JP2012522055A - ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、組成物、および関連する使用方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2009年3月30日に出願された米国特許出願第61/164,720号;2009年3月30日に出願された米国特許出願第61/164,722号;2009年3月30日に出願された米国特許出願第61/164,725号;2009年3月30日に出願された米国特許出願第61/164,728号;2009年3月30日に出願された米国特許出願第61/164,731号;2009年3月30日に出願された米国特許出願第61/164,734号;2009年11月20日に出願された米国特許出願第61/262,993号;および2009年11月20日に出願された米国特許出願第61/262,994号に対する優先権を要求する。先行出願の開示は、本出願の開示の一部である(および本開示において引用により組み込まれる)とみなされる。
活性薬の制御放出による薬剤の送達は、最適な使用および有効性を提供するために望ましい。徐放性ポリマー系は、薬剤の有効性を増大させ得、かつ患者の服薬遵守に伴う問題を最小化し得る。
例えば、癌、心臓脈管系疾患、炎症性障害(例えば、感染性疾患によって生じる炎症性障害を含む炎症性障害)、または自己免疫疾患の治療において用いることのできるポリマー‐薬剤抱合体および粒子が本明細書に説明される。また、その粒子を含む組成物および剤形、(例えば、障害を治療するために)その粒子を用いる方法、そのポリマー‐薬剤抱合体および粒子を含むキット、そのポリマー‐薬剤抱合体および粒子を製造する方法、その粒子を保存する方法、ならびにその粒子を分析する方法も、本明細書に説明される。
ポリマー;および
ポリマーに結合した薬剤(例えば、治療薬または診断薬)。
式中、R1、R2、およびR3は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、または式(II)のポリマーであり:
式中、R1、R2、およびR3の少なくとも1つは式(II)のポリマーである。
式中、R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、ヒドロキシ保護基、または式(IV)のポリマーであり:
式中、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、式(IV)のポリマーである。
式中、R置換基の約30%〜約70%、例えば、約35%〜約65%、40%〜約60%、約45%〜約55%が水素であり(例えば、約50%)、約30%〜約70%、約35%〜約65%、約40%〜約60%、約45%〜約55%がメチルであり(例えば、約50%);R'は、水素およびアシルから選択され(例えば、アセチル);式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である(例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa(例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa)となるような整数である)。
第一のポリマー、
親水性部分および疎水性部分を有する第二のポリマー、
第一のポリマーまたは第二のポリマーに結合した薬剤(例えば、治療薬または診断薬)、ならびに
任意で、粒子は、以下の特性の1つ以上を含む:
粒子はさらに、少なくとも酸性部分を含む化合物を含み、この中で、化合物はポリマーまたは小分子であり;
粒子はさらに、界面活性剤を含み;
第一のポリマーは、PLGAポリマーであり、この中で、乳酸のグリコール酸に対する比は、約25:75〜約75:25であり、任意に薬剤は、第一のポリマーに結合し;
第一のポリマーは、PLGAポリマーであり、第一のポリマーの重量平均分子量は、約1〜約20kDaであり、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20kDaであり;あるいは
第一のポリマーの第二のポリマーに対する比は、粒子が、疎水性部分および親水性部分を有するポリマーの少なくとも5重量%、8重量%、10重量%、12重量%、15重量%、18重量%、20重量%、23重量%、25重量%、または30重量%を含むようになっている。
式中、R1、R2、およびR3は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、または式(II)のポリマーであり:
式中、R1、R2、およびR3の少なくとも1つは、ポリマー(II)のポリマーである。
R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、ヒドロキシ保護基、または式(IV)のポリマーであり:
式中、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、ポリマー(IV)のポリマーである。
式中、R置換基の約30%〜約70%、例えば、約35%〜約65%、40%〜約60%、約45%〜約55%が水素であり(例えば、約50%)、約30%〜約70%、約35%〜約65%、約40%〜約60%、約45%〜約55%がメチルであり(例えば、約50%);R'は、水素およびアシルから選択され(例えば、アセチル);式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である(例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa(例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa)となるような整数である)。
第一のポリマー、
親水性部分および疎水性部分を有する第二のポリマー、
薬剤(例えば、治療薬または診断薬)、ここで、薬剤は、第一のポリマーに結合して、ポリマー‐薬剤抱合体を形成し、および
任意に、粒子は、以下のうちの1つ以上を含む:
粒子はさらに、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物を含み、
ここで、化合物はポリマーもしくは小分子であり;
粒子はさらに、界面活性剤を含み;
第一のポリマーはPLGAポリマーであり、ここでの乳酸のグリコール酸に対する比は、約25:75〜約75:25であり、薬剤は、第一のポリマーに結合しており;
第一のポリマーはPLGAポリマーであり、第一のポリマーの重量平均分子量は、約1〜約20kDa、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20kDaであり;または
第一のポリマーの第二のポリマーに対する比は、粒子が、疎水性部分および親水性部分を有するポリマーの少なくとも5重量%、8重量%、10重量%、12重量%、15重量%、18重量%、20重量%、23重量%、25重量%、または30重量%を含む。
式中、R1、R2、およびR3は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、または式(II)のポリマーであり:
式中、R1、R2、およびR3のうちの少なくとも1つが式(II)のポリマーである。
R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、ヒドロキシ保護基、または式(IV)のポリマーであり:
式中、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、式(IV)のポリマーである。
式中、R置換基の約30%〜約70%、例えば、約35%〜約65%、40%〜約60%、45%〜約55%が水素であり(例えば、約50%)、約30%〜約70%、35%〜約65%、40%〜約60%、45%〜約55%がメチルである(例えば、約50%);R'は、水素およびアシルから選択され(例えば、アセチル);式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である(例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa(例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa)となるような整数である)。
第一のポリマー、
親水性部分および疎水性部分を有する第二のポリマー、
第一のポリマーまたは第二のポリマーに結合して、ポリマー‐薬剤抱合体を形成する薬剤(例えば、治療薬または診断薬)、および
粒子に封入された第二の薬剤。
式中、R1、R2、およびR3は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、または式(II)のポリマーであり:
式中、R1、R2、およびR3のうちの少なくとも1つは式(II)のポリマーである。
式中、R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、ヒドロキシ保護基、または式(IV)のポリマーであり:
式中、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、式(IV)のポリマーである。
式中、R置換基の約30%〜約70%、例えば、約35%〜約65%、40%〜約60%、約45%〜約55%が水素であり(例えば、約50%)、約30%〜約70%、約35%〜約65%、約40%〜約60%、約45%〜約55%がメチルであり(例えば、約50%);R'は、水素およびアシルから選択され(例えば、アセチル);式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である(例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa(例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa)となるような整数である)。
第一のポリマー、
親水性部分および疎水性部分を有する第二のポリマー、および
粒子に封入された薬剤(例えば、治療薬または診断薬)。
第一のポリマーおよび第二のポリマー;
第一の薬剤および第二の薬剤、この中で、第一の薬剤は、第一のポリマーに結合して、第一のポリマー‐薬剤抱合体を形成し、第二の薬剤は、第二のポリマーに結合して、第二のポリマー‐薬剤抱合体を形成し;および
親水性部分と疎水性部分とを含む第三のポリマー。
粒子はさらに、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物を含み、この中で、化合物はポリマーまたは小分子であり;
粒子はさらに界面活性剤を含み;
第一または第二のポリマーは、PLGAポリマーであり、この中で、乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、約25:75〜約75:25であり;
第一または第二のポリマーは、PLGAポリマーであり、第一のポリマーの重量平均分子量は、約1kDa〜約20kDa、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20kDaであり;あるいは
組み合わされた第一および第二のポリマーと第三のポリマーの比は、粒子が、疎水性部分および親水性部分を有するポリマーの少なくとも5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%を含む。
第一および第二の薬剤は同じであり、例えば、同じ抗癌薬であり;
第一および第二の薬剤は同じであり、例えば、同じ抗癌薬であり、第一および第二のポリマーは互いに異なる。例えば、第一および第二のポリマーは、分子量、サブユニット組成(例えば、第一および第二のポリマーは、乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比の異なる比を有するPLGAポリマーである。)、またはサブユニットが何であるかにおいて、例えば、キトサンポリマーおよびPLGAポリマーのように異なっており;
第一および第二の薬剤は、異なる薬剤、例えば、2つの異なる抗癌薬であり;
第一および第二の薬剤は、異なる薬剤、例えば、2つの異なる抗癌薬であり、第一および第二のポリマーは、同じ構造を有し、例えば、該ポリマーは同じPLGAポリマーであり;
第一および第二の薬剤は、異なる薬剤、例えば2つの異なる抗癌薬であり、第一および第二のポリマーは互いに異なる。例えば、第一および第二のポリマーは、分子量、サブユニット組成(例えば、第一および第二のポリマーは、乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比の異なる比を有するPLGAポリマーである。)、またはサブユニットが何であるかにおいて、例えば、キトサンポリマーおよびPLGAポリマーのように異なっている;
式中、R1、R2、およびR3は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、または式(II)のポリマーであり:
式中、R1、R2、およびR3の少なくとも1つは式(II)のポリマーである。
式中、R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、ヒドロキシ保護基、または式(IV)のポリマーであり:
式中、R1、R2、R3、およびR4の少なくとも1つは式(IV)のポリマーである。
式中、R置換基の約30%〜約70%、例えば、約35%〜約65%、40%〜約60%、約45%〜約55%が水素であり(例えば、約50%)、約30%〜約70%、約35%〜約65%、約40%〜約60%、約45%〜約55%がメチルであり(例えば、約50%);R'は、水素およびアシルから選択され(例えば、アセチル);式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である(例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa(例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa)となるような整数である)。
約5kDa〜約15kDa(例えば、約6〜約13kDa、または約7kDa〜約11lkDa)の重量平均分子量範囲を有し、薬剤がそれに結合した疎水性ポリマーを提供すること、
親水性部分および疎水性部分を含むポリマーを提供して、混合物を形成すること、ならびに
疎水性部分に結合した薬剤と親水性部分および疎水性部分を有するポリマーとを含む粒子を形成するのに十分な条件下に混合物を供すること。
約5kDa〜約15kDa(例えば、約6〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDa)の重量平均分子量範囲を有し、第一の薬剤の結合した疎水性ポリマーを提供すること、
親水性部分および疎水性部分を含むポリマーを提供すること、
第二の薬剤を提供して、混合物を形成すること、ならびに
疎水性ポリマー(ポリマーは、親水性部分および疎水性部分を含む。)に結合した第一の薬剤と、第二の薬剤とを含む粒子を形成するのに十分な条件下で混合物を供し、
約5kDa〜約15kDa(例えば、約6〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDa)の重量平均分子量範囲を有する疎水性ポリマーを提供すること、
親水性部分および疎水性部分を含むポリマーを提供すること、
薬剤を提供して、混合物を形成すること、ならびに
疎水性ポリマー(ポリマーは、親水性部分および疎水性部分を含む)と薬剤とを含む粒子を形成するのに十分な条件下に混合物を供すること。
疎水性ポリマー‐薬剤抱合体および、親水性部分と疎水性部分とを含むポリマーを有機溶媒に溶解して、有機溶液を提供すること;
有機溶液を、界面活性剤を含む水溶液と組み合わせること;ならびに
結果として生じる組み合わせを混合して、本明細書に説明される粒子を含む混合物を提供すること。
いくつかの実施態様において、方法は複数の粒子を提供する。一実施態様において、粒子は濾過される(例えば、0.22ミクロンフィルターによる。)。いくつかの実施態様において、複数の粒子の組成物を濾過した後、粒子のDv90は、約200nm未満である。
疎水性ポリマー‐薬剤抱合体;
親水性部分および疎水性部分を含むポリマー;ならびに
液体、ここで、ポリマー‐薬剤抱合体ならびに親水性部分および疎水性部分を含むポリマーは各々独立して、液体において懸濁または溶解される。
第一の疎水性ポリマー;
親水性部分および疎水性部分を含む第二のポリマー;
第一または第二のポリマーに結合した第一の薬剤;
第二の薬剤;ならびに
液体、ここで、第一のポリマー、第二のポリマー、第一の薬剤、および第二の薬剤は各々独立して、液体に懸濁または溶解される。
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を提供すること;および
医薬として許容し得る担体に、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を溶解又は懸濁すること。
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を提供すること;および
医薬として許容し得る担体にポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を溶解または懸濁するようユーザーに指示すること。
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を分析測定に供し、該測定に基づいて粒子または組成物を評価すること。
転移性または局所進行性乳癌を有しており、癌を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療したことがある(例えば、対象は、化学治療薬に不応性であり、化学治療薬に抵抗性があり、および/または化学治療薬に感受性のある癌を有している。)かまたは許容し得ない副作用を有した対象を提供すること、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象に、癌を治療する有効量で投与し、それにより癌を治療すること。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図1または図2に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図1または図2に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
ホルモン不応性前立腺癌を有し、癌を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療され(例えば、対象は、化学治療薬に不応性であり化学治療薬に抵抗性であり、および/または再発した癌を有する。)、または許容し得ない副作用を有した(例えば、対象は、化学治療薬に感受性のある癌を有している。)対象を提供すること、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象に、癌を治療するのに有効な量で投与し、それにより癌を治療すること。
進行性卵巣癌を有しており、癌を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療したことがある(例えば、対象は、化学治療薬に不応性であり、化学治療薬に抵抗性があり、および/または再発した癌を有している。)かまたは許容し得ない副作用を有した(例えば、対象は、化学治療薬に対して感受性のある癌を有している。)対象を提供すること、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象に、癌を治療する有効量で投与し、それにより癌を治療すること。
切除不能な、進行性または転移性の非小細胞肺癌を有し、癌を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療されたことがあり(例えば、対象は、化学治療薬に不脳性であり、化学治療薬に抵抗性であり、および/または再発した癌を有する。)または許容し得ない副作用を有した(例えば、対象は、化学治療薬に対して感受性のある癌を有する。)、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、癌を治療するのに有効な量で投与し、それにより癌を治療すること。
多発性骨髄腫を有し骨髄腫を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療されたことがある(例えば、対象は、化学治療薬に不応性の骨髄腫、化学治療薬に抵抗性の骨髄腫、および/または再発した骨髄腫を有する。)かまたは許容し得ない副作用を有した(例えば、対象は化学治療薬に感受性のある骨髄腫を有している。)対象を提供すること、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、骨髄腫を治療するのに有効な量で投与し、それにより骨髄腫を治療すること。
エイズ関連カポジ肉腫を有し肉腫を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療したことがある(例えば、対象は、化学治療薬に不応性の、化学治療薬に抵抗性の、および/または再発した肉腫を有する。)かまたは許容し得ない副作用を有した(例えば、対象は、化学治療薬に感受性のある肉腫を有する。)対象を提供すること、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、癌を治療するのに有効な量で投与し、それにより、癌を治療すること。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図1または図2に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図1または図2に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
胃癌を有しており、癌を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療したことがある(例えば、対象は、切除不能な癌、化学治療薬に不応性であり、化学治療薬に抵抗性があり、および/または再発した癌を有している。)かまたは許容し得ない副作用を有した(例えば、対象は、化学治療薬に対して感受性のある癌を有している。)対象を提供すること、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象に、癌を治療する有効量で投与し、それにより癌を治療すること。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した、ドセタキセル、パクリタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図1または図2に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図1または図2に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
軟部組織肉腫を有しており、癌を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療したことがある(例えば、対象は、化学治療薬に不応性であり、化学治療薬に抵抗性があり、および/または再発した肉腫を有している。)かまたは許容し得ない副作用を有した(例えば、対象は、化学治療薬に感受性のある肉腫を有する。)対象を提供すること、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象に、肉腫を治療する有効量で投与し、それにより肉腫を治療すること。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した、ドセタキセル、パクリタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図1または図2に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図1または図2に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
膵癌を有し、癌を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療したことがある(例えば、対象は、切除不能な癌、化学治療薬に不応性である、化学治療薬に抵抗性である、および/または再発した癌)かまたは許容し得ない副作用を有した(例えば、対象は、化学治療薬に感受性のある癌を有する。)対象を提供すること、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、癌を治療するのに有効な量で投与し、それにより癌を治療すること。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図1または図2に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図1または図2に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。一実施態様において、対象は、例えば、基準標準物質と比較して上昇したKRASおよび/もしくはST発現レベルを有し、ならびに/またはKRASおよび/もしくはST遺伝子における突然変異を有する。一実施態様において、対象は、以下のうちの1つ以上における突然変異を有する:KRAS遺伝子のコドン12(例えば、GからTへのトランスバージョン)、KRAS遺伝子のコドン13、KRAS遺伝子のコドン61。
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、癌を治療するのに有効な量で投与し、それにより癌を治療すること。一実施態様において、対象は、例えば基準標準と比較して上昇したKRASおよび/もしくはST発現レベルを有し、ならびに/またはKRASおよび/もしくはST遺伝子における突然変異を有する。一実施態様において、対象は、以下のうちの1つ以上における突然変異を有する:KRAS遺伝子のコドン12(例えば、GからTへのトランスバージョン)、KRAS遺伝子のコドン13、KRAS遺伝子のコドン61。
抗癌薬(例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシン)を投与されており、標準よりも少ない好中球計数を有する、増殖性障害を有する対象を特定すること;および
対象を、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、組成物による治療に好適であるとして特定すること
を含む。
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および/または投薬スケジュールで投与される。
抗癌薬(例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシン)を投与された、増殖性疾患を有し、標準より低い好中球計数を有する対象を選択すること;および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、増殖性障害を治療するのに有効な量で投与し、それにより障害を治療すること
