CN101573141B - 用于功能性颗粒的聚合物 - Google Patents

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Abstract

本发明一般地涉及聚合物和大分子，特别地，涉及可用于颗粒(如纳米颗粒)的嵌段聚合物。本发明的一个方面涉及制备具有所期望性质的纳米颗粒的方法。在一组实施方案中，所述方法包括产生具有高度受控性质的纳米颗粒库，其可通过将两种或更多种大分子按不同比例混合在一起而形成。所述大分子中的一种或多种可以是结构部分与生物相容性聚合物缀合的聚合物缀合物。在某些情形下，所述纳米颗粒可以包含药物。在某些实施方案中，所述结构部分的分子量可以大于约1000Da；例如，所述结构部分可包括多肽或多核苷酸，比如适配体。所述结构部分还可以是靶向部分、成像部分、螯合部分、带电部分或治疗性部分。本发明的另一方面涉及生产这些聚合物缀合物的系统和方法。在一些实施方案中，使含有聚合物的溶液与液体(比如不混溶液体)接触，以形成含有所述聚合物缀合物的纳米颗粒。本发明的另一些方面涉及使用这些库的方法、使用或施用这些聚合物缀合物的方法、促进这些聚合物缀合物应用的方法、包含这些聚合物缀合物的试剂盒等。

Description

用于功能性颗粒的聚合物
政府资助
导致本发明各方面的研究至少有一部分是由国家癌症研究所第CA119349号基金和国家生物医学成像与生物工程研究所第EB003647号基金赞助的。美国政府可能拥有本发明的某些权益。
相关申请
本申请要求由Farokhzad等人于2006年5月15日提交的、名称为“Multi-BlockCo-PolymersforDevelopmentofFunctionalParticles”的美国临时专利申请No.60/747,240的权益，该申请通过引用并入本文中。
技术领域
本发明一般地涉及聚合物和大分子，特别地涉及可用于颗粒(比如纳米颗粒)的嵌段聚合物。
背景技术
在活性成分的控制释放下向患者递送药物已成为数十年来研究的活跃领域，并且在聚合物科学方面的很多最新进展以及递送较不稳定的药剂(如核酸、蛋白质和肽)的需要成为推动其发展的动力。此外，可设计控制释放的聚合物系统以提供在比其它药物递送方法更长时间段内的最佳范围的药物水平，从而增加药物的疗效并使患者依从性问题降至最低。
已制备了生物可降解颗粒作为缓释载体用于施用小分子药物以及蛋白质和肽药物以及核酸。药物通常被包封于生物可降解且生物相容性的聚合物基质中。当所述聚合物被降解时和/或当所述药物从聚合物中扩散出来时，所述药物即释放进入机体中。通常，用于制备这些颗粒的聚合物是聚酯，例如聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚乙醇酸、聚-β-羟基丁酸酯、聚丙烯酸酯等。这些颗粒还可以保护药物免受机体的降解。此外，可通过使用多种施用途径来施用这些颗粒。
靶向控制释放聚合物系统(例如，靶向到特定组织或细胞类型或者靶向到特定患病组织而非正常组织)是理想的，因为其减少了存在于机体中未被靶向组织内药物的量。当治疗如癌症的病症时(在这种情况下将细胞毒性剂量的药物递送到癌症细胞而不杀死周围非癌组织是理想的)，这尤其重要。有效的药物靶向应当降低抗癌治疗中常见的不希望的和有时是威胁生命的副作用。
发明概述
本发明一般地涉及聚合物和大分子，特别地，涉及可用于颗粒(比如纳米颗粒)的嵌段聚合物。本发明的主题在一些情况下包括相关的产物、针对具体问题的替代性解决方案、和/或一种或多种系统和/或物品的多种不同用途。
一方面，本发明涉及方法。在一组实施方案中，所述方法是制备具有期望特性的纳米颗粒的方法。根据第一实施方案，所述方法包括以下步骤：提供包含第一生物相容性聚合物和选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分和治疗性部分之中的结构部分的第一大分子；提供包含第二生物相容性聚合物的第二大分子；通过从包含不同比例的所述第一大分子和所述第二大分子的混合物来形成纳米颗粒而产生具有不同比例的所述第一大分子和所述第二大分子的纳米颗粒的库；以及从所述具有一种或多种期望特性的纳米颗粒库中鉴定纳米颗粒。
在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：提供包含具有重复单元的第一嵌段和包含下述结构部分的第二嵌段的第一大分子，所述结构部分选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分；提供包含所述第一重复单元但不包含所述靶向部分的第二聚合物；以及通过从包含按不同比例混合的所述第一大分子和所述第二聚合物的混合物形成纳米颗粒而产生具有不同比例的所述第一大分子和所述第二聚合物的纳米颗粒的库。
在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：提供第一生物相容性疏水性聚合物；提供第二生物相容性亲水性聚合物；提供选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分；使所述第一生物相容性疏水性聚合物、所述第二生物相容性亲水性聚合物以及所述结构部分反应以产生大分子；通过由包含按不同比例混合的所述大分子和至少一种其它聚合物的混合物形成纳米颗粒而产生包含所述大分子和至少一种其它聚合物的纳米颗粒的库；以及从所述具有一种或多种期望特性的纳米颗粒库中鉴定纳米颗粒。
根据又一个实施方案，所述方法包括以下步骤：提供生物相容性亲水性聚合物；提供选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分；使所述生物相容性亲水性聚合物与所述结构部分反应以产生大分子；通过由包含按不同比例混合的所述大分子和至少一种其它聚合物的混合物形成纳米颗粒而产生包含所述大分子和至少一种其它聚合物的纳米颗粒的库；以及从所述具有一种或多种期望特性的纳米颗粒库中鉴定纳米颗粒。
在一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：提供生物相容性疏水性聚合物；提供选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分；使所述生物相容性疏水性聚合物与所述结构部分反应以产生大分子；通过由包含按不同比例混合的所述大分子和至少一种其它聚合物的混合物形成纳米颗粒而产生包含所述大分子和至少一种其它聚合物的纳米颗粒的库；以及从所述具有一种或多种期望特性的纳米颗粒库中鉴定纳米颗粒。
在另一组实施方案中，所述方法包括以下步骤：提供包含生物相容性疏水性聚合物、生物相容性亲水性聚合物以及选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分的第一大分子；提供包含所述生物相容性疏水性聚合物的第二大分子，所述第二大分子具有可与所述第一大分子的聚合物部分相区分的聚合物部分；通过所述第一大分子和所述第二大分子的不同比例的混合物形成纳米颗粒而产生具有不同比例的所述第一大分子和所述第二大分子的纳米颗粒的库；以及从所述具有一种或多种期望特性的纳米颗粒库中鉴定纳米颗粒。
在另一组实施方案中，所述方法包括以下步骤：提供包含生物相容性疏水性聚合物、生物相容性亲水性聚合物以及选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分的第一大分子；提供包含所述生物相容性疏水性聚合物和所述生物相容性亲水性聚合物的第二大分子，所述第二大分子具有可与所述第一大分子的聚合物部分相区分的聚合物部分；通过所述第一大分子和所述第二大分子的不同比例的混合物形成纳米颗粒而产生具有不同比例的所述第一大分子和所述第二大分子的纳米颗粒的库；以及从所述具有一种或多种期望特性的纳米颗粒库中鉴定纳米颗粒。
根据又一个实施方案，所述方法包括以下步骤：提供包含生物相容性疏水性聚合物和生物相容性亲水性聚合物的第一大分子；提供包含所述生物相容性疏水性聚合物和选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分的第二大分子，所述第二大分子具有可与所述第一大分子的聚合物部分相区分的聚合物部分；通过由按不同比例混合的所述第一大分子和所述第二大分子的混合物形成纳米颗粒而产生具有不同比例的所述第一大分子和所述第二大分子的纳米颗粒的库；以及从所述具有一种或多种期望特性的纳米颗粒库中鉴定纳米颗粒。
在另一组实施方案中，所述方法是产生库的方法。根据一个实施方案，所述方法包括以下步骤：提供包含生物相容性聚合物、聚亚烷基二醇以及选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分的第一嵌段共聚物；提供包含嵌段共聚物的第二聚合物，所述嵌段共聚物包含生物相容性聚合物和聚亚烷基二醇，并具有可与所述第一聚合物的聚合物部分不同的聚合物部分；通过由按不同比例混合的所述第一聚合物和所述第二聚合物的混合物形成纳米颗粒而产生具有不同比例的所述第一聚合物和所述第二聚合物的纳米颗粒库。
根据另一个实施方案，所述方法包括以下步骤：提供包含第一聚合物和第二聚合物的第一嵌段共聚物；提供包含所述第一聚合物和第二聚合物并且还包含选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分的第二嵌段共聚物；通过由按不同比例混合的所述第一聚合物和所述第二聚合物的混合物形成纳米颗粒而产生具有不同比例的所述第一聚合物和所述第二聚合物的纳米颗粒的库。
在一组实施方案中，所述方法包括以下步骤：提供含有两亲性大分子的溶液，所述两亲性大分子包含重复单元和选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分；使所述溶液与聚合物非溶剂(nonsolvent)接触以产生包含所述两亲性大分子的颗粒，所述颗粒的平均特征性尺度小于约1微米。在另一组实施方案中，所述方法包括以下步骤：提供含有第一嵌段共聚物和第二嵌段共聚物的溶液；使所述溶液与聚合物非溶剂接触以产生平均特征性尺度小于约1微米的颗粒。在又一组实施方案中，所述方法包括以下步骤：提供含有聚合物的溶液，所述聚合物包含生物相容性聚合物、聚亚烷基二醇和选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分；以及使所述溶液与聚合物非溶剂接触以产生平均特征性尺度小于约1微米的颗粒。
根据另一组实施方案，所述方法包括以下步骤：使羧基封端的聚酯醚共聚物与选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分相反应以产生嵌段共聚物，其中所述结构部分含有胺，但不使用N-羟基琥珀酰亚胺。
在又一组实施方案中，所述方法包括在单个反应中的以下步骤：使羧基封端的聚酯醚共聚物与选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分相反应以产生嵌段共聚物，其中所述靶向部分含有胺。
在另一方面，本发明涉及组合物。在一组实施方案中，所述组合物包含平均特征性尺度小于约1微米的颗粒，其中所述颗粒包含含有第一部分和第二部分的大分子，所述第一部分包含生物相容性聚合物，所述第二部分包含选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分。在一些情况下，所述结构部分具有在所述颗粒内基本上非零的浓度。
根据另一组实施方案，所述组合物包含平均特征性尺度小于约1微米的颗粒，其中所述颗粒包含第一大分子和第二大分子。在一些情况下，所述第一大分子是嵌段共聚物，其包含第一生物相容性聚合物、聚亚烷基二醇和选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分。在某些情况下，所述第二大分子是嵌段共聚物，其包含聚亚烷基二醇以及可与所述第一生物相容性聚合物相区分的第二生物相容性聚合物。
在又一组的实施方案中，所述组合物包含平均特征性尺度小于约1微米的颗粒，其中所述颗粒具有包含第一大分子和第二大分子的表面。在一些情况下，所述第一大分子包含具有第一长度的第一聚亚烷基二醇链和选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分，所述第二大分子包含具有不同于所述第一长度的第二长度的第二聚亚烷基二醇链。
根据一组实施方案，所述组合物包含平均特征性尺度小于约1微米的颗粒，所述颗粒包含第一大分子和第二大分子，所述第一大分子包含第一生物相容性聚合物和选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分，所述第二大分子包含第二生物相容性聚合物。在一些情况下，所述颗粒选自具有不同比例的所述第一大分子和第二大分子的纳米颗粒的库。
在另一组实施方案中，所述组合物包含平均特征性尺度小于约1微米的颗粒，所述颗粒包含含有第一生物相容性疏水性聚合物、第二生物相容性亲水性聚合物和选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分的大分子。所述颗粒还可包含至少一种其它聚合物。在一些情况下，所述颗粒可选自具有不同比例的所述大分子和所述至少一种其它聚合物的纳米颗粒的库。
在又一组实施方案中，所述组合物包含平均特征性尺度小于约1微米的颗粒，所述颗粒包含含有生物相容性亲水性聚合物和选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分的大分子。在一些情况下，所述颗粒还包含至少一种其它聚合物。此外，所述颗粒可选自具有不同比例的所述大分子和所述至少一种其它聚合物的纳米颗粒的库。
在另一组实施方案中，所述组合物包含平均特征性尺度小于约1微米的颗粒，所述颗粒包含含有生物相容性疏水性聚合物和选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分的大分子。在一个实施方案中，所述颗粒还包含至少一种其它的聚合物；在一些情况下，所述颗粒选自具有不同比例的所述大分子和所述至少一种其它聚合物的纳米颗粒的库。
在一组实施方案中，所述组合物包含平均特征性尺度小于约1微米的颗粒，所述颗粒包含第一大分子和第二大分子，所述第一大分子包含生物相容性疏水性聚合物、生物相容性亲水性聚合物以及选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分，所述第二大分子包含所述生物相容性疏水性聚合物。在某些情况下，所述第二大分子可具有可与所述第一大分子的聚合物部分相区分的聚合物部分。在某些情形下，所述颗粒选自具有不同比例的所述第一大分子和第二大分子的纳米颗粒的库。
在另一组实施方案中，所述组合物包含平均特征性尺度小于约1微米的颗粒，所述颗粒包含第一大分子和第二大分子，所述第一大分子包含生物相容性疏水性聚合物、生物相容性亲水性聚合物和选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分，所述第二大分子包含所述生物相容性疏水性聚合物和所述生物相容性亲水性聚合物。在一个实施方案中，所述第二大分子具有可与所述第一大分子的聚合物部分相区分的聚合物部分。在一些情况下，所述颗粒选自具有不同比例的所述第一大分子和第二大分子的纳米颗粒的库。
在又一组实施方案中，所述组合物包含平均特征性尺度小于约1微米的颗粒，所述颗粒包含第一大分子和第二大分子，所述第一大分子包含生物相容性疏水性聚合物和生物相容性亲水性聚合物，所述第二大分子包含生物相容性疏水性聚合物和选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分。在一些情况下，所述第二大分子具有可与所述第一大分子的聚合物部分相区分的聚合物部分。在一个实施方案中，所述颗粒选自具有不同比例的所述第一大分子和第二大分子的纳米颗粒的库。
在另一组的实施方案中，所述组合物包含平均特征性尺度小于约1微米的颗粒，所述颗粒包含含有第一组分、第二组分和第三组分的聚合物，所述第一组分包含适于药物包封的生物相容性聚合物，所述第二组分包含用于降低免疫原性的聚合物材料，所述第三组分包含选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分。在一个实施方案中，所述第三组分具有在所述颗粒内基本上非零的浓度。
根据又一组实施方案，所述组合物包含平均特征性尺度小于约1微米的颗粒，所述颗粒是利用包含第一组分、第二组分和第三组分的大分子产生的，所述第一组分包含适于药物包封的生物相容性聚合物，所述第二组分包含用于降低免疫原性的聚合材料，所述第三组分包含选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分。在一个实施方案中，所述颗粒是通过包括以下步骤的方法产生的：提供含有所述大分子的溶液，以及使所述溶液与聚合物非溶剂接触以产生所述颗粒。
在另一组实施方案中，所述组合物包含平均特征性尺度小于约1微米的颗粒，所述颗粒包含生物相容性聚合物和选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分。在一些情况下，所述结构部分被包含在所述颗粒中并与所述生物相容性聚合物共价键合。
