KR20130108984A - 합성 나노담체 조합 백신 - Google Patents
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Abstract
커플링된 하나 이상의 제1 항원을 갖는 합성 나노담체의 제1 집단, 상기 합성 나노담체에 커플링되지 않은 하나 이상의 제2 항원, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 투여형, 및 관련 방법이 개시된다.
Description
관련 출원
본 출원은 2010년 5월 26일자로 출원된 미국 가출원 제61/348713호, 2010년 5월 26일자로 출원된 미국 가출원 제61/348717호, 2010년 5월 26일자로 출원된 미국 가출원 제61/348728호, 및 2010년 6월 25일자로 출원된 미국 가출원 제61/358635호에 대하여 35 U.S.C. §119에 의하여 이익을 주장하며, 이들 가출원 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
소아기 백신접종의 수를 최소화하고/최소화하거나 주어진 병원체의 상이한 균주(strain)로부터의 더 광범위한 면역 보호를 제공하기 위하여, 단일 투여형 내에 다중 항원을 조합하고자 하는 요망이 흔히 있으며, 그 결과 생성된 백신은 다가(multivalent) 백신이라 불린다. 단일 투여형 내에 조합될 수 있는 항원의 수는 항원의 원하는 면역 반응 및 수용해도를 이끌어내는 데 필요한 각각의 항원의 양에 의해 제한될 수 있다.
어느 시점에서, 투여형의 총 액체 부피는 백신을 근육내 및/또는 피하 경로에 의해 편안하게 및/또는 안전하게 투여하기에 너무 크게 된다. 이러한 제약은 다가 접합체 백신, 예를 들어 Prevnar™(여기서는 각각의 상이한 올리고당류 항원이 단백질 담체에 접합된다(예를 들어, 디프테리아 독소의 비독성 변이체인 CRM197에 접합된 7개 또는 13개의 올리고당류 항원을 가짐)); 또는 4가 수막구균 백신(여기서는 항원들이 또한 CRM197 또는 디프테리아 독소의 기타 다른 무독화(detoxified) 형태에 접합된다)의 경우에 특히 현저하다.
기존 백신 제형의 다른 제약은 이들의 제한된 적용범위(coverage) 또는 이들의 서로와의 물리적 배합금기(physical incompatibility)인데, 이는 2개의 기존 백신의 단순 배합으로 새로운 조합 백신을 생성하지 못하게 할 수 있다. 예를 들어, 백신은 자기 집합(self assemble)하거나 자기 집합 단백질에 결합된 하나 이상의 항원을 포함하는 바이러스 유사 입자로 이루어질 수 있다. 예에는 Cervarix™ 및 Gardasil™이 포함되는데, 이들은 사람 파필로마 바이러스(HPV)에 대한 백신이다. 이들 백신 둘 모두는 제한된 수의 HPV 균주(strain)의 L1 단백질로부터 유래된 항원을 표적으로 한다. 이들 백신은 모든 HPV 균주로부터의 보호를 제공하지는 않는다. 이들 백신의 주 적용범위(strain coverage)를 확대하기 위하여, 기존 백신 제형과 배합가능한 추가의 바이러스성 항원을 혼합하는 것이 바람직한데, 이는 더 광범위한 적용범위를 제공하고 그럼으로써 새로운 확대된 다가 백신을 형성한다. 임의의 상황에서는, 기존 백신에 대해 추가의 종래적으로 제조된 항원을 단순 배합하는 것이 불가능할 수 있는데, 그 이유는 추가의 종래적으로 제조된 항원과 기존 백신 사이의 바람직하지 않은 상호작용(이는 침전, 응집 등으로 이어질 수 있다) 때문이다.
따라서, 필요한 것은 백신 제조와 관련된 상기에 언급된 문제에 대처할 수 있는 조성물 및 방법이다.
일 태양에서, (1) 커플링된 하나 이상의 제1 항원을 갖는 합성 나노담체의 제1 집단(population), (2) 상기 합성 나노담체에 커플링되지 않은 하나 이상의 제2 항원, 및 (3) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 투여형(dosage form)이 제공된다.