を含む。
増殖性障害を罹患している対象が、中程度から重症の好中球減少症を有するかどうかを決定すること;および
対象が中程度から重症の好中球減少症を有することに基づいて、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために対象を選択すること。
中程度から重症の好中球減少症を有する、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象を選択すること;および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、障害を治療するのに有効な量で投与し、それにより増殖性障害を治療すること。
増殖性障害、例えば癌を罹患している対象が、抗癌薬、例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化薬、白金ベースの薬剤、またはエポチロンによる治療に由来するニューロパチーを経験したことがあるかどうかを決定すること;および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために、対象が、化学治療薬、例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化薬、白金ベースの薬剤、またはエポチロンによる治療に由来するニューロパチーを経験したことがあるということに基づいて対象を選択すること。
化学治療薬、例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化薬、白金ベースの薬剤、またはエポチロンによる治療に由来するニューロパチーの1つ以上の症状を経験したことがある、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象を選択すること;および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、障害を治療するのに有効な量で投与し、それにより、増殖性障害を治療すること。
増殖性障害、例えば癌を罹患している対象が、注入部位反応(例えば、抗癌薬(例えば、タキサン)の注入の12時間の間または12時間以内)を経験したか、または、抗癌薬(例えば、タキサン)による治療に対して過敏症を有するかもしくはその危険性にあるかを決定すること、
対象が、注入部位反応を低下させる(例えば、抗癌薬(例えば、タキサン)による治療と関連したまたは前記治療に起因する反応と比較して低下させる)必要があるか、または対象が、抗癌薬(例えば、タキサン)による治療に対する過敏症を有する、または有する危険にあるということに基づいて、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために対象を選択すること。
抗癌薬(例えば、タキサン)による治療に対する注入部位反応を経験したことがあるかまたは、抗癌薬(例えば、タキサン)に対する過敏症を有しているかもしくは有する危険にある、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象を選択すること;および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、障害を治療するのに有効な量で投与し、それにより増殖性障害を治療すること。
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象へ、障害を治療するのに有効な量で、コルチコステロイド、H1アンタゴニスト、およびH2アンタゴニストのうちの1つ以上の投与なしで、投与し、それにより増殖性障害を治療すること。
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象へ、障害を治療するのに有効な量で、コルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン)との併用で投与し、この中で、コルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン)は、60mg未満、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mgの用量で投与され、それにより障害を治療すること。
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象へ、障害を治療するのに有効な量で、コルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン)、H1アンタゴニスト(例えば、ジフェンヒドラミン)、および/またはH2アンタゴニスト(例えば、シメチジンおよび/またはラニチジン)との併用で投与し、この中で、コルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン)は、20mg未満、15mg、10mg、5mgの用量で投与され;H1アンタゴニスト(例えば、ジフェンヒドラミン)は、50mg未満、45mg、30mg、20mg、15mg、10mg、5mgの用量で投与され;および/またはH2アンタゴニスト(例えば、シメンチジン)は、300mg未満、275mg、250mg、225mg、220mg、175mg、150mg、125mg、100mgの用量で投与され、および/またはH2アンタゴニスト(例えば、ラニチジン)は、50mg未満、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mgの用量で投与され、それにより増殖性障害を治療すること。
増殖性障害を有する対象においてアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、および/またはビリルビンレベルを決定すること;ならびに
正常上限(ULN)の2.5倍を超えるALTおよび/もしくはASTレベル、ならびに/またはULNの2倍を超えるビリルビンレベルを有する対象を、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために選択すること。
正常上限(ULN)の2.5倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)および/もしくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)レベル、ならびに/またはULNの2倍を超えるビリルビンレベルを有する、増殖性障害を罹患している対象を選択すること;ならびに
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、障害を治療するのに有効な量で投与し、それにより増殖性障害を治療すること。
増殖性障害を有する対象におけるアルカリホスファターゼ(ALP)、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(SGOT)、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(SGPT)および/またはビリルビンレベルを決定すること;ならびに
正常上限(ULN)の2.5倍を超えるALPレベル、正常上限(ULN)の1.5倍を超えるSGOTおよび/もしくはSGPTレベル、ならびに/またはULNを超えるビリルビンレベルを有する対象を、抗癌薬(例えば、ドセタキセル)、例えば、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために選択すること。
正常上限(ULN)の2.5倍を超えるアルカリホスファターゼ(ALP)レベル、ULNの1.5倍を超える血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(SGOT)および/もしくは血清グルタミンピルビン酸トランスアミナーゼ(SGPT)レベル、ならびに/またはULNを超えるビリルビンレベルを有する、増殖性障害を罹患している対象を選択すること;ならびに
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、障害を治療するのに有効な量で投与し、それにより増殖性障害を治療すること。
増殖性障害を有する対象が、チトクロムP450イソ酵素阻害薬、例えば、CYP3A4阻害薬(例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、アタザナビル、ネファゾドン、サキナビル、テリスロマイシン、リトナビル、アンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、デラビルジン、またはボリコナゾール)および/またはCYP2C8阻害薬(例えば、ケルセチン)を現に投与されている(例えば、対象が、チトクロムP450イソ酵素阻害薬、例えばCYP3A4阻害薬またはCYP2C8阻害薬を、化学療法治療と同日にまたは化学療法治療の1、2、3、4、5、6、もしくは7日前以内に投与されたことがある。)か、または投与されるであろう(例えば、化学療法治療と同日に、または化学療法治療の1、2、3、4、5、6、もしくは7日後以内に投与されるであろう。)かを決定すること;ならびに
チトクロムP450イソ酵素、例えばCYP3A4阻害薬および/またはCYP2C8阻害薬を現に投与されているかまたは投与されるであろう、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象を選択すること。
チトクロムP450イソ酵素、例えばCYP3A4阻害薬および/またはCYP2C8阻害薬を現に投与されているかまたは投与されるであろう、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象を選択すること;
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、本明細書に説明される用量で投与し、それにより、障害を治療すること。
増殖性障害を有する対象が、体液貯留および/または浸出液を有するかまたは有する危険にあるかを決定すること、ならびに
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による本明細書に説明される用量での治療のために、体液貯留を有するかまたは有する危険にある増殖性障害、例えば癌を罹患している対象を選択すること。
体液貯留を有するかまたは体液貯留を有する危険にある、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象を選択すること;
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、本明細書に説明される用量で投与し、それにより障害を治療すること。
本明細書で使用する場合、用語「大気条件」は、少なくとも1大気圧、50%相対湿度、および約25℃の周囲条件を指す。
単糖」という用語は、より単純な炭水化物単位へと加水分解できない単一の炭水化物単位(例えば、単純な糖)を指す。例となる単糖凍結保護剤には、グルコース、フルクトース、ガラクトース、キシロース、リボース、およびこれらに類似物が挙げられる。
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体には、ポリマー(例えば、疎水性ポリマーまたは、親水性部分および疎水性部分を含むポリマー)および薬剤(例えば、治療薬または診断薬)を含む。本明細書に説明される薬剤は、本明細書に説明されるポリマーに、例えば直接的にまたはリンカーを通じて結合し得る。薬剤は、疎水性ポリマー(例えば、PLGA)、または疎水性部分および親水性部分を有するポリマー(例えば、PEG-PLGA)に結合し得る。薬剤は、ポリマーの1つの末端、ポリマーの両方の末端、またはポリマー鎖に沿った1つの点に結合し得る。いくつかの実施態様において、複数の薬剤が、ポリマー鎖に沿った地点に結合し得、または複数の薬剤は、多官能性リンカーを介してポリマーの1つの末端に結合し得る。
広範な種類のポリマー、およびポリマー‐薬剤抱合体およびそれに由来する粒子を形成するための方法が、薬物送達の分野において公知である。任意のポリマーが、本発明に従って用いられ得る。ポリマーは、天然または非天然(合成)ポリマーであり得る。ポリマーは、2つ以上のモノマーを含むホモポリマーまたはコポリマーであり得る。ポリマーは直鎖または分岐であり得る。
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体または粒子には、疎水性ポリマーを含み得る。疎水性ポリマーは、薬剤に結合し得る。例となる疎水性ポリマーには以下が挙げられる:アアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸n-ブチル(BA)、アクリル酸イソブチル、アクリル酸2-エチル、およびアクリル酸t-ブチルを含むアクリラート;メタクリル酸エチル、メタクリル酸n-ブチルおよびメタクリル酸イソブチルを含むメタクリラート;アクリロニトリル;メタクリロニトリル;酢酸ビニル、ビニルベルサタート、ビニルプロピオナート、ビニルホルムアミド、ビニルアセトアミド、ビニルピリジン、およびビニルイミダゾールを含むビニル;アミノアルキルアクリラート、アミノアルキルメタクリラート、およびアミノアルキル(メタ)アクリルアミドを含むアミノアルキル;スチレン;セルロースアセタートフタラート;セルロースアセタートスクシナート;フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース;ポリ(D,L-ラクチド);ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド);ポリ(グリコリド);ポリ(ヒドロキシブチラート);ポリ(アルキルカルボナート);ポリ(オルトエステル);ポリエステル;ポリ(ヒドロキシ吉草酸);ポリジオキサノン;ポリ(エチレンテレフタラート);ポリ(リンゴ酸);ポリ(タルトロン酸);ポリ酸無水物;ポリホスファゼン;ポリ(アミノ酸)およびそれらのコポリマー(一般的には、Svenson, S(編), Polymeric Drug Delivery: 第I巻: Particulate Drug Carriers. 2006; ACS Symposium Series;Amiji, M.M(編), Nanotechnology for Cancer Therapy. 2007; Taylor & Francis Group, LLP;Nair et al. Prog. Polym. Sci. (2007) 32: 762-798参照);ポリ(エチレン-酢酸ビニル)(「EVA」)コポリマー;シリコーンゴム;ポリエチレン;ポリプロピレン;ポリジエン(ポリブタジエン、ポリイソプレン、およびこれらポリマーの水素付加した形態);ビニルメチルエーテルおよび他のビニルエーテルのマレイン酸無水物コポリマー;ポリアミド(ナイロン6,6);ポリウレタン;ポリ(エステルウレタン);ポリ(エーテルウレタン);およびポリ(エステル-尿素)。
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体または粒子は、親水性部分および疎水性部分を含むポリマーを含み得る。親水性部分および疎水性部分を含むポリマーは、疎水性ブロックと共役した親水性ブロックのコポリマーであり得る。これらのコポリマーは、約5kDa〜約30kDaの重量平均分子量を有し得る(例えば、約5kDa〜約25kDa、約10kDa〜約22kDa、約10kDa〜約15kDa、約12kDa〜約22kDa、約7kDa〜約15kDa、約15kDa〜約19kDa、または約11kDa〜約13kDa、例えば、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa約15kDa、約16kDa、約17kDa、約18kDaまたは約19kDa)。親水性部分および疎水性部分を含むポリマーは、薬剤へ結合し得る。
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を用いて送達されるべき薬剤は、治療薬、診断薬、予防薬、または標的薬であり得る。薬剤は、小分子、有機金属化合物、核酸、タンパク質、ペプチド、金属、同位体標識した化学的化合物、薬物、ワクチン、免疫学的薬剤などであり得る。
本明細書に説明される薬剤は、本明細書に説明されるポリマーに直接結合し得る。薬剤の反応性官能基は、ポリマーにおける官能基に直接結合し得る。薬剤は、種々の連鎖、例えばアミド連鎖、エステル連鎖、スクシンイミド連鎖、炭酸連鎖、またはカルバミン酸連鎖を介してポリマーに結合し得る。例えば、一実施態様において、薬剤のヒドロキシ基は、ポリマーのカルボン酸基と反応して、薬剤とポリマーとの間に直接的なエステル連鎖を形成し得る。別の実施態様において、薬剤のアミノ基は、ポリマーのカルボン酸基に連結して、アミド結合を形成し得る。
薬剤は、本明細書に説明されるリンカーなど、リンカーを介してポリマーに結合し得る。ある実施態様において、複数のリンカー部分がポリマーに結合し、複数の薬剤のリンカーへの結合を可能とする。薬剤は、生物学的条件下でリンカーから放出され得る。別の実施態様において、単一のリンカーが、ポリマーに、例えばポリマーの末端において結合する。
ポリマー‐薬剤抱合体は、本明細書に説明されるものを含む、当技術分野で公知の種々の方法を用いて調製され得る。いくつかの実施態様において、薬剤をポリマーに共有結合させるために、ポリマーまたは薬剤は、当技術分野で公知の任意の技術を用いて化学的に活性化され得る。次に、ポリマーと薬剤との間に共有結合を形成させるのに好適な条件下で、活性化されたポリマーを薬剤と混合し、または活性化された薬剤をポリマーと混合する。いくつかの実施態様において、薬剤上のチオール、ヒドロキシル基、またはアミノ基などの求核試薬が、求電子試薬(例えば、活性化されたカルボニル基)を攻撃して、共有結合を形成する。薬剤は、種々の連鎖、例えば、アミド連鎖、エステル連鎖、スクシンイミド連鎖、炭酸連鎖、またはカルバミン酸連鎖を介してポリマーに結合し得る。
ポリマー‐薬剤抱合体は、本明細書に説明される成分の多くの異なる組み合わせを用いて製造することができる。例えば、ポリマーの種々の組み合わせ(例えば、PLGA、PLA、またはPGA)、薬剤をポリマーに結合するリンカー、および薬剤が本明細書に説明される。
ポリマー‐ABX‐薬剤
Xは、リンカーまたはポリマーが薬剤と共役する薬剤上のヘテロ原子を表す。
1つの例となるポリマー‐薬剤抱合体は、PLGAとドセタキセルの抱合体であるドセタキセル-5050-PLGA-O-アセチルである。この抱合体は、下に示される式を有する:
別の例となるポリマー‐薬剤抱合体は、PLGAとドキソルビシンとの抱合体であるドキソルビシン-5050 PLGA-アミドである。この抱合体は、下に示される式を有する:
別の例となるポリマー‐薬剤抱合体は、PLGAとパクリタキセルとの抱合体であるパクリタキセル-5050-PLGA-O-アセチルである。この抱合体は下に示される構造を有する:
別の例となるポリマー‐薬剤抱合体は、ヘキサノアートリンカーを用いたPLGAおよびドセタキセルの抱合体であるドセタキセル-ヘキサノアート-5050 PLGA-O-アセチルである。この抱合体は下に示される式を有する:
別の例となるポリマー‐薬剤抱合体は、二官能性グルタマートリンカーを用いたドセタキセルとPLGAとの抱合体であるビス(ドセタキセル)グルタマート-5050 PLGA-O-アセチルである。この抱合体は、下に示される式を有する:
別の例となるポリマー‐薬剤抱合体は、四官能性トリ(グルタマート)リンカーを用いたPLGAおよびドセタキセルの抱合体であるテトラ-(ドセタキセル)トリグルタマート-5050 PLGA-O-アセチルである。この抱合体は、下に示される式を有する:
先に説明されたポリマー‐薬剤抱合体の組成物には、生成物の混合物を含み得る。例えば、薬剤とポリマーとの抱合は、100%未満の収率で進行し得、従ってまた、ポリマー‐薬剤抱合体を含む組成物は、抱合されていないポリマーも含み得る。
一般に、本明細書に説明される粒子は、疎水性ポリマー、親水性部分と疎水性部分とを含むポリマー、および1つ以上の薬剤(例えば、治療薬または診断薬)を含む。いくつかの実施態様において、薬剤は、ポリマー(例えば、疎水性ポリマーまたは親水性および疎水性部分を含むポリマー)に結合し得、いくつかの実施態様において、追加の薬剤が粒子に埋め込まれ得る。いくつかの実施態様において、薬剤はポリマーに結合していなくてよく、粒子に埋め込まれ得る。追加の薬剤は、ポリマーに結合した薬剤と同じであり得、または異なる薬剤であり得る。また、本明細書に説明される粒子には、カルボン酸基など、少なくとも1つの酸性部分を有する化合物を含み得る。化合物は小分子または、少なくとも1つの酸性部分を有するポリマーであり得る。いくつかの実施態様において、化合物はPLGAなどのポリマーである。また、本明細書に説明される粒子には、界面活性剤、安定剤、または凍結保護剤など1つ以上の賦形剤も含み得る。例となる安定剤または凍結保護剤は、炭水化物(例えば、スクロース、シクロデキストリン、またはシクロデキストリンの誘導体(例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)など、本明細書に説明される炭水化物)、塩、PEG、PVP、クラウンエーテル、またはポリオール(例えば、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、またはラクトース)を含む。
本明細書に説明される粒子は、粒子、例えばナノ粒子を調製するための当技術分野で公知の任意の方法を用いて調製され得る。例となる方法には、スプレー乾燥、エマルション(例えば、エマルション-溶媒蒸発または二重エマルション)、沈殿(例えば、ナノ沈殿)、および位相反転を含む。
本明細書に説明される粒子は、凍結乾燥(freeze-drying)として一般的に公知の凍結乾燥(lyophilization)を介して、乾燥保存のために調製され得る。凍結乾燥は、溶液から水を抽出して顆粒状の固形物または粉末を形成する過程である。本過程は、溶液を凍結することおよびその後、真空下での昇華によってすべての水または湿気を抽出することによって実施される。凍結乾燥の利点には、物質の品質の維持、および治療用化合物の分解の最小化が挙げられる。凍結乾燥は、再構成され注射によって患者に投与された医薬製剤、例えば非経口薬剤生成物を開発するの特に有用であり得る。あるいは、凍結乾燥は、経口薬剤製剤、特に迅速に融解するまたは急速に溶解する製剤を開発するのに有用である。
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、少なくとも約1時間容器に保存され得る(例えば、少なくとも約2時間、4時間、8時間、12時間、24時間、2日、1週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、または3年)。従って、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を含む容器が本明細書で説明される。
本明細書に説明される粒子は、いくつかの分析方法に供され得る。例えば、本命鎖所に説明される粒子は、不純物又は残留溶媒が存在するかどうかを決定する測定(例えば、ガスクロマトグラフィー(GC))に供され、相対的な量の1つ以上の成分を決定し(例えば、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を介する。)、粒子の大きさを測定し(例えば、動的光散乱および/または走査型電子顕微鏡を介する。)、または表面成分の有無を決定し得る。
(1)ドセタキセル-5050-PLGA-O-アセチルでペグ化したナノ粒子)
1つの例となるナノ粒子は、PLGAおよびドセタキセルの抱合体であるポリマー‐薬剤抱合体ドセタキセル-5050-PLGA-O-アセチルを含む。この抱合体は、下に示される式を有する:
PLGA-O-アセチル、mPEG-PLGA、PVA、およびアセトンから構成されるペグ化したナノ粒子を含む。この混合過程は一般に、溶媒対抗溶媒沈殿(solvent-to-anti-solvent precipitation)またはナノ沈殿といわれる。
別の例となるナノ粒子には、PLGAとドキソルビシンとの抱合体であるポリマー‐薬剤抱合体ドキソルビシン‐5050 PLGA-アミドを含む。この抱合体は、下に示される式を有する:
1つの例となるナノ粒子には、PLGAおよびパクリタキセルの抱合体であるポリマー‐薬剤抱合体パクリタキセル-5050-PLGA-O-アセチルを含む。この抱合体は、下に示される構造を有する:
別の例となるナノ粒子には、PLGAおよびドセタキセルの、ヘキサノアートリンカーを用いた抱合体である、ポリマー‐薬剤抱合体ドセタキセル-へキサノアート-5050 PLGA-O-アセチルを含む。この抱合体は、下に示される式を有する:
別の例となるナノ粒子には、ポリマー‐薬剤抱合体ビス(ドセタキセル)グルタマート-5050 PLGA-O-アセチルを含み、これは、二官能性グルタマートリンカーを有するドセタキセルおよびPLGAの抱合体である。この抱合体は、下記に示された式を有する:
別の例となるナノ粒子には、ポリマー‐薬剤抱合体テトラ(ドセタキセル)トリグルタマート-5050 PLGA-O-アセチルを含み、これは、四官能性トリ(グルタマート)リンカーを用いたPLGAおよびドセタキセルの抱合体である。この抱合体は、下に示される式を有する:
別の態様において、本発明は、本明細書に説明される複数の粒子と医薬として許容し得る担体またはアジュバントとを含む組成物、例えば、医薬組成物を提供する。
本明細書に説明される医薬組成物は、経口的に、非経口的に(例えば、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、または頭蓋内注射)、局所的に、粘膜に(例えば、直腸にまたは膣に)、鼻内に、頬側に、眼に、吸入スプレーを介して(例えば、噴霧、噴霧剤、または乾燥粉末装置を介して送達される)、または植え込まれた貯蔵器を介して投与され得る。
ポリマー‐薬剤抱合体(1つまたは複数)、粒子(1つまたは複数)、または組成物(1つまたは複数)は、当業者に公知の従来法によって医薬として許容し得る薬用量形態へと製剤することができる。
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、キットにおいて提供され得る。キットには、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物、ならびに任意で、容器、医薬として許容し得る担体、および/または資料を含む。資料は、説明資料、指示資料、販売資料、または本明細書に説明される方法および/もしくは本明細書に説明される方法についての粒子の使用と関連した他の資料であり得る。
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、および組成物は、培養物中の細胞へ、例えばインビトロもしくはエクスビボで、または対象へ、例えばインビボで投与して、本明細書に説明される下記のものを含む種々の障害を治療または予防することができる。ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、および組成物は、一次、虹、または補助療法の一部として用いることができ、また、単独でまたは1つ以上の追加の治療投与計画と併用して用いることができる。
