, grupo amina). Em algumas modalidades, um nanove- Ículo sintético compreendendo uma matriz polimérica hidrofílica gera um ambiente hidrófilo no nanoveiculo sintético. Em algumas modalidades, os poIímeros podem ser hidrófobos. Em algumas modalidades, um nanovelculo 25 sintético compreendendo uma matriz polimérica hidrófoba gera um ambiente hidrófobo no nanoveiculo sintético. A seleção da hidrofilicidade ou da hidro- fobicidade do polímero pode ter um impacto sobre a natureza dos materiais que são incorporados (p.ex. acoplados) dentro do nanoveículo sintético, Em algumas modalidades, os polímeros podem ser modificados 30 com uma ou mais porções e/ou grupos funcionais. Uma variedade de por- ções ou grupos funcionais pode ser utilizada de acordo com a presente in- venção. Em algumas modalidades, os polímeros podem ser modificados
V
37/72 r com po|ieti|enog|ico| (PEG), com um carboidrato, e/ou com poliacetais acícli- cos derivados de polissacarldeos (Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301). Algumas modalidades podem ser feitas utilizando os ensinamen- tos gerais da Patente US N° 5543158 de Gref et al., ou a Publicação WO 5 WO2009/051837 por Von Andrian et al.
Em algumas modalidades, os polímeros podem ser modificados com um grupo lipidico ou ácido gordo.
Em algumas modalidades, um grupo de ácido gordo pode ser um ou mais de entre o ácido butírico, caproico, ca- prílico, cáprico, láurico, miristico, palmítico, esteárico, araquídico, bénico, OLl . 10 lenhocérico.
Em algumas modalidades, um grupo de ácido gordo pode ser um ou mais de entre o ácido palmitoleico, oleico, vacénico, Iinoleico, alfa- linoleico, gama-linoleico, araquidônico, gadoleico, araquidôônico, eicosapen- taenoico, docosaexaenoico ou ácido erúcico.
Em algumas modalidades, os polímeros podem ser poliésteres, 15 incluindo os copolímeros compreendendo unidades de ácido Iáctico e ácido glicóiico, tais como, por exemplo, o poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) e poliQactÍdeo-co-glicólido), coletivamente referidas aqui como "PLGA"; e os homopollmeros compreendendo unidades de ácido glicólico, aqui referidas como "PGA," e unidades de ácido láctico, tais como ácido poli-L-láctico, áci- 20 do poli-D-láctico, ácido poli-D,L-láctico, poli-L-lactídeo, poli-D-lactÍdeo e poli- D,L-lactideo, coletivamente aqui referidos como "PLA." Em algumas modali- dades, os poliésteres exemplares incluem, por exemplo, poli-hidroxiácidos; copolímeros PEG e copolímeros do lactideo e glicólido (por exemplo, copo- limeros PLA-PEG, PGA-PEG copolímeros PLGA-PEG copolímeros e seus 25 derivados.
Em algumas modalidades, os poliésteres incluem, por exemplo, poli(caprolactona), copolímeros de poli(caprolactona)-PEG, poIi(L-lactídeo- co-L-lisina), poli(éster de serina), poli(éster de 4-hidróxi-L-prolina), poli[ácido a-(4-aminobutil)-L-glicólico], e seus derivados.
Em algumas modalidades, um polímero pode ser PLGA.
O PL- 30 GA é um copolímero biocompatível e biodegradável do ácido láctico e do ácido glicólico, e várias formas do PLGA são caracterizadas pela proporção do ácido láctico:ácido glicólico.
O ácido láctico pode ser ácido L-láctico, áci-
do D-láctico, ou ácido D,L-láctico.
A taxa de degradação do PLGA pode ser ajustada por alteração da proporção do ácido láctico:ácido glicólico.
Em al- gumas modalidades, o PLGA a ser utilizado de acordo com a presente in- venção é caracterizado por uma proporção de ácido láctico:ácido glicólico de 5 aproximadamente 85:15, aproximadamente 75:25, aproximadamente 60:40, aproximadamente 50:50, aproximadamente 40:60, aproximadamente 25:75, ou aproximadamente 15:85. Em algumas modalidades, os polímeros podem ser um ou mais polimeros acrílicos.
Em certas modalidades, os polímeros acrílicos incluem, por exemplo, copolimeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, metacrilatos de etoxietila, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquila, poli(ácido acrilico), poli(ácido metacrílico), copolímero alquilamida do ácido metacrilico, poli(metacrilato de metila), poli(anidrido do ácido metacrilico), metacrilato de metila, polimetacri- lato, copolimero de poli(metacrilato de metila), poliacrilamida, copolímero de metacrilato aminoalquila, copolimeros de metacrilato glicidila, policianoacrila- tos, e combinações compreendendo um ou mais dos polímeros acima men- cionados.
O polímero acrílico pode compreender os copolímeros completa- mente polimerizados de ésteres do ácido acrílico e metacrílico com um baixo teor de grupos de amônia quaternária.
Em algumas modalidades, os polimeros podem ser polimeros catiônicos.
Em geral, os polímeros catiôônicos são capazes de condensar e/ou proteger as cadeias negativamente carregadas dos ácidos nucleicos (p.ex.
ADN, ou seus derivados). PoIímeros contendo amina, tais como po- li(lisina) (Zauner et al., 1998, Adv.
Drug Del.
Rev., 30:97; e Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7), poli(etileno imina) (PEI: Boussif et al., 1995, Proc.
Natl.
Acad.
Sci., USA, 1995, 92:7297), e dendrímeros de po- li(amidoamina) (Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc.
Natl.
Acad.
Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; e Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372) são positivamente carregados a pH fisio- Iógico, formam pares iônicos com ácidos nucleicos e medeiam a transfeção em uma variedade de linhas celulares.
Em modalidades, os nanoveículos
.r sintéticos da invenção podem não compreender (ou podem excluir) políme- ros catiônicos.
Em algumas modalidades, os polímeros podem ser poliésteres degradáveis comportando cadeias laterais catiônicas (Putnam et al., 1999, 5 Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J.
Am.
Chem.
Soc., 115: 11010: Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J.
Am.
Chem.
Soc., 121:5633; e Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399). Os exemplos destes poliésteres incluem poli(L-lactídeo-co-L-lisina) (Barrera et al., 1993, J.
Am.
Chem.
Soc., 115:11010), polo(éster de serina) (Zhou et al., - 10 1990, Macromolecules, 23:3399), poli(éster 4-hidroxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; e Lim et al., 1999, j.
Am.
Chem.
Soc.,
" 121:5633), e poli(éster de 4-hidroxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macro- molecules, 32:3658; e Lim et al., 1999, J.
Am.
Chem.
Soc., 121:5633). As propriedades destes e de outros polímeros e métodos de 15 preparação são bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Patentes U.S. 6,123,727; 5,804,178; 5,770,417; 5,736,372; 5,716,404; 6,095,148; 5,837,752: 5,902,599; 5,696,175; 5,514,378; 5,512,600; 5,399,665; 5,019,379: 5,010,167; 4,806,621; 4,638,045; e 4,946,929; Wang et al., 2001, J.
Am.
Chem.
Soc., 123:9480; Lim et al., 2001, J.
Am.
Chem.
Soc., 20 123:2460; Langer, 2000, Acc.
Chem.
Res., 33:94; Langer, 1999, J.
Control.
Release, 62:7; e Uhrich et al., 1999, Chem.
Rev., 99:3181)- Mais geralmente, uma variedade de métodos para sintetizar certos polímeros adequados é descrita na Enciclopédia Concisa de Ciência de Polímeros e aminas polimé- ricas e sais de amônio, ed. por Goethals, Pergamon Press, 1980; Principles 25 of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004: Con- temporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981; Deming et al., 1997, Nature, 390:386; e in U.S.
Patents 6,506,577, 6,632,922, 6,686,446, and 6,818,732. Em algumas modalidades, os poIímeros podem ser pollmeros li- 30 neares ou ramificados.
Em algumas modalidades, os polímeros podem ser dendrímeros.
Em algumas modalidades, os polímeros podem ser substanci- almente reticulados um ao outro.
Em algumas modalidades, os polímeros
"
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40/72 podem ser substancialmente isentos de ligações reticuladas. Em algumas modalidades, os polímeros podem ser utilizados de acordo com a presente invenção sem se submeter a uma etapa de ligação reticulada. Além disso, deve ser entendido que os nanoveiculos sintéticos da invenção podem com- 5 preender os copolímeros em bloco, os copolímeros de enxerto, homogena- tos, misturas, e/ou adutos de qualquer um dos polimeros acima referidos ou outros polímeros. Os peritos na técnica vão reconhecer que os polímeros listados aqui representam uma lista de polimeros exemplar, não compreen- siva que pode ser de utilização em conformidade com a presente invenção. , 10 Em algumas modalidades, os nanoveiculos sintéticos compre- endem um ou mais polímeros. Os nanoveículos sintéticos poliméricos, por- tanto, podem incluir também aqueles descritos na publicação WO WO2009/051837 por Von Andrian et al., incluindo, mas não se Iimitando a- queles com um ou mais componentes hidrofilicos. Preferencialmente, o um 15 ou mais polímeros compreende(m) um poliéster, tal como um poli(ácido lác- tico), poIi(ácido glicólico), poIi(ácido |áctico-co-g|icó|ico), ou policaprolactona. Mais preferencialmente, o um ou mais polímeros compreendem ou compre- endem adicionalmente um poliéster acoplado a um polímero hidrófilo, tal com um poliéter. Em modalidades, o poIiéter compreende o polietilenoglicoL 20 Ainda mais preferencialmente, o um ou mais polimeros compreendem um poliéster e um poliéster acoplado a um polimero hidrófilo, tal com um polié- ter. Em outras modalidades, o um ou mais polimeros são acoplados a um ou mais antigênios e/ou um ou mais adjuvantes. Em modalidades, pelo menos alguns dos polímeros são acoplados ao(s) antigênio(s) e/ou, pelo menos, 25 alguns dos polimeros são acoplados ao(s) adjuvante(s). Preferencialmente, quando há mais de um tipo de polimero, um dos tipos de polimero é acopla- do ao antigênio(s). Em modalidades, um dos outros tipos de poIímeros é a- coplado ao(s) adjuvante(s). Por exemplo, em modalidades, quando os nano- veículos compreendem um poliéster e um poliéster acoplado a um poIímero 30 hidrófilo, tal como um poliéter, o poIiéster é acoplado ao adjuvante, enquanto o poliéster acoplado ao polímero hidrófilo, como, por exemplo, um poliéter, está Iigado ao(s) antigênio(s)- Em modalidades, onde os nanoveículos com-
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41/72 preendem um antigênio de célula T auxiliar, o antigênio de célula T auxiliar " 0 pode ser encapsulado no nanoveiculo. Em algumas modalidades, os nanoveículos sintéticos podem não compreender um componente polimérico. Em algumas modalidades, os 5 nanoveículos sintéticos podem compreender partículas de metal, pontos quânticos, particulas cerâmicas, etc. Em algumas modalidades, um nanoveí- culo sintético não polimérico é um agregado de componentes não poliméri- cos, como um agregado de átomos metálicos (por exemplo, átomos de ou- ro). , 10 Em algumas modalidades, os nanoveículos sintéticos podem opcionalmente compreender uma ou mais entidades amfifílicas. Em algumas modalidades, uma entidade amfifílica pode promover a produção de nanove- Ículos com estabilidade aumentada, uniformidade melhorada, ou viscosidade aumentada. Em algumas modalidades, as entidades amfifílicas podem ser 15 associadas com a superfície interior de uma membrana lipídica (por exem- plo, bicamada lipídica, monocamada Iipídica, etc.). Muitas entidades amfifíli- cas conhecidas na técnica são adequadas para utilização na fabricação de nanoveículos sintéticos de acordo com a presente invenção- Tais entidades amfifílicas incluem, mas não estão limitadas a, fosfoglicerÍdeos; fosfatidilcoli- 20 nas; dipa|mitoilfosfatidi|co|ina (DPPC): dioleilfosfatidiletanolamina (DOPE): dioleiloxipropiltrietilamónio (DOTMA); dio|eoi|fosfatidi|co|ina; colesterol; éster de colesterol; diacilglicerol; diacilglicerolsuccinato; difosfatidilglicerol (DPPG); hexanodecanol; álcoois gordos tais como o polietilenoglicol (PEG); éter poli- oxietileno-9-laurÍlico; um ácido gordo ativo de superfície, tal como o ácido 25 palmítico ou o ácido oleico; ácidos gordos; monoglicerídeos de ácidos gor- dos; diglicerideos de ácidos gordos; amidas de ácidos gordos; trioleato de sorbitano (Span® 85) glicocolato; monolaurato de sorbitano (Span® 20); po- Iissorbato 20 (Tween® 20); polissorbato 60 (Tween® 60); poIissorbato 65 (Tween® 65); polissorbato 80 (Tween® 80): poIissorbato 85 (Tween® 85): 30 monoestearato de polioxietileno; surfactina; um poloxômero; um éster de ácido graxo de sorbitano tal como o trioleato de sorbitano; lecitina; lisoleciti- na; fosfatidilserina; fosfatidilinositol; esfingomielina; fosfatidiletanolamina (ce-
^ falina); cardiolipina; ácido fosfatídico; cerebrosídeos; dicetilfosfato; dipalmi- toilfosfatidilglicerol; estearilamina; dodecilamina; hexadecilamina; palmitato -. de acetila; ricinoleato de glicerol; estearato de hexadecila; miristato de iso- propila; tiloxapol; po|i(eti|enog|ico|)5000- fosfatidiletanolamina; poli(etilenogli- 5 coI) 400-monoestearato; fosfolipídeos; detergentes sintéticos e/ou naturais tendo propriedades tensoativas elevadas; desoxicolatos: ciclodextrinas; sais caotrópicos; agentes de emparelhamento iônico; e suas combinações.