일 실시 형태에서, 제공된 투여형 중 어느 한 투여형은 합성 나노담체의 제1 집단의 합성 나노담체에 커플링된 하나 이상의 애주번트를 추가로 포함한다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 커플링된 애주번트는 본 명세서에 제공된 애주번트 중 어느 한 애주번트를 포함한다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 애주번트는 Pluronic® 블록 공중합체, 특이적으로 개질된 또는 제조된 펩타이드, 뮤라밀 디펩타이드, 아미노알킬 글루코사미니드 4-포스페이트, RC529, 세균 톡소이드, 독소 단편(toxin fragment), 톨 유사 수용체(Toll-Like Receptor) 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 및/또는 이들의 조합의 작용제; 아데닌 유도체; 면역자극성 DNA; 면역자극성 RNA; 이미다조퀴놀린 아민, 이미다조피리딘 아민, 6,7-융합 사이클로알킬이미다조피리딘 아민, 1,2-가교 이미다조퀴놀린 아민; 이미퀴모드; 레시퀴모드; 제1형 인터페론; 폴리 I:C; 세균성 지질다당류(LPS); VSV-G; HMGB-1; 플라젤린 또는 이의 일부분 또는 유도체; 또는 CpG를 포함하는 면역자극성 DNA 분자를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 커플링된 애주번트는 톨 유사 수용체 2, 3, 4, 7, 8 또는 9의 작용제를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 커플링된 애주번트는 이미다조퀴놀린 또는 옥소아데닌을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 이미다조퀴놀린은 레시퀴모드 또는 이미퀴모드를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 제공된 투여형 중 어느 한 투여형은 합성 나노담체의 제1 집단의 합성 나노담체에 커플링되지 않은 하나 이상의 애주번트를 추가로 포함한다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 커플링되지 않은 애주번트는 패턴 인식 수용체의 자극제(stimulator) 또는 작용제, 광물염(mineral salt), 명반(alum), 엔테로박테리아(Enterobacteria)의 모노포스포릴 지질A(MPL)와 조합된 명반, MPL®(AS04), AS15, 사포닌, QS-21, Quil-A, ISCOM, ISCOMATRIX™, MF59™, Montanide® ISA 51, Montanide® ISA 720, AS02, 리포솜 및 리포솜형 제형, AS01, 합성된 또는 특이적으로 제조된 마이크로입자 및 마이크로담체, N. 고노레아(N. gonorrheae) 또는 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)의 세균 유래 외막 소포(vesicle), 키토산 입자, 데포 형성제(depot-forming agent), Pluronic® 블록 공중합체, 특이적으로 개질된 또는 제조된 펩타이드, 뮤라밀 디펩타이드, 아미노알킬 글루코사미니드 4-포스페이트, RC529, 세균 톡소이드, 독소 단편(toxin fragment), 톨 유사 수용체 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 및/또는 이들의 조합의 작용제; 아데닌 유도체; 면역자극성 DNA; 면역자극성 RNA; 이미다조퀴놀린 아민, 이미다조피리딘 아민, 6,7-융합 사이클로알킬이미다조피리딘 아민, 1,2-가교 이미다조퀴놀린 아민; 이미퀴모드; 레시퀴모드; DC 표면 분자 CD40을 위한 작용제; 제1형 인터페론; 폴리 I:C; 세균성 지질다당류(LPS); VSV-G; HMGB-1; 플라젤린 또는 이의 일부분 또는 유도체; CpG를 포함하는 면역자극성 DNA 분자; 괴사 세포로부터 방출된 염증촉진성 자극(proinflammatory stimulus); 요산염 결정; 보체 연쇄반응의 활성화된 성분; 면역 복합체의 활성화된 성분; 보체 수용체 작용제; 사이토카인; 또는 사이토카인 수용체 작용제를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 커플링되지 않은 애주번트는 명반, AS01, AS02, AS04, AS15, MPL, QS-21, 사포닌, 또는 CpG를 포함하는 면역자극성 핵산을 포함한다.
제공된 투여형 중 어느 한 투여형의 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원은 하나 이상의 제2 항원과 동일하다.
추가의 실시 형태에서, 투여형 중 어느 한 투여형은 커플링된 하나 이상의 제3 항원을 갖는 합성 나노담체의 제2 집단을 추가로 포함하며, 제1 항원과 제3 항원은 동일하지 않다.
또 다른 추가의 실시 형태에서, 투여형 중 어느 한 투여형의 하나 이상의 제1 항원은 B 세포 항원 또는 T 세포 항원을 포함한다. 일 실시 형태에서, T 세포 항원은 만능 T 세포 항원 또는 T 헬퍼 세포 항원이다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원은 B 세포 항원 또는 T 세포 항원 및 만능 T 세포 항원 또는 T 헬퍼 세포 항원을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, T 헬퍼 세포 항원은 오브알부민으로부터 얻어지거나 유래하는 펩타이드를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 오브알부민으로부터 얻어지거나 유래하는 펩타이드는 서열번호 1에 제시된 바와 같은 서열을 포함한다. 투여형 중 어느 한 투여형의 일 실시 형태에서, 만능 T 세포 항원 또는 T 헬퍼 세포 항원은 캡슐화(encapsulation)에 의해 커플링된다. 다른 실시 형태에서, 투여형 중 어느 한 투여형의 하나 이상의 제2 항원은 B 세포 항원 또는 T 세포 항원을 포함한다.