開示されたポリマー‐薬剤抱合体、粒子、および組成物は、増殖性障害を治療する上で、例えば、腫瘍およびその転移を治療する上で有用であり、この中で、腫瘍またはその転移は、本明細書に説明される癌である。いくつかの実施態様において、この中で薬剤は、本明細書に説明される診断薬、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、および組成物を用いて、癌を評価または診断することができる。
;成人期および小児期急性骨髄性白血病を含む急性骨髄性白血病;慢性リンパ性白血病;慢性骨髄性白血病;ヘアリーセル白血病);リンパ腫(例えば、エイズ関連リンパ腫;皮膚T細胞リンパ腫;成人期および小児期ホジキンリンパ腫ならびに妊娠中のホジキンリンパ腫を含むホジキンリンパ腫;成人期および小児期非ホジキンリンパ腫ならびに妊娠中の非ホジキンリンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫;菌状息肉症;セザリー症候群;ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;ならびに原発性中枢神経系リンパ腫);および他の血液癌(例えば、慢性骨髄増殖性疾患;多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍;骨髄異形成症候群;ならびに骨髄異形成/骨髄増殖性疾患)などの血液/血液細胞癌;
ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、他の公知の治療法との併用で用いてよい。本明細書で使用する場合、「併用で」投与されるとは、2つ(以上)の異なる治療が障害を有する対象が苦しんでいる経過の間に対象に送達されることを意味し、例えば、2つ以上の治療は、対象が障害を有すると診断された後で障害が治癒または排除されもしくは治療が他の理由のために終止する前に送達される。いくつかの実施態様において、1つの治療の送達は、第二の送達が始まる場合になおも生じており、それにより投与の点で重複がある。このことは時に、「同時の」または「同時送達」と本明細書で言われる。他の実施態様において、1つの治療の送達は、他の治療の送達が始まる前に終止する。いずれかの場合に関するいくつかの実施態様において、治療は、併用された投与のためにより有効である。例えば、第二の治療は、より有効であり、例えば、等価の効果は、第二の治療がより少なくなるとともに見られ、または第二の治療は、第二の治療が、第一の治療の不在下で投与され、もしくは類似の状況が第一の治療とともに見られた場合に見られるであろうよりも大きな程度まで症状を低下させる。いくつかの実施態様において、送達は、症状または障害と関連した他のパラメータの低下が、その他の不在下で送達された1つの治療で観察されるであろうものよりも大きいようになっている。2つの治療の効果は、部分的に相加的であり、全体的に相加的であり、または相加的よりも大きくあり得る。送達は、送達される第一の治療の効果が、第二が送達される場合になおも検出可能であるようであり得る。
開示された方法は、心臓脈管系疾患の予防および治療に有用であり得る。本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、組成物を用いて治療または予防することのできる心臓脈管系疾患は、特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬剤誘発性心筋症、虚血性心筋症、および高血圧性心筋症を含む。また、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、組成物、および方法を用いて治療可能なまたは予防可能な障害は、大動脈、冠動脈、頚動脈、脳血管性動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈などの腫瘍血管のアテローム性障害(大血管性疾患)である。治療または予防することのできる他の脈管系疾患は、血小板凝集、網膜細動脈、糸球体細動脈、神経栄養血管、心細動脈と、ならびに眼、腎臓、心臓、ならびに中枢および末梢神経系の関連する毛細血管ベッドと関連したものを含む。また、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、組成物、および方法は、個体の血漿におけるHDLレベルの上昇に用いられ得る。
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、ステントとして用いることができ、またはステントの一部であり得る。本明細書で使用する場合、「ステント」という用語は、局在化した流れの狭窄を予防または対抗するために、身体における天然の通路または導管に挿入された人工の「菅」を指す。ステントの種類には、例えば、冠動脈ステント、尿路ステント、尿道/前立腺ステント、脈管ステント(例えば、末梢血管ステント、またはステント移植片)、食道ステント、十二指腸ステント、結腸ステント、胆道ステント、および膵ステントを含む。冠動脈において用いることのできるステントの種類は、例えば、ベアメタルステント(BMS)および薬剤溶出ステント(DES)を含む。冠動脈ステントは、血管形成手順の間に冠動脈内に配置することができる。
一実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、BMSと併用して用いることができる。本明細書で使用する場合、BMSは、金属または金属の組み合わせでできたコーティングを有しないステントを指す。BMSは、例えば、ステンレス鋼(例えば、BxVelocity(商標)ステント、Express2(商標)ステント、Rステント(商標)、およびMatrix(登録商標)冠動脈ステント)、コバルト−クロム合金(例えば、Driver(登録商標)冠動脈ステント、ML Vision(登録商標)ステント、およびCoronnium(登録商標)ステント)、またはニッケルチタン(ニチノール(登録商標)ステント)から製造することができる。本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、BMSのコーティングとして、例えば、BMSの管腔側のおよび/または反管腔側の表面をコーティングするために用いることができる。
一実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、DESまたはDESの一部であり得る。本明細書で使用する場合、DESは、1つ以上の薬剤を放出して(例えば、緩徐に放出して)、通路もしくは導管への流れを狭窄したことと関連する1つ以上の症状を、および/またはステントによって生じたもしくはステントと関連した1つ以上の効果を治療する身体の天然の通路または導管(例えば、狭まった冠動脈)へと配置されたステントを指す。例えば、DESは、血管平滑筋細胞(SMC)の遊走および/または増殖を低下または阻害する、上皮化を促進または増大させる、過敏症反応を低下または阻害する、炎症を低下または阻害する、血栓症を低下または阻害する、再狭窄の危険を低下させる、ならびに/あるいはステントによる望ましくない他の効果を低下または阻害する1つ(以上の)薬剤を放出することができる。
DESに負荷することのできる薬剤は、例えば、抗増殖薬、例えば、抗癌薬(例えば、タキサン(例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、およびカバジタキセル)、およびアントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン));内皮促進(pro-endothelial)細胞剤、抗再狭窄薬;抗炎症薬;スタチン(例えば、シモバスタチン);免疫抑制薬(例えば、ミコフェノール酸);ソマトスタチン受容体アゴニスト(例えば、アンギオペプチン);ならびにジメチルスルホキシドを含む。
本明細書に説明されるステントは、生体適合性および/または生体吸収性ポリマーででき得る。本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、ステント、ステントの支柱であり得、またはポリ‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー材料でできた支柱をコーティングすることができる。
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、および組成物を用いて、生体吸収性金属ステントをコーティングすることができる。例となる生体吸収性ステントは、吸収性金属ステント(AMS(登録商標))であり、93%マグネシウムおよび7%希土類金属でできた合金ステントである。
本明細書に説明されるように、貯蔵ステントを用いて、例えば、ステントの「厚さ」を減少させ、またはポリマーおよび/もしくは薬剤の微小断片化による望ましくない効果を低下させることができる。例えば、薬剤は、ステントにおける1つ以上の貯蔵器またはウェルに負荷され、例えば、多かれ少なかれ、ステント上に均一に延展するよう比較することができる。
一実施態様において、支柱の厚さは、少なくとも約25、50、100、150、200、250μmである。別の実施態様において、支柱の幅は少なくとも約0.002、0.004、0.006、0.008、または0.01インチである。さらに別の実施態様において、支柱の数は、その横断面において少なくとも約4、8、12、16、または18である。
一実施態様において、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、例えば、抗不整脈薬、抗高血圧症薬、カルシウムチャネル遮断薬、心停止液、強心薬、血栓溶解薬、硬化溶液、血管収縮薬、血管拡張薬、一酸化窒素ドナー、カリウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬、スタチン、またはナトリウム利尿薬を含む別の心臓脈管系薬剤との併用治療薬の一部として投与され得る。
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、組成物、および方法を用いて、炎症と関連した疾患または障害を治療または予防し得る。本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、炎症の開始の前に、開始時に、開始後に投与され得る。予防的に用いられる場合、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、好ましくは、炎症性の応答または症状に先立って提供される。ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物の投与は、炎症性の応答または症状を予防または減弱させ得る。例となる炎症性容態には、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変性関節疾患、脊椎関節症(spondouloarthropathy)、痛風性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、糖尿病(例えば、インスリン依存性糖尿病または若年発症糖尿病)、月経性痙攣、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液結腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、食道炎、膵炎、腹膜炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎(急性および慢性)、多発性臓器損傷症候群(例えば、敗血症または外傷に対して二次)、心筋梗塞、アテローム動脈硬化症、脳卒中、再灌漑流損傷(例えば、心臓肺バイパスまたは腎臓透析によるによる)、急性糸球体腎炎、血管炎、温熱損傷(すなわち、日焼け)、壊死性腸炎、顆粒球輸液関連症候群、および/またはシェーグレン症候群が挙げられる。
ある実施態様において、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、単独で、または炎症を治療もしくは予防するのに有用な他の化合物との併用で投与され得る。例となる抗炎症薬には、例えば、ステロイド(例えば、コルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニソン、6[アルファ]-メチルプレドニソン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、またはデキサメタゾン)、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID(例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナミン酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、またはニメスリド))が挙げられる。別の実施態様において、その他の治療薬は、抗生物質(例えば、バンコマイシン、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトリニダゾール、ドキシサイクリン、またはストレプトマイシン)である。別の実施態様において、その他の治療薬は、PDE4阻害剤(例えば、ロフルミラストまたはロリプラム)である。別の実施態様において、その他の治療薬は抗ヒスタミン(例えば、サイクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジン、またはジフェンヒドラミン)である。別の実施態様において、その他の治療薬は抗マラリア薬である(例えば、アルテミシニン、アーテメータ、アーテスネート、リン酸クロロキン、メフロキンヒドロクロリド、ドキシサイクリン塩酸塩、プログアニルヒドロクロリド、アトバクオン、またはハロファントリン)。一実施態様において、その他の治療薬は、ドロトレコギンアルファである。
工程A:機械的撹拌機を装備した3Lの丸底フラスコに、5050PLGA(300g、Mw:7.8KDa;Mn:2.7KDa)およびアセトン(900mL)を装填した。混合物を大気温で1時間撹拌して、透明な黄色の溶液を形成した。
機械的撹拌機を装備した12Lの丸底フラスコにMTBE(4L)およびヘプタン(0.8L)を装填した。混合物を約300rpmで撹拌し、これに、5050 PLGAラウリルエステル(65g)含有アセトン(300mL)の溶液を滴下して添加した。ゴム状の固形物が時間と共にに形成し、最終的には、フラスコの底部に凝集した。上清をデカンテーションで廃棄し、固形物を真空下で25℃で24時間乾燥させて、40gの精製された5050 PLGAラウリルエステルを白色の粉末として生じた[収率:61.5%]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ5.25‐5.16 (m, 53H), 4.86‐4.68 (m, 93H), 4.18 (m, 7H), 1.69‐1.50 (m, 179H), 1.26 (bs, 37H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H)。1H NMR分析は、所望の産物のそれと一致した。GPC(AUC、230nm):6.02‐9.9分、tR=7.91分。
機械的撹拌機を装備した22Lの丸底フラスコに、12LのMTBEを装填し、これに、7525 PLGA(150g、およそ6.6kD)含有ジクロロメタン(DCM、750mL)の溶液を1時間かけて約300rpmの撹拌をしながら滴下して添加し、結果としてゴム状の固形物を生じた。上清をデカンテーションで廃棄し、ゴム状の固形物をDCM(3L)に溶解した。溶液を丸底フラスコに移し、残渣に濃縮し、これを真空下で25℃で40時間乾燥させて、94gの精製した7525 PLGAを白色の泡として生じた[収率62.7%]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ5.24‐5.15 (m, 68H), 4.91‐ 4.68 (m, 56H), 3.22 (s, 2.3H, MTBE), 1.60‐1.55 (m, 206H), 1.19 (s, 6.6H, MTBE)。1H NMR分析は、所望の産物のそれと一致した。GPC (AUC, 230 nm): 6.02‐9.9分、tR = 7.37分。
オーバーヘッド撹拌機を装備した2000mLの丸底フラスコに、精製した5050 PLGA[220g、5700のMn]およびDCM(660mL)を装填した。混合物を10分間撹拌して、透明な溶液を形成した。Ac2O(11.0mL、116mmol)およびピリジン(9.4mL、116mmol)を溶液に添加し、結果的に約0.5℃のわずかな発熱を生じた。反応物を大気温で3時間撹拌し、約600mLに濃縮した。溶液をセライト(登録商標)(660g)含有MTBE(6.6L、30容積)の懸濁液に1時間かけて、約200rpmでオーバーヘッド撹拌しながら添加した。懸濁液をポリプロピレンフィルターで濾過し、フィルターケーキを大気温で1日間空気乾燥させた。これをアセトン(1.6L、約8容積)に、1時間オーバーヘッド撹拌しながら懸濁した。スラリーをフリット処理した漏斗(粗め)で濾過し、フィルターケーキをアセトン(3×300mL)で洗浄した。合わせた濾液をセライトパッドで清澄化し、透明な溶液を生じた。これを約700mLに濃縮し、冷水(7.0L、0〜5℃)に、200rpmで2時間かけてオーバーヘッド撹拌しながら添加した。懸濁液をポリプロピレンフィルターで濾過した。フィルターケーキを水(3×500mL)で洗浄し、1時間調整して、543gの湿性ケーキを生じた。これを2つのガラストレイに移し、大気温で一晩空気乾燥させて、338gの湿性生成物を生じ、これを次に25℃で2日間定常重量まで真空乾燥させて、201gの生成物を白色の粉末として生じた[収率:91%]。1H NMR分析は、所望の産物のそれと一致した。生成物をHPLC(AUC、230nm)およびGPC(Mw:9.0kDaおよびMn:6.3kDa)によって分析した。
磁気撹拌機を備えた1000mLの丸底フラスコに、精製された5050 PLGA[55.0g、10.4mmol、1.0当量]、ドキソルビシン・HCl(6.7g、11.4mmol、1.1当量)、2-クロロ-N-メチルピリジニウムヨーダイド(3.45g、13.5mmol、1.3当量)、およびDMF(250mL、無水物)をN2下で装填した。懸濁液を15分間撹拌し、トリエチルアミン(4.6mL、32.2mmol、3.15当量)を10分間かけて滴下して添加した。反応混合物は、TEAの添加後に暗赤色の溶液となり、23.2℃〜26.2℃の発熱反応を観察した。反応は、HPLC分析によって示されるように、1.5時間後に完了した。混合物を0.5μM PTFE膜で濾過し、濾液を11mLのAcOHを含む水(5.50L)へと20分かけて添加漏斗を介して滴下して添加した。懸濁液を1時間撹拌し(pH約3−4)、30分かけて濾過し、フィルターケーキを水(3×300mL)で洗浄した。固形物を0.1容積%のAcOHおよび5容積%のアセトンを含む水(3.0L)に懸濁し、1時間撹拌し、濾過して(pH約4〜5)、201.9gの湿性ドキソルビシン5050 PLGAアミドを生じた。湿性ドキソルビシン5050 PLGAアミド試料をガラストレイに移し、真空下で窒素供給して25℃で16時間乾燥させ、162.9gの半乾燥固形物を生じた。1H NMR分析は、約1.0重量%の残余DMFを示した。この試料を3mLのAcOHおよび15mLのアセトンを含むH2O(3L)に懸濁し、6時間撹拌し、濾過し、H2O(0.5L)で洗浄し、0.5時間保持し、163.3gの湿性ドキソルビシン5050 PLGAアミドを生じた。湿性ドキソルビシン5050 PLGAアミド(155.8g)を真空下でN2供給とともに25℃で16時間乾燥させて、120.3gの半乾燥生成物を生じ、これを大気温でN2パージして16時間乾燥させて、54.4gのドキソルビシン5050 PLGAアミドを生じた[収率:93%]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 14.00 (s, 1H), 13.27 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (bs, 0.8H), 5.51 (bs, 1.2H), 5.22 - 5.17 (m, 40H), 4.91 - 4.72 (m, 81H), 4.31 - 4.08 (m, 7H), 3.64 (bs, 0.9H), 3.30 (d, J = 20.4, 1H), 3.04 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 2.94 (s, 0.1H, DMF), 2.89 (s, 0.1H, DMF), 2.36 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.17(d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.84 (bs, 5H), 1.60 - 1.55 (m, 120H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz)。1H NMR分析は、所望の生成物のそれと一致した。HPLC (AUC, 480 nm): 13.00 - 17.80 min, tR 16.8 min. GPC (AUC, 480 nm): 5.2 - 8.6分, tR 6.51分。また、生成物は遊離5050 PLGAおよび/または微量のドキソルビシンも含み得る。
2-クロロ-N-メチルピリジニウムヨーダイド(1.95g、7.63mmol)およびTEA(3.15mL、22.6mmol)を、精製された7525 PLGA[25.0g、3.80mmol]およびドキソルビシン・HCl(3.08g、5.32mmol)含有DMF(125mL、無水物)の混合物に添加し、大気温で撹拌した。1時間後、反応をHPLC(0.4%ドキソルビシン残留)によって完了させたが、HPLC分析によって12.0分で5.2%の不純物があった。混合物を2.50Lの水(25mLのアセトン洗浄)へと添加し、5.0mLの酢酸を添加した(pH=4〜5)。結果として生じたスラリーを30分間撹拌し、濾過した(250mL水洗浄)。単離された湿性ケーキは、HPLC分析によって1.7%の12分の不純物歯科有さないことが認められた。湿性ケーキは、水(1.25L)においてスラリー化し、1.3mL酢酸を添加した。混合物を45分間撹拌し、濾過し(250mLの水で洗浄)、真空下で44時間乾燥させて、25.2gのドキソルビシン7525 PLGAアミドを赤色の固形物として生じた[収率:93%]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 13.99 (s, 1H), 13.26 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1.2H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1.1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1.1H), 6.44 (bs, 0.8H), 5.50 (bs, 1.3H), 5.22 - 5.17 (m, 60H), 4.91 - 4.72 (m, 53H), 4.31 - 4.08 (m, 8H), 3.64 (bs, 1.1H), 3.30 (d, J = 20.4, 1.0H), 3.04 (d, J = 18.9 Hz, 1.2H), 2.94 (s, ~1.0H, DMF), 2.89 (s, 1.1H, DMF), 2.36 (d, J = 14.4 Hz, 1.8H), 2.17(m, 3.4H), 1.84 (bs, 3H), 1.60 - 1.55 (m, 184H), 1.28 (d, J = 4.6 Hz, 6.6H)。1H NMR分析は、所望の生成物のそれと一致した。HPLC (AUC, 480 nm): 13.15 - 18.50分, tR 17.6分。GPC (AUC, 480 nm): 5.2 - 8.5分, tR 6.29分。また、生成物は7525 PLGAおよび/または微量のドキソルビシンも含み得る。
オーバーヘッド撹拌機を装備した250mLの丸底フラスコに5050 PLGA-O-アセチル[20g、2.6mmol]、パクリタキセル(1.85g、2.1mmol、0.8当量)、N,N'-ジシクロヘキシル-カルボジイミド(DCC、0.66g、3.2mmol、1.3当量)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.39g、3.2mmol、1.3当量)、およびDCM(100mL。5容積)を装填した。混合物を20℃で16時間撹拌し、濾過して、ジシクロヘキシル尿素(DCU)を除去した。濾液を残渣に濃縮し、残っ差をアセトン(100mL)に溶解し、結果的に、濁った懸濁液を生じた。これを濾過して、残留DCU副産物を除去した。濾液を5:1のMTBE/ヘプタン(1.2L)に激しく撹拌しながら滴下して添加した。白色沈殿物は、沈殿直後にゴムを形成した。上清をデカンテーションで廃棄し、ゴム状の固形物を単離した。沈殿を2回くりかえし、ゴム状の固形物を真空下で25℃で16時間乾燥させて、15.7gのパクリタキセル-5050 PLGA-O-アセチルを生じた[収率:72%]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 6H), 6.29 - 6.24 (一重線は三重線と重複している, 1H), 6.06 (bs, 0.5H), 5.69 (d, J = 6.9 Hz, 0.4H), 5.58 (bs, 0.5H), 5.26 - 5.17 (m, 40H), 4.93 (d, J = 7.8 Hz, 0.5H), 4.90 - 4.72 (m, 85H), 4.43 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 4.21 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 3.81 (d, J = 6.6 Hz, 0.5H), 2.44 (bs, 2.5H), 2.23 (s, 1.5H), 2.17 (s, 19H, アセトン), 1.8 - 1.7 (bs, 15H), 1.68 (s, 1.5H), 1.60 - 1.55 (m, 124H), 1.22 (bs, 2.5H), 1.14 (s, 1.5H). The 1H NMR分析は、所望の生成物のそれと一致した。HPLC (AUC, 230 nm): 13.00 - 16.50分, tR 15.60分。GPC (AUC, 230 nm): 6.0 - 9.7分, tR = 7.35分。主要生成物は、パクリタキセル-2’-5050 PLGA-O-アセチルであり(この中で、パクリタキセルは、2'ヒドロキシ基を介して5050 PLGA-O-アセチルに結合している。);また、生成物には遊離5050 PLGA-O-アセチル、7パクリタキセル‐抱合体、1パクリタキセル‐抱合体、2つ以上のポリマー鎖が(例えば、2'位および7位を介して)パクリタキセルに結合した生成物、および/または微量のパクリタキセルも含まれ得る。