Um componente da entidade anfifílica pode ser uma mistura de entidades anfifí- licas diferentes.
Os especialistas na técriica vão reconhecer que esta é uma . 10 lista exemplificativa, não exaustiva, de substâncias com atividade tensoativa.
Qualquer entidade anfifílica pode ser utilizada na produção de nanoveiculos sintéticos para ser utilizada de acordo com a presente invenção.
Em algumas modalidades, os nanoveículos sintéticos podem opcionalmente compreender um ou mais carboidratos.
Os carboidratos po- 15 dem ser naturais ou sintéticos.
Um carboidrato pode ser um carboidrato na- tural derivatizado.
Em certas modalidades, um carboidrato compreende mo- nossacarídeos ou dissacarídeos, incluindo, mas não se Iimitando a glicose, frutose, galactose, ribose, lactose, sacarose, maltose, trealose, celobiose, manose, xilose, arabinose, ácido glucorônico e ácido galactorônico, ácido 20 manurônico, glucosamina, galactosamina e ácido neurâmico.
Em certas mo- dalidades, um carboidrato é um polissacarídeo, incluindo, mas não se limi- tando a pululano, celulose, celulose microcristalina, hidroxipropümetHcelulose (HPMC), hidroxicelulose (HC), metilcelulose (MC), dextrana, ciclodextrana, glicogênio, amido, hidroxietilamido, carragenina, glycon, amilose, quitosana, 25 N,O-carboxilmetilquitosana, algina e ácido algínico, amido, quitina, heparina, inulina, konjac, glucomanana, pustulano, heparina, ácido hialurônico, curdla- na e xantana.
Em modalidades, os nanoveículos sintéticos da invenção não incluir (ou excluir especificamente) carboidratos, como, por exemplo, um po- lissacarideo.
Em certas modalidades, o carboidrato pode compreender um 30 derivado do carboidrato tal como um álcool de açúcar, incluindo, mas não se limitando ao manitol, sorbitol, xilitol, eritritol, maltitol e lactitol.
Composições de acordo com a invenção compreendem os na-
_-J noveículos sintéticos da invenção em combinação com excipientes farma-
-. ceuticamente aceitáveis, tais como conservantes, tampões, solução salina ou solução tamponada salina de fosfatos.
As composições podem ser feitas usando técnicas convencionais farmacêuticas de fabricação e composição 5 para se chegar às formas úteis de dosagem.
Em uma modalidade, os nano- veículos sintéticos inventivos são suspensos em solução salina esterilizada para injeção em conjunto com um conservante.
Em modalidades, quando se preparam nanoveículos sintéticos como veículos para agentes (por exemplo, antigênio ou adjuvante) para utili- . 10 zação em vacinas, os métodos de acoplamento dos agentes aos nanoveicu- Ios sintéticos podem ser úteis.
Se o agente for uma molécula pequena, pode ser uma vantagem ligar o agente a um polímero antes da agregação dos nanoveiculos sintéticos.
Em modalidades, pode ser também uma vantagem preparar os nanoveículos sintéticos com grupos de superfície que são utili- 15 zados para acoplar o agente ao nanoveículo sintético através da utilização destes grupos de superfície ao invés de ligar o agente a um polímero e en- tão usar este poIímero conjugado na construção de nanoveículos sintéticos.
Uma variedade de reações pode ser utilizada para a finalidade de associar agentes aos nanoveículos sintéticos. 20 Em certas modalidades, o acoplamento pode ser uma ligação covalente.
Em modalidades, os peptídeos de acordo com a invenção podem ser covalentemente acoplados à superfície externa através de um ligante 1,2,3-triazol formado por reação de cicloadição 1,3-dipolar dos grupos azido na superfície do nanoveículo com antigênios ou adjuvantes de superfície 25 contendo um grupo alcino ou por reação de cicloadição 1,3-dipolar de alci- nos na superfície do nanoveiculo com antigênios ou adjuvantes contendo um grupo azida.
Tais reações de cicloadiçâo são preferencialmente realizadas na presença de um catalisador Cu(l) juntamente com um ligando Cu(l) ade- quado e um agente redutor para reduzir o composto Cu(ll) ao composto 30 Cu(l) catalisador ativo.
Esta cicloadição de azida-alcino catalisada por Cu(l) (CuAAC) também pode ser referida como uma reação de clique.
Adicionalmente, o acoplamento covalente pode compreender um
@ 44/72 j ligante covalente que compreende um ligante amida, um ligante dissulfidico, -. um ligante tioéter, um ligante hidrazona, um ligante hidrazida, um ligante i- mina ou oxima, um ligante de ureia ou tiureia, um ligante amidina, um ligante amina e um ligante sulfonamida.
5 Um ligante amida é formado através de uma ligação amida entre uma amina em um componente tal como o antigênio ou o adjuvante com o grupo ácido carboxllico de um segundo componente, tal como o nanoveícu- lo. A ligação amida no ligante pode ser feita utilizando qualquer uma das re- ações de formação de Íigações amida convencionais com os aminoácidos ou . 10 antigênios ou adjuvantes adequadamente protegidos e o ácido carboxilico ativado tal como o éster N-hidroxissuccinimida.
Um ligante dissulfídico é feito através da formação de uma liga- ção dissulfídica (S-S) entre dois átomos de enxofre na forma, por exemplo, de R1-S-S-R2. Uma ligação dissulfídica pode ser formada por troca tiol de 15 um antigênio ou adjuvante contendo um grupo tiol/mercaptano (-SH) com outro grupo tiol ativado em um polímero ou nanoveículo ou um nanoveículo contendo grupos tiol/mercaptano com um antigênio ou adjuvante contendo o grupo tiol ativado. Um ligante triazol, especificamente um 1,2,3-triazol da forma Rj N —N Ç\' 20 R2 , em que Rl e R2 podem ser quaisquer entidades químicas, é feito por reação de cicloadição 1,3-dipolar de uma azida Iigada a um primeiro componente como o nanoveiculo com um alcino terminal ligado a um se- gundo componente, como o peptídeo. A reação de cicloadição 1,3-dipolar é realizada com ou sem catalisador, de preferência com catalisador Cu(l), o 25 qual liga os dois componentes através de uma função 1,2,3-triazol. Essa química é descrita em detalhe por Sharpless et al., Angew. Chem. Int. Ed. 41(14), 2596, (2002) e Meldal, et al., Chem. Rev., 2008, 108(8), 2952-3015 e é normalmente referida como reação "clique" ou CuAAC- Em modalidades, é preparado um polímero contendo um grupo m
45/72 f azida ou alcino, terminal para a cadeia do polímero.
Este polímero é então
-. usado para preparar um nanoveiculo sintético de tal forma que uma plurali- dade dos grupos alcino ou azida estão posicionados na superfície desse na- noveículo.
Em alternativa, o nanoveículo sintético pode ser preparado por 5 uma outra via, e subsequentemente funcionalizado com grupos alcino ou azida.
O antigênio ou adjuvante é preparado na presença quer de um alcino (caso o polímero contenha uma azida) ou um grupo azida (se o polímero contém um alcino). O antigênio e/ou adjuvante é então deixado a reagir com o nanoveiculo através de uma reação de cicloadição 1,3-dipolar com ou sem . 10 um catalisador que covalentemente acopla o antigênio ou o adjuvante à par- tlcula através do ligante 1,2,3-triazol 1,4-dissubstituído.
Um ligante tioéter é feito através da formação de uma ligação enxofre-carbono (tioéter) na forma, por exemplo, de R1-S-R2. O tioéter pode ser feito quer por alquilação de um grupo tiol/mercaptano (-SH) em um com- 15 ponente tal como o antigênio ou adjuvante com um grupo alquilante, tal co- mo o haleto ou epóxido sobre um segundo componente, tal como o nanoveí- culo.
Os ligantes tioéter também podem ser formados por adição de Michael de um grupo tiol/mercaptano sobre um componente tal como um antigênio ou um adjuvante a um grupo alceno deficiente em eletrões sobre um segun- 20 do componente, tal como um polímero contendo um grupo maleimida ou um grupo vinilsulfona como aceitador de Michael.
De outra forma, os ligantes tioéter podem ser preparados pela reação tiol-eno radical de um grupo ti- ol/mercaptano sobre um componente tal como um antigênio ou adjuvante com um grupo alceno sobre um segundo componente tal como um poIimero 25 ou nanoveículo.