在另一方面，本发明涉及制造本文所述的一个或多个实施方案(例如本文所述纳米颗粒)的方法。另一方面，本发明涉及利用本文所述的一个或多个实施方案(例如本文中所述纳米颗粒)的方法。
根据以下详细描述的本发明各个非限定性实施方案，并结合附图进行考虑，本发明的其它优点和新特征将是显而易见的。在本说明书和通过引用并入的文件包含相矛盾和/或不一致的内容的情况下，以本说明书为准。如果两篇或更多篇通过引用并入的文件包含了彼此矛盾和/或不一致的内容，则以具有较晚生效日的文件为准。
附图说明
本发明的非限定性实施方案通过实施例并参考附图进行描述，所述附图是示例性的，而并无意按比例绘制。在附图中，所图示的每个相同或几乎相同的组件通常由同一数字表示。为清楚起见，在图示对本领域技术人员理解本发明并非必需的情况下，并非每个组件都在每幅图中标出，也并非本发明每个实施方案的每个组件都在每幅图中示出。在附图中：
图1是举例说明根据本发明一个实施方案的产生具有高度受控性质的纳米颗粒的库之方法的示意图；
图2A-2C举例说明了可用于产生颗粒的本发明某些实施方案的多种聚合物的示意图；
图3A-3D举例说明了本发明某些实施方案的多种聚合物颗粒的示意图；
图4A-4C举例说明了根据本发明另一实施方案的包含两种或更多种聚合物的多种聚合物颗粒的示意图；
图5是根据本发明另一实施方案形成的纳米颗粒的示意图；
图6是根据本发明又一实施方案的具有适配体(aptamer)的纳米颗粒的示意图；
图7A-7B举例说明了在本发明另一实施方案中产生的含有适配体的纳米颗粒的体外活性；
图8A-8C举例说明了在本发明又一实施方案中产生的含有适配体的纳米颗粒的体外靶向；
图9A-9B举例说明了在本发明又一实施方案中的纳米颗粒表面上的适配体的量的测定；
图10举例说明了在本发明另一实施方案中的纳米颗粒大小与分子量之间的关系；以及
图11A-11D举例说明了根据本发明又一实施方案的含有适配体的纳米颗粒的体外靶向。
发明详述
本发明一般地涉及聚合物和大分子，特别地，涉及可用于颗粒(如纳米颗粒)的嵌段聚合物。本发明的一个方面涉及制备具有期望特性的纳米颗粒的方法。在一组实施方案中，所述方法包括产生具有高度受控性质的纳米颗粒库，所述纳米颗粒库可通过使两种或更多种大分子按不同比例混合在一起而形成。所述大分子中的一种或多种可以是结构部分与生物相容性聚合物缀合的聚合物缀合物。在一些情况下，所述纳米颗粒可以包含药物。在一些实施方案中，所述结构部分的分子量可大于约1000Da；例如，所述结构部分可包含多肽或多核苷酸，比如适配体。所述结构部分还可以是靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分或治疗性部分。本发明的另一个方面涉及产生这样的聚合物缀合物的系统和方法。在一些实施方案中，使含有聚合物的溶液与液体(比如不相混溶的液体)接触以形成含有所述聚合物缀合物的纳米颗粒。本发明的另一些方面涉及使用这些库的方法、使用或施用这些聚合物缀合物的方法、促进这些聚合物缀合物应用的方法、包含这些聚合物缀合物的试剂盒等。
如上所述，本发明的一个方面涉及制备具有期望特性(比如所期望的化学、生物或物理特性)的纳米颗粒的方法。在一组实施方案中，所述方法包括产生具有高度受控性质的纳米颗粒的库，所述纳米颗粒库可通过使两种或更多种大分子以不同比例混合在一起而形成。通过使两种或更多种大分子以不同比例混合在一起并由所述大分子产生颗粒，可形成具有高度受控性质的颗粒。例如，一种大分子可包含比如靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分、中性部分或治疗性部分的结构部分(如以下所详述的)，而另一种大分子则可根据其生物相容性和/或其控制所得颗粒的免疫原性的能力而进行选择。在一些情况下，这些大分子中的一种或多种可以是如下所述的共聚物。
通过创建这些颗粒的库，可鉴定具有任何期望性质的颗粒。例如，比如表面官能度(functionality)、表面电荷、大小、ζ电位、疏水性、控制免疫原性的能力等的性质可以高度受控。例如，可以合成颗粒库，并筛选以鉴定出具有特定比例的聚合物或大分子的颗粒，该特定比例可使得所述颗粒在其表面上存在特定密度的结构部分(例如治疗性部分)。这使得可以在无需过多劳动的情况下制得具有一种或多种特定性质的颗粒，例如特定的大小以及结构部分的特定表面密度。因此，本发明的某些实施方案涉及利用这些库的筛选技术，以及利用这些库所鉴定的任何颗粒。此外，可通过任何合适的方法进行鉴定。例如，所述鉴定可以是直接或间接的，或者定量或定性地进行。
图1中示意性地显示了作为具体的非限定性实例的一个实施方案。在该图中，第一聚合物(PLGA-PEG，聚丙交酯-共-乙交酯和聚乙二醇)与靶向部分(适配体，“Apt”，aptamer)缀合而形成PLGA-PEG-Apt大分子。使所述第一大分子与第二大分子(在该实例中是PLGA-PEG)按不同比例混合以形成一系列的具有不同性质的颗粒，例如此实例中所示的适配体的不同表面密度。例如，通过控制如PLGA分子量、PEG分子量、适配体表面密度以及纳米颗粒表面电荷等参数，可以获得非常精确控制的颗粒。
更一般地，所选的用于创建颗粒库的聚合物或大分子可以是任意的多种聚合物或大分子，如下面所详细描述的。通常将广泛比例(例如，各自从0％到100％)的两种、三种、四种或更多种的聚合物和/或大分子相混合以形成具有不同比例的每种所述聚合物或大分子的颗粒(比如纳米颗粒)。所述两种或更多种大分子可以通过某些方式加以区分，例如具有不同的聚合物基团、具有相同的聚合物基团但分子量不同、具有某些共同的聚合物基团但还有不同的另一些基团(例如一种大分子可具有另一种大分子所不具有的聚合物基团)、具有相同的聚合物基团但次序不同等。所述颗粒库可以具有任意数目的成员，例如，所述库可以具有2、3、5、10、30、100、300、1000、3000、10,000、30,000、100,000等个成员，这些成员可以以某种方式进行鉴定。在一些情况下，所述库可同时存在；例如，所述库可包含在一个或多个微量滴定板、瓶等中，或者在一些实施方案中，所述库可能已经包含在不同时间创建的成员。
然后可通过某些方式来筛选所述颗粒库以鉴定具有一种或多种期望性质(例如表面官能度、表面电荷、大小、ζ电位、疏水性、控制免疫原性的能力等)的那些颗粒。在所述颗粒中的一种或多种大分子可以包含所选定的具有生物相容性或生物可降解性的一种或多种聚合物、所选定的用于降低免疫原性的一种或多种聚合物、和/或一个或多个结构部分(例如靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分、中性部分或治疗性部分)。这些将在下面详细讨论。所述库中的大分子可包含采用任意合适组合的这些聚合物中的一些或全部(包括但不限于其中第一聚合物包含所有这些成员而第二聚合物不含有任何这些成员的组合)。
作为具体实例，在一个实施方案中，所述颗粒可包含第一大分子和第二大分子，所述第一大分子包含生物相容性聚合物以及选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分之中的结构部分，所述第二大分子包含生物相容性聚合物，所述生物相容性聚合物可以与所述第一大分子的生物相容性聚合物相同或不相同。作为另一个实例，第一大分子可以是包含生物相容性疏水性聚合物、生物相容性亲水性聚合物以及选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分、中性部分和治疗性部分之中的结构部分的嵌段共聚物，第二大分子可通过某些方式与所述第一大分子相区分。例如，所述第二大分子可以包含相同(或不同)的生物相容性疏水性聚合物和相同(或不同)的生物相容性亲水性聚合物，但包含与所述第一大分子不同的结构部分(或者根本没有结构部分)。作为又一个实例，所述第一大分子可包含生物相容性亲水性聚合物以及选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分、中性部分和治疗性部分之中的结构部分，第二大分子可通过某些方式与所述第一大分子区分开；或者所述第一大分子可包含生物相容性疏水性聚合物以及选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分、中性部分和治疗性部分之中的结构部分，第二大分子可通过某些方式与所述第一大分子相区分。
作为另一个实例，所述第一大分子还可以包含含有生物相容性疏水性聚合物、生物相容性亲水性聚合物以及选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分、中性部分和治疗性部分之中的结构部分的第一聚合物，第二大分子可与所述第一大分子相区分。例如，所述第二大分子可以不包含所述第一大分子中的聚合物，所述第二大分子可以包含所述第一大分子中的一种或多种聚合物以及一种或多种未出现于所述第一大分子中的聚合物，所述第二大分子可以缺少所述第一大分子中的一种或多种聚合物，所述第二大分子可以包含所述第一大分子的全部聚合物，但是以不同的顺序和/或所述聚合物中的一种或多种具有不同的分子量等。
作为又一个实例，所述第一大分子可包含生物相容性疏水性聚合物、生物相容性亲水性聚合物以及选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分、中性部分和治疗性部分之中的结构部分，所述第二大分子可包含生物相容性疏水性聚合物和生物相容性亲水性聚合物并其可以某些方式与所述第一大分子相区分。作为另一个实例，所述第一大分子可包含生物相容性疏水性聚合物和生物相容性亲水性聚合物，所述第二大分子可包含生物相容性疏水性聚合物以及选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分、中性部分和治疗部性部分的结构部分，其中所述第二大分子可以某些方式与所述第一大分子相区分。
现参考图2-4，显示了本发明的多种库的非限定性实例。在图2A-2C中显示了可用于本发明库的多种大分子的合成实例。在图2A中，举例说明了包含三种组分的嵌段聚合物：生物相容性疏水性聚合物、生物相容性亲水性聚合物以及可以是靶向部分、成像部分、治疗性部分、具有多个带电基团的部分、中性部分等的结构部分。靶向部分的实例包括但不限于多核苷酸、多肽、多糖、脂肪酸、脂质、小分子或抗体。成像部分的实例包括但不限于荧光分子、放射性分子(例如包含放射性同位素)、造影剂、平板印刷剂(lithographicagent)、对紫外线敏感的试剂、或对可见光敏感的试剂。治疗剂的实例包括但不限于化疗剂、放射性试剂、基于核酸的试剂、基于脂质的试剂、基于碳水化合物的试剂、天然小分子或合成小分子。带电荷分子的实例包括阳离子性分子或阴离子性分子。在一些情况下，所述结构部分可以是不带电的(即中性的)或是两性离子。在一个实施方案中，所述结构部分是具有多个带电基团的结构部分，例如两性离子型分子、具有多个带电部分的分子等。在另一个实施方案中，所述结构部分是二价或多价的。
应当指出，所述大分子并不需要包含上述的每种组分。例如，如图2B中所示，可用于本发明库的聚合物可包含亲水性生物相容性聚合物以及可以是靶向部分、成像部分、治疗性部分、具有多个带电基团的部分或中性部分等的结构部分，即所述聚合物不需要包含生物相容性疏水性聚合物。同样，如图2C中所示，可用于本发明库的聚合物可包含疏水性生物相容性聚合物以及可以是以下的结构部分：靶向部分、成像部分、治疗性部分、具有多个带电基团的部分或中性部分，即所述聚合物不需要包含生物相容性亲水性聚合物。
然后可利用如以下所详细描述的技术使所述聚合物或大分子形成颗粒。由来自所述聚合物或大分子的颗粒所形成的几何形状取决于比如形成颗粒的聚合物等因素。此外，还如下所述，在某些情况下，所述颗粒可包含亲水性试剂或疏水性试剂，这取决于颗粒的结构。例如，所述颗粒可包含药物或其它治疗剂。在颗粒形成期间可将所述亲水性剂或疏水性剂掺入颗粒中，例如通过在含有所述(用于形成所述颗粒的)聚合物的溶液中包含所述试剂来实现；和/或在颗粒形成后将所述试剂掺入颗粒中。对于多种结构部分(比如靶向部分、成像部分、治疗性部分、具有多个带电基团的部分或中性部分)，这些颗粒的实例示于图3A中。
此外，所述颗粒可包含可与上述聚合物或大分子相区分的另外的聚合物或大分子。在图3B-3D中显示了非限定性的实例。在图3B中，将第一大分子与第二大分子组合而形成本发明的颗粒，所述第一大分子包含生物相容性疏水性聚合物、生物相容性亲水性聚合物以及可以是靶向部分、成像部分、治疗性部分、具有多个带电基团的部分或中性部分的结构部分，而所述第二大分子包含生物相容性疏水性聚合物。所述第二大分子的生物相容性疏水性聚合物可以与所述第一大分子的生物相容性疏水性聚合物相同或不同(例如，所述第二生物相容性疏水性聚合物可具有与所述第一生物相容性疏水性聚合物不同的分子结构，或者具有相同的分子结构但相同或不同的分子量)。如前所述，可以不同比例将所述第一大分子和第二大分子相组合以产生包含所述第一大分子和第二大分子的颗粒。
类似地，如图3C中所示，本发明的颗粒可包含第一大分子和第二大分子，所述第一大分子包含生物相容性疏水性聚合物、生物相容性亲水性聚合物以及可以是靶向部分、成像部分、治疗性部分、具有多个带电基团的部分或中性部分的结构部分，所述第二大分子包含生物相容性疏水性聚合物和生物相容性亲水性聚合物，但不包含所述第一大分子的结构部分(即，所述第二大分子可包含不同的结构部分，或者根本就不包含结构部分，如图3C中所示)。与以上类似，可将不同比例的所述第一大分子和第二大分子组合以产生包含所述第一大分子和第二大分子的颗粒。在图3D中，作为另一个实施方案，将第一大分子与第二大分子组合，所述第一大分子包含生物相容性疏水性聚合物和生物相容性亲水性聚合物，所述第二大分子包含生物相容性疏水性聚合物以及可以是靶向部分、成像部分、治疗性部分、具有多个带电基团的部分或中性部分的结构部分。所述第一大分子的生物相容性疏水性聚合物可以与所述第二大分子的生物相容性疏水性聚合物相同或不同。例如，这两种疏水性聚合物可以具有不同的分子结构，或者具有相同的分子结构但相同或不同的分子量。
图4举例说明了可利用如上述的那些聚合物来产生库。例如，在图4A中，可利用包含第一大分子和第二大分子的聚合物颗粒来创建具有不同比例的所述第一大分子和第二大分子的颗粒的库，所述第一大分子包含生物相容性疏水性聚合物、生物相容性亲水性聚合物以及可以是靶向部分、成像部分、治疗性部分、具有多个带电基团的部分或中性部分的结构部分，所述第二大分子包含生物相容性疏水性聚合物和生物相容性亲水性聚合物(例如如图3C中所述)。这样的库可用于获得具有任何数目的期望性质(例如表面官能度、表面电荷、大小、ζ电位、疏水性、控制免疫原性的能力等性质)的颗粒。
在图4A中，将不同比例的所述第一大分子和第二大分子(包括其中一种大分子不存在的情况)相组合以产生形成所述库之基础的颗粒。例如，如图4A中所示，随着所述第一大分子的量相对于所述第二大分子的增加，存在于所述颗粒表面上的结构部分(例如靶向部分)的量可增加。因此，所述表面上任何合适浓度的结构部分都可以简单地通过控制所述颗粒中第一大分子和第二大分子的比例而实现。因此，这样的颗粒库可用于选择或鉴定具有特定性能的颗粒。
图4B和4C举例说明了其中使用超过一种类型的大分子的实施方案。例如，在一些实施方案中，所述颗粒可包含多于一种类型的结构部分，例如多于一种类型的治疗性部分、治疗性部分和成像部分等。可以使用本文中的任何聚合物体系，比如前述的那些聚合物体系，参考图2和图3。可以通过利用如前所述产生的这些颗粒的库来创建具有以任意合适浓度存在于颗粒表面上的这些结构部分的颗粒。此外，还可以控制存在于表面上的结构部分的总浓度，例如，通过使用不含有任何结构部分的聚合物(即图4A和4B中的“嵌段AB”)来实现。因此，各种结构部分都可以任何合适的浓度存在于所述颗粒的表面上，并且每个浓度都可独立地进行控制。此外，在本发明某些实施方案中，可使用超过两种的聚合物或大分子。例如，所述库可以具有三种、四种或更多种聚合物或大分子，其中每种的比例均被独立地控制。
作为具体实例，在本发明的一些实施方案中，所述库包含含有聚合物缀合物的颗粒，如上所述，所述聚合物缀合物由生物相容性聚合物和选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分、中性部分或治疗性部分之中的结构部分而形成。现参考图5，作为非限定性实例显示了一种这样的颗粒。在该图中，利用本发明的聚合物缀合物来形成颗粒10。所述聚合物形成的颗粒10包含存在于所述颗粒表面上的靶向部分15以及生物相容性部分17。在一些情况下，如本文中所示，靶向部分15可与生物相容性部分17缀合。然而，并非所有生物相容性部分17都与靶向部分15缀合。例如，在一些情况下，可利用包含生物相容性部分17和靶向部分15的第一聚合物、以及包含生物相容性部分17但不包含靶向部分15的第二聚合物来形成颗粒(如颗粒10)。通过控制所述第一聚合物和第二聚合物的比例，可形成具有不同性质的颗粒，在某些情况下，可形成包含这些颗粒的库。此外，包含在颗粒10的中心的是药物12。在一些情况下，由于疏水性作用，药物12可包含在所述颗粒之内。例如，所述颗粒内部相对于颗粒表面而言可以是相对疏水性的，药物可以是与所述颗粒相对疏水性的中心相结合的疏水性药物。作为具体的实例，颗粒10可包含聚合物，所述聚合物包含相对疏水性的生物相容性聚合物和相对亲水性的靶向部分15，这使得在颗粒形成期间较大浓度的亲水性靶向部分暴露于表面上，而较大浓度的疏水性生物相容性聚合物则存在于所述颗粒之内。