일 실시 형태에서, 제공된 투여형 중 어느 한 투여형은 상기 합성 나노담체에 커플링되지 않은 제2 항원을 포함하는 백신을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 백신은 합텐-담체 접합체, 바이러스 유사 입자, 합성 나노담체 백신, 아단위(subunit) 단백질 백신, 또는 약독화 바이러스(attenuated virus)를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 백신은 본 명세서에 제공된 어느 한 백신이다. 또 다른 실시 형태에서, 백신은 본 명세서에 제공된 어느 한 감염 인자(infectious agent)에 대한 것이다. 또 다른 실시 형태에서, 백신은 탄저병; 디프테리아, 파상풍 및/또는 백일해; B형 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae type B); B형 간염; A형 간염; C형 간염; 대상 포진(싱글즈(shingles)); 사람 파필로마바이러스(Human Papillomavirus, HPV); 인플루엔자; 일본 뇌염; 진드기 매개 뇌염; 홍역, 볼거리 및/또는 풍진; 수막구균성 질환; 폐렴구균성 질환; 회백질척수염(Polio); 광견병; 로타바이러스; 장티푸스; 수두; 우두(두창(Smallpox)); 또는 황열병(Yellow Fever)에 대한 것이다. 추가의 실시 형태에서, 백신은 BIOTHRAX, DAPTACEL, INFANRIX, TRIPEDIA, TRIHIBIT, KINRIX, PEDIARIX, PENTACEL, PEDVAXHIB, ACTHIB, HIBERIX, COMVAX, HAVRIX, VAQTA, ENGERIX-B, RECOMBIVAX HB, TWINRIX, ZOSTAVAX, GARDASIL, CERVARIX, FLUARIX, FLUVIRIN, FLUZONE, FLULAVAL, AFLURIA, AGRIFLU, FLUMIST, JE-VAX, IXIARO, M-M-R II, PROQUAD, MENOMUNE, MENACTRA, MENVEO, PNEUMOVAX 23, PREVNAR, PCV13, IPOL, IMOVAX RABIES, RABAVERT, ROTATEQ, ROTARIX, DECAVAC, BOOSTRIX, ADACEL, TYPHIM VI, VIVOTIF BERNA, VARIVAX, ACAM2000 또는 YF-VAX를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 본 명세서에 제공된 감염 인자 중 어느 한 감염 인자로부터 얻어지거나 유래한다. 일 실시 형태에서, 감염 인자는 아데노바이러스과(Adenoviridae), 피코나바이러스과(Picornaviridae), 포진바이러스과(Herpesviridae), 헤파드나바이러스과(Hepadnaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 레트로바이러스과(Retroviridae), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae), 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae), 파필로마바이러스과(Papillomaviridae), 라브도바이러스과(Rhabdoviridae), 토가바이러스과(Togaviridae) 또는 파로바이러스과(Paroviridae) 과(family)의 바이러스이다. 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 아데노바이러스(adenovirus), 콕사키바이러스(coxsackievirus), A형 간염 바이러스, 폴리오바이러스(poliovirus), 리노바이러스(Rhinovirus), 단순 포진 바이러스, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-zoster virus), 엡스타인-바 바이러스(Epstein-barr virus), 사람 거대세포바이러스(Human cytomegalovirus), 사람 포진바이러스(Human herpesvirus), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 황열병 바이러스(yellow fever virus), 뎅기 바이러스(dengue virus), 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus), HIV, 인플루엔자 바이러스(Influenza virus), 홍역 바이러스(Measles virus), 볼거리 바이러스(Mumps virus), 파라인플루엔자 바이러스(Parainfluenza virus), 호흡기 세포융합 바이러스(Respiratory syncytial virus), 사람 메타뉴모바이러스(Human metapneumovirus), 사람 파필로마바이러스(Human papillomavirus), 광견병 바이러스(Rabies virus), 풍진 바이러스(Rubella virus), 사람 보카바이러스(Human bocavirus) 또는 파보바이러스(Parvovirus) B19로부터 얻어지거나 유래한다. 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 보르데텔라(Bordetella), 보렐리아(Borrelia), 브루셀라(Brucella), 캄필로박터(Campylobacter), 클라미디아(Chlamydia) 및 클라미도필라(Chlamydophila), 클로스트리듐(Clostridium), 코리네박테륨(Corynebacterium), 엔테로코쿠스(Enterococcus), 에셰리키아(Escherichia), 프란시셀라(Francisella), 헤모필루스(Haemophilus), 헬리코박터(Helicobacter), 레지오넬라(Legionella), 렙토스피라(Leptospira), 리스테리아(Listeria), 미코박테륨(Mycobacterium), 미코플라스마(Mycoplasma), 나이세리아(Neisseria), 슈도모나스(Pseudomonas), 리케차(Rickettsia), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 트레포네마 비브리오(Treponema Vibrio) 또는 예르시니아(Yersinia) 속의 세균으로부터 얻어지거나 유래한다. 추가의 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus), 브루셀라 카니스(Brucella canis), 브루셀라 멜리텐시스(Brucella melitensis), 브루셀라 수이스(Brucella suis), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미도필라 시타시(Chlamydophila psittaci), 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum), 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile), 클로스트리듐 페르프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 코리네박테륨 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 페슘(Enterococcus faecium), 에셰리키아 콜리(Escherichia coli), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 렙토스피라 인테로간스(Leptospira interrogans), 리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes), 미코박테륨 레프라(Mycobacterium leprae), 미코박테륨 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테륨 울세란스(Mycobacterium ulcerans), 미코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae), 나이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌기티데스(Neisseria meningitides), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 리케차 리케치(Rickettsia rickettsii), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 시겔라 소네이(Shigella sonnei), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스트렙토코쿠스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오제네스(Streptococcus pyogenes), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 또는 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)로부터 얻어지거나 유래한다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 칸디다(Candida), 아스페르길루스(Aspergillus), 크립토코쿠스(Cryptococcus), 히스토플라스마(Histoplasma), 뉴모시스티스(Pneumocystis) 또는 스타키보트리스(Stachybotrys) 속의 진균으로부터 얻어지거나 유래한다. 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 C. 알비칸스(C. albicans), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavus), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 크립토코쿠스 라우렌티(Cryptococcus laurentii), 크립토코쿠스 알비두스(Cryptococcus albidus), 크립토코쿠스 가티(Cryptococcus gattii), 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum), 뉴모시스티스 지로베시(Pneumocystis jirovecii) 또는 스타키보트리스 카르타룸(Stachybotrys chartarum)으로부터 얻어지거나 유래한다.