Um ligante hidrazona é feito através da reação de um grupo hi- drazida sobre um componente como o antigênio ou adjuvante com um grupo quimico aldeído/cetona sobre o segundo componente, tal como o nanoveícu- lo. 30 Um ligante hidrazida é formado através da reação de um grupo hidrazina sobre um componente e tal como o antigênio ou adjuvante com um grupo ácido carboxílico sobre o segundo componente, tal como o nanoveícu-
lo.
Tal reação geralmente é realizada usando química semelhante à forma- ção da ligação amida onde o ácido carboxílico é ativado com um reagente ativador.
Um ligante imina ou oxima é formado através da reação de um 5 grupo amina ou N-alcoxiamina (ou amino-óxi) sobre um componente tal co- mo o antigênio ou adjuvante com um grupo aldeido ou cetona sobre o se- gundo componente, tal como o nanoveículo.
Um ligante ureia ou tiureia é preparado através da reação de um grupo amina sobre um componente tal como o antigênio ou adjuvante com . 10 um grupo isocianato ou tioisocianato sobre o segundo componente, tal como o nanoveículo.
Um ligante amidina é preparado através da reação de um grupo amina sobre um componente tal como o antigênio ou o adjuvante com um grupo imidoéster sobre o segundo componente, tal como o nanoveículo. 15 Um ligante amina é preparado através da reação de alquilação de um grupo amina sobre um componente tal como o antigênio ou o adju- vante com um grupo alquilante tal como o haleto, epóxido ou éster sulfonato sobre o segundo componente, tal como o nanoveículo.
Alternativamente, um ligante amina também pode ser feito por aminação redutora de um grupo amina sobre um componente tal como o antigênio ou adjuvante com um grupo aldeído ou cetona no segundo componente, tal como o nanoveiculo com um reagente de redução adequado tal como o cianoboro-hidreto de só- dio ou o triacetoxiboro-hidreto de sódio.
Um ligante sulfonamida é preparado através da reação de um grupo amina sobre um componente tal como o antigênio ou o adjuvante com um grupo haleto de sulfonilo (tal como o cloreto de sulfonilo) sobre o segun- do componente, tal como o nanoveículo.
Um Iigante sulfona é feito por adição de Michael de um nucleófilo a uma vinilsulfonal.
Quer a vinilsulfona quer o nucleófilo podem estar sobre a superfície da nanopartícula ou anexados ao antigênio ou adjuvante.
O antigênio ou adjuvante também pode ser conjugado com o nanoveiculo através de métodos de conjugação não-covalentes.
Por exem-
plo, um antigênio ou adjuvante carregado negativamente pode ser conjuga- do com um nanoveículo carregado positivamente através da adsorção ele- trostática. Um antigênio ou adjuvante contendo um ligante metálico também pode ser conjugado com um nanoveículo contendo um complexo de metal 5 através de um complexo metal-ligando. Em modalidades, o antigênio ou adjuvante pode ser anexado a um polímero, por exemplo, ao ácido poli|áctico-b|oco-po|ieti|enog|icol, antes da montagem do nanoveículo sintético ou do nanoveiculo sintético pode ser formada com grupos reativos ou ativáveis sobre sua superfície. Nesse último . 10 caso, o antigênio ou adjuvante pode ser preparado com um grupo que é compatível com a química de Iigação que é apresentada pela superfície dos nanoveículos sintéticos. Em outras modalidades, os agentes, tais como um antigênio peptidico, podem ser associados às VLPS ou lipossomas utilizando uma ligação adequada. Um ligante é um composto ou reagente que capaz 15 de acoplar duas moléculas em conjunto. Em uma modalidade de realização, o ligante pode ser um reagente homobifuncional ou heterobifuncional como descrito em Hermanson 2008. Por exemplo, um nanoveículo sintético VLP ou lipossomal contendo um grupo carboxílico na superfície, pode ser tratado com um ligante homobifuncional, di-hidrazida adípica (ADH), na presença de 20 EDC para formar um nanoveículo sintético correspondente com o ligante ADH. O nanoveículo sintético ligado ao ADH resultante é então conjugado com um agente contendo um grupo ácido através da outra extremidade do ligante ADH em NC para produzir o correspondente conjugado VLP ou pep- tídeo lipossomal. 25 Para descrições detalhadas dos métodos de conjugação dispo- niveis, ver Hermanson G T "Bioconjugate Techniques", 2nd Edition Publi- shed by Academic Press, lnc., 2008. Para além da ligação covalente, o anti- gênio ou adjuvante pode ser acoplado por adsorção a um nanoveículo sinté- tico pré-formado ou pode ser acoplado por encapsulamento durante a for- mação do nanoveículo sintético.
MÉTODOS DE FABRICAÇÃO E USO DOS MÉTODOS DA INVENÇÃO E COMPOSIÇÕES RELACIONADAS
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48/72 Os nanoveiculos sintéticos podem ser preparados utilizando uma larga variedade de métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, os nanoveiculos sintéticos podem ser formados por métodos como a nanopre- cipitação, focalização do fluxo canais fluídicos, secagem por vaporização, 5 evaporação do solvente a partir da emulsão simples e dupla, extração do solvente, separação de fases, moagem, procedimentos de microemulsão, microfabricação, nanofabricação, camadas sacrificiais, coacervação simples e complexa, e outros métodos bem conhecidos para os especialistas co- muns na técnica. Em alternativa ou adicionalmente, as sínteses de solventes . 10 aquosos e orgânicos para semicondutores monodispersos, condutivos, magnéticos, orgânicos e outros nanomateriais foram descritos (Pellegrino et - al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; e Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843). Métodos adicionais foram des- critos na bibliografia (ver, por exemplo, Doubrow, Ed., "Microcapsules and 15 Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992: Mathiowitz et al., 1987, j. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; e Mathiowitz et al., 1988, J. AppI. Polymer Sci., 35:755, Patentes US 5578325 e 6007845; P. Paolicelli et al., "Surface- modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliv- 20 er Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)). Vários materiais podem ser encapsulados em nanoveiculos sin- téticos como desejável, usando uma variedade de métodos, incluindo, mas não se limitando a, C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 25 (2006): K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glyco- Iide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004); C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric na- noparticles" Nanomedicine 2:8 - 21 (2006); P. Paolicehi et al., "Surface- 30 modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliv- er Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010). Outros métodos adequados para encapsular materiais, tais como os oligonucleotideos, em nanoveiculos sintéticos podem ser usados, inctuindo sem os métodos de limitação revelados na Patente dos Estados Unidos 6,632,671 de Unger (14 de Outubro de 2003). Em certas modalidades, os nano veiculos sintéticos são prepa- 5 rados por um processo de nanoprecipitação ou secagem por vaporização.
As condições utilizadas na preparação dos nanoveículos sintéticos podem ser alteradas a fim de produzir particulas do tamanho ou com a propriedade desejada (por exempb, hidrofobicidade, hidrofilicidade, morfologia externa, "aderência", forma, etc.). O método de preparação dos nanoveiculos sintéti- . 10 cos e as condições (por exemplo, solvente, temperatura, concentração, taxa do fluxo de ar, etc.) utilizados podem depender dos materiais a ser acopla- dos aos nano veículos sintéticos e/ou da composição da matriz polimérica.
Se as particulas preparadas por qualquer um dos métodos aci- ma têm um intervalo de tamanhos fora do inteNa|o desejado, as partículas 15 podem ser dimensionadas, por exemplo, usando um crivo.
Os elementos dos nanoveículos sintéticos da invenção - tais como as porções alvo, matrizes poliméricas, antigênios, adjuvantes e seme- lhantes - podem ser acoplados ao nanoveículo sintético, por exemplo, por uma ou mais Iigações covalentes, ou podem ser acoplados por meio de um 20 ou mais ligantes.
Os métodos adicionais de funcionalização dos nanoveícu- los sintéticos podem ser adaptados a partir da Publicação do Pedido de Pa- tente US 200610002852 de Saltzman et al., Publicação do Pedido de Patente US 2009/0028910 para DeSimone et al., ou Publicação do Pedido de Paten- te lnternacional WO/2008/127532 A1 para Murthy et al. 25 Em alternativa ou adicionalmente, os nanoveiculos sintéticos podem ser acoplados a um elemento, tal como superficies imunocaracteris- ticas, porções-alvo, adjuvantes, diversos antigênios, etc. diretamente ou indi- retamente, via interações não covalentes.
Em modalidades não covalentes, a Iigação não-covalente é mediada por interações não covalentes incluindo, 30 mas não se limitando às interações de carga, interações de afinidade, coor- denação metálica, adsorção física, interações hospedeiro-convidado, intera- ções hidrófobas, interações de empilhamento TT, interações das ligações por hidrogênio, interações de van der Waals, interações magnéticas, intera- ções eletrostáticas, interações dipolo-dipolo, e/ou suas combinações.
Tais acoplamentos podem ser arranjados para ficarem sobre uma superficie ex- terna ou uma superficie interna de um nanoveículo sintético da invenção.
Em 5 modalidades, o encapsulamento e/ou a absorção é uma forma de acopla- mento.
Em modalidades, os nanoveículos sintéticos da invenção podem ser combinados com outros adjuvantes por comistura no mesmo veiculo ou sistema de entrega.
Tais adjuvantes podem incluir, mas não estão limitados . 10 a sais minerais, tais como alúmen, alúmen combinado com monofosforilo lipídico (MPL) A de Enterobactérias, tais como Escherihia co/i, Salmone//a minnesota, Sa/mone//a {yphimurium, ou Shige//a f/exneri ou especificamente com MPL® (AS04), AS15, MPL A das bactérias acima mencionadas em se- parado, saponinas, tais como QS-21, Quil-A, ISCOMS, ISCOMATRIX"", e- 15 mulsões tais como MF59®, Montanide® ISA 51 e ISA 720, AS02 (QS21+ es- qualeno+ MPL®), lipossomas e formulações lipossomais tais como ASOl, micropartlculas e microtransportadores sintetizados ou especificamente pre- parados tais como vesículas membranares exteriores derivadas de bactérias (OMV) de N. gononheae, Ch/amydia trachomatis e outras, ou partículas de 20 quitosana, agentes formadores de depósito, tais como copolímeros Pluronic® em bloco, peptídeos especificamente modificados ou preparados, tais como dipeptideo de muramilo, 4-fosfatos de aminoalquilglucosaminida, tais como RC529, ou proteínas, tais como toxoides bacterianos ou fragmentos de toxi- na.
Os adjuvantes adicionais úteis podem ser encontrados no WO 25 2002/032450: US 7,357,936 "Adjuvant Systems and Vaccines"; US 7,147,862 "Vaccine composition containing adjuvants"; US 6,544,518 "Vac- cines"; US 5,750,110 "Vaccine composition containing adjuvants." As doses desses outros adjuvantes podem ser determinadas usando estudos de inter- valos de doseamento convencionais.
Em modalidades, o adjuvante que não 30 estiver acoplado aos referidos nanoveículos sintéticos, se algum, pode ser o mesmo ou diferente do adjuvante que é acoplado aos nanoveiculos sintéti- cos.