オーバーヘッド撹拌機を装備した250mLの丸底フラスコに、O-アセチル5050 PLGA(16g、2.6mmol)、ドセタキセル(1.8g、2.1mmol、0.8当量)、DCC(0.66g、3.2mmol、1.3当量)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.35g、3.2mmol、1.3当量)、およびEtOAc(80mL、5容積)を装填した。混合物を20℃で2.5時間撹拌し、追加の0.5当量のDCC(0.27g)およびDMAP(0.16g)を添加した。反応物を大気温で16時間撹拌し、濾過してジシクロヘキシル尿素(DCU)を除去した。濾液をEtOAcで希釈して250mLにした。これを1%HCl(2×60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を残渣に濃縮し、残渣をアセトン(100mL)に溶解し、結果として濁った懸濁液を生じた。これを濾過して、残留DCU副産物を除去した。濾液を5:1のMTBE/ヘプタン(600mL)に激しく撹拌しながら滴下して添加した。白色沈殿物は、沈殿直後にゴムを形成した。上清をデカンテーションで廃棄し、ゴム状の固形物を単離した。沈殿を3回以上くりかえし、ゴム状の固形物をアセトン(300mL)において溶解した。溶液を残渣に濃縮し、これを真空下で25℃で64時間乾燥させ、14gのドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチル[収率:78%]を生じた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.61 (m, 0.6H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 7.39 (m, 1.3H), 6.22 (bs, 0.5H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 5.69 - 5.67 (m, 2.2H), 5.49 - 5.17 (m, 49H), 4.90 - 4.72 (m, 102H), 4.43 (m, 1.2 H), 3.92 (d, J = 5.7 Hz, 0.5H), 2.42 (bs, 2.1H), 2.17 (s, 29.3H, アセトン), 1.90 (s, 3H), 1.80 (bs, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 164H), 1.34 (s, 7H), 1.22 (m, 4H), 1.12 (s, 2.4H)。1H NMR分析は、所望の生成物のそれと一致した。HPLC (AUC, 230 nm): 15.50 - 18.00分, tR 17.34分。GPC (AUC, 230 nm): 6.0 - 9.7分, tR = 7.35分。主要生成物は、ドセタキセル-2’-5050 PLGA-O-アセチルであり(この中で、ドセタキセルは、2'ヒドロキシ基を介して5050 PLGA-O-アセチルに結合している。);また、生成物には、遊離5050 PLGA-O-アセチル、7ドセタキセル-抱合体、10ドセタキセル-抱合体、1ドセタキセル-抱合体、2つ以上のポリマー鎖が(例えば、2’位および7位を介して)ドセタキセルに結合している生成物、および/または微量のドセタキセルも含まれ得る。
500mLの丸底フラスコに5050 PLGA-O-アセチル[40g、5.88mmol]、グルタミン酸ジベンジル(3.74g、7.35mmol)、およびDMF(120mL、3容積)を装填し、10分間混合させておいて、透明な溶液を生じた。CMPI(2.1g、8.23mmol)およびTEA(2.52mL)を添加し、溶液を大気温で3時間撹拌した。黄色の溶液をセライト(120g)含有MTBE(2.0L)の懸濁液に0.5時間かけてオーバーヘッド撹拌しながら添加した。固形物を濾過し、MTBE(300mL)で洗浄し、25℃で16時間真空乾燥させた。次に、固形物をアセトン(400mL、10容積)に懸濁し、0.5時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをアセトン(3×100mL)で洗浄した。合わせた濾液を150mLに濃縮し、冷水(3.0L、0〜5℃)に0.5時間かけて、オーバーヘッド撹拌しながら添加した。結果として生じた懸濁液を2時間撹拌し、PPフィルターで濾過した。フィルターケーキを3時間空気乾燥させた後、28℃で16時間真空乾燥させて、生成物時ベンジルグルタマート5050 PLGA-O-アセチル[40g、収率:95%]を生じた。1H NMR分析は、ベンジル芳香族プロトンとラクチドのメチンプロトンとの比が10:46であることを示した。HPLC分析は、96%純度(AUC、227nm)を示し、GPC分析は、Mw:8.9kDaおよびMn:6.5kDaを示した。
磁気撹拌機を装備した250mLの丸底フラスコにN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-グルタミン酸(20g、40mmol)、 (S)-ジベンジル2-アミノペンタンジオアート(4.85g、19.5mmol)、およびDMF(100mL)を装填した。混合物を5分間撹拌し、透明な溶液を生じた。EDC・HCl(8.5g、44.3mmol)およびDMAP(9.8g、80mmol)を添加した。反応物を大気温で3時間撹拌し、この時、HPLC分析は反応の完了を示した。反応物をシロップ(約75g)に濃縮し、EtOAc(250mL)をオーバーヘッド撹拌しながら添加した。結果として生じた懸濁液を濾過して、N,N-ジメチルピリジニウムp-トルエンスルホナートを除去した。濾液を濃縮して黄色の油にし、激しく撹拌しながら水(200mL)を添加した。白色の固形物を徐々に形成し、懸濁液を濾過した。固形物を水(2×50mL)で洗浄し、真空下で24時間乾燥させて、N-Boc-テトラベンジル-トリグルタマート生成物を白色の粉末[16.5g、収率:95%]として生じた。1H NMR分析は、所望の生成物を示し、HPLC分析は、92%の純度を示した(AUC、254nm)。この粗生成物をさらに以下の通り再結晶により精製した。N-Boc-テトラベンジル-トリグルタマート(15g)を熱IPAc(15mL、1容積)に溶解し、溶液を大気温に冷却しておいた。ヒドロゲル様の固形物を形成し、それをMTBE(200mL)において1時間スラリー化し、濾過した。濾液をゆっくりとヒドロゲル様粒子にしていた。ヒドロゲル固形物を大気温で真空乾燥させて、生成物を白色の固形物として生じた[12.5g、回収収率:83%]。1H NMR分析は、所望の生成物を示し、HPLC分析は、約100%の純度を示した(AUC、254nm)。
葉酸-PEG-PLGA-ラウリルエステルの合成は、葉酸のPEGビスアミン(Sigma-Aldrich、n=75、MW 3350Da)への直接的な共役を包含する。低分子量アミンが生成物に存在する可能性があったので、PEGビスアミンを精製した。4.9gのPEGビスアミンをDCM(25mL、5容積)に溶解した後、MTBE(250mL、50容積)に激しく撹拌しながら移した。ポリマーは白色の粉末として沈殿した。次に混合物を濾過し、固形物を真空下で乾燥させて、4.5gの生成物[92%]を生じた。固形物の1H NMR分析で鮮明なスペクトルが与えられた;しかしながら、必ずしもすべてのアルコール基が、α-メチレンのアミン基への組み込みに基づいてアミンに変換されたわけではなかった(63%ビスアミン、375モノアミン)。
葉酸-(γ)CO-NH-PEG-NH2を、精製したPEGビスアミンを用いて合成した。葉酸(100mg、1.0当量)を熱DMSO(4.5mL、PEGビスアミンに対する3容積)へと溶解した。溶液を大気温に冷却し、(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)(HATU、104mg、1.2当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、80μL、2.0当量)を添加した。結果として生じた黄色の溶液を30分間撹拌し、PEGビスアミン(1.5g、2当量)含有DMSO(3mL、2容積)を添加した。過剰量のPEGビスアミンを用いて、PEGビスアミンの二付加物の起こり得る形成を回避し、葉酸の転換を改良した。反応物を20℃で16時間撹拌し、C18カラム(RediSep, 43g, C18)を用いてCombiFlashによって直接精製した。生成物を含む画分を合わせ、CH3CNを真空下で除去した。残りの水溶液(約200mL)をクロロホルム(200mL×2)で抽出した。合わせたクロロホルム相をおよそ10mLに濃縮し、MTBEへと移して、生成物を黄色の粉末として沈殿させた。材料における未反応のPEGビスアミンをすべて完全に除去するために、黄色の粉末をアセトン(200mL)で3回洗浄した。残りの固形物を真空下で乾燥させて、黄色の半固形生成物(120mg)を生じた。HPLC分析は、97%の純度を示し、1H NMR分析は、生成物が精製されていることを示した。
磁気撹拌機を装備した500mLの丸底フラスコに6-(カルボベンジルオキシアミノ)カプロン酸(4.13g、15.5mmol)、ドセタキセル(12.0g、14.8mmol)、およびジクロロメタン(240mL)
を装填した。混合物を5分間撹拌して、透明な溶液を生じ、これに、1-エチル-3-(3-ジメチルラミノプロピル(dimethyllaminopropyl))カルボジイミドヒドロクロリド(EDC・HCl)(3.40g、17.6mmol)および4ジメチルアミノピリジン(DMAP)(2.15g、17.6mmol)を添加した。混合物を大気温で3時間撹拌し、この時、IPC分析は、34%残留ドセタキセルとともに57%の転換を示した。追加の0.2当量のEDC・HClおよびDMAPを添加し、反応物を3時間撹拌し、この時点でIPC分析は、63%の転換を示した。追加の0.1当量の6-(カルボベンジルオキシアミノ)カプロン酸を0.2当量のEDC・HClおよびDMAPとともに添加した。反応物を12時間撹拌し、IPC分析は、74%の転換および12%の残留ドセタキセルを示した。転換をさらに増大させるために、追加の0.1当量の6-(カルボベンジルオキシアミノ)カプロン酸ならびに0.2当量のEDC・HClおよびDMAPを添加した。反応をさらに3時間続行し、このとき、IPC分析は、82%の転換および3%に低下した残留ドセタキセルを明らかにした。反応物をDCM(200mL)で希釈し、0.01%HCl(2×150mL)およびブライン(150mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を残渣に濃縮し、酢酸エチル(25mL)に溶解した。溶液を2つの部分に分け、その各々を120gのシリカカラム(Biotage F40)に通した。流速を20mL/分に調整し、55:45の酢酸エチル/ヘプタンの2000mLを各カラム精製に消費した。少量の不純物を含む画分を合わせ、濃縮し、3回目のカラム通過を実施した。3つのカラム精製物すべてからの(TLC分析によって単一のスポットとして示される)生成物を含む画分を組み合わせ、残渣に濃縮し、大気温で16時間真空乾燥させて、生成物H2N-(CH2)5CO-O-2'-ドセタキセルを白色の粉末[10g、収率:64%]として生じた。1H NMR分析は、所望の生成物の指定された構造と一致したが、HPLC分析(AUC、227nm)は、3%のビス付加物を有する97%の純度しか示されなかった。H2N-(CH2)5CO-O-2'-ドセタキセル生成物を精製するために、酢酸エチル(20mL)を添加して、バッチを溶解し、きれいな溶液を生じた。溶液を2つの部分に分割し、その各々を120-gのシリカカラムに通した。生成物を含む画分を合わせ、残渣に濃縮し、大気温で16時間真空乾燥させ、所望の生成物(CBZ-NH-(CH2)5CO-O-2'-ドセタキセル)を白色の粉末[8.6g、回収収率:86%]として生じた。HPLC分析(AUC, 227nm)は、99%超の純度を示した。
磁気撹拌機を備えた1000mLの丸底フラスコに、カルボベンジルオキシ-β-アラニン(Cbz-β-アラニン、15.0g、67.3mmol)、tert-ブチルブロモアセタート(13.1g、67.3mmol)、アセトン(300mL)、および炭酸カリウム(14g、100mmol)を装填した。混合物を60℃で16時間還流加熱し、大気温に冷却した後、固形物を濾過により除去した。濾液を残渣に濃縮し、酢酸エチル(EtOAc、300mL)に溶解し、100mLの水(3回)および100mLのブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を清澄な油[22.2g、収率:99%]に濃縮した。HPLC分析は、97.4%の不純物を示し(AUC、227nm)、1H NMR分析は、所望の中間生成物t-ブチル(カルボベンジルオキシ-β-アラニン)グルコラートを確認した。
ラウリル-PLA-O-CO-O-ドセタキセルを調製するために、PLA-ラウリルエステル(固有粘度:1〜2dL/g)を最初に精製した。25gのPLAラウリルエステルの塊を1:1のMTBE/ヘプタン混合物(100容積)に機械的な撹拌をしながら大気温で溶解した。溶液全体を乾燥するまで濃縮し、さらに、大気温で真空下で乾燥させて、白色の粉末(18g)を生じた。1H NMR分析は、1.44当量のラウリルセグメントを示した。GPC分析は、8.5kDaおよび10.7kDaのMnおよびMwをそれぞれ示した。
三ブロックコポリマーPLGA-PEG-PLGAを、Zentner et al., Journal of Controlled Release, 72, 2001, 203-215によって開発された方法を用いて合成する。この方法を用いて得られるPLGAの分子量は、約3kDaであろう。Chen et al., International Journal of Pharmaceutics, 288, 2005, 207-218によって報告された類似の方法を用いて、1〜7kDaの範囲のPLGA分子量を合成する。LA/GA比は典型的には、1:1の比であろうが、これに限定されない。最小のPEG分子量は2kDaであろうし、上限は30kDaであろう。PEGの好ましい範囲は3〜12kDaであろう。PLGA分子量は、最小値4kDaおよび最大値30kDaであろう。PLGAの好ましい範囲は、7〜20kDaであろう。任意の薬剤(例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、など)は、(すなわち、先の実施例において列挙されるような)適切なリンカーを通じてPLGAに抱合されて、ポリマー‐薬剤抱合体を形成し得る。加えて、同じ薬剤または異なる薬剤は、他のPLGAに結合して、2つの同じ薬剤または2つの異なる薬剤との二重薬剤ポリマー抱合体を形成し得る。ナノ粒子は、PLGA-PEG-PLGA単独からまたはこの三ブロックコポリマーから構成される単一の薬剤もしくは二重ポリマー抱合体から形成され得る。
三ブロックPCL-PEG-PCLは、Hu et al., Journal of Controlled Release, 118, 2007, 7-17において報告されるように、触媒(すなわち、第一スズオクトアート)の存在下で開環重合法を用いて合成される。この合成から得られたPCLの分子量は、2〜22kDaの範囲である。また、Ge et al. Journal of Pharmaceutical Sciences, 91, 2002, 1463-1473によって文献に示された非触媒法を用いて、PCL-PEG-PCLを合成する。この特定の合成から得られ得るPCLの分子量は、9〜48kDaの範囲である。同様に、Cerrai et al., Polymer, 30, 1989, 338-343によって開発された別の無触媒法を用いて、1〜9kDaの範囲のPCLの分子量を有する三ブロックコポリマーを合成する。最小のPEG分子量は、2kDaで、上限は30kDaであろう。PEGの好ましい範囲は、3〜12kDaであろう。PCL分子量は、4kDaの最小値および30kDaの最大値であろう。PCLの好ましい範囲は、7〜20kDaであろう。任意の薬剤(例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、等)は、(すなわち、先の実施例において列挙されるような)適切なリンカーを通じてPCLに抱合されて、ポリマー‐薬剤抱合体を形成し得る。加えて、同じ薬剤または異なる薬剤は、他のPCLに結合して、2つの同じ薬剤または2つの異なる薬剤を有する二重薬剤ポリマー抱合体を形成し得る。ナノ粒子は、PCL-PEG-PCL単独からまたはこの三ブロックコポリマーから構成される単独の薬剤もしくは二重ポリマー抱合体から形成され得る。
三ブロックPLA-PEG-PLAコポリマーは、Chen et al., Polymers for Advanced Technologies, 14, 2003, 245-253において報告された触媒(すなわち、第一スズオクトアート)を用いる開環十号を用いて合成される。形成することのできるPLAの分子量は、6〜46kDaの範囲である。より低分子量の範囲(すなわち、1〜8kDa)は、Zhu et al., Journal of Applied Polymer Science, 39, 1990, 1-9によって示される方法を用いることによって達成され得る。最小のPEG分子量は2kDaでし、上限は30kDaであろう。PEGの好ましい範囲は、3〜12kDaであろう。PCL分子量は、4kDaの最小値および30kDaの最大値であろう。PCLの好ましい範囲は7〜20kDaであろう。任意の薬剤(例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、など)は、(すなわち、先の実施例において列挙されるような)適切なリンカーを通じてPLAに抱合されて、ポリマー‐薬剤抱合体を形成し得る。加えて、同じ薬剤または異なる薬剤は他のPLAに結合して、2つの同じ薬剤または2つの異なる薬剤との二重薬剤ポリマー抱合体を形成し得る。ナノ粒子は、PLA-PEG-PLA単独からまたはこの三ブロックコポリマーから構成される単一の薬剤または二重ポリマー抱合体からのいずれかから形成され得る。
三ブロックPDO-PEG-PDOは、Bhattari et al., Polymer International, 52, 2003, 6-14によって開発された方法を用いて触媒(2-エチルヘキサン酸第一スズ)の存在下で合成される。この方法から得られたPDOの分子量は、2〜19kDaの範囲である。最小のPEG分子量は、2kDaで、上限は30kDaであろう。PEGの好ましい範囲は、3〜12kDaであろう。PDOの分子量は、4kDaの最小値および30kDaの最大値であろう。PDOの好ましい範囲は7〜20kDaであろう。任意の薬剤(例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、など)は、(すなわち、先の実施例において列挙されるような)適切なリンカーを通じてPDOに抱合されて、ポリマー‐薬剤抱合体を形成し得る。加えて、同じ薬剤または異なる薬剤は、他のPDOに結合して、2つの同じ薬剤または2つの異なる薬剤との二重薬剤ポリマー抱合体を形成し得る。ナノ粒子は、PDO-PEG-PDO単独からまたはこの三ブロックコポリマーから構成された単一の薬剤もしくは二重ポリマー抱合体からのいずれかから形成され得る。
ドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチル(700mg、70重量%、または600mg、60重量%)およびmPEG-PLGA(300mg、30重量%、または400mg、40重量%、Mw 12.9 kDa)を溶解して、1.0%ポリマーの総濃度をアセトンにおいて形成した。別個の溶液において、0.5%w/vのPVA(80%加水分解型、Mw 9〜10kDa)含有水を調製した。ポリマーアセトン溶液を、脂臨時ポンプを用いて、1mL/分の速度で水溶液(有機相と水性相とのv/v比=1:10)へと、500rpmの撹拌で添加した。溶液を2〜3時間撹拌することによってアセトンを除去した。次に、ナノ粒子を10容積の水で洗浄し、接線流濾過システム(300kDa MWカットオフ、膜面積=50cm2)を用いて濃縮した。次に、溶液を0.22μmフィルターに通し、10%スクロースの修濃度に調整した。ナノ粒子は、粉末形態へと凍結乾燥させることができ得る。ナノ粒子は、mPEG-PLGAの初期量の約半分、および15〜30%のPVAを含んでいる。
ドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチル(672mg、84重量%)およびmPEG-PLGA(128mg、16重量%、Mw 12.9kDa)を溶解して、アセトンにおいて2.0%ポリマーの総濃度を形成した。別個の溶液において、0.5%w/vポリソルベート80含有水を調製した。ポリマーアセトン溶液をシリンジポンプを用いて1mL/分の流速で500rpmで撹拌しながら水溶液に添加した(有機相と水性相とのv/v比=1:10)。水溶液を2〜3時間撹拌することによってアセトンを除去した。次に、ナノ粒子を10容積の0.5%w/vポリソルベート80で洗浄し、接線流濾過システム(300kDa MWカットオフ、膜面積=50cm2)を用いて濃縮した。次に、溶液を0.22μmのナイロンフィルターに通し、10%スクロースの終濃度に調整した。ナノ粒子は、粉末形態へと凍結乾燥することができ得る。ナノ粒子は、mPEG-PLGAの初期量の約半分、および5〜15%の界面活性剤を含んでいる。
Zavg=107nm
粒子PDI=0.112
Dv50=89nm
Dv90=150nm
ドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチル(672mg、84重量%)およびmPEG-PLGA(128mg、16重量%、Mw 12.9kDa)を溶解して、2.0%ポリマーの総濃度をアセトンにおいて形成した。別個の溶液において、0.5%w/vソルトール(登録商標)HS 15含有水を調製した。ポリマーアセトン溶液をシリンジポンプを用いて1mL/分の速度で水溶液に500rpmで撹拌しながら添加した(有機相と水性相とのv/v比=1:10)。溶液を2〜3時間撹拌することによって、アセトンを除去した。次に、ナノ粒子を10容積の0.5%w/vソルトール(登録商標)HS 15で洗浄し、接線流濾過システム(300kDa MWカットオフ、膜面積=50cm2)を用いて濃縮した。次に、溶液を0.22μmナイロンフィルターに通し、10%スクロースの終濃度に調整した。ナノ粒子は、粉末形態へと凍結乾燥することができ得る。ナノ粒子は、mPEG-PLGAの初期量の約半分、および5〜15%界面活性剤を含んでいる。
Zavg=106nm
粒子PDI=0.093
Dv50=91nm
Dv90=147nm
ドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチル(400mg、59重量%)、ドキソルビシン5050 PLGAアミド(200mg、8.9重量%)、およびmPEG-PLGA(40mg、6.25重量%、Mwt8232Da)を溶解して、1.0%ポリマーの総濃度をアセトンにおいて形成した。別個の溶液において、0.5%w/vPVA(粘度2.5〜3.5cp)含有水を調製した。ポリマーアセトン溶液をシリンジポンプを用いて1mL/分の速度で500rpmで撹拌しながら、水溶液に添加した(有機相と水性相とのv/v比=1:10)。水溶液を2〜3時間撹拌することによって、アセトンを除去した。次に、ナノ粒子を10容積の水で洗浄し、接線流濾過システムを用いて濃縮した(300kDa MWカットオフ、膜面積=50cm2)。ナノ粒子溶液を、10%スクロースの終濃度に調整した。ナノ粒子は、粉末形態へと凍結乾燥することができ得る。
Zavg=146.6nm
粒子PDI=0.146
Dv50=137nm
Dv90=211nm
パラ-ニトロフェニル保護されたPEG-PLGA 5050-ラウリルエステル(150mg、1.36×10-5モル)をローダミンBエチレンジアミン(8mg、1.36×10-5モル)含有N,Nジメチルホルムアミド(DMF)に、トリエチルアミン(4μL、2.72×10-5モル)の存在下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを反応混合物から真空下で除去した。生成物の精製を、ジクロロメタン含有メチルtert-ブチルエーテルに溶解した粗生成物の3回の沈殿を通じて得た。次に、生成物を真空下で一晩乾燥させた。
5050精製したPLGA(211mg、32μmol)、ドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチル(633mg、71μmol)およびmPEG-PLGA(Mw 8.3kDa、5重量%総ポリマー)を1.0%ポリマーの総濃度でアセトンにおいて組み合わせた。
Zavg=133.9nm
粒子PDI=0.199
Dv50=110nm
Dv90=237nm
ドキソルビシン5050 PLGAアミド(100mg、100重量%)を溶解して、1.0%ポリマーの総濃度をジクロロメタンにおいて形成した。別個の溶液において、0.5%w/vのPVA(粘度2.5〜3.5cp)含有水を調製した。溶解したポリマー溶液含有ジクロロメタンをPVA水溶液と混合し、マイクロフルイダイザープロセッサを通じて8500psiの圧力で3周期で乳化した。溶液を12時間撹拌することによってジクロロメタンを除去した。次に、ナノ粒子を10容積の水で洗浄し、接線流濾過システム(300kDa MWカットオフ、膜面積=50cm2)を用いて濃縮した。ナノ粒子溶液を10%スクロースの終濃度に調整した。ナノ粒子は、粉末形態へと凍結乾燥することができ、比較の目的のために調製した。
Zavg=91.19nm
粒子PDI=0.135
Dv50=70.5nm
Dv90=120nm
ドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチル(90重量%)、mPEG-PLGA(10重量%)、およびドセタキセルまたはパクリタキセル(30mg)のいずれかをジクロロメタン(DCM、14mL)に溶解した。0.5%ポリビニルアルコール(PVA、80%加水分解型、Mw 9〜10kDa)含有水の別個の溶液を調製した。溶解したポリマー‐薬剤溶液をシリンジで、0.5%PVA(96mL、有機相と水性相とのv/v比=〜1:7)を含むビーカーに移し、マイクロチップホーン(チップ直径=1/2インチ)を用いて5分間超音波処理して、エマルションを形成した。次に、エマルションをマイクロフルイダイザープロセッサに移し、13,000〜16,100psiの範囲の処理圧力で7回通した。
アセトンにおける1%ポリマーの総濃度で、84〜60/16〜40重量%の範囲の重量比でドセタキセル-2'-ヘキサノアート-5050 PLGA-O-アセチルおよびmPEG-PLGAを組み合わせることによってナノ粒子を調製することができ得る。別個の溶液において、0.5%w/v PVA(粘度2.5〜3.5cp)含有水を調製することができ得る。1mL/分の速度でシリンジポンプを用いて水溶液(有機相と水性相とのv/v比=1:10)に500rpmで撹拌しながら、ポリマーアセトン溶液を添加することができ得る。アセトンは、溶液を2〜3時間撹拌することによって除去することができ得る。ナノ粒子は次に、10容積の水で洗浄し、接線流濾過システム(300kDa MWカットオフ、膜面積=50cm2)を用いて濃縮することができ得る。凍結保護のために、標準的な凍結保護剤を用いることができ(例えば、スクロース)、ナノ粒子は、粉末形態に凍結乾燥することができ得る。