因此，本发明的多个方面通常涉及包含生物相容性聚合物以及选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分、中性部分或治疗性部分之中的结构部分的聚合物缀合物。在一些情况下，所述聚合物缀合物是嵌段共聚物，在一些实施方案中，所述聚合物缀合物是两亲性的，即具有相对亲水性的部分和相对疏水性的部分。所述靶向部分可以是例如肽或多核苷酸，如适配体。在一些情况下，所述靶向部分能够特异性地与生物底物(例如细胞表面受体)结合。在一些情况下，所述聚合物的生物相容性部分可以是生物可降解的和/或可水解的。在一些实施方案中，所述生物相容性聚合物是疏水性聚合物。生物相容性聚合物的非限定性实例包括聚乳酸、聚乙交酯和/或聚丙交酯-共-乙交酯。
在一些情况下，所述聚合物缀合物是控制释放系统的一部分。本文所用的控制释放系统是与活性剂或药物或其它有效负载(比如治疗剂、诊断剂、预后剂(prognosticagent)、预防剂等)结合的聚合物，所述活性剂以预定或受控的方式从所述控制释放系统中释放出来。例如，所述活性剂可以恒定方式经过预定的时间段释放出来，所述活性剂可以周期性方式经过预定的时间段释放出来，或者环境条件或外部事件可触发所述活性剂的释放。所述控制释放聚合物系统可包括生物相容性的聚合物，在一些情况下，所述聚合物是生物可降解的。
本文中所用的“聚合物”具有本领域所用的普通含义，即包含通过共价键连接的一个或多个重复单元(单体)的分子结构。所述重复单元可以全部都相同，或者在一些情况下，所述聚合物中可存在多于一种类型的重复单元。在一些情况下，所述聚合物是生物来源的，即生物聚合物。非限定性的实例包括下述的肽或蛋白质(即多种氨基酸的聚合物)或核酸(如DNA或RNA)。在一些情况下，所述聚合物中还可存在其它结构部分，例如生物结构部分，如下述的那些。
如果在所述聚合物中存在超过一种类型的重复单元，那么所述聚合物就被称之为“共聚物”。应当理解，在使用聚合物的任何实施方案中，所使用的聚合物在某些情况下可以是共聚物。形成所述共聚物的重复单元可以以任何方式排列。例如，所述重复单元可以以随机次序排列、以交替次序排列、或者作为“嵌段”共聚物，即包含一个或多个各包含第一重复单元(即第一嵌段)的区域以及一个或多个各包含第二重复单元(即第二嵌段)的区域等。嵌段共聚物可具有两个(二嵌段共聚物)、三个(三嵌段共聚物)、或更大数目的不同嵌段。
应当理解，虽然术语“第一”、“第二”等在本文中可用于描述不同的要素(包括聚合物组分)，但这些术语不应被解释为限制性的(例如描述特定顺序或数目的要素)，而是仅作为描述性的，即区分一个要素与另一个要素的标记，这在专利法领域中是常用的。因此，例如，虽然本发明的一个实施方案可被描述为具有“第一”要素和“第二”要素，但本发明的另一些实施方案可具有“第一”要素但没有“第二”要素，具有“第二”要素但没有“第一”要素，具有两个(或更多个)“第一”要素，和/或具有两个(或更多个)“第二”要素等，和/或具有另外的要素比如具有“第一”要素、“第二”要素和“第三”要素，而不背离本发明的范围。
本发明的多个实施方案涉及聚合物缀合物。本文中使用的“聚合物缀合物”描述了彼此间通常通过两个或更多个聚合物的共价键合而结合在一起的两种或更多种聚合物(比如本文中所描述的那些)。因此，聚合物缀合物可包含缀合在一起而形成嵌段共聚物的第一聚合物和第二聚合物，其中所述第一聚合物是所述嵌段共聚物的第一嵌段，所述第二聚合物是所述嵌段共聚物的第二嵌段。当然，本领域普通技术人员将会理解，在一些情况下嵌段共聚物可包含多嵌段的聚合物，本文中使用的“嵌段共聚物”不仅限于仅具有单一的第一嵌段和单一的第二嵌段的嵌段共聚物。例如，嵌段共聚物可包含含有第一聚合物的第一嵌段、含有第二聚合物的第二嵌段和含有第三聚合物或所述第一聚合物的第三嵌段等。在一些情况下，嵌段共聚物可包含任意数目的第一聚合物的第一嵌段和任意数目的第二聚合物的第二嵌段(以及在某些情况下，第三嵌段、第四构嵌段等)。此外，应当指出，在一些情况下嵌段共聚物还可以由其它的嵌段共聚物形成。例如，第一嵌段共聚物可以与另一种聚合物(其可以是均聚物、生物聚合物、其它的嵌段共聚物等)缀合而形成含有多种类型的嵌段和/或其它结构部分(例如非聚合物结构部分)的新嵌段共聚物。
在一些实施方案中，所述聚合物缀合物是两亲性的，即具有亲水性部分和疏水性部分或相对亲水性的部分和相对疏水性的部分。亲水性聚合物是通常吸水的聚合物，疏水性聚合物是通常排斥水的聚合物。例如，可通过制备聚合物样品并测量其与水的接触角来鉴定亲水性或疏水性的聚合物(通常，所述聚合物的接触角小于60°，而疏水性聚合物的接触角大于约60°)。在一些情况下，可测量两种或更多种聚合物相对于彼此的亲水性，即第一聚合物可比第二聚合物更亲水。例如，所述第一聚合物可具有比所述第二聚合物更小的接触角。
在一组实施方案中，本发明的聚合物缀合物包含生物相容性聚合物，即当插入或注射进活的对象体内时通常不引起不良反应的聚合物，例如不引起显著的炎症和/或免疫系统对聚合物的急性排斥反应(例如通过T细胞应答)。当然，应认识到的是，“生物相容性”是一个相对的术语，即使对于与活组织高度相容的聚合物来说，也可预计某种程度的免疫应答。然而，本文中所用的“生物相容性”是指免疫系统的至少一部分对材料的急性排斥反应，即植入到对象体内的非生物相容性材料引起对象的足够严重的免疫应答，以致免疫系统对该材料的排斥反应不能充分控制，并且常常需要必须将所述材料从所述对象内移除才能控制。确定生物相容性的一个简单试验是在体外将聚合物暴露于细胞；生物相容性聚合物是通常在适中浓度下(例如在50微克/106个细胞的浓度下)不会引起细胞显著死亡的聚合物。例如，当暴露于细胞(比如成纤维细胞或上皮细胞)时，即使被这些细胞所吞噬或摄取，生物相容性聚合物可引起低于约20％的细胞死亡。可用于本发明的多个实施方案中的生物相容性聚合物的非限定性实例包括聚二氧杂环己酮(PDO)、聚羟基烷酸酯、聚羟基丁酸酯、聚癸二酸甘油酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯或者包含这些和/或其它聚合物的共聚物或衍生物。
在某些实施方案中，所述生物相容性聚合物是生物可降解的，即所述聚合物在生理环境下(比如在体内)能够经化学和/或生物方式降解。例如，所述聚合物可以是一经暴露于水(例如在对象体内)就自发水解的聚合物，所述聚合物可在暴露于热(例如在约37℃的温度下)时降解。聚合物的降解可以以不同速率发生，这取决于所使用的聚合物或共聚物。例如，所述聚合物的半衰期(50％的聚合物降解成单体和/或其它非聚合物结构部分的时间)可为约几天、几周、几个月或几年，这取决于该聚合物。所述聚合物可以例如通过酶活性或细胞机制而被生物降解，在一些情况下，例如通过暴露于溶菌酶(例如具有相对低的pH)而实现生物降解。在一些情况下，所述聚合物可断裂成细胞可以再利用或处理且对细胞不具有显著毒性作用的单体和/或其它非聚合物结构部分(例如，聚乳酸可被水解而形成乳酸，聚乙交酯可被水解而形成乙醇酸等)。可生物降解聚合物的实例包括或不限于聚丙交酯(或聚乳酸)、聚(乙交酯)(或聚乙醇酸)、聚原酸酯、聚己内酯、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚氨基甲酸酯、聚酸酐、聚酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚氨基甲酸酯、聚β-氨基酯等，以及这些和/或其它聚合物的共聚物或衍生物，例如聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)。
在另一组的实施方案中，本发明的聚合物缀合物包括能够控制免疫原性的聚合物，例如聚亚烷基二醇(又称为聚亚烷基氧化物)，比如聚丙二醇，或聚环氧乙烷(又称为聚乙二醇(“PEG”)，其具有分子式-(CH2-CH2-O)n-)，其中n是任意正整数)。聚乙二醇单元可以以任何合适的方式存在于所述聚合物缀合物中。例如，所述聚合物缀合物可以是其中嵌段之一为聚乙二醇的嵌段共聚物。含有聚乙二醇重复单元的聚合物缀合物又称为“PEG化”聚合物。由于聚乙二醇基团的存在，这样的聚合物可控制炎症和/或免疫原性(即引起免疫应答的能力)。
在一些情况下，PEG化还可以用来降低聚合物和生物部分之间的电荷相互作用，例如通过在聚合物表面上产生亲水层(这可以屏蔽所述聚合物使之不与所述生物部分相互作用)来实现。在一些情况下，加入聚(乙二醇)重复单元可增加聚合物缀合物的血浆半衰期，例如，通过减少所述聚合物缀合物被吞噬系统的摄取并同时降低细胞的转染/摄取效率来实现。本领域普通技术人员会知晓使聚合物聚乙二醇化的方法和技术，例如，如以下实例中所述，通过使用EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)，利用开环聚合技术(ringopeningpolymerizationtechnique，ROMP)等使聚合物与以胺为末端的PEG基团反应。
此外，本发明的某些实施方案涉及含有聚酯醚的共聚物，例如具有通过酯键(例如R-C(O)-O-R’键)和醚键(例如R-O-R’键)连接之重复单元的聚合物。在本发明的一些实施方案中，含有羧基的生物可降解聚合物(比如可水解聚合物)可与聚乙二醇重复单元缀合而形成聚酯醚。在另一组实施方案中，本发明的聚合物缀合物包含靶向部分，即能够与生物学实体(例如膜组分、细胞表面受体、前列腺特异性膜抗原等)相结合或缔合的结构部分。本文中所用的术语“结合”是指通常由于特异性或非特异性的结合或相互作用(包括但不限于生化的、生理的和/或化学的相互作用)而表现出相互的亲和力或结合能力的相应成对分子或其一部分之间的相互作用。“生物结合”定义了发生于分子(包括蛋白质、核酸、糖蛋白、碳水化合物、激素等)对之间的相互作用类型。术语“结合伴侣”指可与特定分子结合的分子。“特异性结合”分子(如多核苷酸)指能够以较之其它类似生物学实体更高的程度结合或鉴定结合伴侣(或有限数目的结合伴侣)。在一组实施方案中，所述靶向部分的特异性(通过解离常数而测定)小于约1微摩尔/升，至少约10微摩尔/升，或者至少约100微摩尔/升。
生物部分的非限定性实例包括肽、蛋白质、酶、核酸、脂肪酸、激素、抗体、碳水化合物、肽聚糖、糖肽等。在以下讨论这些和其它的生物部分。在一些情况下，所述生物部分可以相对较大，例如对于肽、核酸等来说。例如，所述生物部分的分子量可以为至少约1,000Da，至少约2,500Da，至少约3,000Da，至少约4,000Da，或者至少约5,000Da等。在一些情况下，相对较大的靶向部分可用于区分细胞。例如，在一些情况下，针对某些靶向应用而言，较小的靶向部分(例如小于约1000Da)可能不具有足够的特异性，比如靶向应用。与之相反，较大分子量的靶向部分可以提供大得多的靶向亲和力和/或特异性。例如，靶向部分可提供较小的解离常数，例如较紧密的结合。然而，在另一些实施方案中，所述靶向部分可相对较小，例如，分子量小于约1,000Da或小于约500Da。
在一个实施方案中，所述靶向部分包括蛋白质或肽。“蛋白质”和“肽”在本领域中是众所周知的，但在本领域中并不是按照各自所包含的氨基酸数而准确定义的。本文中所用的这些术语取其在本领域中的通常含义。通常，肽是长度小于约100个氨基酸的氨基酸序列，但也可以包括多达300个氨基酸的序列。通常认为蛋白质是至少有100个氨基酸的分子。蛋白质可以是例如蛋白质药物、抗体、抗体片段、重组抗体、重组蛋白质、酶等。在一些情况下，在某些实例中可将蛋白质或肽的一个或多个氨基酸进行修饰，例如通过加入化学实体如糖基(carbohydrategroup)、磷酸基、法尼基、异法尼基(isofarnesylgroup)、脂肪酸基(fattyacidgroup)、用于缀合、官能化或其它修饰的连接子(linker)。
肽或蛋白质的其它实例包括但不限于锚蛋白、抑制蛋白(arrestin)、细菌膜蛋白、网格蛋白、连接蛋白(connexins)、抗肌萎缩蛋白(dystrophin)、内皮素受体、血影蛋白、选择蛋白(selectin)、细胞因子；趋化因子；生长因子、胰岛素、促红细胞生成素(EPO)、肿瘤坏死因子(TNF)、神经肽、神经肽Y、神经降压肽(neurotensin)、转化生长因子α、转化生长因子β、干扰素(IFN)和激素、生长抑制剂例如染料木素(genistein)、甾体等；糖蛋白例如ABC转运蛋白、血小板糖蛋白、GPIb-IX复合物、GPIIb-IIIa复合物、玻连蛋白(vitronectin)、凝血调节蛋白(thrombomodulin)、CD4、CD55、CD58、CD59、CD44、淋巴细胞功能相关抗原、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子、Thy-1、反向转运蛋白(antiporter)、CA-15-3抗原、纤连蛋白、层粘连蛋白(laminin)、髓鞘相关糖蛋白、GAP、GAP-43。
本文中所用的“抗体”是指由一种或多种基本上由免疫球蛋白基因或免疫球蛋白基因片段编码的多肽所组成的蛋白质或糖蛋白。公认的免疫球蛋白基因包括κ、λ、α、γ、δ、ε和μ恒定区基因以及免疫球蛋白的多种可变区基团。轻链分类为κ或λ。重链分类为γ、μ、δ或ε，它们分别依次定义了以下免疫球蛋白类别：IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。已知典型的免疫球蛋白(抗体)结构单位包含四聚体。每个四聚体由两对同样的多肽链组成，每对具有一个“轻”链(约25kD)和一个“重”链(约50-70kD)。每个链的N端定义了主要负责抗原识别的约100-110个或更多个氨基酸的可变区。术语“轻链可变区(VL)”和“重链可变区(VH)”分别指这些轻链和重链。抗体作为完整的免疫球蛋白或者作为通过被各种肽酶消化而产生的多种被充分表征的片段而存在。
抗体和其它合适的靶向部分的非限定性实例包括抗-分化抗原群CD-1至CD-166的抗体以及所述配体或这些分子的相对的受体；抗细胞因子抗体例如抗-IL-1至抗-IL-18抗体以及针对这些分子的受体；抗免疫受体抗体，抗以下的抗体：T细胞受体、主要组织相容性复合物I和II、B细胞受体、选择蛋白杀伤抑制受体(selectinkillerinhibitoryreceptor)、杀伤活化受体、OX-40、MadCAM-1、Gly-CAM1、整联蛋白、钙粘蛋白(cadheren)、唾液酸粘附素(sialoadheren)、Fas、CTLA-4、Fc-γ受体、Fc-α受体、Fc-ε受体、Fc-μ受体及其配体；抗金属蛋白酶(例如胶原酶、MMP-1至MMP-8、TIMP-1、TIMP-2)的抗体；抗细胞裂解/促炎性分子(例如穿孔素(perforin)、补体成分、前列腺素类、一氧化二氮、血栓烷类)的抗体；或者抗粘附分子(例如癌胚抗原、核纤层蛋白或纤连蛋白)的抗体。
靶向部分的其它实例包括细胞因子或细胞因子受体，比如白细胞介素-1(IL-1)、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-1受体、IL-2受体、IL-3受体、IL-4受体、IL-5受体、IL-6受体、IL-7受体、IL-8受体、IL-9受体、IL-10受体、IL11受体、IL-12受体、IL-13受体、IL-14受体、IL-15受体、IL-16受体、IL-17受体、IL-18受体、淋巴因子抑制因子、巨噬细胞集落刺激因子、血小板衍生生长因子、干细胞因子、肿瘤生长因子β、肿瘤坏死因子、淋巴毒素、Fas、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、α干扰素、β干扰素、γ干扰素。
靶向部分的另一些实例包括生长因子和蛋白质激素，例如促红细胞生成素、血管生成素、肝细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、角质形成细胞生长因子、神经生长因子、肿瘤生长因子α、血小板生成素、甲状腺刺激因子、甲状腺释放激素、神经营养素(neurotrophin)、表皮生长因子、VEGF、睫状神经营养因子、LDL、生长调节素(somatomedin)、胰岛素生长因子、或胰岛素样生长因子I和II。
靶向部分的其它实例包括趋化因子，例如ENA-78、ELC、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、HRG、LIF、IP-10、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MIP-1α、MIP-1β、MIG、MDC、NT-3、NT-4、SCF、LIF、瘦素(leptin)、RANTES、淋巴细胞趋化因子(lymphotactin)、嗜酸性粒细胞趋化因子-1(eotaxin-1)、嗜酸性粒细胞趋化因子-2(eotaxin-2)、TARC、TECK、WAP-1、WAP-2、GCP-1、GCP-2、α趋化因子受体如CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7或β趋化因子受体如CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6或CCR7。