. « Em modalidades, qualquer adjuvante acoplado aos nanoveiculos
. sintéticos da invenção pode ser diferente, semelhante ou idêntico aqueies não acoplados a um nanoveícuio (com ou sem antigênio, usando ou não usando um outro veículo de entrega)- Os adjuvantes (acoplados e não aco- 5 plados) podem ser administrados separadamente em um momento diferente e/ou em uma localização corporal diferente e/ou por uma via de imunização diferente ou com outro nanoveículo sintético transportando adjuvante (com ou sem antigênio) administrado separadamente em um momento diferente e/ou em uma localização corporal diferente e/ou por uma via de imunização . 10 diferente.
As populações de nanoveiculos sintéticos podem ser combina-
- das para formar formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a presen- te invenção, usando métodos farmacêuticos trad icionais de mistura.
Estas incluem uma mistura liquido-líquido em que duas ou mais suspensões, cada 15 uma contendo um ou mais subconjuntos de nanoveículos, são diretamente combinadas ou são trazidas conjuntamente através de um ou mais recipien- tes contendo diluente.
Como os nanoveiculos sintéticos também podem ser produzidos ou armazenados na forma de pó, uma mistura de pó seco-pó poderia ser realizada como o poderia ser a ressuspensão de dois ou mais 20 pós em um meio comum.
Dependendo das propriedades dos nanoveiculos e dos seus potenciais de interação, podem haver vantagens atribuídas a uma ou outra via de mistura.
As composições típicas da invenção que podem ser usadas nos métodos da invenção compreendem nanoveículos sintéticos podendo com- 25 preender tampões inorgânicos ou orgânicos (por exemplo, sais de sódio ou potássio de fosfato, carbonato, acetato, ou citrato) e agentes de ajuste do pH (por ex., ácido cloridrico, hidróxido de sódio ou de potássio, sais de citrato ou acetato, aminoácidos e seus sais), antioxidantes (por exemplo, ácido ascór- bico, alfa-tocoferol), tensoativos (por exemplo, polissorbato 20, polissorbato 30 80, polioxietileno 9-10 nonilfenol, desoxicolato de sódio), solução e/ou crio/lio estabilizadores (por exemplo, sacarose, lactose, manitol, trealose), agentes de regulação osmótica (por exemplo, sais ou açúcares), agentes antibacteri-
&
52/72 anos (por exemplo, ácido benzoico, fenol, gentamicina), agentes antiespuma (por exemplo, polidimetilsilozona), conservantes (por exemplo, timerosal, 2- fenoxietanol, EDTA), estabilizadores poliméricos e agentes reguladores da viscosidade (por exemplo, polivinilpirrolidona, poloxâmero 488, carboximetil- 5 celulose) e co-solventes (por exemplo, glicerol, po|ieti|enog|ico|, etanol). As composições que podem ser usadas nos métodos de acordo com a invenção compreendem nanoveiculos sintéticos da invenção em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
As composições podem ser feitas usando técnicas convencionais farmacêuticas de fabrica- _ 10 ção e composição para se chegar às formas úteis de dosagem.
As técnicas adequadas para uso na prática da presente invenção podem ser encontra- das no Manual de Mistura Industrial: Science and Practice, Editado por Ed- ward L.
Paul, Victor A.
Atiemo-Obeng, e Suzanne M.
Kresta, 2004 John Wi- ley & Sons, lnc.; e Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2" 15 Ed.
Editado por M.E.
Auten, 2001, Churchill Livingstone.
Em uma modalida- de de realização, os nanoveículos sintéticos inventivos são suspensos em solução salina esterilizada para injeção em conjunto com um conservante.
Deve ser entendido que as composições da invenção que po- dem ser usadas nos métodos da invenção podem ser feitas de qualquer 20 forma adequada, e a invenção não se limita, de forma alguma ao uso das composições que podem ser produzidas utilizando os métodos aqui descri- tos.
A seleção de um método apropriado pode requerer atenção para as propriedades das porções particulares estando associadas.
Em algumas modalidades, os nanoveículos sintéticos da inven- 25 ção são fabricados sob condições estéreis ou são esterilizados terminalmen- te. lsso pode assegurar que as composições resultantes são estéreis e não- infecciosas, melhorando assim a segurança quando comparadas com as composições não esterilizadas.
Isso fornece uma medida de segurança vali- osa, especialmente quando os indivíduos que recebem nanoveículos sintéti- 30 cos têm defeitos imunes, sofrem de infecção e/ou são suscetíveis à infecção.
Em algumas modalidades, os nanoveiculos sintéticos da invenção podem ser liofilizados e armazenados em suspensão ou em pó liofilizado depen-
f
53/72 dendo da estratégia de formulação para ficar longos períodos sem perder atividade.
As composições que podem ser usadas nos métodos da inven- ção podem ser administradas por uma variedade de vias de administração, 5 incluindo, mas não se limitando à via subcutânea, intramuscular, intradérmi- ca, oral, intranasal, transmucosal, sublingual, retal, oftálmica, transdérmica, transcutânea ou por uma combinação dessas vias.
As doses das formas de dosagem contêm quantidades variáveis de populações de nanoveiculos sintéticos e/ou quantidades variáveis dos . 10 adjuvantes e/ou antigênios, de acordo com a invenção.
A quantidade de na- noveiculos sintéticos e/ou adjuvantes e/ou antigênios presentes nas formas de dosagem da invenção pode ser variada de acordo com a natureza dos adjuvantes e/ou dos antigênios, do benefício terapêutico a ser atingido, e de outros tais parâmetros.
Em algumas modalidades, as doses das formas de 15 dosagem são doses subterapêuticas ou de toxicidade reduzida.
Em outras modalidades, as doses são quantidades eficazes para gerar uma ou mais respostas imunes como fornecidas aqui.
Em algumas modalidades, a(s) res- posta(s) imune(s) é uma resposta de anticorpos ou geração de um título de anticorpo e/ou liberação sistêmica de citocinas.
Em modalidades, podem ser 20 conduzidos estudos do intervalo da dose para determinar a quantidade tera- pêutica ótima da população de nanoveículos sintéticos e/ou a quantidade de adjuvantes e/ou antigênios a estarem presentes na forma de dosagem.
Em modalidades, os nanoveículos sintéticos e/ou os adjuvantes e/ou os antigê- nios estão presentes na forma de dosagem em uma quantidade eficaz para 25 gerar uma resposta imune, como aqui proporcionada, aquando da adminis- tração a um indivíduo.
Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano.
Pode ser possÍvel determinar as quantidades dos adjuvantes e/ou dos anti- gênios eficazes para gerar uma resposta imune como aqui proporcionada usando estudos e técnicas do intervalo das doses convencionais nos indiví- 30 duos.
As formas de dosagem da invenção podem ser administradas em uma variedade de frequências- Em uma modalidade preferida, pelo menos uma administração da forma de dosagem é suficiente para gerar uma resposta farmacologicamente relevante.
Em uma modalidade mais preferida, pelo menos duas administrações, pelo menos três administrações ou, pelo me- nos, quatro administrações, da forrna de dosagem são utilizadas para garan- tir uma resposta farmacologicamente relevante. 5 As composições e métodos aqui descritos podem ser utilizados para induzir, melhorar, estimular, modular, direcionar ou redirecionar uma resposta imune.
As composições e métodos aqui descritos podem ser utili- zados no diagnóstico, profilaxia e/ou tratamento de condições como câncer, doenças infecciosas, doenças metabólicas, doenças degenerativas, doenças . 10 autoimunes, doenças inflamatórias, doenças imunológicas, ou outras doen- ças e/ou condições.
As composições e métodos aqui descritos podem ser também utilizados para a profilaxia ou tratamento de um vÍcio, como um vÍ- cio da nicotina ou de um narcótico.
As composições e métodos aqui descri- tos podem ser também utilizados para a profilaxia e/ou tratamento de uma 15 condição resultante da exposição a uma toxina, substância perigosa, toxina ambiental, ou outro agente nocivo.
Em modalidades, as composições e métodos fornecidos podem ser usados para induzir sistemicamente citocinas, como o TNF-cx, IL-6 e/ou IL-12, ou IFN-y, IL-12 e/ou IL-18. Em outras modalidades, as composições e 20 métodos fornecidos podem ser usados para induzir uma resposta de anti- corpos ou para gerar um título de anticorpo.
As respostas imunes como aqui fornecidas podem ser específicas para um antigênio, tal como qualquer um dos antigênios fornecidos aqui, de preferência para um ou mais antigênios em uma composição da invenção ou que é administrada de acordo com um 25 método da invenção, aqui fornecido.
As composições e métodos aqui fornecidos podem ser utilizados em uma grande variedade de indivíduos.
Os individuos aqui fornecidos po- dem ter ou estar em risco de ter câncer.
Os cânceres incluem, mas não es- tão limitados a, câncer de mama; câncer do trato biliar; câncer de bexiga; câncer do cérebro incluindo glioblastomas e meduloblastomas; câncer cervi- cal; coriocarcinoma; câncer do cólon; câncer endometrial; câncer do esôfa- go; câncer gástrico; neoplasias hematológicas incluindo leucemia linfocítica e mielôgena, por exemplo, células B CLL; leucemia/linfoma linfoblástica a- guda das células T; leucemia de células pilosas: leucemia mielôgena crôni- ca, mieloma múltiplo: leucemias associadas com AIDS e leucemia/linfoma de células T do adulto; neoplasias epiteliais incluindo a doença de Bowen e a 5 doença de Paget; câncer do figado; câncer de pulmão; linfomas incluindo a doença de Hodgkin e linfomas linfocitico; neuroblastomas; câncer oral inclu- indo o carcinoma das células escamosas; câncer do ovário incluindo aqueles decoFrentes de células epiteliais, células do estroma, células germinativas e células mesenquimais; câncer pancreático; câncer da próstata; câncer retal; . 10 sarcomas incluindo o leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma, fibrossarcoma e osteossarcoma; câncer da pele incluindo o melanoma, car- cinoma das células Merkel, sarcoma de Kaposi, carcinoma das células ba- sais e carcinoma das células escamosas; câncer testicular incluindo tumores germinativos tais como o seminoma e não-seminoma (teratomas, coriocarci- 15 nomas), tumores do estroma, e tumores das células germinativas; câncer da tiroide incluindo o adenocarcinoma da tiroide e o carcinoma medular; e o carcinoma renal incluindo o adenocarcinoma e o tumor de Wilms.
Os indivíduos aqui fornecidos podem ter ou estar em risco de ter uma infecção ou doença infecciosa.