O-アセチル-5050-PLGA-(2'-β-アラニングリコラート)-ドセタキセル(600mg、60重量%)およびmPEG-PLGA(400mg、40重量%)を溶解して、1.0%ポリマーの総濃度をアセトンにおいて形成した。別個の溶液において、0.5%w/v PVA(粘度2.5〜3.5cp)含有水を調製した。次に、有機溶液および水溶液を、ナノ沈殿法を有機溶液と水溶液の1:10の比で一緒に混合した。結果として生じたナノ粒子分散液から受動的蒸発によってアセトンを除去した。次に、ナノ粒子を12容積の水で洗浄し、接線流濾過システム(300kDa MWカットオフ、膜面積=50cm2)を用いて濃縮した。ナノ粒子溶液を10%スクロースの終濃度に調整した。ナノ粒子は、粉末形態に凍結乾燥することができ得る。ナノ粒子は、mPEG-PLGAの初期量の半分、および15〜30%PVAを含んでいる。
粒子特性:
Zavg=74.3nm
粒子PDI=0.097
Dv50=57.5nm
Dv90=94.4nm
ビス(ドセタキセル)グルタミン酸-5050 PLGA-O-アセチル(600mg、60重量%)およびmPEG-PLGA(400mg、40重量%)を溶解して、1.0%ポリマーの総濃度をアセトンにおいて形成した。別個の溶液において、0.5%w/vPVA(粘度2.5〜3.5cp)含有水を調製した。次に、有機溶液および水溶液を、ナノ沈殿法を用いて有機溶液と水溶液との1:10の比で一緒に混合した。結果として生じたナノ粒子分散液から受動的蒸発によってアセトンを除去した。次に、ナノ粒子を12容積の水で洗浄し、接線流濾過システム(300kDa MWカットオフ、膜面積=50cm2)を用いて濃縮した。ナノ粒子溶液を10%スクロースの終濃度に調整した。ナノ粒子は、粉末形態へと凍結乾燥することができ得る。ナノ粒子は、初期量の半分のmPEG-PLGA、および15〜30%PVAを含んでいる。
粒子特性:
Zavg=68.6nm
粒子PDI=0.082
Dv50=55.9nm
Dv90=87.2nm
O-アセチル-5050-PLGA-(2'-β-アラニングルコラート)-ドセタキセル、ドセタキセル-5050 PLGA-o-アセチルおよびmPEG-PLGAは、84〜60/16〜40重量%(ポリマー薬剤抱合体/mPEG-PLGA)の重量比で、アセトンにおける1%ポリマーの総濃度で組み合わせることができ得る。別個の溶液において、0.5%w/v PVA(粘度2.5〜3.5cp)含有水を調製することができ得る。ポリマー薬剤抱合体は、10:1〜1:10の比で変化させることができ得る。次に、有機溶液および水溶液を、ナノ沈殿法を用いて有機溶液と水溶液の1:10の比で互いに混合することができ得る。アセトンは、結果として生じたナノ粒子分散液から受動的蒸発によって除去することができ得る。ナノ粒子は、15容積の水で洗浄することができ、接線流濾過システム(300kDa MWカットオフ、膜面積=50cm2)を用いて濃縮することができ得る。ナノ粒子溶液は、10%スクロースの終濃度に調整することができ得る。ナノ粒子は、粉末形態へと凍結乾燥することができ得る。この特定のナノ粒子形状は、異なる放出速度のドセタキセルを可能にすることができ得る。
PVAを含むドセタキセル-PLGAナノ粒子の凍結乾燥した試料を再構成し、0.5%四酸化オスミウム(OsO4)含有水において約15分間固定した後、遠心分離して、水で洗浄した。試料滴をリベットホルダーに配置し、それを液体窒素スラッシュにおいて即時凍結した(約−210℃)。真空をかけ、試料をGatan Alto 2500-プレチャンバー(約−160℃に冷却)に移した。試料を粉砕し、−90℃で7〜10分間昇華させ、スパッターコーティングを120秒間用いて白金でコーティングした。最終的に、試料を、−130℃に維持された顕微鏡クライオステージに移した。試料を、5kVの加速度で作動するFEI NOVAナノSEM電界放出走査電子顕微鏡で撮像した。
炭素コーティングしたホルムバール格子(400メッシュ)を使用前にグロー放電させた。PVAを含むドセタキセル-PLGAナノ粒子の滴試料を炭素格子に添加し、約2分間静置しておいた。次に、2%酢酸ウラニルについて格子を滴に迅速に触れさせた。過剰の染色を濾紙で除去し、乾燥させておいた。試料を、80kVの加速度で作動するPhillips CM-100透過型電子顕微鏡で撮像した。
磁気棒および熱電対を装備した250mLの丸底フラスコに、ドキソルビシン・HCl(NetQem、1.43g、2.46mmol)を無水THF(143mL、100容積)に懸濁した。混合物を15分間蒸発させ、その間、撹拌し、窒素(1気圧)で満たした。1M カリウムtert-ブトキシド(KOtBu)/THF溶液(2.7mL、2.70mmol)を、10分以内で撹拌しながら滴下して添加した。溶液は紫色になり、わずかな発熱反応が観察された。反応温度は、15分以内で19℃から21.7℃に上昇した後、最高22.4℃まで30分でわずかに上昇した。混合物をさらに1時間22.4℃で撹拌した後、p-トルエンスルホン酸(p-TSA、0.70g、3.96mmol)を一度に添加した。溶液は即時赤色になるとともに、微粒子が沈殿した。混合物をさらに30分間大気温で撹拌した後、5℃に冷却して1時間撹拌した。結果として生じた赤色の懸濁液を窒素下で濾過した。フィルターケーキをTHF(3×10mL)で洗浄し、真空下で25℃で16時間乾燥させて、ドキソルビシントシラート[1.73g、97%収率]を生じた。HPLC分析は、97%純度を示した(AUC、480nm)。
磁気撹拌機を装備した250mLの丸底フラスコにおいて、1-オクタンスルホン酸ナトリウム塩一水和物(0.44g、1.86mmol)を水(50mL)に溶解した。混合物を10分間撹拌して清澄な溶液を生じ、これに、ドキソルビシン・HCl(1.08g、1.86mmol)を一度に添加した。溶液は、数分間撹拌した後、暗褐色となった。約30分後、オレンジ色の粉末が形成された。混合物を大気温で2時間撹拌した。懸濁液を冷蔵庫において16時間保存し、Sharkskin(登録商標)濾紙で濾過した。濾液はわずかに赤色であり、HPLC分析によって明らかなように、微量のドキソルビシンを含んでいた。濾液における塩化物イオンの存在は、硝酸銀試験によって確認した。フィルターケーキを真空下で28℃で16時間乾燥させて、ドキソルビシンオクタンスルホナート[1.16g、収率:85%]をオレンジ色の粉末として生じた。1H NMR分析は、所望の生成物を示し、HPLC分析は99.5%超の純度を示した。ドキソルビシンオクタンスルホナートのDSC分析は、鋭いピークを示し、融点の範囲は198.7〜202.0℃であった。
磁気棒および熱電対を装備した250mLの丸底フラスコにドキソルビシン・HCl(NetQem、1.47g、2.53mmol)および無水THF(150mL、100容積)を装填した。懸濁液を15秒間撹拌しながら脱気して、窒素(1気圧)で満たした。1Mの(KOtBu)/THF溶液(2.7mL、2.70mmol)を撹拌しながら10分間かけて滴下して添加した。混合物は紫色となり、わずかな発熱反応が観察され、反応温度は15分以内で20.2℃から21.4℃に上昇した。溶液を21.1℃で1時間撹拌し、2-ナフタレンスルホン酸(0.63g、3.04mmol)を一度に添加した。混合物は即時赤色となり、粒子の沈殿が観察された。溶液を1時間大気温で撹拌した後、窒素下で濾過した。濾過は緩徐であり、約1時間かかった。フィルターケーキをTHF(3×10mL)で洗浄し、真空下で25℃で16時間乾燥させて、2.1gのドキソルビシンナフタレン-2-スルホナートを暗赤色の固形物[収率:100%超]として生じた。HPLC分析は、98%の純度を示した(AUC、480nm)。1H NMR分析は、2-ナフタレンスルホン酸のドキソルビシンに対する比が約1.08であることを示した。
ドキソルビシン5050 PLGAアミド、パクリタキセル-5050 PLGA-O-アセチル、ドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチル、またはビス(ドセタキセル)グルタミン酸-5050PLGA-O-アセチルから形成されたナノ粒子の細胞毒性効果を測定するために、CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ(CTG)(Promega)を用いた。簡潔には、生細胞におけるATPおよび酸素は、ルシフェリンをオキシルシフェリンに、ルシフェラーゼの存在下で還元し、光の形態でエネルギーを生じる。150cm2フラスコにおいて85〜90%培養密度まで増殖させたB16.F10細胞(継代30回未満)を培地(MEM-アルファ、10%HI-FBS、1×抗生物質-抗真菌薬)に再懸濁し、200μL/ウェルにおいて1500個/ウェルの濃度で96ウェル不透明-透明底部プレートに添加した。細胞を37℃で5%CO2とともに24時間インキュベートした。翌日、2×濃縮粒子および2×濃縮遊離薬剤の連続希釈を、培地を有する12ウェル貯蔵器において、指定された濃度にまで実施した。プレートにおける培地を100μLの新鮮培地および100μLの相応の連続希釈した薬剤と交換した。3セットのプレートを二つ組の処理で調製した。37℃、5%CO2でのインキュベーションの24、48、および72時間後、プレートにおける培地を100μLの新鮮培地および100μLのCTG溶液と交換した後、プレート振蘯機において室温で450rpmに設定して5分間インキュベートして、15分間安置しておいた。生細胞を、マイクロプレートリーダーを用いて発光によって測定した。データは、生存率%対濃度としてプロットし、未処理の細胞に対して標準化した。ドキソルビシン5050 PLGAアミド、パクリタキセル-5050 PLGA-O-アセチル、ドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチル、およびビス(ドセタキセル)グルタミン酸-5050 PLGA-O-アセチルポリマー薬剤抱合体は、用量および時間依存的様式で、B16.F10細胞の増殖を阻害した。また、相応の遊離薬剤との比較において、ポリマー薬剤抱合体は、より緩徐な放出特性を呈した。
ペグ化したドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチルナノ粒子についての製剤無菌性を測定するために、プレート計数変法である1グラム当たりのスポットコロニー形成単位(CFU)アッセイを用いた。10mLのトリプチカーゼダイズブロス(TSB)に、研究室内の細菌ストックから単離されたコロニーを接種することによって、陽性対照を調製し、350rpmの振蘯インキュベーターにおいて37℃で24時間増殖した。次に、経代培養を調製し、37℃で振蘯インキュベーター(350rpmで3時間)において増殖した。次に細菌をペレットにし、PBSで洗浄し、新鮮TSBで再懸濁した。次に、0.5McFarland標準細菌溶液(濁度測定に基づいた1.5×106CFU/mLに等しい。)を調製した。100μLの一定分量を以下の各溶液からサンプリングした:約1.5mg/mLのナノ粒子溶液(4〜5mLバッチサイズ)、陽性対照およびTSB、および陰性対照。これらを各々1.5mL微量遠心管において400μLの「TSBと混合し、振蘯インキュベーターにおいて37℃で培養した(450rpmで3日間)。0および3日後に、各試料の50μLを試料混合物から取り出し、96ウェルプレートにおいてTSBと1:10の比で連続希釈した。希釈した試料(6μL)を多重チャネルピペットを用いて、あらかじめ乾燥しておいたトリプチカーゼダイズアガー(TSA)プレートに滴下した。スポットを乾燥させておき、プレートを37℃で24時間インキュベートした。非常に低濃度の混入物質を検出するために、3日後に200μLの各試料混合物を寒天レートに延展し、37℃で24時間インキュベートした。試験を直火(open flame)上で実施した。
B16.F10細胞を、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシン(経代数=4)を補充したMEM-アルファにおいて85〜90%培養密度に至る培養において増殖した後、PBSに再懸濁した。1日後に、B16.F10細胞(密度=5×106個/mL)を雄C57BL/6マウスの右側腹部へと皮下(SC)に移植した。
ドキシルおよびすべてのペグ化したドキソルビシン5050 PLGAアミドナノ粒子の処置群は、17日後に腫瘍増殖の阻害を示した。用量依存性腫瘍増殖阻害は、ペグ化したドキソルビシン5050 PLGAアミドナノ粒子でみられ;1mg/kgにおいて37%TGI、2mg/kgにおいて48%TGI、および3mg/kgにおいて57%TGIであった。1mg/kgにおけるドキシルは、17日後に60%TGIを呈した。
アセチルナノ粒子のインビボでの有効性)
1B16.F10細胞を、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシン(経代数=4)を補充したMEM-α培地において85〜90%培養密度に至る培養において増殖させた。1日後に、B16.F10細胞(密度=5×106個/mL)を皮下(SC)で雄C57BL/6マウス(20〜22g)の右側腹部へと移植した。
アブラキサン(登録商標)、遊離パクリタキセル、およびすべてのペグ化したパクリタキセル-5050 PLGA-O-アセチルナノ粒子群は、17日後に腫瘍増殖の阻害を示した。用量依存性TGIを、遊離パクリタキセル処置群で観察し;1.5mg/kg用量で37%TGI、6mg/kg用量で57%TGI、および15mg/kg用量で83%TGIであった。アブラキサン(登録商標)は、1.5mg/kg用量で36%TGI、6mg/kg用量で13%TGI、および15mg/kg用量で70%TGIを示した。1.5mg/kgの最少用量で、ペグ化したパクリタキセル-5050 PLGA-O-アセチルナノ粒子は、42%TGIを呈し、このことは、同じ用量で遊離パクリタキセルおよびアブラキサン(登録商標)処置群と類似している。しかしながら、ペグ化したパクリタキセル-5050 PLGA-O-アセチルナノ粒子は、1.5mg/kg用量で42%TGI、3mg/kg用量で40%TGI、6mg/kg用量で46%TGII、9mg/kg用量で61%TGI、および15mg/kg用量で58%TGIを示した。
10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシン(継代数=4)を含むMEM-α培地における85%培養密度に至る培養において、B16F10細胞を増殖させた後、PBSに再懸濁した。1日後に、B1610細胞(密度=10×106個)を雄C57BL/6マウスの右側腹部へと皮下に(SC)移植した。腫瘍接種の5日後、動物を腫瘍の大きさに従って異なる処置群に割り当てた。
17日後に、ペグ化した(10モル%)のドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチルナノ粒子は、用量依存性TGIを示した。6、15、および30mg/kgにおいて、TGIは、隔週×3回注射の後、53%、88%、および93%であった。
B16F10細胞を、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシン(経代数=4)を含むMEM-α培地における細胞密度に至る培養において増殖した後、PBSを再懸濁した。B1610細胞(密度=0.1mL容積において1×106個/mL)を1日後の雄C57BL/6の右側腹部へと皮下に(SC)移植した。
6、15、30、および45mg/kgのペグ化したビス(ドセタキセル)グルタミン酸-5050 PLGA-O-アセチルナノ粒子を投与された群はすべて、17日後に体重が増加し、平均111%、112%、106%、および106%、112%の初期体重がそれぞれ観察された。60mg/kgについて17日後に、平均91%の初期体重が観察された。比較において、3つのビヒクル処置した群はすべて、同様に体重増加し、すなわち、ドセタキセルビヒクル処置は、14.8%増、スクロースビヒクルは13.8%増、およびペグ化したO-アセチル-5050-PLGAビヒクルは、16.2%増であった。対照的に、ドセタキセルを投与されたマウスの体重において用量関連低下があり、すなわち、より高い用量(例えば、45および60mg/kg)は、より低用量(例えば、17日後に生じた30mg/kg)と比較してより早期に(15日後)平均20%の体重低下を生じた。6および15mg/kgのドセタキセル群は、平均4および8%の体重をそれぞれ17日後に生じた。
17日後に、すべてのペグ化したビス(ドセタキセル)グルタミン酸-5050 PLGA-O-アセチルナノ粒子群は、腫瘍増殖の阻害を示した。より低用量の2用量、6および15mg/kgは、腫瘍増殖の同様の阻害を生じ、それぞれ49%および48%TGIであった。30、45、および60mg/kgについては、73%、83%、および93%のTGIを示した。TGIは直接的に、腫瘍ドセタキセル含有量と関係していた(r>0.9)。それに比して、ドセタキセル対照については、6および15mg/kgにおいて、78%および94%TGIがそれぞれ観察された。対照的に、他のビヒクル処置群と比較して腫瘍増殖に及ぼすどのビヒクルによる影響もなかった。
ペグ化したビス(ドセタキセル)グルタミン酸-5050 PLGA-O-アセチルナノルウシは、白血球(WBC)数、リンパ球数、および好中球数における低下についての傾向を示した。しかしながら、WBC数(6〜60mg/用量kgについて10.8〜6.2×1000個/μLの範囲)、リンパ球数(6〜60mg/用量kgについて6221〜4317個/μLの範囲)、または好中球数(6〜60mg/用量kgについて4404〜1889×1000個/μLの範囲)のいずれにも有意な効果は及ぼされなかった。加えて、他のCBCパラメータは、最大60mg/kgの用量でペグ化したビス(ドセタキセル)グルタミン酸-5050 PLGA-O-アセチルナノ粒子によって影響されなかった。比較の上で、3つのビヒクル処置群(スクロース、ドセタキセル、O-アセチル-5050-PLGAペグ化したナノ粒子)について、WBC(11.4〜14.1×1000個/μLの範囲)、リンパ球数(7592〜10222個/μL)、好中球数(3524〜4557個/μL)はすべて、マウスについての正常範囲内であった。
ペグ化したビス(ドセタキセル)グルタミン酸-5050 PLGA-O-アセチルナノ粒子は、それぞれ最大15mg/kgおよび60mg/kgの用量でいずれの血清化学パラメータにも影響しなかった。比較の上で、ドセタキセルは、最大30mg/kgの用量でいずれの血清化学パラメータにも影響しなかった。ビヒクル製剤は、いずれの血清化学パラメータにも影響しなかった。(決定された血清化学パラメータは、アルカリホスファターゼ、ALT、AST、CPK、アルブミン、総タンパク質、総ビリルビン、直接的なビリルビン、BUN、クレアチン、コレステロール、グルコース、カルシウム、重炭酸、およびA/G比であった。)
ペグ化したビス(ドセタキセル)グルタミン酸-5050 PLGA-O-アセチルナノ粒子の最大許容用量(MTD)は、投与された4用量処置スケジュールにおいて60mg/kgであり、遊離ドセタキセルの4倍大きかった(MTD=隔週で2週間静脈内投与した場合、15mg/kg)。
10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI-1640における培養においてA2780細胞を増殖した(経代数=2)。コンフルエントとなった時点で、0.05%トリプシンを用いて細胞を取り出し、50×106個/mLの密度でRPMI-1640/Matrigelの1:1混合物において懸濁した。5×106個のA2780細胞を、6〜8週齢の雌CD-1ヌードマウスの乳房脂肪パッドへと0.1mLの容積で注射することによって、腫瘍を皮下移植した。
8日後に、ペグ化したO-アセチル-5050-PLGAナノ粒子(用量=30mg/kg)処置群の平均体重は27.6±1.0gであった。29日後に、この群の平均体重は、26.1±1.1gであり、最大体重低下が5±3%を表した。試験の最終日に(すなわち、50日後)、平均体重は27.2±1.7gであった。マウスは再度体重を増しており、この群の初期体重の97±3%に至った。マウスに処置として投与された製剤はバイオバーデンアッセイを用いて無菌であることが示された。
腫瘍増殖遅延(TGD)を、処置群の腫瘍の大きさが3000mm3の最大腫瘍体積に到達した日と、ビヒクル処置群が3000mm3の腫瘍体積に到達した日の差によって算出する。
mPEG(2k)-PLGA 16 重量% = 粒子において: mPEG(2k)-PLGA 約8 重量%, PVA 約23重量%, ドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチル 約69重量%
mPEG(2k)-PLGA 30 重量% = 粒子において: mPEG(2k)-PLGA 約17 重量%, PVA 約23重量%, ドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチル 約60重量%
mPEG(2k)-PLGA 40 重量% = 粒子において: mPEG(2k)-PLGA 約23 重量%, PVA 約26重量%, ドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチル 約51重量%
mPEG(5k)-PLGA 16 重量% = 粒子において: mPEG(5k)-PLGA 約8 重量%, PVA 約22%, ドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチル 約70%
mPEG(5k)-PLGA 30 重量% = 粒子において: mPEG(5k)-PLGA 約16 重量%, PVA 約24%, ドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチル 約60%
mPEG(5k)-PLGA 40 重量% = 粒子において: mPEG(5k)-PLGA 約18 重量%, PVA 約24%, ドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチル 約58%
10%ウシ胎仔血清(FBS、継代数4)および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したMEM-α培地におけるコンフルエンシーに至る培養において、B16.F10細胞を増殖させた後、PBSに再懸濁した。1日前に、1×106個を含む0.1mLの容積を雄C57BL/6マウスの右側腹部へと皮下的に移植した。
ドセタキセル対照群およびペグ化したナノ粒子を2週間スケジュールにわたって3回、15mg/kgおよび30mg/kgの用量でそれぞれ投与した。ドセタキセル群は、TGIが84%であるペグ化されたナノ粒子と比較してTGIが90%であることを示した。ドセタキセル群は、ペグ化されたナノ粒子についての13日間と比較して12日間の類似のTGDを呈した。ペグ化されたナノ粒子は、体重損失を全く生じず、最大体重損失12%を生じたドセタキセル群よりも耐容性があった。
ドセタキセル対照群およびペグ化されたナノ粒子を2週間スケジュールにわたって15mg/kgの用量で3回投与した。ペグ化されたナノ粒子およびドセタキセル群の両方は等しく有効であった。ドセタキセル群およびペグ化群のTGIはそれぞれ90%および86%であった。同様に、両群は、11日間という同じTGDを呈した。ペグ化されたナノ粒子は、体重損失を全く示さず、最大体重損失11%を生じたドセタキセルよりも耐容性があった。
ペグ化されたドセタキセル対照群およびペグ化されたナノ粒子の両方を3回、毎週1回、30mg/kgの用量で投与した。ドセタキセルおよびペグ化されたナノ粒子群についてのTGIはそれぞれ、90%および96%であった。ペグ化されたナノ粒子は、より長いTGD(25日間)および生存(17日間)をドセタキセルと比較して示した。加えて、ペグ化されたナノ粒子は、より耐容性があり、体重損失を全く生じなかったのに対し、ドセタキセル群は、11%の最大体重損失を有した。
ドセタキセル対照群およびペグ化されたナノ粒子の両方を、2回、2週ごとに1回、60mg/kgの用量で投与した。ペグ化されたナノ粒子についてのTGI(すなわち97%)は、ドセタキセル群(すなわち71%)よりも長かった。また、PNPは、長くなったTGDおよび生存をドセタキセルと比較して呈した。ドセタキセル群は、29後に腫瘍体積終点に達し、11日間のTGDを示した。ペグ化されたナノ粒子群の場合、平均腫瘍体積は、42日後で118mm3であった。ペグ化されたナノ粒子についてのTGDは、測定の時点でこの群が腫瘍体積終点に到達しなかった(すなわち、56日後に平均腫瘍体積は840mm3であった。)ので、決定することができなかった。加えて、ペグ化したナノ粒子は、十分耐容性があり、8%の最大体重損失しか生じなかった。対照群ドセタキセルは、何ら体重損失を示さなかった。
ドセタキセル対照群およびペグ化されたナノ粒子の両方を3回、週1回、15mg/kgの用量で投与した。ドセタキセル群およびペグ化されたナノ粒子のTGIは、類似したることが示された(およそ90%)。遊離ドセタキセルおよびペグ化されたナノ粒子のTGDはそれぞれ11日間および13日間であった。ペグ化されたナノ粒子と関連した体重損失はなく;対照的に、ドセタキセル群は、11%の最大体重損失を示した。
ドセタキセル群およびペグ化されたナノ粒子群を2週間スケジュールに渡って3回、15mg/kgの用量で投与した。ドセタキセル群のTGIは、TGIが71%であるペグ化されたナノ粒子群と比較して90%であった。ドセタキセル群およびペグ化されたナノ粒子群のTGDはそれぞれ11日間および7日間であった。ペグ化されたナノ粒子は、耐容性がより良好で、11%の最大体重損失を呈するドセタキセル群と比較して体重損失をまったく示さなかった。
ドセタキセル群およびペグ化されたナノ粒子群を、2週間スケジュールにわたって3回、15mg/kgの用量で投与した。ドセタキセル群およびペグ化されたナノ粒子群は、同様のTGIを示した(すなわち90%)。TGDの点で、ドセタキセル群は、ペグ化されたナノ粒子(すなわち13日間)と比較して11日間を示した。ペグ化されたナノ粒子は、ドセタキセル対照群よりも耐容性があった。また、ドセタキセル群は、ペグ化されたナノ粒子群によって示された体重損失のなさと比較して11%の最大体重損失を呈した。
ドセタキセル群およびペグ化されたナノ粒子群の両方に3回、週1回30mg/kgの用量で投与した。ドセタキセル群およびペグ化されたナノ粒子群のTGIはそれぞれ、90%および975であった。ドセタキセル群のTGDは、平均腫瘍体積が3000mm3の終点に37日後に到達したので、17日間であると決定された。ペグ化されたナノ粒子についてのTGDは、測定の時点で群がなおも腫瘍体積の終点に到達していなかった(すなわち、47日後に平均腫瘍体積が2100mm3であった。)ので決定することができなかった。ペグ化されたナノ粒子は、体重損失を何ら生じず、11%の体重損失を生じた遊離ドセタキセルよりも耐容性があった。
ドセタキセル群およびペグ化されたナノ粒子群を2週間スケジュールにわたって3回、15mg/kgの用量で投与した。両群についてのTGIは類似していた(およそ90〜92%)。ペグ化されたナノ粒子についてのTGD(すなわち15日間)は、ドセタキセル群(すなわち11日間)についてのTGDよりも長かった。ペグ化されたナノ粒子は、体重損失をマウスに対して何ら生じず、11%の最大体重損失を結果的に生じたドセタキセル群と比較して耐容性があった。
HCT-116細胞を、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むMcCoy5a培地においてコンフルエントになるまで培養物において増殖させた(経代数4)。HCT-116細胞のこの懸濁液(密度=3.7×106個/mL)を1日後に雄CD-1ヌードマウスの右後肢において皮下移植した。