在另一个实施方案中，所述靶向部分包括核酸。本文中所用的术语“核酸”或“寡核苷酸”指核苷酸的聚合物。本文中所用的“核苷酸”取其在本领域中使用的通常含义，即含有糖部分、磷酸部分和碱基(通常含氮)的分子。通常，核苷酸包含一个或多个与糖-磷酸骨架相连的碱基(仅与糖部分相连而不连接磷酸基的碱基称为“核苷”)。核苷酸中的糖可以是例如核糖(“核糖核酸”或“RNA”)或脱氧核糖(“脱氧核糖核酸”或“DNA”)。在一些情况下，所述聚合物可同时包含核糖与脱氧核糖。碱基的实例包括但不限于天然存在的碱基(例如腺嘌呤或“A”、胸腺嘧啶或“T”、鸟嘌呤或“G”、胞嘧啶或“C”、或者尿嘧啶或“U”)。在一些情况下，所述聚合物可包含核苷类似物(例如阿糖胞苷、肌苷、异鸟苷、水粉蕈素、假尿嘧啶核苷、2，6-二氨基嘌呤、2-氨基嘌呤、2-硫代胸腺嘧啶、3-脱氮-5-氮杂胞苷(3-deaza-5-azacytidine)、2’-脱氧尿苷、3-硝基吡咯、4-甲基吲哚、4-硫代尿苷、4-硫代胸苷、2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、2-硫代尿苷、5-溴胞苷、5-碘尿苷、肌苷、6-氮杂尿苷、6-氯嘌呤、7-脱氮腺苷、7-脱氮鸟苷、8-氮杂腺苷、8-叠氮腺苷、苯并咪唑、M1-甲基腺苷、吡咯并嘧啶、2-氨基-6-氯嘌呤、3-甲基腺苷、5-丙基胞苷、5-丙炔基尿苷、5-溴尿苷、5-氟尿苷、5-甲基胞苷、7-脱氮腺苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、O(6)-甲基鸟苷、2-硫代胞苷等)，化学或生物修饰的碱基(例如甲基化碱基)、插入的碱基、修饰的核糖(例如2’-氟核糖、2’-氨基核糖、2’-叠氮核糖、2’-O-甲基核糖、L-对映体核苷阿拉伯糖、己糖等)，修饰的磷酸部分(例如硫代磷酸酯或5’-N-亚磷酰胺连接)，和/或可取代入所述聚合物内的其它天然和非天然碱基，包括取代和未取代的芳香基部分。其它合适的碱基和/或聚合物修饰是本领域技术人员众所周知的。在一些情况下，所述多核苷酸可包括DNA、RNA、修饰的DNA、修饰的RNA、反义寡核苷酸、表达质粒系统、核苷酸、修饰核苷酸、核苷、修饰核苷、适配体、完整基因、或它们的组合。多核苷酸的其它实例包括干扰RNA(interferingRNA)、天然或非天然的siRNA、shRNA、microRNA、核酶、DNA质粒、适配体、反义寡核苷酸、随机化寡核苷酸或核酶。
作为一个具体的非限定性实例，所述靶向部分可包括适配体，即能特异性地与特定靶分子(比如生物部分)结合的核酸。适配体的非限定性实例包括RNA适配体和DNA适配体。例如，适配体的大小可以为至少约5kDa、至少约10kDa、至少约15kDa、或者至少约20kDa。特定适配体的一个非限定性实例是前列腺特异性膜抗原(PSMA)适配体(图6)。PSMA适配体可具有以下序列：GGGAGGACGAUGCGGAUCAGCCAUGUUUACGUCACUCCUUGUCAAUCCUCAUCGGC(SEQIDNO：1)。
在又一组实施方案中，本发明的聚合物缀合物包含成像部分或感测部分，即能够以某种方式直接或间接地加以测定的部分。例如，所述成像实体可以是荧光的、放射性的、高电子密度的、结合对的成员、酶促反应的底物、抗体的抗原等。在一些情况下，不直接测定成像实体本身，而是成像实体本身与第二实体相互作用以实施测定，例如，将所述第二实体偶联至成像实体产生可测定的信号。成像部分的非限定性实例包括荧光化合物如FITC或FITC衍生物、荧光素、GFP等；放射性原子例如3H、14C、33P、32P、125I、131I、35S等；或重金属物质例如金或锇。作为一个具体实例，成像部分可以是金纳米颗粒。
在另一组实施方案中，本发明的聚合物缀合物包括治疗性部分，即当被给予对象时具有治疗性或预防性作用的结构部分。治疗性部分的实例包括但不限于抗微生物剂、镇痛剂、抗炎剂、抗刺激剂、凝血调节剂、利尿剂、拟交感神经药、减食欲药(anorexic)、抗酸药和其它的胃肠道药物；抗寄生虫药、抗抑郁药、降压药、抗胆碱能药、兴奋剂、抗激素剂(antihormone)、中枢兴奋剂和呼吸兴奋剂、药物拮抗剂、调脂剂、促进尿酸排泄药(uricosurics)、强心苷类、电解质类、麦角碱及其衍生物、祛痰药、安眠药和镇静剂、抗糖尿病药、多巴胺能药、止吐药、肌肉松弛药、拟副交感神经药、抗惊厥药、抗组胺药、β阻断剂、泻药、抗心律失常药、造影物质、放射性药物、抗过敏剂、安定药、血管扩张药、抗病毒剂、和抗肿瘤药或细胞抑制药或有抗癌特性的其它药剂、或者它们的组合。其它合适的治疗性部分包括避孕药和维生素以及微量营养素和常量营养素。另一些实例包括抗感染药比如抗生素和抗病毒剂；镇痛药和镇痛药组合；减食欲药；驱虫药(antiheimintic)；抗关节炎药；抗哮喘剂；抗惊厥药；抗抑郁药；抗利尿剂；止泻药；抗组胺药；抗炎剂；抗偏头痛制剂；止恶心药(antinauseant)；抗肿瘤药；抗帕金森病药；止痒剂；抗精神病药；解热药；抗痉挛药；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂包括钙通道阻断剂和β阻断剂如吲哚洛尔和抗心律失常药；降压药；利尿剂；血管扩张药包括一般的扩张冠状动脉、外周血管和脑血管的药物；中枢神经系统兴奋药；咳嗽和感冒制剂包括减充血药；激素如雌二醇和其它甾体，包括皮质固醇类；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；抗副交感神经药；精神兴奋药；镇静剂；安定药；以及天然来源或基因工程改造的蛋白质、多糖、糖蛋白或脂蛋白。
在另一组实施方案中，本发明的聚合物缀合物包含螯合部分，即能与一种或多种离子(通常是二价(或更高价)的离子，如Ca2+、Mg2+或Fe2+)结合的结构部分。这样的结构部分的一个实例是乙二胺四乙酸。在另一组实施方案中，本发明的聚合物缀合物包含例如在生理条件下具有多个带电基团的部分。
可利用合适的缀合技术形成本发明的聚合物缀合物。例如，可利用如EDC-NHS化学法((1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺)或者涉及马来酰亚胺或羧酸(其可缀合到硫醇、胺或类似官能化的聚醚的一端)的反应等技术使两种聚合物(比如靶向部分和生物相容性聚合物、生物相容性聚合物和聚乙二醇等)缀合在一起。这些聚合物的缀合(例如聚酯和聚醚缀合而形成聚酯-醚)可在有机溶剂(例如但不限于二氯甲烷、乙腈、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮等)中进行。具体反应条件可以由本领域普通技术人员仅通过常规实验加以确定。
在另一组实施方案中，可以通过使包含羧酸官能团的聚合物(例如聚酯-醚化合物)与包含胺的聚合物或其它结构部分(比如靶向部分)反应而进行缀合反应。例如，可以使靶向部分(比如适配体)与胺反应而形成含有胺的结构部分，然后可使所述含有胺的结构部分与所述聚合物的羧酸缀合。这样的反应可以作为单一步骤反应发生，即不使用中间体(如N-羟基琥珀酰亚胺或马来酰亚胺)而进行缀合反应。在一组实施方案中，可通过向含有羧酸峰顶的聚合物的溶液中加入溶于有机溶剂(例如但不限于二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲酰胺、二甲基甲酰胺、吡啶、二氧六环或二甲基亚砜)中的含有胺的结构部分而实现含有胺的结构部分与羧基封端的聚合物(比如聚酯-醚化合物)之间的缀合反应。所述羧基封端的聚合物可包含于有机溶剂中，所述有机溶剂例如但不限于二氯甲烷、乙腈、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或丙酮。在一些情况下，所述含有胺的结构部分与所述羧基封端的聚合物之间的反应可自发发生。在该反应后可将未缀合的大单体(macromer)清洗掉，并可在溶剂(如乙醚、己烷、甲醇或乙醇)中沉淀聚合物。
作为一个具体实例，对核酸酶稳定的寡核苷酸(例如前列腺特异性膜抗原(PSMA)适配体)可作为颗粒中的靶向部分而如下制备。可将羧酸修饰的聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA-COOH)缀合到胺修饰的异双官能团的聚(乙二醇)(NH2-PEG-COOH)上而形成PLGA-PEG-COOH共聚物。利用胺修饰的PSMA适配体(NH2-Apt)，通过使PEG的羧酸末端缀合到所述适配体的胺官能团上可形成PLGA-PEG-Apt的三嵌段聚合物。然后可将所述多嵌段聚合物用于例如下述的治疗、成像和/或诊断应用。
本发明的另一方面涉及包含如上所述的聚合物缀合物的颗粒。所述颗粒可具有基本上球形(即所述颗粒通常表现为球形的)或非球形的形状。例如，当颗粒膨胀或收缩时，其可采取非球形的形状。在一些情况下，所述颗粒可包括聚合物混合物。例如，可形成包含第一聚合物和第二聚合物的聚合物混合物，所述第一聚合物包含靶向部分和生物相容性聚合物，所述第二聚合物包含生物相容性聚合物但不包含所述靶向部分。通过控制最终聚合物中所述第一聚合物和所述第二聚合物的比例，可以很容易地将所述最终聚合物中靶向部分的浓度和位置控制在任何合适的程度上。因此，在某些实施方案中，可如下所述产生这种颗粒的库。
在一些情况下，所述颗粒是纳米颗粒，即所述颗粒具有小于约1微米的特征性大小，其中颗粒的所述特征性大小是具有如所述颗粒相同体积的完美球形的直径。例如，所述颗粒的特征性大小可以是小于约300nm，小于约200nm，小于约150nm，小于约100nm，小于约50nm，小于约30nm，小于约10nm，小于约3nm，或者在某些情况下小于约1nm。
在一些情况下，可存在颗粒的群。例如，颗粒群可包含至少20个颗粒，至少50个颗粒、至少100个颗粒、至少300个颗粒、至少1000个颗粒、至少3,000个颗粒、或者至少10,000个颗粒。本发明的多个实施方案涉及这样的颗粒群。例如，在一些实施方案中，所述颗粒可各自基本上具有同样的形状和/或大小(“单分散”)。例如，所述颗粒可具有特征性大小分布，使得不超过约5％或约10％的颗粒具有超过颗粒的平均特征性尺度约10％的特征性大小，在一些情况下，使得不超过约8％、约5％、约3％、约1％、约0.3％、约0.1％、约0.03％或约0.01％的颗粒具有超过颗粒的平均特征性尺度约10％的特征性大小。在一些情况下，不超过约5％的颗粒具有超过颗粒的平均特征性尺度约5％、约3％、约1％、约0.3％、约0.1％、约0.03％或约0.01％的特征性大小。
在一组实施方案中，所述颗粒可具有内部和表面，其中所述表面具有不同于所述内部的组成，即可以有至少一种存在于所述内部但不存在于所述表面(或者反之亦然)的化合物，和/或至少一种以不同浓度存在于所述内部和表面的化合物。例如，在一个实施方案中，化合物(例如本发明聚合物缀合物的靶向部分(例如适配体))可同时存在于所述颗粒的内部和表面，但在颗粒表面上的浓度比颗粒内部的浓度高，虽然在一些情况下，所述颗粒内部的浓度可以基本上不为零，即在所述颗粒内部存在可检测量的化合物。
在一些情况下，所述颗粒的内部比所述颗粒的表面更疏水。例如，所述颗粒的内部相对于所述颗粒的表面可以是相对疏水性的，药物或其它有效载荷(payload)可以是疏水性的并且可以容易地与相对疏水性的颗粒中心结合。因此，所述药物或其它有效载荷可以被容纳于所述颗粒的内部，由此可以使所述药物或其它有效载荷屏蔽而不受围绕所述颗粒的外部环境的影响(或者反之亦然)。例如，容纳于颗粒中的施用给对象的药物或其它有效载荷将被保护而不受对象机体的影响，并且机体也将与所述药物相分离。存在于所述颗粒表面上的靶向部分可允许所述颗粒定位于特定的靶向部位，例如肿瘤、疾病部位、组织、器官、某种细胞等。在一些情况下，然后所述药物或其它有效载荷可以从所述颗粒中释放出来并在局部与所述特定靶向部位相互作用。
本发明的又一个方面涉及具有超过一种聚合物或大分子的聚合物颗粒，以及涉及这些聚合物或大分子的库。例如，在一组实施方案中，颗粒可包含超过一种可区分的大分子，所述两种(或更多种)大分子的比例可以独立进行控制，这使得可以控制所述颗粒的性质。例如，第一大分子可以是包含靶向部分和生物相容性部分的聚合物缀合物，第二大分子可以包含生物相容性部分但不包含所述靶向部分，或者所述第二大分子可包含可与所述第一大分子相区分的生物相容性部分。因此，对所述聚合颗粒内这些大分子的量的控制可用来控制所述颗粒的多种物理、生物或化学特性，例如颗粒大小(例如通过改变一种或两种聚合物的分子量)、表面电荷(例如通过控制聚合物的比例(如果所述聚合物具有不同的电荷或末端基团))、表面亲水性(例如如果所述聚合物具有不同的分子量和/或亲水性)、靶向部分的表面密度(例如通过控制所述两种或更多种聚合物的比例)等。
作为一个具体的实例，颗粒可包含第一大分子和第二大分子，所述第一大分子包含聚乙二醇和与所述聚乙二醇缀合的靶向部分，所述第二大分子包含聚乙二醇但不包含所述靶向部分，或者同时包含聚乙二醇和所述靶向部分，其中所述第二大分子的聚乙二醇的长度与所述第一大分子的聚乙二醇的长度(或重复单元的数目)不同。作为另一个实例，颗粒可包含第一大分子和第二大分子，所述第一大分子包含第一生物相容性部分和靶向部分，所述第二大分子包含与所述第一生物相容性部分不同(例如具有不同的组成、基本不同的重复单元数等)的第二生物相容性部分和所述靶向部分。作为又一个实例，第一大分子可包含生物相容性部分和第一靶向部分，第二大分子可包含生物相容性部分和与所述第一靶向部分不同的第二靶向部分。
还可以形成这样的颗粒的库。例如，通过改变颗粒中两种(或更多种)聚合物的比例可形成颗粒库，所述颗粒库可用于例如筛选试验、高通量试验等。库内的实体在性质方面(例如上文所述性质)可以不同，在一些情况下，库内颗粒的超过一个性质可以不同。因此，本发明的一个实施方案涉及纳米颗粒库，所述纳米颗粒具有不同比例以及不同性质的聚合物。所述库可包含任意合适比例的聚合物或大分子。例如，在具有第一大分子和第二大分子的颗粒中，所述第一大分子和第二大分子的存在比例可以为0至约5％∶1，约10％∶1，约15％∶1，约20％∶1，约5％∶1至约10％∶1等。
本发明的另一个方面涉及颗粒内所含的“有效载荷”或物质(或多于一种物质)，比如以上所述的那些。例如，所述靶向部分可以将所述颗粒靶向或致使其定位于对象内的特定部分，并且所述有效载荷可以被递送至这些部分。例如，取决于所用的靶向部分，靶向部分可导致颗粒定位于对象体内的肿瘤、疾病部位、组织、器官、细胞类型等。所述对象可以是人或非人的动物。对象的实例包括但不限于哺乳动物比如狗、猫、马、驴、兔、牛、猪、绵羊、山羊、大鼠、小鼠、豚鼠、仓鼠、灵长类等。
如前所述，本领域普通技术人员将会鉴定出对目标靶向部分具有特异性的靶向物质；例如，PSMA适配体可定位于前列腺癌细胞。有效载荷的另一些实例包括但不限于核酸(如DNA或RNA(例如用于RNA干扰))、肽或蛋白质、酶、抗体、碳水化合物、小分子(例如分子量小于约1000Da)等。
在一组实施方案中，所述有效载荷是药物或多于一种药物的组合。这样的颗粒可用于例如以下的实施方案中：其中靶向部分可用于将含有药物的颗粒导引至对象内特定定位的位置，例如以使得药物的定向递送发生。可能的合适药物的非限定性实例包括抗微生物剂、镇痛药、抗炎剂、抗刺激剂、血凝调节剂(coagulationmodifyingagent)、利尿剂、拟交感神经药、减食欲药、抗酸药和其它胃肠道药剂；抗寄生虫药、抗抑郁剂、降压药、抗胆碱能药、兴奋剂、抗激素药、中枢兴奋剂和呼吸兴奋剂、药物拮抗剂、调脂药、促进尿酸排泄药、强心苷类、电解质类、麦角碱及其衍生物、祛痰药、安眠药和镇静剂、抗糖尿病药、多巴胺能药、止吐药、肌肉松弛药、拟副交感神经药、抗惊厥药、抗组胺药、β阻断剂、泻药、抗心律失常药、造影物质、放射性药物、抗过敏剂、安定药、血管扩张药、抗病毒剂、抗肿瘤药或细胞抑制药或有抗癌特性的其它药剂、或者它们的组合。其它合适的药物可选自避孕药和维生素以及微量营养素和常量营养素。另一些实例包括抗感染药比如抗生素和抗病毒剂；镇痛药和镇痛药组合；减食欲药；驱虫药(antiheimintic)；抗关节炎药；抗哮喘剂；抗惊厥药；抗抑郁药；抗利尿剂；止泻药；抗组胺药；抗炎剂；抗偏头痛制剂；止恶心药；抗肿瘤药；抗帕金森病药；止痒剂；抗精神病药；解热药；抗痉挛药；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂包括钙通道阻断剂和β阻断剂如吲哚洛尔和抗心律失常药；降压药；利尿剂；血管扩张药包括一般的扩张冠状动脉、外周血管和脑血管的药物；中枢神经系统兴奋药；咳嗽和感冒制剂包括减充血药；激素如雌二醇和其它的甾体包括皮质固醇类；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；抗副交感神经药；精神兴奋药；镇静剂；安定药；以及天然来源或基因工程改造的蛋白质、多糖、糖蛋白或脂蛋白。