As infecções ou doenças infecciosas 20 incluem, mas não estão limitadas a, doenças infecciosas virais, tais como AIDS, catapora (varicela), constipação comum, infecção por citomegalovírus, febre da carraça do Colorado, febre do Dengue, febre hemorrágica Ébola, doença da mão, pé e boca, Hepatite, Herpes simplex, Herpes zoster, HPV, lnfluenza (gripe), febre Lassa, Sarampo, febre hemorrágica de Marburg, mo- 25 nonucleose infecciosa, Caxumba, Norovírus, Poliomielite, leucoencefalopatia multifocal progressiva, raiva, rubéola, SARS, variola (Variola), encefalite vi- ral, gastroenterite viral, meningite viral, pneumonia viral, doença do Oeste do Nilo e febre amarela; doenças infecciosas bacterianas, tais como o antraz, meningites bacterianas, botulismo, brucelose, campilobacteriose, Doença do 30 arranhão do gato, cólera, difteria, tifo epidémico, gonorreia, impetigo, legio- nelose, Iepra (Doença de Hansen), Íeptospirose, listeriose, doença de Lyme, melioidose, febre reumática, infecção MRSA, nocardiose, Pertussis (tosse convulsa), Praga, pneumonia pneumocócica, Psitacose, febre Q, Febre Ma- culosa (RMSF), salmonelose, febre escarlatina, shigelose. s ifilis, tétano, tra- coma, tuberculose, tularemia, febre tifoide, tifo e infeções do trato urinário: doenças infecciosas parasitárias, como a tripanossomíase africana, amebía- 5 se, ascaríase, babesiose, doença de Chagas, Clonorquíase, Criptosporid io- se, Cisticercose, Difilobotriase, Dracu nculiase, Equinococose, Fasciolíase, Fasciolopsiase, filariose, infecção por amiba em liberdade, giardlase, gnatos- tomíase, himenolepíase, lsosporíase, Kala-azar, leishmaniose, malária, Me- tagonimíase, miíase, Oncocercíase, Pediculose, lnfecção por nemátodos, . 10 sarna, esquistosomíase, teníase, Toxocariase, toxoplasmose, triquinelose, triquinose, tricuriase, tricomoníase e tripanossomíase; doença infecciosa fúngica, como a aspergilose, blastomicose, candidíase, coccidioidomicose, Criptococose, Histoplasmose, Tinea pedis (pé de atleta) e Tinea cruris; do- enças infecciosas o príon, tais como a doença de Alpers, Insônia Familiar 15 Fatal, sÍndrome de Gerstmann-Strãussler-Scheinker, Kuru e variante da do- ença de Creutzfeldt-jakob. Os indivíduos aqui previstos também incluem aqueles que têm ou estão em risco de ter uma condição atópica, tal como, mas não se limi- tando a, alergia, asma alérgica, ou dermatite atópica; asma; doença pulmo- 20 nar obstrutiva crônica (COPD, p.ex. enfisema ou bronquite crônica); e infec- ções crônicas devido aos agentes infecciosos crônicos, tais como a leishma- niose crônica, candidiase ou esquistossomose e infecções causadas pelo plasmódio, Toxoplasma gondii, micobactérias, HlV, HBV, HCV, EBV ou CMV, ou qualquer uma das situações acima, ou qualquer subconjunto das 25 mesmas.
EXEMPLOS Exemplo 1: Nanoveiculos Sintéticos com Adjuvantes Aco- pIados Covalentemente [Proféticos] Resiquimod (aka R848) é sintetizado de acordo com a sintese 30 fornecida no Exemplo 99 da Patente US 5,389,640 de Gerster et al. O con- jugado PLA-R848 é preparado. O conjugado PO-PEG-nicotina é preparado. O PLA é preparado por uma polimerização com abertura de anel utilizando
D,L-lactídeo (PM = aproximadamente 15 KD - 18 KD). A estrutura do PLA é confirmada por RMN. O álcool polivinilico (Pm = 11 KD - 31 KD, 8S°/o hidroli- sado) foi adquirido da VWR scientific. Esses são usados para preparar as seguintes soluções: 5 1. Conjugado PLA-R848 @ 100 mg/mL em cloreto de metileno
2. P>-PEG-nicotina em cloreto de metileno @ 100 mg/mL,
3. PLA em cloreto de metileno @ 100 mg/mL,
4. Álcool polivinílico em água @50 mg/mL. A solução #1 (0,25 a 0,75 mL), a solução #2 (0,25 mL) e a solu- . 10 ção #3 (0,25 a 0,5 mL) são combinadas em um frasco pequeno com água destilada (0,5 mL) e a mistura é sonicada a uma amplitude de 50°6 durante _ 40 segundos, usando um Sonificador Digital Branson 250. A esta emulsão foi adicionada a solução # 4 (2,0 mL) e sonicação a uma amplitude de 35% durante 40 segundos, usando o Sonificador Branson Digital 250, formando a 15 segunda emulsão. Esta foi adicionada a um copo contendo uma solução tampão de fosfatos (30 mL), e esta mistura foi agitada à temperatura ambi- ente durante 2 horas para formar os nanoveículos. Para lavar os nanoveicu- los, uma porção da dispersão dos nanoveículos (7,0 mL) foi transferida para um tubo de centrífuga e girou a 5,30Og durante uma hora, o sobrenadante foi 20 removido, e o sedimento foi ressuspenso em 7,0 mL de solução salina tam- ponada de fosfatos. O procedimento de centrifugação foi repetido e o sedi- mento foi ressuspenso em 2,2 mL de solução salina tampão de fosfatos para uma dispersão final do nanoveiculo de cerca de 10 mg/mL. Exemplo 2: Nanoveículos Sintéticos com Adjuvantes Aco- 25 pIados Não-Covalentemente [Proféticos] Os nanoveículos carregados são feitos do seguinte modo:
1. PLA-PEG-OMe em cloreto de metileno @ 100 mg/mL,
2. PLA em cIoreto de metileno @ 100 mg/mL,
3. Brometo de cetiltrimetilamônio (CTAB) em água a 5 mg/mL 30 A solução #1 (0,25 a 0,75 mL), a solução #2 (0,25 mL) e água destilada (0,5 mL) são combinadas em um frasco pequeno com água desti- lada (0,5 mL) e a mistura é sonicada a uma amplitude de 50% durante 40 segundos, usando um Sonificador Digital Branson 250. A esta emulsão foi adicionada a solução # 3 (2,0 mL) e sonicação a uma amplitude de 35% du- rante 40 segundos, usando o Sonificador Branson Digital 250, formando a segunda emulsão. Esta foi adicionada a um copo contendo uma solução 5 tampão de fosfatos (30 mL), e esta mistura foi agitada à temperatura ambi- ente durante 2 horas para formar os nanoveículos. Para lavar os nanoveícu- los, uma porção da dispersão dos nanoveiculos (7,0 mL) foi transferida para um tubo de centrífuga e girou a 5,30Og durante uma hora, o sobrenadante foi removido, e o sedimento foi ressuspenso em 7,0 mL de solução salina tam- . 10 ponada de fosfatos. O procedimento de centrifugação foi repetido e o sedi- mento foi ressuspenso em 2,2 mL de água desionizada (Dl) para uma dis- persão final do nanoveículo de cerca de 10 mg/mL. Para adsorver um anti- gênio, nesse caso ADN de CpG, aos nanoveículos, 1,0 ml dos nanoveículos carregados em água Dl a 10 mg/mL são arrefecidos em gelo. A esta sus- 15 pensão refrigerada são adicionados 10 µg de ADN de CpG ODN 1826, e esta mistura é incubado a 4 °C durante 4 horas. Os nanoveículos são então isolados e lavados como descrito acima. Exemplo 3: Composição com Nanoveiculos Sintéticos e An- tigênio Desacoplado (Proféticos) 20 O álcool polivinílico (Pm = 11 KD - 31 KD, 87-89% parcialmente hidrolisado) foi adquirido da JT Baker. O peptideo ovalbumina 323-339, foi comprado da Bachem Americas lnc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA
90505. Peça # 4065609). Os conjugados PLGA-R848 (ou PLA-R848) e PLA- PEG-antigênio ou PO-PEG-ligante ou PLA-PEG-OMe são sintetizados e 25 purificados. Os materiais acima descritos foram utilizados para preparar as seguintes soluções:
1. Conjugado PLA-R848 ou PLGA-R848 em cloreto de metile- no @ 100 mg/mL, 30 2. PLA-PEG-OMe em cIoreto de metileno @ 100 mg/mL,
3. PLA ou PLGA em cloreto de metileno @ 100 mg/mL,
4. Álcool polivinilico em tampão fosfatos 1OOmM pH 8 @ 50 mg/mL-
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59/72
Asolução#1(0,1a0,9mL)easolução#2(0,01aO,50mL)fo- ram combinadas, opcionalmente incluindo também a solução #3 (0,1 a 0,89 mL), e depois água destilada (0,50 mL) foi adicionada em um pequeno reci- piente e a mistura foi sonicada com uma amplitude de 50°/o durante 40 se- 5 gundos utilizando um Sonificador Branson Digital 250. A esta emulsão foi adicionada a solução # 4 (2,0 - 3,0 mL) e a sonicação foi feita com uma am- plitude de 30°6 durante 40 segundos, usando o Sonificador Branson Digital 250, formando a segunda emulsão, Esta foi adicionada a um copo sob agita- ção, contendo uma solução tampão de fosfatos 70 mM ph 8 (30 mL), e esta . 10 mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas para formar os nanoveiculos.
Para lavar os nanoveículos, uma porção da dispersão dos nanoveículos (25 a 32 mL) foi transferida para um tubo de centrífuga de 50 mL e girou a 9.500 rpm (13.80Og) a 4°C durante uma hora, o sobrenadante foi removido, e o sedimento foi ressuspenso em 25 a 32 mL de solução sali- 15 na tamponada de fosfatos.
O procedimento de centrifugação foi repetido e o sedimento foi ressuspenso em solução salina tampão de fosfatos para uma conseguir uma concentração do nanoveículo nominal final de 10 mg/mL.
Os nanoveículos são combinados com a quantidade necessária de solução salina estéril para atingir uma concentração final em um veículo 20 estéril, e então administrados a um indivíduo por injeção subcutânea ou in- tramuscular usando uma seringa convencional de ponta de encaixe deslizan- te ou Luer lock.
Exemplo 4: Administração de Nanoveiculos Sintéticos e An- tigênio Não coadministrado (Proféticos) 25 Os nanoveículos sintéticos do Exemplo 3 são formulados em um veículo de solução salina estéril e, em seguida, administrados a um indivíduo por injeção subcutânea ou intramuscular usando uma seringa convencional de ponta de encaixe deslizante ou Luer lock.
O individuo é exposto a um antigênio ambiental (por exemplo, pólen, antigênios animais, etc.) que não é 30 coadministrado com os nanoveiculos sintéticos.
É observada qualquer alte- ração da resposta imune ao antigênio não-coadministrado que seja devida à administração dos nanoveiculos sintéticos.
Exemplo 5: Nanoveiculos Sintéticos com Adjuvantes Aco- pIados Covalentemente As particulas semelhantes a vÍrus (VLP'S) receberam atenção como nanoveículos para utilização em vacinas e para entrega de fármacos. 5 As partículas semelhantes a vírus podem também ser usadas para fornecer adjuvantes covalentemente ligados.
As partículas semelhantes a vírus po- dem ser feitas por uma variedade de métodos, por exemplo, como descrito Biotechnology and Bioengineering 100(1), 28, (2008). A ligação covalente pode ser concretizada como se segue. . 10 Uma suspensão de particulas semelhantes a vÍrus em PBS (1,0 mL, 300 µg/mL) é arrefecida em gelo- A isso é adicionado o conjugado R-
" 848 (50 mg, descritos abaixo) em PBS (0,5 mL). O cloridrato de EDC (50 mg) é adicionado e a mistura é agitada suavemente durante a noite à tempe- ratura do gelo.