또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 본 명세서에 제공된 항원 중 어느 한 항원을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다. 일 실시 형태에서, 항원은 VI, VII, E1A, E3-19K, 52K, VP1, 표면 항원, 3A 단백질, 캡시드 단백질, 뉴클레오캡시드, 표면 돌기물(surface projection), 막관통 단백질, UL6, UL18, UL35, UL38, UL19, 조기 항원, 캡시드 항원, Pp65, gB, p52, 잠복 핵항원-1, NS3, 외피 단백질, 외피 단백질 E2 도메인, gp120, p24, 리포펩타이드 Gag (17-35), Gag (253-284), Nef (66-97), Nef (116-145), Pol (325-355), 뉴라미니다제, 뉴클레오캡시드 단백질, 기질 단백질, 인단백질, 융합 단백질, 적혈구응집소(hemagglutinin), 적혈구응집소-뉴라미니다제, 당단백질, E6, E7, 외피 지질단백질 또는 비구조 단백질(non-structural protein, NS)을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 백일해 독소(pertussis toxin, PT), 섬모 적혈구응집소(filamentous hemagglutinin, FHA), 퍼탁틴(pertactin, PRN), 핌브리아(fimbriae)(FIM 2/3), VlsE; DbpA, OspA, Hia, PrpA, MltA, L7/L12, D15, 0187, VirJ, Mdh, AfuA, L7/L12, 외막 단백질(out membrane protein), LPS, 항원 A형, 항원 B형, 항원 C형, 항원 D형, 항원 E형, FliC, FliD, Cwp84, 알파-독소, 세타-독소, 프룩토스 1,6-비포스페이트-알돌라제(FBA), 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GPD), 피루베이트:페레독신 옥시도리덕타제(PFOR), 연장 인자-G(elongation factor-G, EF-G), 가상 단백질(hypothetical protein, HP), T 독소, 톡소이드 항원, 협막 다당류(capsular polysaccharide), 단백질 D, Mip, 핵단백질(NP), RD1, PE35, PPE68, EsxA, EsxB, RD9, EsxV, Hsp70, 지질다당류, 표면 항원, Sp1, Sp2, Sp3, 글리세로포스포디에스테르 포스포디에스테라제, 외막 단백질(outer membrane protein), 샤페론-어셔(chaperone-usher) 단백질, 협막 단백질(F1) 또는 V 단백질을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다. 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 표면 항원, 협막 당단백질, Yps3P, Hsp60, 주요 표면 단백질, MsgC1, MsgC3, MsgC8, MsgC9 또는 SchS34를 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다.
제공된 투여형 중 어느 한 투여형의 일 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 사람 파필로마 바이러스의 하나 이상의 단백질을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다. 제공된 투여형 중 어느 한 투여형의 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원은 사람 파필로마 바이러스의 L1 단백질을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래하고, 하나 이상의 제2 항원은 사람 파필로마 바이러스의 L2 단백질로부터 얻어지거나 유래한다. 제공된 투여형 중 어느 한 투여형의 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원은 사람 파필로마 바이러스의 L2 단백질을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래하고, 하나 이상의 제2 항원은 사람 파필로마 바이러스의 L1 단백질로부터 얻어지거나 유래한다. 제공된 투여형 중 어느 한 투여형의 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 B형 간염 바이러스의 하나 이상의 단백질을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다. 제공된 투여형 중 어느 한 투여형의 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 B형 간염 표면 항원(HBsAg)을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다. 일 실시 형태에서, HBsAg는 사카로미세스 세레비시아(Saccharomyces cerevisiae)에서 생성된 주(strain) ayw로부터의 것이다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원이 B형 간염 바이러스로부터 얻어지거나 유래할 때, 하나 이상의 제2 항원은 사람 파필로마 바이러스의 하나 이상의 단백질을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다. 추가의 실시 형태에서, 하나 이상의 제2 항원이 B형 간염 바이러스로부터 얻어지거나 유래할 때, 하나 이상의 제1 항원은 사람 파필로마 바이러스의 하나 이상의 단백질을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다. 일 실시 형태에서, 사람 파필로마 바이러스의 하나 이상의 단백질은 사람 파필로마 바이러스의 L1 단백질 및/또는 L2 단백질이다. 제공된 투여형 중 어느 한 투여형의 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 인플루엔자 바이러스의 하나 이상의 단백질을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다. 일 실시 형태에서, 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 A 바이러스, H5N1 조류 인플루엔자 바이러스, 또는 H1N1 인플루엔자 A 바이러스이다. 제공된 투여형 중 어느 한 투여형의 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원은 인플루엔자 A 바이러스의 M2 단백질로부터 얻어지거나 유래하고, 하나 이상의 제2 항원은 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집소로부터 얻어지거나 유래한다. 제공된 투여형 중 어느 한 투여형의 추가의 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원은 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집소로부터 얻어지거나 유래하고, 하나 이상의 제2 항원은 인플루엔자 A 바이러스의 M2 단백질로부터 얻어지거나 유래한다. 제공된 투여형 중 어느 한 투여형의 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원은 인플루엔자 A 바이러스의 M2 단백질로부터 얻어지거나 유래하고, 하나 이상의 제2 항원은 베타-프로피오락톤이 불활성화된 인플루엔자 A 바이러스 H1N1로부터 얻어지거나 유래한다. 제공된 투여형 중 어느 한 투여형의 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원은 베타-프로피오락톤이 불활성화된 인플루엔자 A 바이러스 H1N1로부터 얻어지거나 유래하고, 하나 이상의 제2 항원은 인플루엔자 A 바이러스의 M2 단백질로부터 얻어지거나 유래한다.
제공된 투여형 중 어느 한 투여형의 일 실시 형태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 방부제, 완충제, 식염수, 인산염 완충 식염수, 착색제, 또는 안정제를 포함한다.