药物的具体的非限定性实例包括多柔比星、丝裂霉素、顺铂、柔红霉素、博来霉素、放线菌素D、新制霉菌素、卡铂、沙铂(stratoplatin)、Ara-C。其它的实例包括Capoten、Monopril、Pravachol、Avapro、Plavix、Cefzil、Duricef/Ultracef、Azactam、Videx、Zerit、Maxipime、VePesid、Paraplatin、Platinol、Taxol、UFT、Buspar、Serzone、StadolNS、Estrace、Glucophage(Bristol-MyersSquibb)；Ceclor、Lorabid、Dynabac、Prozac、Darvon、Permax、Zyprexa、Humalog、Axid、Gemzar、Evista(EliLily)；Vasotec/Vaseretic、Mevacor、Zocor、Prinivil/Prinizide、Plendil、Cozaar/Hyzaar、Pepcid、Prilosec、Primaxin、Noroxin、RecombivaxHB、Varivax、Timoptic/XE、Trusopt、Proscar、Fosamax、Sinemet、Crixivan、Propecia、Vioxx、Singulair、Maxalt、Ivermectin(Merck&Co.)；Difucan、Unasyn、Sulperazon、Zithromax、Trovan、ProcardiaXL、Cardura、Norvasc、Dofetilide、Feldene、Zoloft、Zeldox、GlucotrolXL、Zyrtec、Eletriptan、Viagra、Droloxifene、Aricept、Lipitor(Pfizer)；Vantin、Rescriptor、Vistide、Genotropin、Micronase/Glyn./Glyb.、Fragmin、TotalMedrol、Xanax/阿普唑仑、Sermion、Halcion/三唑仑、Freedox、Dostinex、Edronax、Mirapex、Pharmorubicin、阿霉素、Camptosar、Remisar、Depo-Provera、Caverject、Detrusitol、Estring、Healon、Xalatan、Rogaine(Pharmacia&Upjohn)；Lopid、Accrupil、Dilantin、Cognex、Neurontin、Loestrin、Dilzem、Fempatch、Estrostep、Rezulin、Lipitor、Omnicef、FemHRT、Suramin或Clinafloxacin(WarnerLambert)。
作为另一个实例，如果所述靶向部分靶向癌细胞，则所述有效载荷可以是抗癌药，比如20-表-1，25-二羟基维生素D3、4-薯醇(ipomeanol)、5-乙炔基尿嘧啶、9-二羟基紫杉醇、阿比特龙、阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、酰基富烯(acylfulvene)、腺环戊醇(adecypenol)、阿多来新、阿地白介素、全tk拮抗剂(all-tkantagonist)、六甲蜜胺、氨莫司汀、安波霉素、阿美蒽醌醋酸酯、2，4-二氯苯氧乙酸(amidox)、氨磷汀、氨鲁米特、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心莲内酯、血管生成抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、安雷理克斯(antarelix)、安曲霉素、抗背部化形态发生蛋白-1(anti-dorsalizingmorphogeneticprotein-1)、抗雌激素、抗瘤酮(antineoplaston)、反义寡核苷酸、阿非科林甘氨酸酯(aphidicolinglycinate)、凋亡基因调节剂、凋亡调节剂、无嘌呤酸、ARA-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨基酶、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿瑟克林(asulacrine)、阿他美坦、阿莫司汀(atrimustine)、海洋环肽(axinastatin)1、海洋环肽2、海洋环肽3、阿扎胞苷、阿扎司琼、阿扎托新(azatoxin)、重氮酪氨酸(azatyrosine)、阿扎替派、阿佐霉素、浆果赤霉素III(baccatinIII)衍生物、balanol、巴马司他、苯并二氢卟吩类(benzochlorins)、苯佐替派、苯甲酰基星孢菌素(benzoylstaurosporine)、β内酰胺衍生物、β-alethine、betaelamycinB、白桦脂酸、BFGF抑制剂、比卡鲁胺、比生群、盐酸比生群、双氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)、双奈法德、双奈法德二甲磺酸盐、bistrateneA、比折来新、博来霉素、硫酸博来霉素、BRC/ABL拮抗剂、breflate、布喹那钠(brequinarsodium)、溴匹立明、布度钛、白消安、丁硫氨酸亚砜亚胺(buthioninesulfoximine)、放线菌素C、卡泊三醇、calphostinC、卡普睾酮、喜树碱衍生物、canarypoxIL-2、卡培他滨、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、氨甲酰-氨基-三唑、羧基氨基咪唑(carboxyamidotriazole)、carestM3、卡莫司汀、carn700、软骨源抑制因子(cartilagederivedinhibitor)、盐酸卡柔比星、卡折来新、酪蛋白激酶抑制剂、栗精胺(castanospermine)、杀菌肽B、西地芬戈、西曲瑞克、苯丁酸氮芥、绿素类(chlorins)、氯喹噁唑啉磺酰胺、西卡前列素、西罗霉素、顺铂、顺式卟啉(cis-porphyrin)、克拉屈滨、氯米芬类似物、克霉唑、collismycinA、collismycinB、康普立停(combretastatin)A4、康普立停类似物、conagenin、crambescidin816、crisnatol、crisnatolmesylate、念珠藻环肽8(cryptophycin8)、念珠藻环肽A衍生物、curacinA、环戊二烯并蒽醌类(cyclopentanthraquinones)、环磷酰胺、cycloplatam、cypemycin、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八碳磷酸酯、细胞裂解因子、cytostatin、达卡巴嗪、达昔单抗、放线菌素D、盐酸柔红霉素、地西他滨、脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemninB)、地洛瑞林、右异环磷酰胺、右奥马铂、右雷佐生、右维拉帕米、地扎胍宁、甲磺酸地扎胍宁、地吖醌、膜海鞘素B(didemninB)、didox、二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)、二羟基-5-氮杂胞苷、dioxamycin、二苯基螺莫司汀、多西他赛、二十二烷醇、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、盐酸多柔比星、屈洛昔芬、柠檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、屈大麻酚、达佐霉素、duocarmycin、duocarmycinSA、依布硒、依考莫司汀、依达曲沙、依地福新、依决洛单抗、依氟鸟氨酸、盐酸依氟鸟氨酸、榄香烯、依沙芦星、乙嘧替氟、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、表柔比星、盐酸表柔比星、依立雄胺、厄布洛唑、红细胞基因治疗载体系统、盐酸依索比星、雌氮芥、雌氮芥类似物、雌氮芥磷酸钠、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、etoprine、依西美坦、法倔唑、盐酸法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺(fenretinide)、非格司亭、非那雄胺、flavopiridol、氟卓斯汀(flezelastine)、氟尿苷、fluasterone、氟达拉滨、磷酸氟达拉滨、fluorodaunorunicinhydrochloride、氟尿嘧啶、氟西他滨、福酚美克、福美坦、磷喹酮、福司曲星、福司曲星钠、福莫司汀、德克萨斯卟啉钆(gadoliniumtexaphyrin)、硝酸镓、加洛他滨、加尼瑞克、明胶酶抑制剂、吉西他滨、盐酸吉西他滨、谷胱甘肽抑制剂、hepsulfam、神经调节素(heregulin)、六亚甲基二乙酰胺、羟基脲、金丝桃素(hypericin)、伊班膦酸(ibandronicacid)、伊达比星、盐酸伊达比星、艾多昔芬、伊决孟酮、异环磷酰胺、伊莫福新、伊洛马司他、咪唑并吖啶酮类(imidazoacridones)、咪喹莫特、免疫增强剂肽、胰岛素样生长因子-1受体抑制剂、干扰素激动剂、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-N1、干扰素α-N3、干扰素β-IA、干扰素γ-IB、干扰素类、白细胞介素类、碘苄胍、碘阿霉素(iododoxorubicin)、异丙铂、伊立替康、盐酸伊立替康、伊罗普拉、伊索拉定、isobengazole、isohomohalicondrinB、伊他司琼、iasplakinolide、kahalalideF、片螺素-N三乙酸盐(lamellarin-Ntriacetate)、兰瑞肽、醋酸兰瑞肽、leinamycin、来格司亭、硫酸香菇多糖、leptolstatin、来曲唑、白血病抑制因子、白细胞α干扰素、醋酸亮丙瑞林、亮丙瑞林/雌二醇/孕酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、盐酸利阿唑、线性多胺类似物、亲脂性二糖肽、亲脂性铂化合物、lissoclinamide7、洛铂、蚯蚓磷脂、洛美曲索、洛美曲索钠、洛莫司汀、氯尼达明、洛索蒽醌、盐酸洛索蒽醌、洛伐他汀、洛索立宾、勒托替康、德克萨斯卟啉镥(lutetiumtexaphyrin)、lysofylline、溶细胞肽(lyticpeptide)、美坦新、制甘糖酶素A(mannostatinA)、马立马司他、马索罗酚、脉丝平(maspin)、基质裂解蛋白(matrilysin)抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、美登碱、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、美巴龙(merbarone)、巯嘌呤、meterelin、蛋氨酶(methioninase)、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、甲氧氯普胺、metoprine、美妥替哌、微藻蛋白激酶C抑制剂(microalgalproteinkinaseCinhibitor)、MIF抑制剂、米非司酮、米替福新、mirimostim、错配双链RNA、米丁度胺、mitocarcin、mitocromin、米托洁林、米托胍腙、二溴卫矛醇、米托马星、丝裂霉素、丝裂霉素类似物、米托萘胺、米托司培、米托坦、mitotoxin、成纤维细胞生长因子-肥皂草素(saporin)、米托蒽醌、盐酸米托蒽醌、莫法罗汀、莫拉司亭、单克隆抗体、人绒毛促性腺激素、单磷酰脂A/分枝杆菌细胞壁SK、莫哌达醇、多重耐药基因抑制剂、基于多肿瘤抑制基因1的治疗剂、氮芥类抗癌剂、印度洋海绵B(mycaperoxideB)、分枝杆菌细胞壁提取物、麦考酚酸、myriaporone、N-乙酰基地那林(n-acetyldinaline)、那法瑞林、nagrestip、纳洛酮/喷他佐辛、napavin、萘萜二醇(naphterpin)、那托司亭、奈达铂、奈莫柔比星、奈立膦酸、中性内肽酶、尼鲁米特、nisamycin、一氧化氮调节剂、硝基氧(nitroxide)抗氧化剂、nitrullyn、诺考达唑、诺拉霉素、N-取代苯甲酰胺、O6-苄基鸟嘌呤、奥曲肽、okicenone、寡核苷酸、奥那司酮、昂丹司琼、oracin、口服细胞因子诱导剂、奥马铂、奥沙特隆、奥沙利铂、oxaunomycin、奥昔舒仑、紫杉醇、紫杉醇类似物、紫杉醇衍生物、palauamine、palmitoylrhizoxin、帕米磷酸、人参三醇、帕诺米芬、副菌铁素(parabactin)、帕折普汀、培门冬酶、培地新(peldesine)、培利霉素、戊氮芥、木聚硫钠、喷司他丁、pentrozole、硫酸培洛霉素、全氟溴烷、培磷酰胺、紫苏醇、phenazinomycin、乙酸苯酯、磷酸酯酶抑制剂、picibanil、盐酸毛果芸香碱、哌泊溴烷、哌泊舒凡、吡柔比星、吡曲克辛、盐酸吡罗蒽醌、placetinA、placetinB、血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂、铂络合物、铂化合物、铂-三胺络合物、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆钠、泊非霉素、泼尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、丙基双吖啶酮、前列腺素J2、前列腺癌抗雄激素物质、蛋白酶体抑制剂、基于蛋白A的免疫调节剂、蛋白激酶C抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、红紫素类、吡唑呋喃菌素、9-甲氧基吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)、吡哆醇化的血红蛋白聚氧乙烯缀合物、RAF拮抗剂、雷替曲塞、雷莫司琼、RAS法尼基蛋白转移酶抑制剂、RAS抑制剂、RAS-GAP抑制剂、去甲基化retelliptine、铼RE186依替膦酸盐、利索新(rhizoxin)、利波腺苷、核酶、RII维胺酯、RNAi、罗谷亚胺、罗希吐碱(rohitukine)、罗莫肽、罗喹美克、rubiginoneB1、ruboxyl、沙芬戈、盐酸沙芬戈、saintopin、肌氨酸亚硝脲(sarcnu)、肉芝软珊瑚醇A(sarcophytolA)、沙格司亭、SDI1模拟物、司莫司汀、衰老衍生抑制剂1(senescencederivedinhibitor1)、有义寡核苷酸、信号转导抑制剂、信号转导调节剂、辛曲秦、单链抗原结合蛋白、西佐喃、索布佐生、硼卡钠(sodiumborocaptate)、苯乙酸钠、solverol、生长调节素结合蛋白、索纳明、膦乙酰门冬氨酸钠(sparfosatesodium)、膦门冬酸(sparfosicacid)、sparsornycin、spicamycinD、盐酸锗螺胺、螺莫司汀、螺铂、脾脏五肽(splenopentin)、海绵素1(spongistatin1)、角鲨胺(squalamine)、干细胞抑制剂、干细胞分裂抑制剂、stipiamide、链黑菌素、链佐星、基质裂解素(stromelysin)抑制剂、sulfinosine、磺氯苯脲、超级血管活性肠肽拮抗剂、suradista、舒拉明、苦马豆素(swainsonine)、合成氨基葡聚糖、他利霉素、他莫司汀、他莫昔芬甲碘化物、牛磺莫司汀、他扎罗汀、tecogalansodium、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制剂、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酯、tetrachlorodecaoxide、tetrazomine、thaliblastine、沙利度胺、thiamiprine、噻可拉林(thiocoraline)、硫鸟嘌呤、塞替派、血小板生成素(thrombopoietin)、血小板生成素模拟物、胸腺法新、胸腺生成素受体激动剂、胸腺曲南、促甲状腺激素、噻唑呋林、乙基锡初紫红素(tinethyletiopurpurin)、替拉扎明、二氯二茂钛、盐酸拓扑替康、topsentin、托瑞米芬、柠檬酸托瑞米芬、全能干细胞因子、翻译抑制剂、醋酸曲托龙、维甲酸、三乙酰尿苷、曲西立滨、磷酸曲西立滨、三甲曲沙、葡糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司琼、盐酸妥布氯唑、妥罗雄脲、酪氨酸激酶抑制剂、tyrphostins、UBC抑制剂、乌苯美司、尿嘧啶氮芥、乌瑞替派、泌尿生殖窦来源的生长抑制因子、尿激酶受体拮抗剂、伐普肽、variolinB、维拉雷琐、藜芦胺、verdins、维替泊芬、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸长春罗新、长春瑞滨、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春罗定、vinxaltine、硫酸长春利定、vitaxin、伏氯唑、扎诺特隆、折尼铂、亚苄维C、净司他丁、净司他丁斯酯或盐酸佐柔比星。