O conjugado VLP resultante é libertado do excesso de conju- 15 gado R848 por diálise.
O conjugado R848 é feito como se segue.
O R848 (5,0 gm, 1,59 X 10"2 mol) e o anidrido diglicólico (3,7 gm, 3,18 X 10"2 moles) são combina-
dos em dimetilacetamida (10 mL). A solução é aquecida a 120 °C durante 2 horas.
Depois de arrefecer um pouco, o 2-propanol (25 mL) é adicionado, e 20 a solução resultante é agitada em gelo durante 1 hora.
As imidas separa-se como um sólido de cor branca que é isolado por filtração, lavado com 2- propanol e seco.
O rendimento da imida R848 é 6,45 gm (98%). A imida R848 (412 mg, 1,0 X 10"' moles) e o ácido 6-hi- droxicaproico (132 mg, 1,0 X 10"3 mol) são agitados em cloreto de metileno
25 (5 mL). A esta suspensão é adicionado 1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno (TBD, 278 mg, 2 x 10"3 moles) depois do que a suspensão é agitada durante a noite à temperatura ambiente.
A solução límpida resultante é diluída com cloreto de metileno (25 mL), e esta solução é lavada com solução de ácido citrico a 5% (2 x 25 mL). Após a secagem sobre sulfato de magnésio, a so- 30 lução é filtrada e evaporada sob vácuo para fornecer o conjugado R848 utili- zado na sÍntese do antigênio-VLP.
A estrutura esperada do conjugado R848 é como se segue:
« 61/72 h3ç, hc—+-—-\,, r
Ç ,0 ,'"oEt h3c' n" \, [i"" jA j:' í ,,o ÍÍ """"""" ""n""" """n""" """" """""""" """o(chz}5co2h h Exemplo 6: Acoplamento do Nanoveiculo com o Adjuvante R848 lmpede a Produção Sistêmica das Citocinas Inflamatórias Grupos de ratinhos foram injetados por via subcutânea nos membros posteriores com 100 µg de nanoveículos (NC) acoplados, não- 5 acoplados ou comisturados com análogos de nucleosídeos de moléculas " pequenas e um agonista TLR 7/8 e um adjuvante, R848, conhecidos. A quantidade de R-848 nos nanoveículos foi 2-3% resultando em 2-3 µg de R- 848 acoplado por injeção; a quantidade de R-848 livre usado foi de 20 µg por injeção. O soro de ratinho foi retirado por sangramento terminal e a pro- lO dução sistêmica de citocinas no soro foi medida em momentos diferentes por ELISA (BD Biosciences). Como observado nas figuras 1A-1C, foi observada uma forte produção sistêmica produção das principais citocinas pró- inflamatórias TNF-a, IL-6 e IL-12 quando foi usado R848 comisturado (NC + R848), embora não tenha sido detetada expressão de TNF-a, IL-6 e IL-12 15 quando foram utilizadas duas preparações separadas de NC se acoplaram com R848 (NC-R848-1 e NC-R848-2). A diferença nos níveis de expressão nos picos de citocinas foi > lOO-vezes para o TNF-a e IL-6, e > 50-vezes para o IL-12. O NC não acoplado ao R848 (marcado apenas como NC) não induziu quaisquer citoquinas sistêmicas quando utilizado sem ser comistura- 20 do com o R848. Exemplo 7: Acoplamento do Nanoveiculo ao Adjuvante R848 não lnibe a Produção Sistêmica das Citocinas Imunes IFN-y Enquanto as citocinas pró-inflamatórias iniciais são associadas a efeitos colaterais durante a imunização, a produção de outras citocinas, tais 25 como a lFN-y imune é conhecida como sendo importante na indução da res- posta imune eficaz. Assim, foi realizado um ensaio de forma idêntica aquela do Exemplo 6. A produção sistêmica da citocina imune lFN-y (tal como me- dida no soro de rato por ELISA, BD Biosciences), que é instrumental para a
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62/72 resposta imune Thl, foi obseNada a atingir o mesmo nível independente- mente quer de NC-R848 (contendo 2 µg de R848) ou NC com R848 comistu- rado (20 µg) foi utilizado (figura 2). Adicionalmente, a produção de |FN-y por NP-R848 foi distribuída ao longo de uma ampla janela de tempo. 5 Exemplo 8: A Produção de IL-12 Sistêmica por Adjuvantes R848 e CpG é Abolido por Seu Acoplamento a Nanoveículos O efeito na indução sistêmica das citocinas por acoplamento de um agonista TLR com um nanoveicub foi demonstrado não ser específico para um determinado agonista TLR.
Neste ensaio os grupos de dois ratinhos _ 10 foram inoculados por agonistas livres TLR R848 ou CpG 1826 (20 µg de ca- da um) e pelas mesmas moléculas acopladas a nanoveículos, NC-R848 (100 µg de prep NC, contendo um total de 3 µg de R848) ou NC-CpG (100 µg de prep NC, contendo um total de 5 µg de CpG 1826), e IL-12 no soro medida nos momentos indicados nos soros de rato reunidos (ELISA, BD Bi- 15 osciences). Como observado na figura 3 os níveis dos picos da IL-12 sistê- mica foram 30 vezes superiores aos do R848 livre do que por NC-R848 e 20-vezes superior aos obtidos com CpG livre 1826 relativamente aos NC- CpG). Exemplo 9: lndução Local das Citocinas Imunes IFN-'y, IL-12 20 e a ÍL-1 j3 é Fortemente Aumentada pelo Acoplamento do Adjuvante aos Nanoveículos, Quando o Adjuvante é Poupado Quando a indução sistêmica de citocinas pró-inflamatórias está associada a efeitos adversos da vacinação, a indução local de citocinas i- munes, como lFN-y e 1L-1j3, é vista como essencialmente benéfica para a 25 indução da resposta imune especifica e localizada.
No ensaio apresentado na figura 4, os ratinhos foram injetados por via subcutânea no membro pos- terior com adjuvantes R848 e CpG livres (20 µg) ou acoplados a NC (conte- údo em adjuvante 2,5 -4 µg), drenando (popIíteal) os Iinfonodos (LN) removi- dos nos momentos indicados, incubadao durante a noite em um meio de 30 cultura de células padrão e produção de citocinas em de células medidos por ELISA, conforme descrito acima.
A indução local muito mais forte das citoci- nas Thl lFNq' (50-1OO-vezes, figura 4A) e IL-12 (17-vezes, figura 4B) e IL q
63/72 citocinas relacionadas com o inflamassoma lL-1j3 (6-vezes, figura 4C) foi obseNada quando o NC-R848 foi utilizado comparativamente com o R848 (ivre (nomeadamente, as quantidades do R848 presente em NC-R848 foram 5-10 vezes menos do que o R848 livre). De um modo semelhante, o NC- 5 CpG foi um indutor muito mais forte de citocinas imunes locais do que o CpG livre (conhecido como sendo extremamente potente a este respeito). A pro- dução local de IFN-y foi 7-15 vezes superior aos níveis do pico (figura 4A), a produção de IL-12 foi 4 vezes maior (figura 4B), e a produção de lL-1f3 foi 2 vezes maior (figura 4C). A quantidade do CpG 1826 presente em NC-CpG . 10 foi 4-5 vezes inferior à do CpG 1826 livre.
Exemplo 10: Estimulação dos Linfonodos (LN) Locais e ln- " dução da Proliferação das Células lmunes por Adjuvante R848 NC- acoplado, mas não por R848 Iivre O inchaço dos linfonodos na drenagem (linfadenopatia) é um in- 15 dicador da ativação imune local.
Ela resulta da infiltração do LN por diferen- tes instrumentos celulares para uma resposta imune inata e adaptativa.
Os ratinhos foram inoculados pela via subcutânea com NC-R848, NC apenas ou com NC-R848 nos membros posteriores como descrito acima.
Os LNs popli- teais foram removidos nos momentos indicados (figura 5), e o número total 20 de células, bem como a população de células imunes separadas contadas.
O hemocitômetro foi utilizado para contagem total de células e, em seguida, as populações de células foram diferencialmente coradas por marcadores da superfície celular e a percentagem de positivos para cada população deter- minada usando FACS.
DC: células dendriticas, mDC: DC mieloides, pDC: 25 DC plasmacitoides, Mph: macrófagos, Gr: granulócitos, B: Células B, T: Cé- lulas T, NK: células assassinas naturais- Os seguintes marcadores foram utilizados para coIoração: CD11C" (DC): CD11C"B220" (mDC); CD11C"B220" (pDC); F4/80+/Gr1"(Mph); F4/80"/Gr1" (Gr); B220"CD11c" (células B); CD3" (células T); CD3"/CD49b" (células NK). O principal aumento no número total 30 de células no esvaziamento dos LN foi observado após a injeção com NC- R848 com DC, granulócitos, células B- e células NK mostrando o efeito mais pronunciado (figura 5).
q
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Exemplo 11: Resposta do Anticorpo Superior para os Nano- veículos com Adjuvante Conjugado versus Ad juvante Comisturado Materiais para as Formulações de Nanoveiculo N1C,R848,OPj| O sal amida TFA do peptídeo de ovalbumina 323-339, foi com- 5 prado da Bachem Americas lnc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte # 4064565). O PLA com uma viscosidade inerente de 0,19 dljg foi comprado da Boehringer lngelheim (lngelheim Alemanha.
Código do produto R202H.) Foi sintetizado um conjugado PLA-R848 com peso molecular de aproximadamente 2.500 Da e um conteúdo em R848 de aproximadamente . 10 13,6% em peso por um processo de abertura do anel.
O PLA-PEG-Nicotina com um bloco PEG com terminação de nicotina de aproximadamente 3.500 " Da e o bloco DL-PLA de aproximadamente 15.000 Da foram sintetizados.
O álcool poliviníhco (Pm = 11.000 - 31.000, 87-89°6 hidrolisado) foi adquirido da JT Baker.
Baker (parte número U232-08). 15 Métodos para a Produção do Nanoveículo N1C,R848,OPjI As soluções foram preparadas como se segue: Solução 1: O peptideo da ovalbumina 323 - 339 @ 69 mg/mL foi preparado em água destilada à temperatura ambiente.
Solução 2: O PLA-R848 @ 50 mg/mL, o PLA @ 25 mg/mL e o 20 PLA-PEG-Nicotina @ 25 mg/mL, em diclorometano foram preparados por dissolução dos polímeros a 100 mg/mL, combinando as soluções de PLA- R848 e PLA a uma proporção de 2:1 e depois adicionando 1 parte de solu- ção de PLA-PEG-Nicotina a 3 partes de soiução de PLA-R848/PLA.
SoIução 3: Álcool polivinÍlico @ 50 mg/mL a 100 mM em água 25 desionizada.