제공된 투여형 중 어느 한 투여형의 다른 실시 형태에서, 제1 합성 나노담체는 지질 기반 나노입자, 중합체 나노입자, 금속 나노입자, 계면활성제 기반 에멀젼, 덴드리머, 벅키볼(buckyball), 나노와이어, 바이러스 유사 입자, 펩타이드 또는 단백질 기반 입자, 지질-중합체 나노입자, 회전타원체형 나노입자, 입방체형 나노입자, 피라미드형 나노입자, 장방형(oblong) 나노입자, 원통형 나노입자, 또는 환상면체형 나노입자를 포함한다. 일 실시 형태에서, 제1 합성 나노담체는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 중합체는 폴리에스테르를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 중합체는 친수성 중합체에 커플링된 폴리에스테르를 포함하거나 추가로 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 폴리에스테르는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 또는 폴리카프로락톤을 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 친수성 중합체는 폴리에테르를 포함한다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 폴리에테르는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
다른 태양에서, 제공된 투여형 중 어느 한 투여형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일 실시 형태에서, 대상은 감염(infection) 또는 감염성 질환(infectious disease)을 갖거나 가질 위험에 있다. 다른 실시 형태에서, 대상은 암을 갖거나 가질 위험에 있다.
제공된 방법 중 어느 한 방법의 일 실시 형태에서, 투여형은 경구, 피하, 폐, 비강내, 진피내 또는 근육내 투여에 의해 투여된다. 또 다른 태양에서, 투여형 중 어느 한 투여형은 치료 또는 예방에 사용하기 위해 제공된다. 또 다른 태양에서, 투여형 중 어느 한 투여형이 제공된 방법 중 어느 한 방법에 사용하기 위해 제공된다. 또 다른 태양에서, 투여형 중 어느 한 투여형이 암을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위해 제공된다. 추가의 태양에서, 투여형 중 어느 한 투여형이 감염 또는 감염성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위해 제공된다. 투여형 중 어느 한 투여형의 일 실시 형태에서, 방법은 경구, 피하, 폐, 비강내, 진피내 또는 근육내 투여에 의한 투여형의 투여를 포함한다. 또 다른 태양에서, 방법 중 어느 한 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 투여형 중 어느 한 투여형의 용도가 제공된다.
도 1은 NC-M2e와 H5N1 조류 인플루엔자 균주(베트남)로부터의 유리(free) 적혈구응집소의 조합으로 면역화된 마우스에서의 항체 역가(antibody titer)를 나타낸다.
도 2는 80μg의 명반과 혼합된(admixed), NC-M2e와 H5N1 조류 인플루엔자 균주(베트남)로부터의 유리 적혈구응집소의 조합으로 면역화된 마우스에서의 항체 역가를 나타낸다.
도 3은 80μg의 명반과 혼합된, NC-M2e와 베타-프로피오락톤이 불활성화된 인플루엔자 A 바이러스 H1N1(H1N1 뉴 칼레도니아/20/99/IVR 116)의 조합으로 면역화된 마우스에서의 항체 역가를 나타낸다.
도 4는 80μg의 명반과 혼합된, NC-L2-펩타이드와 효모 사카로미세스 세레비시아에서 생성된 HBsAg 균주 ayw의 조합으로 면역화된 마우스에서의 항체 역가를 나타낸다.
도 2는 80μg의 명반과 혼합된(admixed), NC-M2e와 H5N1 조류 인플루엔자 균주(베트남)로부터의 유리 적혈구응집소의 조합으로 면역화된 마우스에서의 항체 역가를 나타낸다.
도 3은 80μg의 명반과 혼합된, NC-M2e와 베타-프로피오락톤이 불활성화된 인플루엔자 A 바이러스 H1N1(H1N1 뉴 칼레도니아/20/99/IVR 116)의 조합으로 면역화된 마우스에서의 항체 역가를 나타낸다.
도 4는 80μg의 명반과 혼합된, NC-L2-펩타이드와 효모 사카로미세스 세레비시아에서 생성된 HBsAg 균주 ayw의 조합으로 면역화된 마우스에서의 항체 역가를 나타낸다.
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명은, 구체적으로 예시된 재료 또는 공정 파라미터 그 자체가 물론 변할 수 있기 때문에 이들로 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용된 용어는 단지 본 발명의 특정 실시 형태를 설명하기 위한 목적이며, 본 발명을 설명하기 위한 대안적인 용어의 사용을 제한하고자 하지 않음이 또한 이해되어야 한다.
본 명세서에 인용된 상기 또는 하기의 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위하여 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 그 내용이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 예를 들어, “중합체”에 대한 언급은 둘 이상의 그러한 분자의 혼합물을 포함하고, “용매”에 대한 언급은 둘 이상의 그러한 용매의 혼합물을 포함하며, “접착제”에 대한 언급은 둘 이상의 그러한 재료의 혼합물을 포함하는 등이다.
도입
본 발명자들은, 상기 기재된 문제 및 제약이 본 명세서에 개시된 본 발명을 실시함으로써 극복될 수 있음을 예기치 않게 그리고 놀랍게도 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 커플링된 하나 이상의 제1 항원을 갖는 합성 나노담체의 제1 집단, 상기 합성 나노담체에 커플링되지 않은 하나 이상의 제2 항원, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 투여형을 포함하는 조성물, 및 관련 방법을 제공하는 것이 가능함을 예기치 않게 발견하였다.