可包含于本发明颗粒中的药物的其它具体非限定性实例包括醋丁洛尔、对乙酰氨基酚、醋羟胺酸、醋奋乃静、阿昔洛韦、肾上腺皮质激素、别嘌醇、阿普唑仑、氢氧化铝、金刚烷胺、安贝氯铵、阿米洛利、氨基苯甲酸钾、异戊巴比妥、阿莫西林、苯丙胺、氨苄西林、雄激素类、麻醉剂、抗血凝剂、抗惊厥剂-二酮型、抗甲状腺药、食欲抑制剂、阿司匹林、阿替洛尔、阿托品、阿扎他定、巴氨西林、巴氯芬、倍氯米松、颠茄、bendroflumethiazide、过氧化苯甲酰、苄噻嗪、苯扎托品、倍他米松、氯贝胆碱、比哌立登、比沙可啶、溴隐亭、溴马秦、溴苯那敏、布克力嗪、布美他尼、白消安、仲丁比妥、布他哌嗪、咖啡因、碳酸钙、卡托普利、卡马西平、羧苄西林、卡比多巴和左旋多巴、卡比沙明抑制剂、碳酸酐酶、卡立普多、卡奋乃静、鼠李、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢拉定、氯苯达诺、水合氯醛、苯丁酸氮芥、氯霉素、利眠宁、氯喹、氯噻嗪、氯烯雌醚、氯苯那敏、6X氯丙嗪、氯磺丙脲、氯普噻吨、氯噻酮、氯唑沙宗、考来烯胺、西眯替丁、西诺沙星、氯马斯汀、克利溴铵、克林霉素、氯贝丁酯、克罗米分(clomiphere)、可乐定、氯酸盐(clorazepate)、氯唑西林、秋水仙碱、coloestipol、缀合的雌激素、避孕药、可的松、色甘酸、环己西林、环扁桃酯、赛克力嗪、环苯扎林、环磷酰胺、环噻嗪、赛克立明、赛庚啶、达那唑、丹蒽醌、丹曲林、氨苯砜、右旋苯丙胺、地塞米松、右氯苯那敏、右美沙芬、二氮杂双氯西林、双环维林、己烯雌酚、二氟尼柳、毛地黄、地尔硫茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、地芬尼多、地芬诺酯和atrophive、二苯拉林(diphenylopyraline)、双密达莫、丙吡胺、双硫仑、双丙戊酸钠(divalporex)、多库酯钙、多库酯钾、多库酯钠、多西拉敏、屈大麻酚、麻黄碱、肾上腺素、甲磺酸二氢麦角碱(ergoloidmesylate)、麦角新碱、麦角胺、红霉素类、酯化的雌激素类、雌二醇、雌激素、雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪(estropipute)、利尿酸(etharynicacid)、乙氯维诺、炔雌醇、普罗吩胺、乙琥胺(ethosaximide)、乙苯要英、非诺洛芬、富马酸亚铁、葡糖酸亚铁、硫酸亚铁、黄酮哌酯、氟卡尼、氟奋乃静、氟泼尼龙、氟西泮、叶酸、呋塞米、吉非贝齐、格列吡嗪、格列本脲、格隆溴铵、金化合物、griseofiwin、愈创甘油醚、胍那苄、胍那决尔、胍乙啶、哈拉西泮、氟哌啶醇、海他西林、海索比妥、肼屈嗪、氢氯噻嗪、氢化可的松(cortisol)、hydroflunethiazide、羟氯喹、羟嗪、莨菪碱、布洛芬、吲达帕胺、吲哚美辛、胰岛素、双碘喹啉(iofoquinol)、铁-多糖、新异丙肾上腺素(isoetharine)、异烟肼、异丙碘铵、异丙肾上腺素、异维A酸、异克舒令、高岭土和果胶、酮康唑、乳果糖、左旋多巴、林可霉素、碘塞罗宁、liotrix、锂、洛哌丁胺、劳拉西泮、氢氧化镁、硫酸镁、三硅酸镁、马普替林、美克洛嗪、甲氯灭酸(meclofenamate)、甲羟孕酮、melenamicacid、美法仑、美芬妥英、甲苯比妥、甲丙氨酯、巯嘌呤、美索达嗪、异丙喘宁、美他沙酮、甲基苯丙胺、甲喹酮、美沙比妥、乌洛托品、甲氧西林、美索巴莫、甲氨蝶呤、甲琥胺、甲氯噻嗪(methyclothinzide)、甲基纤维素、甲基多巴(methyidopa)、甲麦角新碱、哌甲酯、甲泼尼龙、美西麦角、甲氧氯普胺、matolazone、美托洛尔、甲硝唑、米诺地尔、米托坦、单胺氧化酶抑制剂、纳多洛尔、萘夫西林、萘啶酸、萘普生、麻醉性镇痛药、新霉素、新斯的明、烟酸、烟碱、硝苯地平、硝酸盐、呋喃妥因、诺米芬辛、炔诺酮、醋酸炔诺酮、炔诺孕酮、布酚宁、制霉菌素、奥芬那君、苯唑西林、奥沙西泮、氧烯洛尔、羟甲唑啉、羟布宗、胰脂肪酶、泛酸、罂粟碱、对氨基水杨酸、帕拉米松、止痛剂、匹莫林、青霉胺、青霉素、青霉素-v、戊巴比妥、奋乃静、非那西丁、非那吡啶、非尼拉敏、苯巴比妥、酚酞、苯丙香豆素、苯琥胺、保泰松、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、苯托沙敏、苯妥英、毛果芸香碱、吲哚洛尔、哌西他嗪(piperacetazine)、吡罗昔康、泊洛沙姆、聚卡波非钙(polycarbophilcalcium)、泊利噻嗪、钾补充剂、普拉西泮(pruzepam)、哌唑嗪、泼尼松龙、泼尼松、扑米酮、丙磺舒、普罗布考、普鲁卡因胺、丙卡巴肼、丙氯拉嗪、丙环定、丙嗪、异丙嗪、丙胺太林、普萘洛尔、伪麻黄碱、补骨脂素、syllium、吡斯的明、吡哆辛(pyrodoxine)、美吡拉敏、吡维氯铵、炔雌醚、喹乙宗、奎尼丁(uinidine)、奎宁、雷尼替丁、罗芙木生物碱、核黄素、利福平、利托君、水杨酸盐/酯(alicylates)、东莨菪碱、司可巴比妥、番泻叶、番泻苷(sannosides)a和b、西甲硅油、碳酸氢钠、磷酸钠、氟化钠、螺内酯、硫糖铝(sucrulfate)、磺胺西汀、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、磺吡酮、磺胺异噁唑、舒林酸、他布比妥、tamazepam、特布他林、特非那定、terphinhydrate、四环素、噻苯达唑、硫胺素、硫利达嗪、替沃噻吨、甲状腺素蛋白(thyroblobulin)、甲状腺、甲状腺素、替卡西林、噻吗洛尔、妥卡尼、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、托美丁、曲唑酮(trozodone)、维A酸、曲安西龙、trianterene、三唑仑、三氯噻嗪、三环抗抑郁剂、曲地铵(tridhexethyl)、三氟拉嗪、三氟丙嗪、苯海索、异丁嗪、美苄胺(trimethobenzamine)、甲氧苄啶、曲吡那敏、曲普利啶、丙戊酸、维拉帕米、维生素A、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、黄嘌呤等。
在另一组实施方案中，所述有效载荷是诊断剂。例如，所述有效载荷可以是荧光分子；气体；金属；用于正电子发射断层扫描(PET)、计算机辅助断层扫描(CAT)、单光子发射计算机断层扫描、X射线、荧光检查和磁共振成像(MRI)的商品成像剂；或造影剂。可用作MRI中造影剂的合适材料的非限定性实例包括镓螯合物、以及铁、镁、锰、铜和铬。可用于CAT和X射线成像的材料的实例包括但不限于基于碘的材料。
作为另一个实例，所述有效载荷可包含放射性核素，例如用作治疗剂、诊断剂或预后剂的放射性核素。在所用的放射性核素当中，γ发射体、正电子发射体和X射线发射体适于诊断和/或治疗，而β发射体和α发射体也可用于治疗。用于本发明多个实施方案的合适的放射性核素包括但不限于123I、125I、130I、131I、133I、135I、47Sc、72As、72Sc、90Y、88Y、97Ru、100Pd、101mRh、119Sb、128Ba、197Hg、211At、212Bi、212Pb、109Pd、111In、67Ga、68Ga、67Cu、75Br、77Br、99mTc、14C、13N、15O、32P、33P或18F。所述放射性核素可包含于所述颗粒中(例如作为分离的物质)，和/或形成大分子或聚合物的一部分，所述大分子或聚合物形成所述颗粒。
本发明的另一个方面涉及制备这些颗粒的系统和方法。在一组实施方案中，所述颗粒是通过如下形成的：提供含有一种或多种聚合物的溶液，使所述溶液与聚合物非溶剂接触以产生所述颗粒。所述溶液可以与所述聚合物非溶剂相混溶或不相混溶。例如，如实施例中所述，与水可混溶的液体(比如乙腈)可含有所述聚合物，当乙腈与水(聚合物非溶剂)接触时形成颗粒，例如通过将乙腈以受控的速率注入水中而实现。然后，当与聚合物非溶剂接触时，所述包含于所述溶液中的聚合物可沉淀出来而形成颗粒(比如纳米颗粒)。
当一种液体不溶于另一种液体中达到在环境温度和压力下至少10％(以重量计)的水平时，就说这两种液体是“不相混溶的”或者不是相混溶的。通常，有机溶液(例如二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲酰胺、二甲基甲酰胺、吡啶、二氧六环、二甲基亚砜等)和含水液体(例如水或含有溶解盐或其它物质的水)彼此之间是不相混溶的。例如，可将所述第一溶液注入所述第二溶液中(以合适的速率或速度)。在一些情况下，当所述第一溶液与所述不相混溶的第二液体接触时，可形成颗粒(比如纳米颗粒)，例如当将所述第一溶液注入所述第二液体中时，接触时聚合物的沉淀导致聚合物形成纳米颗粒；在一些情况下，例如当小心控制加入的速率并保持在相对较慢的速率时，可形成纳米颗粒。本领域普通技术人员仅利用常规实验就可以很容易地优化对这种颗粒形成的控制。
根据本发明的另一个方面，一旦已制备本发明的缀合物，则可将其与药学上可接受的载体相组合而形成药物组合物。本领域技术人员将会理解，可基于如下所述来选择载体：施用途径、靶组织的位置、所递送的药物、药物递送的时程等。
本文中所用的术语“药学上可接受的载体”意指无毒、惰性的固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂辅料。Remington′sPharmaceuticalSciencesEd.byGennaro，MackPublishing，Easton，Pa.，1995公开了用于配制药物组合物的各种载体和用于制备这些药物组合物的已知技术。可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于：糖比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素醋酸酯；粉末化的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，比如可可脂和和栓剂蜡；油比如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇比如丙二醇；酯比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；去污剂比如TWEENTM80；缓冲剂比如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；以及磷酸盐缓冲溶液以及其它无毒的相容性润滑剂，比如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂、释放剂(releasingagent)、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂；根据配方设计者的判断，所述组合物中还可以存在防腐剂和抗氧化剂。如果过滤或其它的终端灭菌方法不可行，那么可在无菌条件下生产所述制剂。
可以通过本领域中已知的任何方法(包括口服途径和胃肠外途径)将本发明的药物组合物施用给患者。本文中所用的术语“患者”指人和非人，包括例如哺乳动物、鸟类、爬行类、两栖类和鱼。例如，所述非人可以是哺乳动物(例如啮齿类、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、灵长类或猪)。在某些实施方案中，胃肠外途径是理想的，因为其可避免与消化道中消化酶的接触。根据这些实施方案，可通过注射(例如静脉内、皮下或肌肉内、腹膜内注射)、直肠、阴道、局部(作为粉末、乳膏、软膏或滴剂)或者通过吸入(作为喷雾剂)而施用本发明的组合物。
可根据已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂而配制注射制剂，例如无菌注射含水混悬液或无菌注射油性混悬液。所述无菌注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可使用水、林格氏溶液、美国药典氯化钠溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油也作为溶剂或混悬介质而常规使用。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(如油酸)可用于注射制剂中。在一个实施方案中，将本发明的缀合物混悬于含有1％(w/v)羧甲基纤维素钠和0.1％(v/v)TWEENTM80的载体流体中。可将注射制剂灭菌，例如通过截留细菌的过滤器进行过滤，或者通过在使用之前加入可溶于或分散于无菌水或其它无菌注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂。
用于直肠或阴道施用的组合物可以是栓剂，可以通过将本发明的缀合物与合适的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡(其在常温下是固体但在体温下是液体并因此在直肠或阴道腔内融化并释放本发明的缀合物)相混合而制备所述栓剂。
用于局部或透皮施用本发明药物组合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将本发明的缀合物与药学上可接受的载体以及任何可能需要的防腐剂或缓冲剂相混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也包含在本发明的范围内。除了本发明的缀合物以外，所述软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可包含赋形剂，比如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或者它们的混合物。透皮贴剂还具有提供施用给机体的化合物的控制释放的优点。可以通过将本发明的缀合物溶于或分散于合适的介质中而制备这些剂型。可使用吸收促进剂来增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者通过将本发明的缀合物分散到聚合物基质或凝胶中来控制速率。
除了本发明的缀合物以外，粉末剂和喷雾剂还可以包含赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或者它们的混合物。喷雾剂还可包含常规的抛射剂，比如氯氟烃。
当口服施用时，可以但不必须将本发明的缀合物包封。多种合适的包封体系是本领域中已知的(“MicrocapsulesandNanoparticlesinMedicineandPharmacy，”Doubrow，M.编，CRCPress，BocaRaton，1992；Mathiowitz和LangerJ.Control.Release5：13，1987；Mathiowitzetal.ReactivePolymers6：275，1987；Mathiowitzetal.J.Appl.PolymerSci.35：755，1988；LangerAcc.Chem.Res.33：94，2000；LangerJ.Control.Release62：7，1999；Uhrichetal.Chem.Rev.99：3181，1999；Zhouetal.J.Control.Release75：27，2001；以及Hanesetal.Pharm.Biotechnol.6：389，1995)。可将本发明的缀合物包封在生物可降解聚合微球中或脂质体中。可用于制备生物可降解微球的天然和合成聚合物的实例包括碳水化合物如藻酸盐、纤维素、聚羟基链烷酸酯、聚酰胺、聚磷腈类、聚富马酸丙酯、聚醚、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、生物可降解聚氨酯、聚碳酸酯、聚酸酐、聚羟基酸、聚原酸酯，以及其它的生物可降解聚酯。可用于脂质体形成的脂类的实例包括磷脂酰基化合物，比如磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘酯、脑苷酯和神经节苷酯。