30mg/kgの用量でドセタキセルで処置したマウスの腫瘍増殖阻害(TGI)は88%であった。腫瘍増殖曲線が1000mm3の腫瘍体積で終点に到達する箇所に外挿すると、TGDは22日間であると算出された。30mg/kgの用量でペグ化されたナノ粒子について、TGIは77%であった。TGDは21日間であると決定された。
SK-OV-3細胞を、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI培地においてコンフルエントになるまで培養物において増殖させた後、マウスへの移植のためにRPMIにおいて再懸濁した(経代数4)。SK-OV-3細胞のこの懸濁液(密度=30×106個/mL)を1日後に雌CD-1ヌードマウスの乳腺へと移植した。
すべての処置は腫瘍増殖を阻害した。15mg/kgの用量でのドセタキセルについての腫瘍増殖遅延(TGD)は18日間であった。30mg/kgの用量でのドセタキセルについてのTGDは、42日間であった。この時点で、この群には大きな変動があり、2個体で1000mm3超、3個体で50mm3未満であった。60mg/kgでのペグ化されたナノ粒子についてのTGDは94日間であり、大きな群内変動があり、2個体で1000mm3超、3個体で325mm3未満であり、30mg/kgの用量での遊離薬剤に対して類似のパターンであったが、遊離薬剤と比較しておよそ54日間遅延した。
MDA-MB-435細胞を10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI培地においてコンフルエントになるまで培養物において増殖させた後、マウスへの移植のためにRPMIにおいて再懸濁した(経代数4)。4.0×106個のMDA-MB-435細胞を含む0.1mLの容積を雌CD-1ヌードマウスの乳腺に1日後に移植した。
60mg/kgの用量でドセタキセルを投与されたマウスは、運動失調を発達させた。群全体は、第二の処置の9日後に異常な歩調および前肢の協働の欠失を示した。その他の用量のドセタキセルは、運動失調を引き起こすことが観察されなかった。ドセタキセルとは対照的に、どの用量でペグ化されたナノ粒子を投与されたマウスも運動失調を発達させなかった。
すべての処置群は、腫瘍増殖の阻害を結果として生じた。ビヒクルで処置した群の平均腫瘍体積は、腫瘍埋め込みの58日後に1000mm3の終点に到達した。76日後に、15mg/kgの用量での処置は、遊離ドセタキセルおよびペグ化されたナノ粒子についておなじTGIを結果的に生じた。30mg/kgの用量で、遊離ドセタキセルについてのTGIは、ペグ化されたナノ粒子についてのTGIよりも長かった(30重量%のmPEG-PLGA初期量>16重量%のmPEG-PLGA初期量)。60mg/kgの用量で、遊離ドセタキセルは、遊離薬剤群が試験から除去されるまでペグ化されたナノ粒子と等価であった。試験が続行されるにつれ、30mg/kgの用量でのドセタキセルは、60mg/kgの用量でのペグ化されたナノ粒子と等価である。
雄C57BL/6マウス(n=5/群)に投与された処置は以下を含んだ:1)20mL/kgで1.5%エタノール/3.75%ポリソルベート80/9.75%水/85%PBSからなるドセタキセルビヒクル製剤;2)20mL/kgの注射容積で30、45、および60mg/kgの相応する用量について1.5、2.25、および3mg/mLにPBSにおいて希釈した10mg/mLドセタキセルストック溶液(20mgのドセタキセル、0.2mLエタノール、0.5mLポリソルベート80、および1.3mL水を、この特定の順序で添加し、ボルテックスして適切な混合を確実にした);3)21mL/kgの注射容積で60mg/kgの用量について2.85mg/mLと等価のドセタキセルにおけるペグ化されたドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチルナノ粒子製剤(30重量%のmPEG(2k)-PLGA初期量)。
下記の表から、全血計数分析は、白血球数、好中球数、およびリンパ球数は、60mg/kgの用量でドセタキセルおよびペグ化されたナノ粒子を投与された群においてより低かった。白血球細胞は、×1000個/μLの単位で表され、好中球およびリンパ球は、個/μLの単位で表される。
遊離ドセタキセル群およびペグ化されたドセタキセル-5050 PLGA-O-アセチルナノ粒子製剤(30重量%のmPEG(2k)-PLGA初期量)の両方は、最大60mg/kgの用量で血清化学パラメータに何ら影響を及ぼさなかった。
遊離ドセタキセルを投与されたマウスは、試験の間、用量関連効果で、運動失調を発達させることが観察された。具体的に、30mg/kg群において運動失調も神経損傷の何らかの顕性徴候も発達させることが観察されなかった。45mg/kg群において1個体が、14日後に運動失調を発達させるのが観察されたが、該群におけるその他は正常な歩調を有した。60mg/kg群における5個体のうちの5個体が、運動失調を発達させることが観察され、12日後に1個体が、14日後にすべての個体がそうであった。60mg/kgの用量でペグ化されたナノ粒子を投与された群におけるマウスは、運動失調を発達させることが示されなかった。結果については、下記の表を参照されたい。
容易に生分解性であり、成分がすべて生物学的に許容し得る(すなわち、ヒトにおいて安全であることが公知の)成分であるポリマー鎖を通じて分散した官能基を用いてPLGA/PLA関連ポリマーを合成することができた。具体的には、3-S-[ベンキシルオキシカルボニルカルボニル(benxyloxycarbonyl))メチル]-1,4-ジオキサン-2,5-ジオン(BMD)由来のPLGA/PLA関連ポリマーを合成することができた(下記の構造参照)。(下記の構造は、カッコ内に示されているモノマー単位の無作為なコポリマーを表すよう意図される。)
Wang et al., Colloid Polymer Sci., 2006, 285, 273-281によって開発されたように、MePEGOHをDL-ラクチド(乳酸の環状ジエステル)を有するRS-β-ベンジルマロラクトナート(βラクトン)と重合させることによってポリマーを調製して、MePEG(乳酸)(リンゴ酸) Me(OCH2CH2O)[OCCCH(CH3)O]m[COCH2CH(CO2H)O]を含むポリマーを生じることができ得る。これらのポリマーは、より高レベルの酸性基を含んでいるので、潜在的により迅速に分解するであろう。β-ラクトンの使用は、3-[(ベンジルオキシカルボニル)メチル]-1,4-ジオキサン-2,5-ジオンを用いて得られるものとは異なるポリマーを生じることは留意されるべきである。これらのポリマーにおいて、カルボン酸基は、メチレンスペーサーなしでポリマー鎖に直接結合する。
ドセタキセル-2'-5050 PLGA-O-アセチルは、以下のスキームにおいて示されるように位置選択的に調製することができ得る。ドセタキセルの2'ヒドロキシル基はまず、ベンジルクロロホルマートを用いて保護される。2'Cbz保護されたドセタキセルの精製後に、生成物は、塩化シリル(例えば、塩化tert-ブチルジメチルシリル)を用いて7および10のヒドロキシル基において直交して保護され得る。次に、Cbz基は、Pd/C上での水素付加後に、EDCおよびDMAPを用いたPLGA-O-アセチルのカップリングを用いて除去され得る。TBAFを用いたシリル保護基の最終的な脱保護は、2'ヒドロキシル基を介して選択的に共役されるドセタキセル-2'-5050 PLGA-O-アセチルを生じることとなる。
ドセタキセル-7-5050 PLGA-O-アセチルおよびドセタキセル-10-5050 PLGA-O-アセチルは、以下のスキームにおいて示されるように位置選択的に調製され得る。ドセタキセルをまず、ベンジルクロロホルマートの2つの等価物を用いて保護し、生成物の混合物を生じる。2つの生成物であるC2'/C7-ビス-Cbz-ドセタキセルおよびC2'/C10-ビス-Cbz-ドセタキセルは各々、選択的に精製することができる。
Claims (254)
- 以下を含む粒子:
a)複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体であり、
i)前記複数の各疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含む;
b)複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、
i)前記複数の前記親水性‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合した親水性部分を含む、
c)界面活性剤。 - 以下を含む、請求項1に記載の粒子であって:
a)複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体であり、
i)前記複数の各疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含み、
ii)薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、ホモポリマーまたは、2種類以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量%であり、および
v)前記複数の疎水性‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、
i)前記複数の前記親水性‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合した親水性部分を含み、
ii)前記親水性部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、
iii)前記複数の親水性‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%である;
ならびに、
c)界面活性剤であり、前記界面活性剤は、前記粒子の約15〜35重量%である;ならびに、
ここで:
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。 - a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項2に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項2に記載の粒子であって:
a)複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体であり、
i)前記複数の各疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含み、
ii)薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、ホモポリマーまたは、2種類以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量%であり、
v)前記複数の疎水性‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、この中で、
i)前記複数の前記親水性‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合した親水性部分を含み、
ii)前記親水性部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、
前記親水性部分の重量平均分子量が約1〜3kD、例えば約2kDである場合、前記親水性部分の重量平均分子量の、前記疎水性部分の重量平均分子量に対する比は、1:3〜1:7であり、前記親水性部分の重量平均分子量が約4〜6kD、例えば、約5kDである場合、前記親水性部分の重量平均分子量の、前記疎水性部分の重量平均分子量に対する比は、1:1〜1:4であり;
iii)前記複数の親水性‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%である;
ならびに、
c)界面活性剤であり、この中で、前記界面活性剤は、前記粒子の約15〜35重量%であり;ならびに
ここで:
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。 - a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーが、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項4に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項2に記載の粒子であって:
a)複数の疎水性‐薬剤抱合体であり、
i)前記複数の各疎水性‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含み、
ii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、ホモポリマーまたは、2種類以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量%であり、
v)前記複数の疎水性‐薬剤抱合体は、前記粒子の約35〜80重量%である;
b)複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、
i)前記複数の前記親水性‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合した親水性部分を含み、
ii)前記親水性部分は、約2〜6kDの重量平均分子量を有し、前記疎水性部分は、約8〜13kDの重量平均分子量を有し、
iii)前記複数の親水性‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約10〜25重量%であり;
iv)前記親水性‐疎水性ポリマーの前記親水性部分は、OMeにおいて終止する、ならびに、
c)界面活性剤であり、前記界面活性剤は、前記粒子の約15〜35重量%である;
ここで:
前記粒子はさらに、末端アシル部分を有する疎水性ポリマーを含み;
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。 - a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーが、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項6に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項2に記載の粒子を製造する方法:
以下を含む有機溶液を提供すること:
a)複数の疎水性‐薬剤抱合体であり、
i)前記複数の各疎水性‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含み、
ii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、ホモポリマーまたは、2種類以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量%であり、
v)前記複数の疎水性‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、
i)前記複数の各前記親水性‐疎水性ポリマーは、疎水性部分に結合した親水性部分を含み、
ii)前記親水性部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、
iii)前記複数の親水性‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%である;
ならびに、
前記有機溶液を、溶媒を含む水溶液と組み合わせて、前記粒子を提供すること。 - a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項8に記載の粒子。
- 請求項2に記載の複数の粒子と追加の成分とを含む、医薬として許容し得る組成物。
- 請求項2に記載の複数の粒子を含むキット。
- 請求項2に記載の複数の粒子を含む単一薬用量単位。
- 障害を有する対象を治療する方法であって、前記対象へ、請求項2に記載の有効量の粒子を投与することを含む、方法。
- 以下を含む、請求項2に記載の粒子であって:
a)複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体であり、
i)前記複数の各疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含み、
ii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、ホモポリマーまたは、2種類以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量%であり、
v)前記複数の疎水性‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数のPEG‐疎水性ポリマーであり、この中で、
i)前記複数の前記PEG‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合したPEG部分を含み、
ii)前記PEG部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、
iii)前記複数のPEG‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%である;
ならびに、
c)PVAであり、前記PVAは、約5〜45kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量%であり; および
ここで:
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。 - a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項14に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項14に記載の粒子であって:
a)複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体であり、
i)前記複数の各疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含み、
ii)前記疎水性ポリマーは、第一および第二の種類のモノマーサブユニットからなり、前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーにおける、第一の種類のモノマーサブユニットの第二の種類のモノマーサブユニットに対する比は、約25:75〜約75:25であり、
iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量%であり、
v)前記複数の疎水性‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数のPEG‐疎水性ポリマーであり、
i)前記複数の前記PEG‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合したPEG部分を含み、
ii)前記PEG部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、
前記PEG部分の重量平均分子量が約1〜3kD、例えば、約2kDである場合、前記PEG部分の重量平均分子量の前記疎水性部分の重量平均分子量に対する比は、1:3〜1:7であり、前記PEG部分の重量平均分子量が、約4〜6kD、例えば、約5kDである場合、前記PEG部分の重量平均分子量の、前記疎水性部分の重量平均分子量に対する比は、1:1〜1:4であり;
iii)前記複数のPEG‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%である;
ならびに、
c)PVAであり、
前記PVAは、約5〜45kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量%である; および
ここで:
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。 - a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーが、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項16に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項14に記載の粒子であって:
a)複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体であり、
i)前記複数の各疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含み、
ii)前記疎水性ポリマーは、第一および第二の種類のモノマーサブユニットからなり、前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーにおける、第一の種類のモノマーサブユニットの第二の種類のモノマーサブユニットに対する比は、約25:75〜約75:25であり、
iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量%であり、
v)前記複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、前記粒子の約35〜80重量%である;
b)複数のPEG‐疎水性ポリマーであり、
i)前記複数の前記PEG‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合したPEG部分を含み、
ii)前記PEG部分は、約2〜6kDの重量平均分子量を有し、前記疎水性部分は、約8〜13kDの重量平均分子量を有し、
iii)前記複数のPEG‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約10〜25重量%であり;
iv)前記PEG‐疎水性ポリマーの前記PEG部分は、OMeにおいて終止する、
ならびに、
c)PVAであり、前記PVAは、約23〜26kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量%である;
ここで:
前記粒子はさらに、末端アシル部分を有する疎水性ポリマーを含み;
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。 - a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項18に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項14に記載の粒子を製造する方法:
以下を含む有機溶液を提供すること:
a)複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体であり、
i)前記複数の各疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含み、
ii)前記疎水性ポリマーは、第一および第二の種類のモノマーサブユニットからなり、前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーにおける、第一の種類のモノマーサブユニットの第二の種類のモノマーサブユニットに対する比は、約25:75〜約75:25であり、
iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量%であり、
v)前記複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数のPEG‐疎水性ポリマーであり、
i)前記複数の各前記PEG‐疎水性ポリマーは、疎水性部分に結合したPEG部分を含み、
ii)前記PEG部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、および
iii)前記複数のPEG‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%である;
ならびに、
前記有機溶液を、PVAを含む水溶液と組み合わせて、前記粒子を提供すること。 - a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項20に記載の粒子。
- 請求項14に記載の複数の粒子と追加の成分とを含む、医薬として許容し得る組成物。
- 請求項14に記載の複数の粒子を含む、キット。
- 請求項14に記載の複数の粒子を含む、単一の薬用量単位。
- 障害を有する対象を治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項14に記載の粒子を投与することを含む、方法。
- 以下を含む、請求項2に記載の粒子であって:
a)複数のPLGA‐薬剤(例えば、治療薬または診断薬)抱合体であり、
i)前記複数の各PLGA‐薬剤抱合体が、薬剤に結合したPLGAポリマーを含み、
ii)前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーにおける乳酸のグリコール酸に対する比は約25:75〜約75:25であり、
iii)前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量%であり、
v)前記複数のPLGA‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数のPEG‐PLGAポリマーであり、
i)前記複数の各前記PEG‐PLGAポリマーは、PLGA部分に結合したPEG部分を含み、
ii)前記PEG部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、
iii)前記複数のPEG‐PLGAポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%である;
ならびに、
c)PVAであり、この中で、
前記PVAは、約5〜45kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量%である;
ここで:
前記粒子の直径は、約200nm未満である、粒子。 - a)iii)前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項26に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項26に記載の粒子であって:
a)複数のPLGA‐薬剤(例えば、治療薬または診断薬)抱合体であり、
i)前記複数の各PLGA‐薬剤抱合体が、薬剤に結合したPLGAポリマーを含み、
ii)前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーにおける乳酸とグリコール酸との比は約25:75〜約75:25であり、