실시 형태에서, 본 발명에 따른 투여형을 형성하기 위해 합성 나노담체의 집단들은 하나 이상의 제2 항원(이는 매우 다양한 방법으로 포함될 수 있다)과 조합될 수 있다. 하나 이상의 제2 항원은 용액 형태, 현탁액 형태, 분말 형태 등으로 제공될 수 있으며, 백신 제형으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 하나 이상의 제2 항원은 합텐-담체 단백질 또는 약독화 생바이러스 백신 제형의 형태로 제공될 수 있으며, 합텐-담체 단백질 또는 약독화 생바이러스 백신 제형과 혼합된 합성 나노담체의 집단은 다가 백신 투여형을 형성한다(또는 합텐-담체 단백질 또는 약독화 생바이러스 백신 제형의 가수(valency)를 증가시킨다). 다른 실시 형태에서, 본 발명에 따른 다가 백신 투여형을 형성하기 위해 합성 나노담체의 집단은 감염성 유기체(infectious organism)로부터 취해진 단백질과 조합될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 다가 합성 나노담체 백신 투여형을 형성하기 위해 합성 나노담체의 집단은 하나 이상의 제2 항원을 포함하는 합성 나노담체의 또 다른 한 집단에 첨가될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본 발명에 따른 다가 백신 투여형을 형성하기 위해 합성 나노담체의 집단은 바이러스 유사 입자 형태의 단백질 항원과 조합될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 제2 항원 이외의 추가의 항원이 (혼합, 및 본 명세서에 개시되거나 종래 공지된 기타 다른 기술을 통해) 투여형 내로 포함될 수 있다.
일 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및 선택적으로 만능 T 세포 항원 또는 T 헬퍼 항원 및/또는 애주번트를 포함하는 합성 나노담체를 하나 이상의 제2 항원(예: 기존 항원)에 첨가하여 확대된 폭의 항원 적용범위를 갖는 조합 백신을 형성할 수 있다.
예를 들어, HPV로부터 보호하기 위한 백신 Gardasil® 및 Cervarix®는 이들에 상응하여 4세트 및 2세트의 HPV 균주로부터 유래한 주요 구조 단백질 L1 단백질로부터의 단백질 항원 에피토프를 포함한다. 9개만큼이나 많은 상이한 HPV 균주로부터의 L1 펩타이드 항원을 갖는 백신이 알려져 있다. 다중 펩타이드 항원을 갖는 그러한 백신은 전부는 아니지만 대부분의 HPV 균주로부터 그 개체를 잠재적으로 보호할 것이다. 다른 HPV 구조 단백질, L2로부터의 하나 이상의 펩타이드 에피토프를 포함하는 합성 나노담체의 집단이 기존 L1 단백질 기반 백신에 첨가된다면, HPV 도전으로부터의 더 광범위한 보호가 “만능 HPV 백신”의 형성이라는 잠재성과 함께 얻어질 것이다. 수분산(water-dispersed) L2 펩타이드 합성 나노담체의 이 집단은 기존 수성 백신 제형에 부형제 또는 희석제를 첨가할 때처럼 기존 수성 백신 제형에 간단히 혼합될 수 있다. 적용범위의 폭을 확대시키기 위한 이러한 간단한 방법은 종래적으로 행해진 바와 같이 L2 펩타이드를 재조합 단백질 항원 형태 내로 조작(engineer)해야 하는 것을 피한다. 이는 하기 실시예 1 및 실시예 2에 예시되어 있는데, 이들은 함께, L2 단백질로부터 유래한 펩타이드를 포함하는 합성 나노담체에 의해 촉진되는, 종래의 Gardasil®을 함유하는 조합 HPV 백신의 형성을 예시한다.
본 발명의 합성 나노담체 조합 백신 접근법은 감염 인자의 다양한 균주로부터의 100% 미만의 보호를 갖는 기타 다른 감염성 질환 예방 또는 치료 백신을 포함하도록 일반화될 수 있다. 이는 또한 비감염성 질환 표적, 예를 들어 암 또는 소분자 제제에 대한 예방 및/또는 치료 백신에 사용될 수 있다. 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 더 높은 농도의 단백질 항원 용해도의 제약 없이 용이하게 제형화될 수 있는 합성 나노담체와 기존 “종래의” 백신의 조합을 제공한다. 이는 다가 백신 부피를 감소시키고, 제형화 용이성을 향상시킬 수 있다.
실시예 3 내지 실시예 6 및 실시예 8 내지 실시예 11은 본 발명의 상이한 실시 형태를 보여준다. 실시예 3 및 실시예 4는 제1 항원으로서 표면 흡착된 헤파린을 포함하는 합성 나노담체에 의해 촉진된 종래의 B형 간염 백신의 조합 백신을 예시한다. 실시예 5 및 실시예 6은 HPV의 L2 단백질로부터 유래한 펩타이드를 포함하는 합성 나노입자에 의해 촉진된 종래의 항로타바이러스 백신의 경구 조합 백신을 예시한다. 실시예 8 및 실시예 9는 각각 혼합된 애주번트를 갖지 않거나 가진, M2e, OP-II T 헬퍼 펩타이드 및 R848을 포함하는 합성 나노담체에 의해 촉진된 H5N1 조류 인플루엔자 균주(베트남)로부터의 유리 적혈구응집소의 조합 백신을 예시한다. 실시예 10은 혼합된 명반을 갖는 M2e, OP-II T 헬퍼 펩타이드 및 R848 애주번트를 포함하는 합성 나노담체에 의해 촉진된 불활성화된 인플루엔자 A 바이러스 H1N1 백신의 조합을 예시한다. 실시예 11은 혼합된 명반을 갖는 L2 펩타이드, OP-II T 헬퍼 펩타이드 및 R848을 포함하는 합성 나노담체에 의해 촉진된 재조합 B형 간염 표면 항원의 조합을 예시한다. 이들 실시예에서 예시된 조성물은 또한 대상에 대한 이들의 투여 방법인 것으로서 본 명세서에 제공된다.