用于口服施用的药物组合物可以是液体或固体。适用于口服施用本发明组合物的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了包封的或未包封的缀合物以外，所述液体剂型还可包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂(比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢基糠醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含佐剂、润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。本文中所用的“佐剂”指是免疫应答之非特异性调节剂的任何混合物。在某些实施方案中，所述佐剂可刺激免疫应答。根据本发明可使用任何佐剂。大量的佐剂化合物是本领域中已知的(AllisonDev.Biol.Stand.92：3-11，1998；Unkelessetal.Annu.Rev.Immunol.6：251-281.1998；和Phillipsetal.Vaccine10：151-158，1992)。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这些固体剂型中，将包封或未包封的缀合物与至少一种惰性的药学上可接受的以下物质或其混合物相混合：赋形剂或载体(比如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或(a)填充剂或填料比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)润湿剂比如甘油，(d)崩解剂比如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂比如石蜡，(f)吸收促进剂比如季铵化合物，(g)润湿剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂比如高岭粘土和膨润土粘土，以及(i)润滑剂比如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。
利用如乳糖的赋形剂以及高分子聚乙二醇等，还可将类似形式的固体组合物作为在软明胶胶囊和硬明胶胶囊中的填充物使用。片剂、糖锭(dragee)、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣外壳，比如肠溶性包衣和药物制剂领域中众所周知的其它包衣。
应当理解，本发明缀合物的精确剂量是由各医师根据待治疗的患者进行选择的。通常，对剂量和给药方案做出调整以为所治疗患者提供有效量的本发明缀合物。本文中所用的本发明缀合物的“有效量”指产生所期望的生物学应答的必需量。本领域普通技术人员将会理解，本发明缀合物的有效量可根据例如以下因素而变化：所期望的生物学终点、待递送的药物、靶组织、施用途径等。例如，包含抗癌药物的本发明缀合物的有效量可能是在经过所期望的时间段后导致肿瘤大小减小所期望程度的量。其它可考虑的因素包括疾病状态的严重程度；所治疗患者的年龄、体重和性别；饮食、施用时间和频率；药物联用；反应敏感性；以及对治疗的耐受性/响应。
可将本发明的缀合物配制成易于施用且剂量均匀的剂量单位形式。本文中所用的表述“剂量单位形式”指适合待治疗患者的缀合物的物理上分离的单位。然而，应当理解，本发明组合物的总日剂量由主治医师在可靠的医学判断范围内决定。对于任何缀合物而言，最初可在细胞培养试验或在动物模型(通常是小鼠、兔、狗或猪)中估计出治疗有效量。还可使用动物模型来获得理想的浓度范围和施用途径。然后，可利用这些信息来确定用于人施用的可用剂量和途径。可通过细胞培养或实验动物中的标准药学方法例如ED50(该剂量在50％的群体中治疗有效)和LD50(该剂量对于50％的群体是致死的)来确定缀合物的疗效和毒性。毒性与疗效的剂量比是治疗指数，其可表示为LD50/ED50的比值。表现出大治疗指数的药物组合物可用于某些实施方案中。由细胞培养试验和动物研究所获得的数据可用于确定人用的剂量的范围。
本发明还提供了在试剂盒中的任何上述组合物，任选地具有通过前述任何合适的技术而施用本文中所述任何组合物的说明书，(例如口服、静脉内、泵或可植入递送装置、或者通过其它已知的药物递送途径)。“说明书”可定义为促销组分，通常包含在本发明组合物的包装上的或与之相关的书面说明。说明书还可以包括以任何方式提供的口头或电子的说明书。“试剂盒”通常定义了一种包含本发明任意一种组合物或其组合以及说明书的包装，但还可以包含本发明的组合物和任何形式的说明书，所述说明书以某种方式与组合物相连，使得临床专业人员清楚地认识到该说明书与所述特定组合物相关。
本文中所述的试剂盒还可以包含一个或多个容器，所述容器可容纳本发明的组合物和如上所述的其它成分。在一些情况下，所述试剂盒还可包含用于混合、稀释和/或施用本发明组合物的使用说明。所述试剂盒还可包含其它的含有一种或多种溶剂、表面活性剂、防腐剂和/或稀释剂(例如生理盐水(0.9％NaCl)或5％葡萄糖)的容器以及用于混合、稀释样品中组分或给有此治疗需要的对象施用样品中组分的容器。
可以以任何合适的形式提供所述试剂盒的组合物，例如作为液体溶液或作为干粉。当所提供的组合物是干粉时，可通过加入合适的溶剂(其也可提供)来重构所述组合物。在使用液体形式组合物的情况下的实施方案中，所述液体形式可以是浓缩的或即用的(readytouse)。所述溶剂取决于缀合物以及使用或施用的方式。用于药物组合物的合适溶剂是众所周知的(例如前述的)，并且这些溶剂可在文献中获知。所述溶剂取决于缀合物以及使用或施用的方式。
在另一方面，本发明还涉及对施用本文中所述的任何缀合物的促销。在一些实施方案中，本发明的一种或多种组合物被促销用于通过施用本发明组合物中的任何一种来预防或治疗多种疾病(比如本文中所述的那些疾病)。本文中所述的“促销”包括所有商业经营的方法，其包括教育方法、医院和其它临床指导的方法，制药工业行为包括药物销售和任何广告或其它促销行为，所述其它促销行为包括任何形式的与本发明组合物相关的书面、口头和电子信息。
以下实施例旨在举例说明本发明的某些实施方案，但不是举例说明本发明的全部范围。
实施例1
本实施例举例说明了根据本发明的一个实施方案的三嵌段聚合物的聚合物合成。羧酸末端改性的高分子量PLGA(在HFIP(六氟-2-丙醇)中的固有粘度为0.6dL/g)购自AbsorbablePolymersInternational。双官能团PEG(NH2-PEG-COOH)购自NektarTherapeutics。胺改性的PSMA适配体购自RNA-TecNV(Leuven，Belgium)。所有其它的试剂均购自SigmaAldrich。
在EDC和NHS存在下实现PLGA和PEG的缀合。简而言之，将PLGA颗粒溶于乙腈中。通过以COOH比EDC和NHS为一定摩尔比率将NHS和EDC混合而活化PLGA羧基末端并在室温下搅拌过夜。通过加入2-巯基乙醇将溶液中过量的EDC和NHS猝灭。通过在含有乙醚和甲醇的溶液中沉淀而纯化经NHS活化的PLGA，然后在3000g下离心10分钟。为了将NH2-PEG-COOH的胺末端与NHS活化的PLGA缀合，将两种聚合物以1∶1.3(PLGA-NHS∶NH2-PEG-COOH)的摩尔比在室温下混合过夜。通过在乙醚-甲醇溶液中沉淀而纯化所得的PLGA-PEG-COOH共聚物。
为制得PLGA-PEG-适配体三嵌段共聚物，首先将PLGA-PEG共聚物溶于乙腈中，并将适配体溶于DMSO(二甲基亚砜)和甲酰胺中。采用与针对PLGA-PEG缀合反应所述的相同EDC/NHS反应完成COOH-PEG-PLGA的羧基末端和适配体的胺末端的缀合。
通过在水中沉淀所述三嵌段共聚物而形成纳米颗粒。简而言之，以1～50mg/mL的浓度将所述三嵌段聚合物溶于乙腈中，然后将所述三嵌段聚合物逐滴加入到水中。一旦混合，就立即形成纳米颗粒。通过在室温下连续搅拌混悬液4小时而蒸发混悬液中的残留乙腈，然后利用超速离心清洗并漂洗所述纳米颗粒。
实施例2
本实施例举例说明了用于制备小尺寸颗粒(即皮米、纳米或微米颗粒)的多嵌段聚合物的合成，所述小尺寸颗粒具有用于如靶向机体的某些细胞、组织或器官的应用的预定官能化的表面；并且可通过存在于颗粒表面上的“隐蔽”物质(其可以是所述多嵌段聚合物的一部分)而具有使宿主免疫原性降至最小的能力；还可具有以持续速率释放药物的能力。这些小颗粒可具有如下用途：作为研究工具或者用于靶向某些细胞、组织或器官的临床应用以用于诊断、治疗或联合诊断和治疗的用途。本实施例还显示了在形成纳米颗粒之前由生物大分子嵌段对聚合物的预官能化。
本实施例举例说明了用于合成多嵌段聚合物的技术平台，所述多嵌段聚合物可用于配制具有独特能力(比如靶向)的官能化的颗粒药物递送系统。所述多嵌段聚合物包含能够与其特异性受体结合的独特的靶向分子以及在施用时可以以持久速率释放生物活性药物的生物可降解聚合材料；并且还可包含第三种应用，即能够使宿主免疫原性降至最小和/或增加循环半衰期的“隐蔽”材料。可将其它分子纳入所述嵌段中，比如荧光剂，以制备兼有成像和治疗用途的靶向荧光颗粒。可通过在含水介质中沉淀所述多嵌段共聚物而产生纳米级大小的颗粒。利用所述多嵌段共聚物系统中不同聚合物在亲水性和疏水性方面的不同，可以合成可将药物包封在所述多嵌段系统的疏水性组分(其形成纳米颗粒的核心)中的纳米颗粒，而含有或不含有聚亚烷基二醇聚合物的亲水性靶向生物相容性聚合物(比如多核苷酸(即适配体)或多肽)则存在于所述纳米颗粒的表面上，从而实现靶向纳米颗粒的单步骤合成。
这样的纳米颗粒可在经皮肤、皮下、粘膜、肌肉内、眼睛、全身、口服或肺部施用后达到其靶标。靶组织可代表全身性吸收，或者更具体地，代表颗粒靶向到达机体不同的细胞、组织或器官。这些靶向纳米颗粒的一个具体用途可以是在癌症领域。通过全身施用含有可靶向到存在于肿瘤细胞上的表位或抗原的靶向分子的多嵌段聚合物，可实现特异性且高效的肿瘤特异性靶向。此方法的成功可以取决于靶向肿瘤的纳米颗粒的高通量合成的前景。通过制备具有不同但有重叠的生物物理和/或化学性质的颗粒的库(如本实施例所示)，可筛选出具有高肿瘤细胞靶向特异性并具有所期望抗癌药物释放动力学的纳米颗粒。因此，本实施例中所述的多嵌段聚合物合成平台可使得靶向分子与隐蔽物(stealth)和药物释放聚合物缀合，并随后在环境条件下在一步反应中形成所期望的纳米颗粒。
本实施例描述了一种平台技术，其使得在仅一步的反应中靶向配体与生物可降解聚合物的缀合以及官能化纳米颗粒的形成成为可能。所述纳米颗粒的组成及其表面性质可以被准确定量。本发明的潜在意义对于纳米技术和癌症领域而言重要性是深远的。另外，本实施例涉及多嵌段共聚物，所述多嵌段的至少一种成分可以是靶向递送的生物大分子(如多核苷酸或多肽)。本实施例描述了用于快速合成可用多肽或多核苷酸(即适配体)靶向之颗粒的多嵌段共聚物系统的合成。
多嵌段聚合物的合成是通过官能化的生物可降解聚酯与化学基团的缀合而起始的，所述化学基团例如但不限于易于与硫醇、胺或类似官能化的聚醚之一端缀合的马来酰亚胺或羧酸。聚酯和聚醚的缀合在有机溶剂中进行，所述有机溶剂例如但不限于二氯甲烷、乙腈、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和丙酮。所述聚醚的另一游离端被化学基团官能化以与靶向分子库缀合，所述靶向分子例如但不限于核酸、脂肪酸、肽、碳水化合物、肽聚糖或糖肽。所述多核苷酸可包含独特的RNA、DNA或者修饰的RNA或DNA片段，所述片段是利用天然核苷酸或具有包括但不限于2’-F、2’-OCH3、2’-NH3的官能团取代的核苷酸产生的；或者是利用L-对映异构的核苷酸所产生之多核苷酸产生的。所述靶向分子与所述聚-酯-醚共聚物之间的缀合反应是通过向在上述溶剂中的聚酯-醚共聚物的溶液中加入溶解在有机溶剂中的靶向分子而实现的，所述有机溶剂例如但不限于甲酰胺、二甲基甲酰胺、吡啶、二氧六环和二甲基亚砜。在进行所述两个缀合反应中的每一个之后，通过将溶剂中的目标聚合物沉淀而洗掉未缀合的大分子，所述溶剂例如但不限于乙醚、己烷、甲醇和乙醇。生物可降解和生物相容性的聚合物聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)和聚乙二醇(PEG)可用作嵌段共聚物聚酯-醚的模型。在一个实例中，对核酸酶稳定的寡核苷酸可用于作为前列腺癌细胞之靶向分子的前列腺癌特异性膜抗原(PSMA)适配体。羧酸修饰的PLGA(PLGA-COOH)可以与胺改性的异双官能PEG(NH2-PEG-COOH)缀合并形成PLGA-PEG-COOH的共聚物。通过使用胺改性的PSMA适配体(NH2-适配体)，可以通过使PEG的羧酸末端与适配体的胺官能团缀合而得到PLGA-PEG-适配体的三嵌段聚合物。所述多嵌段聚合物还可用于成像和诊断用途。在这些实施方案中，光敏或对环境负责的(environmental-responsible)化合物将与所述多嵌段聚合物结合。
在本实施例中，所述靶向纳米颗粒是通过将所述多嵌段聚合物在含水环境中沉淀而形成的。本文中所述的纳米颗粒制剂系统适合高通量生物试验，以便测试由所述多嵌段聚合物产生的纳米颗粒。可进行高通量试验以确定体内具有不同表面性质的纳米颗粒的细胞更新(update)。例如，可使用通过改变所述多嵌段聚合物的组成及其在所述纳米颗粒制剂中的混合比例的联合方法，由此产生不同配方的PEG化纳米颗粒适配体生物缀合物的库：纳米颗粒大小(通过改变所述多嵌段聚合物中PEG的分子量)、表面电荷(通过混合所述多嵌段聚合物配方与具有羧基封端的PEG聚合物COOH-PEG-PLGA)、表面亲水性(通过将多嵌段聚合物与不同分子量的直链或支链PEG聚合物混合)、和/或纳米颗粒表面上适配体的密度(通过控制多嵌段聚合物和能够与NH2-改性的适配体相缀合的甲氧基改性的PEG(mPEG-PLGA)或羧基改性的PEG(PLGA-PEG-COOH)的混合比例)。本多嵌段共聚物的实施例允许用于进一步评价和表征的纳米颗粒库的快速可重复合成。
实施例3
本实施例举例说明了纳米颗粒表面上表达的适配体的量的测定。为证明在纳米颗粒表面含有不同配体密度的纳米颗粒的库可通过利用二嵌段溶液稀释实施例1的适配体-PEG-PLGA三嵌段而配制，将所述三嵌段共聚物在PLGA-PEG二嵌段共聚物中系列稀释，然后在水中沉淀。为定量所述纳米颗粒表面的A10适配体配体密度，在碱中水解所述纳米颗粒表面上保留的所述A10适配体和PEG的羧基官能团之间的酰胺键，并通过分光光度法定量所回收的RNA适配体的量。发现纳米颗粒配方中适配体三嵌段的增加可线性地增加由纳米颗粒表面所回收的适配体的量。例如，将所述适配体三嵌段与二嵌段的比例由0.02增加到0.10，则纳米颗粒表面上适配体的量由100微克增加到450微克。通过比较由纳米颗粒表面所回收的适配体配体的量与存在于纳米颗粒(NP)配方中适配体的总量，发现增加的适配体三嵌段配方增加了可在NP表面上表达的适配体的总比例。结合图9A和9B的体外和体内摄入研究，可精确控制配体表面密度的量以用于所期望的治疗应用。例如，基于体外纳米颗粒摄入研究和体内研究，发现2％三嵌段配方足以以最小量的非特异性摄入而靶向LNCap前列腺癌肿瘤。利用图9A和9B，可确定2％配方中约50％的适配体在纳米颗粒表面上表达，其解释为每mg适配体约100微克适配体。
按照下面制备纳米颗粒。将含有不同量的适配体-PEG-PLGA三嵌段共聚物和PLGA-PEG共聚物的纳米颗粒在水中沉淀。将纳米颗粒表面上的适配体从纳米颗粒上水解下来，并通过超速离心与纳米颗粒相分离。简而言之，将纳米颗粒在10mMKOH中于60℃孵育30分钟。通过光散射监测碱处理之前和之后的纳米颗粒大小。发现处理后纳米颗粒的直径减小了6-8nm。通过超速离心将从纳米颗粒表面移除的适配体与纳米颗粒核心分离。利用260nmUV吸收分光光度法测定所收集的适配体的量。通过由NP表面分离的适配体的量除以在所述NP配方中使用的适配体三嵌段共聚物的总量来测定在纳米颗粒表面上表达的适配体的百分数。
实施例4
在本实施例中，举例说明了具有适用于临床的物理化学性质、药物释放动力学和稳定性特征的良好表征的纳米颗粒配方。在本实施例中显示了包封了化疗药物的生物可降解纳米颗粒。靶向纳米颗粒的组合物由以下四种组分构成：聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)(一种FDA批准的可包封药物并将其随时间释放(可通过药物扩散和聚合物降解二者而进行调节的性质)的控制释放聚合物系统)；聚乙二醇(PEG)(一种FDA批准的可增加纳米颗粒循环半衰期的聚合物)；药物多西他赛(Dtxl)(一种FDA批准的在临床实践中广泛使用的化疗剂)；以及56个碱基对的A102’-氟嘧啶核酸酶稳定化的RNA适配体(称为Aptamer，其能以高亲和力和特异性与前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合，所述前列腺特异性膜抗原在前列腺癌(PCa)细胞表面和很多肿瘤微血管上显著上调，并以基础速率由细胞表面再循环，这使得将纳米颗粒适配体生物缀合物摄入靶细胞内)。
在本实施例中，三嵌段共聚物上的PLGA片段用作用于包封药物的生物可降解基质；PEG片段提供了附着点，同时还增加了循环半衰期；A10适配体片段代表了PSMA特异性靶向分子。合成可在水中自组装以形成包封药物的表面具有官能化分子的纳米颗粒的PLGA-PEG-Apt三嵌段共聚物。因此，举例说明了在纳米颗粒形成之前可使适配体直接与所述PLGA-PEG二嵌段共聚物缀合的适配体-PEG-PLGA三嵌段共聚物系统。所述三嵌段共聚物上的PLGA片段用作可用于包封药物以在靶向部位释放的生物可降解药物递送基质；所述PSMA适配体片段代表PSMA特异性的靶向分子；PEG通过使颗粒的被动非特异性摄入最小化而增加循环半衰期。制备适配体-PEG-PLGA三嵌段共聚物的此项技术可用作可能适于制备预官能化纳米颗粒的大规模生产的技术平台，而同时使生产时间和颗粒表面修饰后所观察到的纳米颗粒批次间差异最小化。利用三嵌段共聚物制备靶向纳米颗粒的另一个优点是仅通过混合所述三嵌段共聚物与具有所期望性质的其它聚合物，使得高通量合成大批次具有不同的表面和化学性质的预官能化纳米颗粒成为可能。