iii)前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量%であり、および
v)前記複数のPLGA‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数のPEG‐PLGAポリマーであり、
i)前記複数の各前記PEG‐PLGAポリマーは、PLGA部分に結合したPEG部分を含み、
ii)前記PEG部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、
前記PEG部分の重量平均分子量が約1〜3kD、例えば2kDである場合、前記PEG部分の重量平均分子量の、前記PLGA部分の重量平均分子量に対する比は、1:3〜1:7であり、PEG部分の重量平均分子量が約4〜6kD、例えば、約5kDである場合、前記PEG部分の重量平均分子量の、前記PLGA部分の重量平均分子量に対する比は、1:1〜1:4であり;
iii)前記複数のPEG‐PLGAポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%である;
ならびに、
c)PVAであり、
前記PVAは、約5〜45kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量%である;
ここで:
前記粒子の直径は、約200nm未満である、粒子。 - a)iii)前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項28に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項26に記載の粒子であって:
a)複数のPLGA‐薬剤抱合体であり、
i)前記複数の各PLGA‐薬剤抱合体は、薬剤に結合したPLGAを含み、
ii)前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーにおける乳酸のグリコール酸に対する比は、約25:75〜約75:25であり、
iii)前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量%であり、および
v)前記複数のPLGA‐薬剤抱合体は、前記粒子の約35〜80重量%である;
b)複数のPEG‐PLGAポリマーであり、この中で、
i)前記複数の前記PEG‐PLGAポリマーの各々は、PLGA部分に結合したPEG部分を含み、および
ii)前記PEG部分は、約2〜6kDの重量平均分子量を有し、、前記PLGA部分は、約8〜13kDの重量平均分子量を有し、
iii)前記複数のPEG‐PLGAポリマーは、前記粒子の約10〜25重量%であり;
iv)前記PEG‐PLGAポリマーの前記PEG部分は、OMeにおいて終止する、
ならびに、
c)PVAであり、前記PVAは、約23〜26kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量%である;
ここで:
前記粒子はさらに、末端アシル部分を有するPLGAを含み;
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。 - iii)前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項30に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項26に記載の粒子を製造する方法:
以下を含む有機溶液を提供すること:
a)複数のPLGA‐薬剤抱合体であり、
i)前記複数の各PLGA‐薬剤抱合体は、薬剤に結合したPLGAポリマーを含み、
ii)前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーにおける乳酸のグリコール酸に対する比は、約25:75〜約75:25であり、
iii)前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量%であり、
v)前記複数のPLGA‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数のPEG‐PLGAポリマーであり、
i)前記複数の各前記PEG‐PLGAポリマーは、PLGA部分に結合したPEG部分を含み、
ii)前記PEG部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、
iii)前記複数のPEG‐PLGAポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%である;
ならびに、
前記有機溶液を、PVAを含む水溶液と組み合わせて、前記粒子を提供すること。 - a)iii)前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項32に記載の粒子。
- 請求項26に記載の複数の粒子と追加の成分とを含む、医薬として許容し得る組成物。
- 請求項26に記載の複数の粒子を含む、キット。
- 請求項26に記載の複数の粒子を含む、単一の薬用量単位。
- 障害を有する対象を治療する方法であって、前記対象へ、有効量の請求項26に記載の粒子を投与することを含む、方法。
- 前記薬剤が診断薬である、請求項1〜12、14〜24、または26〜36のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記薬剤が治療薬である、請求項1〜12、14〜24、または26〜36のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記治療薬が、抗炎症薬または心臓脈管系疾患の治療のための薬剤である、請求項1〜12、14〜24、または26〜36のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記治療薬が、抗癌薬である、請求項1〜12、14〜24、または26〜36のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記治療薬が、アルキル化薬、脈管破壊薬、タキサン、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、白金ベースの薬剤、トポイソメラーゼ阻害薬、抗血管新生薬、または抗代謝産物薬である、請求項1〜12、14〜24、または26〜36のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記治療薬がタキサンである、請求項1〜12、14〜24、または26〜36のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記治療薬がパクリタキセルである、請求項1〜12、14〜24、または26〜36のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記治療薬がラロタキセルである、請求項1〜12、14〜24、または26〜36のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記治療薬がカバジタキセルである、請求項1〜12、14〜24、または26〜36のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記治療薬がアントラサイクリンである、請求項1〜12、14〜24、または26〜36のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記治療薬がドキソルビシンである、請求項1〜12、14〜24、または26〜36のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記治療薬が白金ベースの薬剤である、請求項1〜12、14〜24、または26〜36のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記治療薬が、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンから選択される、請求項1〜12、14〜24、または26〜36のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記治療薬が、ピリミジン類似体である、請求項1〜12、14〜24、または26〜36のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記治療薬が、ゲムシタビンである、請求項1〜12、14〜24、または26〜36のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記追加の成分が、凍結保護剤である、請求項10、22、または34のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
- 前記追加の成分が、炭水化物である、請求項10、22、または34のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
- 前記追加の成分が、シクロデキストリンである、請求項10、22、または34のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
- 前記追加の成分が、2-ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリンである、請求項10、22、または34のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
- 前記複数の粒子が配置される液体耐性容器をさらに含む、請求項11、23、または35のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤をさらに含む、請求項11、23、または35のいずれか一項に記載のキット。
- 前記障害が、細胞の望ましくない増殖を特徴とする障害である、請求項13、25、または37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記障害が、炎症性障害である、請求項13、25、または37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記障害が、心臓脈管系障害である、請求項13、25、または37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記障害が、癌である、請求項13、25、または37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌である、請求項62に記載の方法。
- 前記乳癌が、局所進行性乳癌である、請求項63に記載の方法。
- 前記乳癌が、転移性である、請求項63に記載の方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌である、請求項62に記載の方法。
- 前記癌が、白金ベースの薬剤に対して、不応性、再発性、または抵抗性であって、切除不能、局所進行性、または転移性である、請求項66に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項62に記載の方法。
- 前記癌が、ホルモン不応性である、請求項68に記載の方法。
- 前記癌が転移性である、請求項68に記載の方法。
- 前記癌が、切除不能な癌である、請求項62に記載の方法。
- 前記癌が、化学治療薬感受性癌である、請求項62に記載の方法。
- 前記癌が、化学治療薬不応性癌である、請求項62に記載の方法。
- 前記癌が、化学治療薬耐性癌である、請求項62に記載の方法。
- 前記癌が再発した癌である、請求項62に記載の方法。
- 前記複数の粒子が、別の治療法、例えば、放射線または手術の補助的療法として投与される、請求項62に記載の方法。
- 以下を含む、請求項2に記載の粒子であって:
a)複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体であり、
i)前記複数の各疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、ドセタキセルに結合した疎水性ポリマーを含み、
ii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、ホモポリマーまたは2種類以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量%であり、
v)前記複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、この中で、
i)前記複数の前記親水性‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合した親水性部分を含み、
ii)前記親水性部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、および
iii)前記複数の親水性‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%である;
ならびに、
c)界面活性剤であり、
前記界面活性剤は、前記粒子の約15〜35重量%である;
ここで:
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。 - a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項77に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項77に記載の粒子であって:
a)複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体であり、
i)前記複数の各疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体が、ドセタキセルに結合した疎水性ポリマーを含み、
ii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーが、ホモポリマーまたは2種類以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量%であり、および
v)前記複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、
i)前記複数の各前記親水性‐疎水性ポリマーは、疎水性部分に結合した親水性部分を含み、
ii)前記親水性部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、
前記親水性部分の重量平均分子量が約1〜3kD、例えば2kDである場合、前記親水性部分の重量平均分子量の、前記疎水性部分の重量平均分子量に対する比は、1:3〜1:7であり、前記親水性部分の重量平均分子量が約4〜6kD、例えば、約5kDである場合、前記親水性部分の重量平均分子量の、前記疎水性部分の重量平均分子量に対する比は、1:1〜1:4である;
iii)前記複数の親水性‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%である;
ならびに、
c)界面活性剤であり、前記界面活性剤は、前記粒子の約15〜35重量%である;ならびに
ここで:
前記粒子の直径は、約200nm未満である、粒子。 - a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項79に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項77に記載の粒子であって:
a)複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体であり、
i)前記複数の各疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体が、ドセタキセルに結合した疎水性ポリマーを含み、
ii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーが、ホモポリマーまたは2種類以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量%であり、および
v)前記複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約35〜80重量%である;
b)複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、、
i)前記複数の各前記親水性‐疎水性ポリマーは、疎水性部分に結合した親水性部分を含み、
ii)前記親水性部分は、約2〜6kDの重量平均分子量を有し、前記疎水性部分は、約8〜13kDの重量平均分子量を有し、
iii)前記複数の親水性‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約10〜25重量%であり;
iv)前記親水性‐疎水性ポリマーの前記親水性部分は、OMeにおいて終止する、
ならびに
c)界面活性剤であり、前記界面活性剤は、前記粒子の約15〜35重量%であり;
ここで:
前記粒子はさらに、末端アシル部分を有する疎水性ポリマーを含み;
前記粒子の直径は、約200nm未満である、粒子。 - a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項81に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項77に記載の粒子を製造する方法:
以下を含む有機溶液を提供すること:
a)複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体であり、
i)前記複数の各疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、ドセタキセルに結合した疎水性ポリマーを含み、
ii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、ホモポリマーまたは、2種類以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量%であり、および
v)前記複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、この中で、
i)前記複数の各前記親水性‐疎水性ポリマーは、疎水性部分に結合した親水性部分を含み、
ii)前記親水性部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、および
iii)前記複数の親水性‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%である;
ならびに、
前記有機溶液を、界面活性剤を含む水溶液と組み合わせて、前記粒子を提供すること。 - a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項83に記載の粒子。
- 請求項77に記載の複数の粒子と追加の成分とを含む、医薬として許容し得る組成物。
- 請求項77に記載の複数の粒子を含む、キット。
- 請求項77に記載の複数の粒子を含む単一の薬用量単位。
- 障害を有する対象を治療する方法であって、前記対象へ、有効量の請求項77に記載の粒子を投与することを含む、方法。
- 以下を含む、請求項2に記載の粒子であって:
a)複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体であり、
i)前記複数の各疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、ドセタキセルに結合した疎水性ポリマーを含み、
ii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、ホモポリマーまたは、2種類以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量%であり、および
v)前記複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数のPEG‐疎水性ポリマーであり、
i)前記複数の前記PEG‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合したPEG部分を含み、
ii)前記PEG部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、
iii)前記複数のPEG‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%である;
ならびに、
c)PVAであり、前記PVAは、約5〜45kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量%であり;
ここで:
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。 - a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項89に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項89に記載の粒子であって:
a)複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体であり、
i)前記複数の各疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、ドセタキセルに結合した疎水性ポリマーを含み、
ii)前記疎水性ポリマーは、第一および第二の種類のモノマーサブユニットからなり、前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーにおける、第一の種類のモノマーサブユニットの第二の種類のモノマーサブユニットに対する比は、約25:75〜約75:25であり、
iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量%であり、および
v)前記複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数のPEG‐疎水性ポリマーであり、
i)前記複数の前記PEG‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合したPEG部分を含み、
ii)前記PEG部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、
前記PEG部分の重量平均分子量が約1〜3kD、例えば2kDである場合、前記PEG部分の重量平均分子量の、前記疎水性部分の重量平均分子量に対する比は、1:3〜1:7であり、PEG部分の重量平均分子量が約4〜6kD、例えば、約5kDである場合、前記PEG部分の重量平均分子量の、前記疎水性部分の重量平均分子量比は、1:1〜1:4であり;および
iii)前記複数のPEG‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%であ;
ならびに、
c)PVAであり、
前記PVAは、約5〜45kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量%である;および
ここで:
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。 - a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項91に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項89に記載の粒子であって:
a)複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体であり、
i)前記複数の各疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、ドセタキセルに結合した疎水性ポリマーを含み、
ii)前記疎水性ポリマーは、第一および第二の種類のモノマーサブユニットからなり、前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーにおける、第一の種類のモノマーサブユニットの第二の種類のモノマーサブユニットに対する比は、約25:75〜約75:25であり、
iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量%であり、
v)前記複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約35〜80重量%である;
b)複数のPEG‐疎水性ポリマーであり、
i)前記複数の前記PEG‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合したPEG部分を含み、および
ii)前記PEG部分は、約2〜6kDの重量平均分子量を有し、前記疎水性部分は、約8〜13kDの重量平均分子量を有し、
iii)前記複数のPEG‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約10〜25重量%であり;
iv)前記PEG‐疎水性ポリマーの前記PEG部分は、OMeにおいて終止する、
ならびに、
c)PVAであり、前記PVAは、約23〜26kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量%である;
ここで:
前記粒子はさらに、末端アシル部分を有する疎水性ポリマーを含み;
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。 - a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項93に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項89に記載の粒子を製造する方法:
以下を含む有機溶液を提供すること:
a)複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体であり、
i)前記複数の各疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、ドセタキセルに結合した疎水性ポリマーを含み、
ii)前記疎水性ポリマーは、第一および第二の種類のモノマーサブユニットからなり、前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーにおける、第一の種類のモノマーサブユニットの第二の種類のモノマーサブユニットに対する比は、約25:75〜約75:25であり、
iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量%であり、および
v)前記複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数のPEG‐疎水性ポリマーであり、
i)前記複数の各前記PEG‐疎水性ポリマーは、疎水性部分に結合したPEG部分を含み、
ii)前記PEG部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、および