본 발명을 이제 하기에서 보다 상세하게 설명하겠다.
정의
“애주번트”는 특이적 항원을 구성하지는 않지만, 병용투여된(co-administered) 항원, 바람직하게는 특이적 항원과 함께 투여형에 존재하는 항원, 그리고 더 바람직하게는 동시 투여된(concomitantly administered) 항원에 대한 면역 반응의 강도 및 수명을 증진시키는 제제를 의미한다. 그러한 애주번트는 패턴 인식 수용체(예를 들어 톨 유사 수용체, RIG-1 및 NOD 유사 수용체(NLR))의 자극제(stimulator), 광물염(예를 들어 명반, 에셰리키아 콜리, 살모넬라 미네소타(Salmonella minnesota), 살모넬라 티피무륨, 또는 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri)와 같은 엔테로박테리아의 모노포스포릴 지질(MPL) A와 조합된 명반 또는 특히 별도로 상기 언급된 세균의 MPL A인 MPL®(AS04)과 조합된 명반), 사포닌(예를 들어 QS-21, Quil-A, ISCOM, ISCOMATRIX™), 에멀젼(예를 들어 MF59™, Montanide® ISA 51 및 ISA 720, AS02(QS21+스쿠알렌+ MPL®), AS15), 리포솜 및 리포솜형 제형(예를 들어 AS01), 합성된 또는 특이적으로 제조된 마이크로입자 및 마이크로담체(예를 들어 N. 고노레아, 클라미디아 트라코마티스 및 기타의 세균 유래 외막 소포(OMV), 또는 키토산 입자), 데포 형성제(예를 들어 Pluronic® 블록 공중합체), 특이적으로 개질된 또는 제조된 펩타이드(예를 들어 뮤라밀 디펩타이드), 아미노알킬 글루코사미니드 4-포스페이트(예를 들어 RC529), 또는 단백질(예를 들어 세균 톡소이드 또는 독소 단편)을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
실시 형태에서, 애주번트는 톨 유사 수용체(TLR), 특히 TLR 2, TLR 3, TLR 4, TLR 5, TLR 7, TLR 8, TLR 9 및/또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는 패턴 인식 수용체(PRR)를 위한 작용제를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 애주번트는 톨 유사 수용체 3을 위한 작용제, 톨 유사 수용체 7 및 8을 위한 작용제, 또는 톨 유사 수용체 9를 위한 작용제를 포함하며, 바람직하게 인용된 애주번트는 이미다조퀴놀린, 예를 들어 R848(레시퀴모드); 아데닌 유도체, 예를 들어 미국 특허 제6,329,381호(Sumitomo Pharmaceutical Company), 미국 공개 특허 출원 제2010/0075995호(Biggadike et al.), 또는 국제 특허 공개 WO 2010/018132호(Campos et al.)에 개시된 것들; 면역자극성 DNA; 또는 면역자극성 RNA를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 합성 나노담체는 애주번트로서, 톨 유사 수용체(TLR) 7 및 8을 위한 작용제(“TLR 7/8 작용제”)인 화합물을 포함한다. 미국 특허 제6,696,076호(Tomai et al.)에 개시된 TLR 7/8 작용제 화합물이 유용한데, 이러한 화합물에는 이미다조퀴놀린 아민, 이미다조피리딘 아민, 6,7-융합 사이클로알킬이미다조피리딘 아민, 및 1,2-가교 이미다조퀴놀린 아민이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 바람직한 애주번트는 이미퀴모드 및 레시퀴모드를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 애주번트는 DC 표면 분자 CD40을 위한 작용제일 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 내성보다는 면역을 자극하기 위하여, 합성 나노담체는 (미경험 T 세포(naive T 세포)를 프라이밍하는 데 필요한) DC 성숙, 및 항체 면역 반응을 촉진시키는 제1형 인터페론과 같은 사이토카인의 생성을 촉진시키는 애주번트를 포함한다. 실시 형태에서, 애주번트는 또한 면역자극성 RNA 분자를 포함할 수 있는데, 이러한 분자는 dsRNA 또는 폴리 I:폴리 C12U(Ampligen®으로서 입수가능함, 폴리 I:C 및 폴리 I:폴리 C12U 둘 모두는 TLR3 자극제로 알려짐), 및/또는 문헌[F. Heil et al., “Species-Specific Recognition of Single-Stranded RNA via Toll-like Receptor 7 and 8” Science 303(5663), 1526-1529 (2004)]; 문헌[J. Vollmer et al., “Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides” 국제 특허 공개 WO 2008033432호 A2]; 문헌[A. Forsbach et al., “Immunostimulatory oligoribonucleotides containing specific sequence motif(s) and targeting the Toll-like receptor 8 pathway” 국제 특허 공개 WO 2007062107호 A2]; 문헌[E. Uhlmann et al., “Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity” 미국 특허 출원 공개 제2006241076호]; 문헌[G. Lipford et al., “Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides and use for treating cancer and infections” 국제 특허 공개 WO 2005097993호 A2]; 문헌[G. Lipford et al., “Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides, compositions, and screening methods” 국제 특허 공개 2003086280호 A2]에 개시된 것들과 같은 것이지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 