Solução 4: Tampão fosfatos, 70 mM pH 8. Uma emulsão primária (Wl/O) foi criada primeiro utilizando So- lução 1 e SoIução 2. A SoIução 1 (0,1 mL) e a solução 2 (1,0 mL) foram combinadas em um pequeno tubo de vidro sob pressão e sonicadas a uma 30 amplitude de 50% durante 40 segundos, usando um Sonificador Branson Digital 250. Uma emuisão secundária (\N1/ONV2) foi então formada por adi- ção da solução 3 (2,0 mL) à emulsão primária e sonicando a 35% de ampli-
—
tude durante 40 segundos usando o Sonificador Branson Digital 250. A e- mulsão secundária foi adicionada a um copo contendo solução tampão de fosfatos 70 mM (30 mL) em um copo aberto de 50 mL e foi agitada à tempe- ratura ambiente durante 2 horas para permitir que o diclorometano evapo- 5 rasse e os nanoveículos se formassem em suspensão. Uma porção dos na- noveiculos em suspensão foi lavada, por transferência da suspensão de na- noveículos para um tubo de centrifugação, girando a 5.300 rcf durante 60 minutos, removendo o sobrenadante e ressuspendendo o sedimento em so- lução salina tamponada de fosfatos. Este procedimento de lavagem foi repe- . 10 tido e, em seguida, o sedimento foi ressuspenso em solução salina tampo- nada de fosfatos para conseguir uma suspensão de nanoveiculo tendo uma _ concentração nominal de 10 mg/mL em uma base de polímero. A suspensão foi armazenada congelada a -20 °C até à sua utilização.
Tabela 1: Caracterização do Nanoveículo N1c,R848,OP-II ID do Nanoveiculo diâmetro efetivo Agonista TLR, Peptldeo das Células I (nm) I %p/p Í T-auxiliares, °/0 p/p I N1c,R848,OP-II I 234 I R848, 0.7 I Ova 323-339, 1.8 15 Materiais para as Formulações de Nanoveículo Nic,0,OP-ll O sal amida TFA do peptídeo de ovalbumina 323-339, foi com- prado da Bachem Americas lnc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte # 4064565). O PLA com uma viscosidade inerente de 0,19 dljg foi comprado da Boehringer lngelheim (lngelheim Alemanha. Código do produto 20 R202H.) O PLA-PEG-Nicotina com um bloco PEG com terminação de nicoti- na de aproximadamente 3.500 Da e o bloco DL-PLA de aproximadamente
15.000 Da foram sintetizados. O álcool polivinÍlico (PM = 11.000 - 31.000, 87-89% hidrolisado) foi adquirido da J.T. Baker (parte número U232-08). Métodos para a Produção do Nanoveiculo Nic,0,OP-|| 25 As soluções foram preparadas como se segue: Solução 1: O peptídeo da ovalbumina 323 - 339 @ 69mg/mL foi preparado em ácido clorídrico 0,13 N à temperatura ambiente. Solução 2: O PLA @ 75 mg/mL e o PLA-PEG-Nicotina @ 25mg/mL em dicbrometano foram preparados por dissolução do PLA @ 100 30 mg/mL em diclorometano e do PLA-PEG-Nicotina a 1OOmg/mL em dicloro-
Q 66/72 metano, depois combinando 3 partes de solução de PLA com 1 parte da so- lução de PLA-PEG-Nicotina.
Solução 3: Álcool polivinílico @ 50 mg/mL a 100 mM em água desionizada.
SoIução 4: Tampão fosfatos, 70 mM pH 8. 5 Uma emulsão primária (Wl/O) foi criada primeiro utilizando So- lução 1 e Solução 2. A Solução 1 (0,1 mL) e a solução 2 (1,0 mL) foram combinadas em um pequeno tubo de vidro sob pressão e sonicadas a uma amplitude de 50% durante 40 segundos, usando um Sonificador Branson Digital 250. Uma emulsão secundária (W1/ONV2) foi então formada por adi- . 10 ção da solução 3 (2,0 mL) à emulsão primária e sonicando a 35% de ampli- tude durante 40 segundos usando o Sonificador Branson Digital 250. A e- mulsão secundária foi adicionada a um copo contendo soIução tampão de fosfatos 70 mM (30 mL) em um copo aberto de 50 mL e foi agitada à tempe- ratura ambiente durante 2 horas para permitir que o diclorometano evapo- 15 rasse e os nanoveículos se formassem em suspensão. Uma porção dos na- noveículos em suspensão foi lavada, por transferência da suspensão de na- noveiculos para tubos de centrifugação, girando a 5.300 rcf durante 60 minu- tos, removendo o sobrenadante e ressuspendendo o sedimento em solução salina tamponada de fosfatos. Este procedimento de lavagem foi repetido e, 20 em seguida, o sedimento foi ressuspenso em solução salina tamponada de fosfatos para conseguir uma suspensão de nanoveículo tendo uma concen- traçâo nominal de 10 mg/mL em uma base de polímero. A suspensão foi armazenada congelada a -20 °C até à sua utilização.
Tabela 2: Caracterização do Nanoveículo 25 ID do Nanoveículo diâmetro efetivo Agonista TLR, Peptídeo das Células I (nm) | %p/p I T-auxiliares, °/) p/p I Nic,0,OP-ll I 248 I Nenhum I Ova, 2.2 I (0=nenhum adjuvante) Resultados Os títulos de anticorpo antinicotina em ratinhos imunizados com NC contendo à superfície nicotina e peptídeo OP-ll T-auxiliar com sem R848 (5 animais/grupo; s.c., 100 µg de NC por injeção, 3 vezes com intervalos de
4 semanas). Os títulos para os dias 26 e 40 após a 1" imunização são apre- sentados (ELISA contra polilisina-nicotina). Grupo 1: imunizados com NP[N1c,R848,OPA] (3,1% de R848 NC-conjugado); grupo 2: imunizados com NP[N1C,0,OPAI] (sem R848 ligado a NC) administrados com 20 µg de 5 R848 livre. Estes resultados demonstram que a conjugação do R848 com NC resultou em um efeito adjuvante mais forte do que a utilização de R848 comisturado com NC do que aquele que não contém R848. Quando quanti- dades idênticas de dois NCS, uma contendo à superficie nicotina, peptídeo 10 OP-ll T-auxiliar e R848 (NC[N1C,R848,OPjI]), e outro contendo os mesmos ingredientes, mas sem R848 (NC[Nic,0,OP-ll]) foram utilizados para a imu- - nização de animais, foi observada uma resposta maior de anticorpos para o R848 do que a conjugada a NC mesmo se uma quantidade substancialmen- te maior de R848 livre ("6 vezes) for comisturada com NP[N1C,0,OPA] antes 15 da imunização em comparação com a quantidade de R848 NC-conjugado (figura 6). Exemplo 12: Nanoveiculos com Adjuvante Aprisionado Resultam em uma Menor Indução da Citocina Proinflamatória Sistêmica Materiais para as Formulações de Nanoveículo O sal amida acetato do peptideo de ovalbumina 323-339, foi comprado da Bachem Americas lnc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505- Código do produto 4065609.) O oligonucleotideo de ADN PS-1826 com uma estrutura de suporte totalmente phosphorotioada contendo uma sequência de nucleotldeos 5'-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3' com um contra-ião de sódio foi comprado de Oligos Etc (9775 SW Commerce Circle C-6, Wilsonville, OR 97070.) O PLA com uma viscosidade inerente de 0,19 dljg foi comprado da Boehringer lngelheim (lngelheim Alemanha. Código do produto R202H.) O PLA-PEG-Nicotina com um bloco PEG com terminação de nicotina de aproximadamente 5.000 Da e o bloco DL-PLA de aproxima- damente 17.000 Da foram sintetizados. O álcool polivinílico (Pm = 11.000 -
31.000, 87-89% hidrolisado) foi adquirido da JT Baker. Baker (parte número U232-08).
P 68/72 Métodos para a Produção de Nanoveiculos As soluções foram preparadas como se segue: Solução 1: Peptideo da ovalbumina 323 - 339 @ 70 mg/mL em solução aquosa de ácido cIoridrico diluído. A solução foi preparada dissol- 5 vendo o peptídeo ovalbumina em solução de ácido cloridrico 0,13 N à tem- peratura ambiente. Solução 2: 0,19-lV PLA @ 75 mg/mL e PLA-PEG-nicotina @ 25 mg/mL em dicbrometano. A solução foi preparada dissolvendo separada- mente PLA @ 100 mg/mL em diclorometano e PLA-PEG-nicotina @ 100 - 10 mg/mL em diclorometano, depois misturando as soluções, adicionando 3 partes de solução PLA por cada parte de solução P©-PEG-nicotina. Solução 3: OligonucleotÍdeo (PS-1826) @ 200 mg/mL em água purificada. A solução foi preparada dissolvendo o oligonucleotídeo em água purificada à temperatura ambiente. 15 Solução 4: O mesmo da solução 2. Solução 5: Álcool polivinÍlico @ 50 mg/mL a 100 mM em tampão fosfatos pH 8. Duas águas primárias separadas em emulsões oleosas foram preparadas. A W1/O2 foi preparada por combinação da solução 1 (0,1 mL) e 20 a solução 2 (1,0 mL) em um pequeno tubo sob pressão e sonicadas a uma amplitude de 50% durante 40 segundos, usando um Sonificador Branson Digital 250. A W3/O4 foi preparada por combinação da solução 3 (0,1 mL) e a solução 4 (1,0 mL) em um pequeno tubo sob pressão e sonicadas a uma amplitude de 5O°/j durante 40 segundos, usando um Sonificador Branson 25 Digital 250. Uma terceira emulsão com duas fases de emulsão internas (Nv1/o2,w3/o4]nv5) emulsão foi preparada por combinação de 0,5 mL de l cada emulsão primária (W1/O2 e W3/O4) e solução 5 (3,0 mL) e sonicando a 30% de amplitude durante 60 segundos usando o Branson Digital Sonifier
250. 30 A terceira emulsão foi então adicionada a um copo aberto de 50 mL contendo solução tampão de fosfatos 70 mM pH 8 (30 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas para evaporar o diclorometano e for-
mar os nanoveículos em suspensão aquosa. Uma porção dos nanoveículos foi lavada, por transferência da suspensão para um tubo de centrifugação, girando a 13.800 g durante uma hora, removendo o sobrenadante e ressus- pendendo o sedimento em solução salina tamponada de fosfatos. O proce- 5 dimento de Iavagem foi repetido e o sedimento foi ressuspenso em solução salina tampão de fosfatos para uma dispersão final do nanoveículo de cerca de 10 mg/mL.
As quantidades de oligonucleotÍdeos e peptídeos no nanoveiculo foram determinadas por análise HPLC. A massa de nanoveículo seco total . 10 por mL da suspensão foi determinada por um método gravimétrico e foi ajus- tada para 5 mg/mL. As partículas foram armazenadas como suspensões - refrigeradas até o momento do uso.