在此，通过利用不同组成的PLGA-PEG二嵌段共聚物产生具有不同流体动力学半径的纳米颗粒库。如图10中的3D图所示，纳米颗粒大小与PLGA-PEG分子量成正比，由此增加PLGA和/或PEG分子量可增加纳米颗粒的大小。纳米颗粒大小对于PLGA分子量而言比对于PEG分子量更敏感。PLGA上的官能团和PEG末端对于纳米颗粒大小没有影响。基于该图，可选择合适类型的PLGA-PEG共聚物用于与适配体三嵌段共聚物混合以产生具有不同颗粒大小的纳米颗粒。
合成过程的详细内容如下。羧基末端改性的高分子量PLGA(在HFIP中的固有粘度为0.6dL/g)购自AbsorbablePolymersInternational。双官能PEG(NH2-PEG-COOH)购自NektarTherapeutics。胺改性的PSMA适配体购自RNA-TecNV(Leuven，Belgium)。所有其它试剂均购自SigmaAldrich。
PLGA和PEG的缀合是在EDC和NHS存在下实现的。简而言之，将PLGA颗粒溶于乙腈中。通过以COOH对NHS和EDC的摩尔比将PLGA与NHS和EDC混合而将PLGA的羧基端活化，并在室温下搅拌过夜。通过加入2-巯基乙醇将溶液中过量的EDC和NHS猝灭。通过在含有乙醚和甲醇的溶液中沉淀然后在3000g下离心10分钟而将NHS活化的PLGA纯化。为将NH2-PEG-COOH的胺末端与NHS活化的PLGA缀合，将这两种聚合物以1∶1.3(PLGA-NHS∶NH2-PEG-COOH)的摩尔比在室温下混合过夜。通过在乙醚-甲醇溶液中沉淀而将所得的PLGA-PEG-COOH共聚物纯化。为制备PLGA-PEG-适配体三嵌段共聚物，首先将PLGA-PEG共聚物溶于乙腈中，并将适配体溶于二甲基亚砜和甲酰胺中。利用如用于PLGA-PEG缀合反应所述的相同EDC/NHS反应进行COOH-PEG-PLGA的羧基末端和适配体的胺末端的缀合。
通过在水中沉淀共聚物而形成纳米颗粒。简而言之，将所述三嵌段聚合物溶于浓度为1～50mg/mL的乙腈中，然后逐滴加入水中。一旦混合，就迅速形成纳米颗粒。通过在室温下连续搅拌混悬液4小时而蒸发混悬液中的残留乙腈，然后通过超速离心清洗并漂洗纳米颗粒。为将化疗药物包封进纳米颗粒核心中，将三嵌段共聚物与疏水性化疗药物(如多西他赛和紫杉醇)混合，然后在水中沉淀，然后进行如上所述的相同纯化步骤。
实施例5
本实施例证明了相比于对照的缺少A10适配体的PEG化纳米颗粒，PEG化的适配体-纳米颗粒生物缀合物与LNCaP细胞的结合显著增强(图7)。通过混合适配体三嵌段共聚物与不同量的PLGA-PEG二嵌段共聚物而配制靶向纳米颗粒(图4A)。纳米颗粒与14C放射性标记的紫杉醇一起共包封。被PCa细胞内吞的纳米颗粒的百分数通过检测细胞中14C放射性的量来定量。在PC3前列腺上皮细胞(其不表达PSMA蛋白)的情况下，在生物缀合物和对照组之间未观察到可测量的结合差异(图11)。
在LNCaP细胞(其不表达PSMA蛋白)中，数据证明了LNCaP细胞中靶向纳米颗粒相对于非靶向纳米颗粒在结合方面的显著增强。一个值得注意的观察结果是对于PC3和LNCaP细胞二者而言在非靶向纳米颗粒中纳米颗粒的显著低的结合效率，推测这是由于PEG基团的存在所致。另外，本实施例还表明，利用随机核酸分子由三嵌段共聚物制备的纳米颗粒不具有任何靶向效应并表现出与非靶向纳米颗粒类似的行为。
图7显示了纳米颗粒表面上的适配体浓度对体外PCa细胞内吞纳米颗粒率的作用。在表面具有不同适配体浓度的纳米颗粒的存在下，LNCaP细胞(其表达PSMA蛋白；左栏)和PC3细胞(其不表达PSMA；右栏)在6孔组织培养板中生长。通过在颗粒形成之前将PLGA-PEG-适配体三嵌段与不同量的PLGA-PEG二嵌段共聚物混合而得到每一种配方。4小时后利用其中包封有多西他赛(Dtxl)和痕量14C紫杉醇的纳米颗粒定量PSMA细胞特异性摄入(注：14C-DtXl不能商购得到，利用痕量14C紫杉醇与Dtxl一起的组合来进行载体优化)(n＝5)。数据是显著的，在纳米颗粒配方中三嵌段低达0.1％时我们仍可看到靶向效应，并且此靶向效应在配方中使用了5％的三嵌段以后基本上进入平台水平。在此点后再使用三嵌段就会导致纳米颗粒表面上PEG的屏蔽，这可加速颗粒的清除并使得颗粒较不“隐蔽”。
在本实施例中，为证明三嵌段纳米颗粒的细胞内摄入是适配体介导的，将由不同比例的三嵌段共聚物制备的纳米颗粒种植到LNCap细胞(PSMA+)和PC3细胞(PSMA-)上。简而言之，将500,000个LNCap和PC3细胞加入到6孔组织培养板上并在37℃下孵育过夜。通过利用PLGA-PEG二嵌段共聚物稀释适配体三嵌段共聚物而配制颗粒表面上具有不同浓度适配体的纳米颗粒。将纳米颗粒共包封多西他赛和14C放射性标记的紫杉醇。通过检测细胞中14C放射性的量而定量被PCa细胞内吞的纳米颗粒的百分数。对照是在没有适配体三嵌段共聚物下制备的纳米颗粒以及利用非靶向DNA三嵌段共聚物制备的纳米颗粒。在37℃下将纳米制剂加入到LNCaP细胞和PC3细胞中2小时。然后用PBS漂洗细胞3次以从所述培养基中除去未结合的纳米颗粒。为定量纳米颗粒的摄入，将细胞胰蛋白酶处理并收集在含有闪烁混合物(scintillationcocktail)的玻璃瓶中。通过利用TriCarb闪烁计数器检测所收集的细胞中放射性的量。
实施例6
本实施例显示了在小鼠内体内靶向LNCap肿瘤细胞。在8周龄的balb/c裸鼠(CharlesRiverLaboratories，Wilmington，MA，USA)中诱导异种移植物人前列腺癌肿瘤。给小鼠右肋腹皮下注射混悬于介质和基质凝胶(matrigel)(BDBiosciences，FranklinLakes，NJ3USA)之1∶1混合物中的4百万LNCaP细胞。在用于肿瘤诱导前，将LNCaP细胞培养于添加有10％胎牛血清、100单位/mL青霉素G和100mg/mL链霉素的RPMI-1640培养基中。在小鼠发育成100mg肿瘤后进行肿瘤靶向研究。将20只小鼠随机分为4组(5％适配体三嵌段纳米颗粒、2％适配体三嵌段纳米颗粒、5％非官能DNA三嵌段、不含三嵌段的纳米颗粒)。对于肿瘤内注射而言，通过腹膜内注射阿佛丁(200mg/kg体重)将小鼠麻醉，并肿瘤内给药不同的纳米颗粒制剂。对于全身施用而言，通过眼 眶后(retro-orbital)注射施用纳米颗粒。通过在施用前包封14C紫杉醇而追踪纳米颗粒。在24小时时对不同组麻醉，并通过心脏穿刺由每只小鼠抽取200mL血液。从每只动物收获肿瘤、心、肺、肝、脾和肾。在PackardTri-Carb闪烁分析仪(DownersGrove，IL，USA)中分析组织的14C含量。将组织在增溶剂Solvable(Packard)中溶解，并在Hionic-Fluor闪烁混合液(PerkinElmer，Boston，MA，USA)中计数活性。由于小鼠肝的体积较大，将每只小鼠的肝匀浆化并将100mg组织置于闪烁瓶中用于分析。将其它组织直接置于闪烁瓶中。将每种组织在60℃下在2mL溶剂中溶解12小时，并利用200mL过氧化氢在60℃下将所得溶液脱色1小时。对于血液而言，加入400mLSolvable，并类似于针对组织对瓶进行处理。为测定100％的剂量，将配制的纳米颗粒的瓶随组织一起计数。数据表示为每克组织所注射剂量的百分比。
从图8A中可以看出，在进行肿瘤内注射的这些小鼠中，纳米颗粒高度靶向肿瘤，但是在全身注射中则只观察到较少靶向(图8B)。图8C显示了作为适配体配方函数的每克组织所注射剂量的百分比。
现参考图11，为检验适配体表面密度对体内靶向前列腺癌肿瘤的作用，进行了利用放射性标记纳米颗粒的生物分布研究。根据图2B的实施方案图解进行纳米颗粒的配制。简而言之，将适配体三嵌段与3H放射性标记的PLGA(图3B中组分A)和14C放射性标记的紫杉醇(亲脂性药物)预先混合。所述放射性标记的PLGA和紫杉醇分别用于追踪颗粒和药物的生物分布。系统性施用具有不同浓度之三嵌段的靶向纳米颗粒证明了用5％的三嵌段纳米颗粒制剂可达到纳米颗粒的最大靶向作用。利用更高浓度的三嵌段共聚物进行的类似实验证明了肿瘤靶向的降低，因为这些颗粒更易于被早期清除，推测这可能是由于纳米颗粒表面上PEG层的过量屏蔽作用所致。此外，在其它实验(其中纳米颗粒是由三嵌段共聚物利用随机核酸分子形成的)中，这些颗粒不具有任何靶向作用并表现出与体内非靶向纳米颗粒类似的性质。另一个重要的发现是：纳米颗粒表面上增加的适配体配体表达增加了纳米颗粒的肝滞留。此发现提示：必须对纳米颗粒表面上的适配体配体密度进行精确控制以实现肿瘤特异性靶向，同时保证纳米颗粒表面具有足够的隐蔽物涂层以绕过肝过滤。
虽然本文中已经描述并举例说明了本发明的几个实施方案，但本领域技术人员将很容易预见到用于实现本文中所述的功能和/或获得本文中所述的结果和/或一个或多个优点的多种其它的方法和/或结构，这些变化和/或修改中的每一种均被认为在本发明的范围内。更具体地，本领域技术人员将容易理解，本文中所述的所有参数、尺寸、材料和结构都旨在是示例性的，实际的参数、尺寸、材料和/或结构将取决于使用本发明教导的具体应用。本领域技术人员公认或者能够确定仅利用常规实验就可获得本文中所述的本发明具体实施方案的多种等同方式。因此，应当理解，前述实施方案仅是通过实例方式提出的，在所述权利要求和其等同方式的范围内，可不按照具体所描述和所要求保护的内容而实施本发明。本发明涉及本文中所述的每一种单独的特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法。此外，任何两种或更多种这些特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法的组合(如果这些特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法不彼此矛盾)都包括在本发明的范围内。
在还有词典定义、所并入参考文献中的定义、和/或所定义术语的普通含义的情况下，均应以本文中所定义和使用的所有定义为准。
除非有明确的相反说明，本说明书和权利要求书中所使用的“一”和“一个”均应理解为意为“至少一个”。
本说明书和权利要求书中所使用的短语“和/或”应理解为意指如此结合的要素中的“任一个或二者皆有”，即联合存在于相同情形中和分别存在于其它情形中的要素。用“和/或”列出的多个要素应以同样的方式进行解释，即如此结合的要素中的“一个或多个”。不同于通过和/或”短语所具体表明的要素的其它要素也可存在，不论其与具体表明的那些要素相关或不相关。因此，作为非限定性的实例，对于“A和/或B”的引用，当与开放式语言(如“包含”)联用时，在一个实施方案中可仅指A(任选地包含除B以外的要素)；在另一个实施方案中可仅指B(任选地包含除A以外的要素)；在又一个实施方案中可指A和B二者(任选地包含其它要素)等。
在本文的说明书和权利要求书中所用的“或”应当理解为具有如上所定义的与“和/或”相同的含义。例如，当在名单中分隔项目时，“或”或“和/或”应解释为开放性的，即包含至少一个，但也包含多于一个的一定数目的要素或要素列表，并且可任选地包含其它未列出的项目。仅当术语明确地做出相反指明时(比如“仅...之一”或“确切地...之一”)或者“由...组成”(在权利要求中使用时)才指包括多个要素或所列举要素中的恰好一个要素。通常，当前面有排他性术语比如“任一个”、“...中之一”、“仅...中之一”或“...中确切之一”时，本文中所用的术语“或”应仅解释为表示排他性的替代方案(即“一个或另一个但非二者皆有”)。当用于权利要求中时，“基本上由...组成”具有其在专利法领域中所用的普通含义。
在本文的说明书和权利要求书中所用的短语“至少一个”在指代一个或多个要素中的一系列时，应当理解为意指从所述要素列表中的任何一个或多个要素中所选出的至少一个要素，但不必包含至少其中所述要素列表中具体列出的至少每一种，也不排除所述要素列表中要素的任意组合。此定义还允许可任选地存在与短语“至少一个”所指的要素列表中所具体指明要素不相同的要素，无论其与所具体指明的那些要素相关或不相关。因此，作为一个非限定性实例，“A和B中的至少一个”(或作为等价的“A或B中的至少一个”或“A和/或B中的至少一个”)在一个实施方案中可以指至少一个(任选地包括多于一个)A而没有B存在(任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中可以指至少一个(任选地包括多于一个)B而没有A存在(任选地包括除A以外的要素)；在又一个实施方案中可以指至少一个(任选地包括多于一个)A和至少一个(任选地包括多于一个)B(以及任选地包括其它要素)等。
应当理解，除非有明确相反说明，在本文中所要求保护的包含多于一个步骤或动作的任何方法中，所述方法的步骤或动作的次序并不必局限于叙述所述方法的步骤或动作时所采用的次序。
在权利要求书中以及在上述说明书中，所有的过渡性短语如“包含”、“包括”、“带有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“容纳”等均应理解为开放式的，即意为包括但不限于。仅过渡性短语“由...组成”和“基本上由...组成”分别是封闭式或半封闭式的过渡性短语，如UnitedStatesPatentOfficeManualofPatentExaminingProcedures，Section2111.03中所述。

Claims (21)

1.一种组合物，其包含：
颗粒，所述颗粒包含两亲性大分子，所述大分子含有第一疏水性部分、第二亲水性部分和第三部分，所述第一疏水性部分、第二亲水性部分或二者包含生物相容性聚合物，所述第三部分包含选自靶向部分、成像部分、螯合部分、具有多个带电基团的部分以及治疗性部分的结构部分，其中所述颗粒在其表面上具有更高浓度的所述第三部分，并且在所述结构部分具有在所述颗粒内基本上非零的浓度，所述基本上非零是指在所述颗粒内部存在可检测量的化合物；
其中所述颗粒通过包含以下步骤的方法制成：
提供含有所述大分子的溶液；以及
使所述溶液与聚合物非溶剂接触，其中所述大分子自组装以产生所述颗粒。
2.权利要求1的组合物，其中所述结构部分具有至少1000Da的分子量。
3.权利要求1的组合物，其中所述结构部分具有不超过1000Da的分子量。
4.权利要求1的组合物，其中所述大分子是嵌段共聚物。
5.权利要求1的组合物，其中所述大分子是两亲性的。
6.权利要求1的组合物，其中所述大分子的至少一部分是生物可降解的。
7.权利要求6的组合物，其中所述大分子的至少一部分是可水解的。
8.权利要求1的组合物，其中所述生物相容性聚合物包含选自以下的聚合物：聚丙交酯-共-乙交酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚己内酯、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚氨基甲酸酯、聚酸酐、聚酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚乙烯亚胺、聚β-氨基酯及其共聚物。
9.权利要求1的组合物，其中所述靶向部分包含选自以下的分子：多肽、核酸、脂肪酸、碳水化合物、肽聚糖和糖肽。
10.权利要求1的组合物，其中所述靶向部分包含抗体或抗体片段。
11.权利要求1的组合物，其中所述靶向部分能够特异性结合细胞表面的受体。
12.权利要求1的组合物，其中所述靶向部分能够特异性地结合选自以下的生物学实体：膜组分、细胞表面受体和前列腺特异性膜抗原。
13.权利要求1的组合物，其中所述靶向部分选自细菌膜蛋白、细胞因子、胰岛素、促红细胞生成素、肿瘤坏死因子、细胞间粘附分子和纤连蛋白。
14.权利要求1的组合物，其中所述靶向部分选自趋化因子、生长因子和血管细胞粘附分子。
15.权利要求1的组合物，其中所述颗粒还包含含有所述生物相容性聚合物的第二大分子，并且不含所述结构部分。
16.权利要求1的组合物，其中所述颗粒包含抗原。
17.权利要求1的组合物，其中所述颗粒的平均特征性尺度小于150nm。
18.权利要求4的组合物，其中所述嵌段共聚物还包含含有聚亚烷基二醇的第三嵌段。
19.权利要求18的组合物，其中所述聚亚烷基二醇包括聚乙二醇。
20.权利要求1的组合物，其中含有所述大分子的所述溶液是有机溶液，所述聚合物非溶剂是含水溶液。
21.权利要求1的组合物，其包含颗粒，所述颗粒包含第一大分子和第二大分子；
其中所述第一大分子是嵌段共聚物，该嵌段共聚物包含第一生物相容性聚合物、聚亚烷基二醇以及选自靶向部分的结构部分；和
其中所述第二大分子是嵌段共聚物，该嵌段共聚物包含聚亚烷基二醇。
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