iii)前記複数のPEG‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%である;ならびに、
前記有機溶液を、PVAを含む水溶液と組み合わせて、前記粒子を提供すること。 - iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項95に記載の粒子。
- 請求項89に記載の複数の粒子と追加の成分とを含む、医薬として許容し得る組成物。
- 請求項89に記載の複数の粒子を含む、キット。
- 障害を有する対象を治療する方法であって、前記対象へ有効量の請求項89に記載の粒子を投与することを含む、方法。
- 前記追加の成分が凍結保護剤である、請求項85または97のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
- 前記追加の成分が炭水化物である、請求項85または97のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
- 前記追加の成分がシクロデキストリンである、請求項85または97のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
- 前記追加の成分が2-ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリンである、請求項85または97のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
- 前記複数の粒子が配置される液体耐性容器をさらに含む、請求項86または98のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤をさらに含む、請求項86または98のいずれか一項に記載のキット。
- 前記障害が、細胞の望ましくない増殖を特徴とする障害である、請求項85または99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記障害が、炎症性障害である、請求項85または99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記障害が、心臓脈管系障害である、請求項85または99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記障害が癌である、請求項85または99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が乳癌である、請求項109に記載の方法。
- 前記乳癌が、局所進行性乳癌である、請求項110に記載の方法。
- 前記乳癌が、転移性である、請求項110に記載の方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌である、請求項109に記載の方法。
- 前記癌が、白金ベースの薬剤に対して、不応性、再発性、または抵抗性であって、切除不能、局所進行性、または転移性である、請求項113に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項109に記載の方法。
- 前記癌が、ホルモン不応性である、請求項115に記載の方法。
- 前記癌が転移性である、請求項115に記載の方法。
- 前記癌が、切除不能な癌である、請求項109に記載の方法。
- 前記癌が、化学治療薬感受性癌である、請求項109に記載の方法。
- 前記癌が、化学治療薬不応性癌である、請求項109に記載の方法。
- 前記癌が、化学治療薬耐性癌である、請求項109に記載の方法。
- 前記癌が再発した癌である、請求項109に記載の方法。
- 前記複数の粒子が、別の治療法、例えば、放射線または手術の補助的療法として投与される、請求項109に記載の方法。
- 以下を含む、請求項2に記載の粒子であって:
a)複数のPLGA‐ドセタキセル抱合体であり、
i)前記複数の各PLGA‐ドセタキセル抱合体が、ドセタキセルに結合したPLGAポリマーを含み、
ii)前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーにおける乳酸のグリコール酸に対する比は約25:75〜約75:25であり、
iii)前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量%であり、および
v)前記複数のPLGA‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数のPEG‐PLGAポリマーであり、
i)前記複数の各前記PEG‐PLGAポリマーは、PLGA部分に結合したPEG部分を含み、
ii)前記PEG部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、および
iii)前記複数のPEG‐PLGAポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%である;
ならびに、
c)PVAであり、前記PVAは、約5〜45kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量%であり;ならびに
ここで:
前記粒子の直径は、約200nm未満である、粒子。 - a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項124に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項124に記載の粒子であって:
a)複数のPLGA‐ドセタキセル抱合体であり、
i)前記複数の各PLGA‐ドセタキセル抱合体が、ドセタキセルに結合したPLGAポリマーを含み、
ii)前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーにおける乳酸のグリコール酸に対する比は約25:75〜約75:25であり、
iii)前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量%であり、
v)前記複数のPLGA‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数のPEG‐PLGAポリマーであり、
i)前記複数の各前記PEG‐PLGAポリマーは、PLGA部分に結合したPEG部分を含み、
ii)前記PEG部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、
前記PEG部分の重量平均分子量が約1〜3kD、例えば2kDである場合、前記PEG部分の重量平均分子量の、前記PLGA部分の重量平均分子量に対する比は、1:3〜1:7であり、前記PEG部分の重量平均分子量が約4〜6kD、例えば、約5kDである場合、前記PEG部分の重量平均分子量の、前記PLGA部分の重量平均分子量に対する比は、1:1〜1:4であり;
iii)前記複数のPEG‐PLGAポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%である;
c)PVAであり、
前記PVAは、約5〜45kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量%である;ならびに
ここで:
前記粒子の直径は、約200nm未満である、粒子。 - a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項126に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項124に記載の粒子であって:
a)複数のPLGA‐ドセタキセル抱合体であり、
i)前記複数の各PLGA‐ドセタキセル抱合体は、ドセタキセルに結合したPLGAポリマーを含み、
ii)前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーにおける乳酸のグリコール酸に対する比は、、約25:75〜約75:25であり、
iii)前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量%であり、
v)前記複数のPLGA‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約35〜80重量%である;
b)複数のPEG‐PLGAポリマーであり、
i)前記複数の前記PEG‐PLGAポリマーの各々は、PLGA部分に結合したPEG部分を含み、および
ii)前記PEG部分は、約2〜6kDの重量平均分子量を有し、、前記PLGA部分は、約8〜13kDの重量平均分子量を有し、
iii)前記複数のPEG‐PLGAポリマーは、前記粒子の約10〜25重量%であり;
iv)前記PEG‐PLGAポリマーの前記PEG部分は、OMeにおいて終止する、
ならびに、
c)PVAであり、前記PVAは、約23〜26kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量%である;
ここで:
前記粒子はさらに、末端アシル部分を有するPLGAを含み;
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。 - a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項128に記載の粒子。
- 以下を含む、請求項124に記載の粒子を製造する方法:
以下を含む有機溶液を提供すること:
a)複数のPLGA‐ドセタキセル抱合体であり、
i)前記複数の各PLGA‐ドセタキセル抱合体は、ドセタキセルに結合したPLGAポリマーを含み、
ii)前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーにおける乳酸とグリコール酸との比は、約25:75〜約75:25であり、
iii)前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv)前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量%であり、
v)前記複数のPLGA‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量%である;
b)複数のPEG‐PLGAポリマーであり、
i)前記複数の各前記PEG‐PLGAポリマーは、PLGA部分に結合したPEG部分を含み、
ii)前記PEG部分は、約1〜6kD(例えば、2〜6kD)の重量平均分子量を有し、および
iii)前記複数のPEG‐PLGAポリマーは、前記粒子の約5〜30重量%である;ならびに、
前記有機溶液を、PVAを含む水溶液と組み合わせて、前記粒子を提供すること。 - a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項130に記載の粒子。
- 請求項124に記載の複数の粒子と追加の成分とを含む医薬として許容し得る組成物。
- 前記追加の成分が、凍結保護剤である、請求項124に記載の医薬として許容し得る組成物。
- 前記追加の成分が、炭水化物である、請求項124に記載の医薬として許容し得る組成物。
- 前記追加の成分が、シクロデキストリンである、請求項124に記載の医薬として許容し得る組成物。
- 前記追加の成分が、2-ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリンである、請求項124に記載の医薬として許容し得る組成物。
- 請求項124に記載の複数の粒子を含む、キット。
- 前記複数の粒子が配置される液体耐性容器をさらに含む、請求項137に記載のキット。
- 希釈剤をさらに含む、請求項137に記載のキット。
- 請求項124に記載の複数の粒子を含む、単一の薬用量単位。
- 障害を有する対象を治療する方法であって、前記対象へ、有効量の請求項124に記載の粒子を投与することを含む、方法。
- 前記障害が、細胞の望ましくない増殖を特徴とする障害である、請求項141に記載の方法。
- 前記障害が、炎症性障害である、請求項141に記載の方法。
- 前記障害が、心臓脈管系障害である、請求項141に記載の方法。
- 前記障害が癌である、請求項141に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌である、請求項145に記載の方法。
- 前記乳癌が、局所進行性乳癌である、請求項146に記載の方法。
- 前記乳癌が、転移性である、請求項146に記載の方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌である、請求項145に記載の方法。
- 前記癌が、白金ベースの薬剤に対して、不応性、再発性、または抵抗性であって、切除不能、局所進行性、または転移性である、請求項149に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項145に記載の方法。
- 前記癌が、ホルモン不応性である、請求項151に記載の方法。
- 前記癌が転移性である、請求項151に記載の方法。
- 前記癌が、切除不能な癌である、請求項145に記載の方法。
- 前記癌が、化学治療薬感受性癌である、請求項145に記載の方法。
- 前記癌が、化学治療薬不応性癌である、請求項145に記載の方法。
- 前記癌が、化学治療薬耐性癌である、請求項145に記載の方法。
- 前記癌が再発した癌である、請求項145に記載の方法。
- 請求項124に記載の前記複数の粒子が、別の治療法、例えば、放射線または手術の補助的療法として投与される、請求項145に記載の方法。
- 前記粒子が、請求項4に記載の粒子であり、前記障害が癌であり、前記薬剤がタキサンである、請求項13に記載の対象を治療する方法。
- 前記薬剤がドセタキセルである、請求項160に記載の対象を治療する方法。
- 前記障害が乳癌である、請求項161に記載の対象を治療する方法。
- 前記乳癌が、局所進行性乳癌である、請求項162に記載の方法。
- 前記乳癌が、転移性である、請求項162に記載の方法。
- 前記障害が、非小細胞肺癌である、請求項161に記載の方法。
- 前記癌が、白金ベースの薬剤に対して、不応性、再発性、または抵抗性であって、切除不能、局所進行性、または転移性である、請求項165に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項161に記載の方法。
- 前記癌が、ホルモン不応性である、請求項167に記載の方法。
- 前記癌が転移性である、請求項167に記載の方法。
- 前記粒子が、請求項16に記載の粒子であり、前記障害が癌であり、前記薬剤がタキサンである、請求項25に記載の対象を治療する方法。
- 前記薬剤が、ドセタキセルである、請求項170に記載の対象を治療する方法。
- 前記障害が乳癌である、請求項171に記載の対象を治療する方法。
- 前記乳癌が、局所進行性乳癌である、請求項172に記載の方法。
- 前記乳癌が、転移性である、請求項172に記載の方法。
- 前記障害が、非小細胞肺癌である、請求項171に記載の方法。
- 前記癌が、白金ベースの薬剤に対して、不応性、再発性、または抵抗性であって、切除不能、局所進行性、または転移性である、請求項175に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項171に記載の方法。
- 前記癌が、ホルモン不応性である、請求項177に記載の方法。
- 前記癌が転移性である、請求項177に記載の方法。
- 前記粒子が、請求項28に記載の粒子であり、前記障害が癌であり、前記薬剤がタキサンである、請求項37に記載の対象を治療する方法。
- 前記薬剤が、ドセタキセルである、請求項180に記載の対象を治療する方法。
- 前記障害が乳癌である、請求項181に記載の対象を治療する方法。
- 前記乳癌が、局所進行性乳癌である、請求項182に記載の方法。
- 前記乳癌が、転移性である、請求項182に記載の方法。
- 前記障害が、非小細胞肺癌である、請求項181に記載の方法。
- 前記癌が、白金ベースの薬剤に対して、不応性、再発性、または抵抗性であって、切除不能、局所進行性、または転移性である、請求項185に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項181に記載の方法。
- 前記癌が、ホルモン不応性である、請求項187に記載の方法。
- 前記癌が転移性である、請求項187に記載の方法。
- 前記粒子が、請求項130に記載の粒子であり、前記障害が癌である、請求項141に記載の対象を治療する方法。
- 前記障害が乳癌である、請求項190に記載の対象を治療する方法。
- 前記乳癌が、局所進行性乳癌である、請求項191に記載の方法。
- 前記乳癌が、転移性である、請求項191に記載の方法。
- 前記障害が、非小細胞肺癌である、請求項190に記載の方法。
- 前記癌が、白金ベースの薬剤に対して、不応性、再発性、または抵抗性であって、切除不能、局所進行性、または転移性である、請求項194に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項190に記載の方法。
- 前記癌が、ホルモン不応性である、請求項196に記載の方法。
- 前記癌が転移性である、請求項196に記載の方法。
- a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有する、請求項2に記載の粒子。
- a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、請求項2に記載の粒子。
- a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有する、請求項4に記載の粒子。
- a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、請求項4に記載の粒子。
- a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有する、請求項6に記載の粒子。
- a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、請求項6に記載の粒子。
- a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有する、請求項8に記載の粒子。
- a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、請求項8に記載の粒子。
- a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有する、請求項14に記載の粒子。
- a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、請求項14に記載の粒子。
- a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有する、請求項16に記載の粒子。
- a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、請求項16に記載の粒子。
- a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有する、請求項18に記載の粒子。
- a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、請求項18に記載の粒子。
- a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有する、請求項20に記載の粒子。
- a)iii)前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、請求項20に記載の粒子。
- a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有する、請求項77に記載の粒子。
- a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、請求項77に記載の粒子。
- a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有する、請求項79に記載の粒子。
- a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、請求項79に記載の粒子。
- a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有する、請求項81に記載の粒子。
- a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、請求項81に記載の粒子。
- a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有する、請求項83に記載の粒子。
- a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、請求項83に記載の粒子。
- a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有する、請求項89に記載の粒子。
- a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、請求項89に記載の粒子。
- a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有する、請求項91に記載の粒子。
- a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、請求項91に記載の粒子。
- a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有する、請求項93に記載の粒子。
- a)iii)前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、請求項93に記載の粒子。
- 前記追加の成分が多糖である、請求項10、22、または34のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
- 以下を含むポリマー‐薬剤抱合体:
末端保護基を含む疎水性ポリマー;および
前記ポリマーに結合した薬剤。 - 前記疎水性ポリマーが、PLGAである、請求項230に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 前記PLGAポリマーが、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、請求項231に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 前記PLGAポリマーが、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、請求項231に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 前記PLGAポリマーが、約9〜12kDの重量平均分子量を有する、請求項231に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 前記疎水性ポリマーがPLAである、請求項230に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 前記疎水性ポリマーがPGAである、請求項230に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 前記末端保護基が、アシル基である、請求項230に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 前記末端保護基が、アセチル基である、請求項230に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 下記式を有する、請求項230に記載のポリマー‐薬剤抱合体であって:
Lは、結合またはリンカーから選択され;
Rは、水素およびメチルから選択され、ここで、R置換基の約45%〜約55%が水素であり、約45%〜約55%がメチルであり;
R'は、アシルおよびヒドロキシ保護基から選択され;ならびに
nは、約15〜約308の整数である、ポリマー‐薬剤抱合体。 - R'はアシルである、請求項239に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- R'はアセチルである、請求項239に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- R置換基の約50%が水素であり、約50%がメチルである、請求239に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- nが約77〜約123である、請求項10に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- nが約123〜約200である、請求項239に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 前記薬剤が治療薬である、請求項230〜244のいずれか一項に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 前記治療薬が、抗癌薬である、請求項245に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 前記抗癌薬が、アルキル化薬、脈管破壊薬、タキサン、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、白金ベースの薬剤、トポイソメラーゼ阻害薬、抗血管新生薬、または抗代謝産物薬である、請求項246に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 前記抗癌薬が、タキサンである、請求項246に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 前記タキサンがドセタキセルである、請求項248に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 前記タキサンがパクリタキセルである、請求項248に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 前記タキサンがラロタキセルである、請求項248に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 前記タキサンがカバジタキセルである、請求項248に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 前記抗癌薬がアントラサイクリンである、請求項248に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
- 前記アントラサイクリンがドキソルビシンである、請求項248に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
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