Tabela 3: Caracterização do Nanoveiculo Nanove iculo diâmetro efeti- Agonista TLR, Peptídeo das Células I vo (nm) l %p/p ) T-auxiliares, °/) p/p I 232 I PS-1826, 6.4 I Ova, 2.2 Resultados 15 O TNF-a e a IL-6 foram induzidos em soros de animais inocula- dos com NC-CpG e CpG Iivre. Os grupos de animais foram inoculados (s. C.) ou com 100 µg de NC-CpG (contendo 5°/0 CpG-1826) ou com 5 µg de CpG- 1826 livre. Em momentos diferentes, o soro pós-inoculação foi coletado dos animais (3/grupo) por sangramento terminal, armazenados conjuntamente e submetidos à análise quanto à presença de citocinas em ELISA (BD). Os resultados demonstram que o aprisionamento do adjuvante dentro dos NC resulta em uma indução menor das citocinas proinflamatórias sistêmicas imediata do que a utilização de um adjuvante livre. Quando quan- tidades idênticas de um adjuvante CpG, NC-aprisionado ou livre, foram utili- zadas para a inocutação, uma indução substancialmente maior de TNF-a e IL-6 no soro de animais foi observada para o CpG livre comparado com o CpG aprisionado em NC (figura 7). Exemplo 13: Nanoveículos com Adjuvante Aprisionado Re- sultam em uma Indução Sistêmica das Citocinas Imunes Semelhante ou Superior
Materiais para as Formulações de Nanoveiculo O sal amida acetato do peptideo de ovalbumina 323-339, foi comprado da Bachem Americas lnc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA
90505. Código do produto 4065609-) O oligonucleotideo de ADN PS-1826 5 com uma estrutura de suporte totalmente phosphorotioada contendo uma sequência de nucleotideos 5'-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3' com urn contraíon de sódio foi comprado de Oligos Etc (9775 SW Commerce Circle C-6, Wilsonville, OR 97070.) O PLA com uma viscosidade intrinseca de 0,21 dljg foi comprado da SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, . 10 Birmingham, AL 35211. Código do produto 100 DL 2A). O PLA-PEG-Nicotina com um bloco PEG com terminação de nicotina de aproximadamente 5.000 " Da e o bloco DL-PLA de aproximadamente 17.000 Da foram sintetizados. O álcool polivinilico (PM = 11-000 - 31.000, 87-89% hidrolisado) foi adquirido da J.T. Baker (parte número U232-08). 15 Métodos para a Produção de Nanoveículos As soluções foram preparadas como se segue: SoIução 1: Peptideo da ovalbumina 323 - 339 @ 35 mg/mL em solução aquosa de ácido cIorídrico diluido. A solução foi preparada dissol- vendo o peptídeo ovalbumina em solução de ácido clorídrico 0,13 N à tem- 20 peratura ambiente. Solução 2: 0,21-lV PLA @ 75 mg/mL e PLA-PEG-nicotina @ 25 mg/mL em diclorometano. A solução foi preparada dissolvendo separada- mente PLA @ 100 mg/mL em diclorometano e P©-PEG-nicotina @ 100 mgl mL em diclorometano, depois misturando as soluções, adicionando 3 partes 25 de solução PLA por cada parte de so|L|ção PO-PEG-nicotina. Solução 3: Oligonucleotideo (PS-1826) @ 200 mg/mL em água purificada. A solução foi preparada dissolvendo o oligonucleotÍdeo em água purificada à temperatura ambiente. Solução 4: O mesmo da solução # 2. 30 Solução 5: ÁICOOI polivinílico @ 50 mg/mL a 100 mM em tampão fosfatos pH 8. Duas águas primárias separadas em emulsões oleosas foram
A preparadas. A W1/O2 foi preparada por combinação da solução 1 (0,2 mL) e a solução 2 (1,0 mL) em um pequeno tubo sob pressão e sonicadas a uma amplitude de 50% durante 40 segundos, usando um Sonificador Branson Digital 250. A W3/O4 foi preparada por combinação da solução 3 (0,1 mL) e 5 a solução 4 (1,0 mL) em um pequeno tubo sob pressão e sonicadas a uma amplitude de 50% durante 40 segundos, usando um Sonificador Branson Digital 250. Uma terceira emulsâo com duas fases de emulsão internas ([W1/O2,W3/O4]/\N5) emulsão foi preparada por combinação de 0,55 mL de cada emulsão primária (\N1/O2 e W3/O4) e solução 5 (3,0 mL) e sonicando
P 10 a 30% de amplitude durante 60 segundos usando o Branson Digital Sonifier 250- A terceira emulsão foi então adicionada a um copo aberto de 50 mL contendo solução tampão de fosfatos 70 mM pH 8 (30 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas para evaporar o diclorometano e for- 15 mar os nanoveículos em suspensão aquosa. Uma porção dos nanovelculos foi Iavada, por transferência da suspensão para um tubo de centrifugação, girando a 13.800 g durante uma hora, removendo o sobrenadante e ressus- pendendo o sedimento em solução salina tamponada de fosfatos. O proce- dimento de lavagem foi repetido e o sedimento foi ressuspenso em solução 20 salina tampão de fosfatos para uma dispersão final do nanoveiculo de cerca de 10 mg/mL.
As quantidades de oIigonucleotÍdeos e peptídeos no nanoveiculo foram determinadas por análise HPLC. A massa de nanoveículo seco total por mL da suspensão foi determinada por um método gravimétrico e foi ajus- 25 tada para 5 mg/mL. As particulas foram armazenadas como suspensões refrigeradas até o momento do uso.
Tabela 4: Caracterização do Nanoveículo Nanoveículo diâmetro efetivo Agonista TLR, Peptideo das Células |(nm) °6p/p I T-auxiliares, °/) p/p I 217 PS-1826, 6.2 i Ova, não determinado Resultados O lFN-y e a IL-12 foram induzidos em soros de animais inocula- 30 dos com NC-CpG e CpG livre. Os grupos de animais foram inoculados (s. C.)
ou com 100 µg de NC-CpG (contendo 6°/, CpG-1826) ou com 6 µg de CpG- 1826 livre. 24 horas pós-inoculação o soro foi coletado dos animais (3/grupo) por sangramento terminal, armazenados conjuntamente e submetidos à aná- lise quanto à presença de citocinas em ELISA (BD). 5 Estes resultados demonstram que o aprisionamento do adjuvan- te nos nanoveículos resulta em uma indução sistêmica similar ou ainda mai- or a Iongo prazo das citocinas imunes em relação à utilização de adjuvantes livres. Quando quantidades idênticas de um adjuvante CpG, NC-aprisionado ou livre, foram utilizadas para inocular animais, um nivel similar de indução a . 10 longo prazo de lFN-Y sistêmica e uma maior indução da IL-12 em soro de animal foram observadas (figura 8)- | q i4 ç ;jq ¶ à 0
S a a %

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso de uma dose de adjuvante e de uma dose de antígeno, em que, pelo menos, uma porção da dose de adjuvante é acoplada a nano veículos sintéticos, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um 5 medicamento para uso em um tratamento de gerar uma titulação de anticor- po contra o antígeno através da administração da dose de adjuvante e da dose de antígeno a um indivíduo, em que o método compreende escolher a dose de adjuvante como sendo menor do que uma dose separada de adju- vante que resulta em uma titulação de anticorpo semelhante aquela gerada através da administração da dose de adjuvante e da dose de antígeno ao indivíduo.
2. Uso de uma dose de adjuvante, em que, pelo menos, uma porção da dose de adjuvante é acoplada aos nano veículos sintéticos, carac- terizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para uso em um tratamento de gerar uma liberação de citocinas sistêmica através da administração da dose de adjuvante a um indivíduo, em que o método com- preende escolher a dose de adjuvante como sendo superior à uma dose se- parada de adjuvante que resulta na liberação de citocina sistêmica seme- lhante aquela gerada através da administração da dose de adjuvante ao in- divíduo.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o adjuvante compreende um agonista de receptores semelhan- tes a Toll 3, 4, 5, 7, 8, ou 9, ou uma combinação destes, por exemplo, um agonista dos receptores semelhantes a Toll 3, um agonista dos receptores semelhantes a Toll 7 e 8, ou um agonista dos receptores semelhantes a Toll 9, por exemplo, compreendendo R848, DNA imunoestimulador, ou RNA i- munoestimulador.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: (a) a dose de adjuvante compreende dois ou mais tipos de adjuvantes; e/ou (b) uma porção da dose do adjuvante não é acoplada a quaisquer nano veículos sintéticos/ e/ou (c) mais do que um tipo de antígeno é administrado ao indivíduo; e/ou (d) pelo menos uma porção da dose do(s) antígeno(s) é/são acoplada(s) a nano veículos sintéticos, ou pelo menos uma porção da dose do(s) antígeno(s) não é/são acoplada(s) a nano veículos sintéticos, ou pelo menos uma porção da dose do(s) antígeno(s) é/são coadministrada(s) com nano veículos sintéticos, ou pelo menos uma 5 porção da dose do(s) antígeno(s) não é/são coadministrada(s) com nano veículos sintéticos.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: (a) o(s) antígeno(s) compreende(m) um antí- geno de célula B e/ou um antígeno de célula T, opcionalmente em que o an- tígeno de célula T compreende um antígeno de célula T auxiliar; ou (b) o(s) antígeno(s) compreende(m) um antígeno de célula B ou um antígeno de cé- lula T e um antígeno de célula T auxiliar.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a administração é feita por uma via que com- preende a administração subcutânea, intramuscular, intradérmica, oral, in- tranasal, transmucosal, retal; oftálmica, transdérmica ou transcutânea, ou uma combinação destas.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que os nano veículos sintéticos compreendem (a) nano partículas lipídicas, nano partículas poliméricas, nano partículas metá- licas, emulsões com base em tensoativos, dendrímeros, esferas magnéticas, nano fios, partículas semelhantes a vírus, partículas com base em peptídeos ou proteínas, nano partículas que compreendem uma combinação de nano materiais, nano partículas esferoidais, nano partículas cuboidais, nano partí- culas piramidais, nano partículas oblongas, nano partículas cilíndricas, ou nano partículas toroidais; ou (b) um ou mais polímero(s).
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o um ou mais polímero(s) compreende(m) um poliéster, opcional- mente em que o um ou mais polímero(s) compreende(m) ou compreende(m) ainda um poliéster acoplado a um polímero hidrófilo.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o poliéster compreende um poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico),
poli(ácido láctico-co-glicólico), ou policaprolactona e/ou o polímero hidrófilo compreende um poliéter, por exemplo, compreendendo polietilenoglicol.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a forma de dose compreende a dose de adju- 5 vante, opcionalmente em que uma vacina compreende a(s) forma(s) de do- se.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fa- to de que mais de uma forma de dose compreendem a dose de adjuvante, e mais do que uma forma de dose são coadministradas.
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem câncer, uma doença infeccio- sa, uma doença metabólica não autoimune, uma doença degenerativa, um vício, uma condição atópica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou uma infecção crônica.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o antígeno compreende nicotina.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a dose de adjuvante compreende R848 e a dose de antígeno compreende nicotina e um antígeno de célula T auxiliar, em que a nicotina e um antígeno de célula T auxiliar são ainda acoplados aos nano veículos sintéticos, e em que os nano veículos sintéticos compre- endem um ou mais polímero(s), opcionalmente em que o um ou mais polí- mero(s) compreende(m) um poliéster acoplado a um polímero hidrófilo.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fa- to de que o polímero hidrófilo compreende um poliéter, por exemplo, com- preendendo um polietilenoglicol, e/ou o poliéster compreende um poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico-co-glicólico), ou policaprolac- tona.
16. Invenção, em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, reve- lada ou ilustrada no pedido de patente.
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