애주번트는 TLR-4 작용제, 예를 들어 세균성 지질다당류(LPS), VSV-G, 및/또는 HMGB-1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 애주번트는 TLR-5 작용제, 예를 들어 플라젤린, 또는 이의 일부분 또는 유도체를 포함할 수 있는데, 이에는 미국 특허 제6,130,082호, 제6,585,980호, 및 제7,192,725호에 개시된 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에서, 합성 나노담체는 톨 유사 수용체(TLR)-9를 위한 리간드, 예를 들어 CpG를 포함하는 면역자극성 DNA 분자를 포함하는데, 이러한 CpG를 포함하는 면역자극성 DNA 분자는 제1형 인터페론 분비를 유도하고, T 및 B 세포 활성화를 자극하여 증가된 항체 생성 및 세포독성 T 세포 반응으로 이어지게 한다(문헌[Krieg et al., CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B cell activation. Nature. 1995. 374:546-549]; 문헌[Chu et al. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Th1) immunity. J. Exp. Med. 1997. 186:1623-1631]; 문헌[Lipford et al. CpG-containing synthetic oligonucleotides promote B and cytotoxic T cell responses to protein antigen: a new class of vaccine adjuvants. Eur. J. Immunol. 1997. 27:2340-2344]; 문헌[Roman et al. Immunostimulatory DNA sequences function as T helper-1-promoting adjuvants. Nat. Med. 1997. 3:849-854]; 문헌[Davis et al. CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in mice immunized with recombinant hepatitis B surface antigen. J. Immunol. 1998. 160:870-876]; 문헌[Lipford et al., Bacterial DNA as immune cell activator. Trends Microbiol. 1998. 6:496-500]; 미국 특허 제6,207,646호(Krieg et al.); 미국 특허 제7,223,398호(Tuck et al.); 미국 특허 제7,250,403호(Van Nest et al.); 또는 미국 특허 제7,566,703호(Krieg et al.)).
일부 실시 형태에서, 애주번트는 괴사 세포로부터 방출된 염증촉진성 자극(예: 요산염 결정)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 애주번트는 보체 연쇄반응의 활성화된 성분(예: CD21, CD35 등)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 애주번트는 면역 복합체의 활성화된 성분일 수 있다. 애주번트는 또한 보체 수용체 작용제, 예를 들어 CD21 또는 CD35에 결합하는 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 보체 수용체 작용제는 합성 나노담체의 내인성 보체 옵소닌화를 유도한다. 일부 실시 형태에서, 애주번트는 사이토카인인데, 이는 세포에 의해 방출되고 기타 다른 세포들의 세포-세포 상호작용, 소통 및 거동에 대해 특이적 효과를 갖는 작은 단백질 또는 생물학적 인자(5kD 내지 20kD의 범위)이다. 일부 실시 형태에서, 사이토카인 수용체 작용제는 소분자, 항체, 융합 단백질, 또는 앱타머(aptamer)이다.
실시 형태에서, 애주번트의 용량의 적어도 일부가 합성 나노담체에 커플링될 수 있으며, 바람직하게는 애주번트의 용량 전부가 합성 나노담체에 커플링된다. 다른 실시 형태에서, 애주번트의 용량의 적어도 일부가 합성 나노담체에 커플링되지 않는다. 실시 형태에서, 애주번트의 용량은 2종 이상의 애주번트를 포함한다. 예를 들어, 그리고 제한 없이, 상이한 TLR 수용체에 작용하는 애주번트가 조합될 수 있다. 한 예로서, 일 실시 형태에서, TLR 7/8 작용제는 TLR 9 작용제와 조합될 수 있다. 다른 실시 형태에서, TLR 7/8 작용제는 TLR 4 작용제와 조합될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, TLR 9 작용제는 TLR 3 작용제와 조합될 수 있다.
“투여하는” 또는 “투여”는 투여형을 약리학적으로 유용한 방법으로 대상에게 제공하는 것을 의미한다.
“유효한 양”은 하나 이상의 원하는 면역 반응을 생성하는 조성물의 임의의 양이다. 이 양은 시험관내 또는 생체내 목적을 위한 것일 수 있다. 생체내 목적을 위한 경우, 이 양은 건강요원(health practitioner)이 생각하기에 하나 이상의 항원에 대해 특이적인 항체 반응을 필요로 하는 대상에 대해 임상 이득을 가질 수 있는 양일 수 있다. 따라서, 실시 형태에서, 유효한 양은 건강요원이 생각하기에 본 명세서에 제공된 본 발명의 조성물의 항원(들)에 대해 항체 반응을 발생시킬 수 있는 양이다. 유효한 양은 일상적 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 하나 이상의 원하는 면역 반응을 생성시키기에 유효한 양은 또한, 원하는 치료 종점 또는 원하는 치료 결과를 생성하는, 본 명세서에 제공된 조성물의 양일 수 있다. 따라서, 다른 실시 형태에서, 유효한 양은 임상의가 생각하기에 치료 이득(예방 이득을 포함함)을 본 명세서에 제공된 대상에게 제공할 양이다. 그러한 대상은 암, 감염 또는 감염성 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 대상을 포함한다.
유효한 양은 치료되는 특정 대상; 병태, 질환 또는 장애의 중증도; 연령, 신체 상태, 신장 및 체중을 포함한 개별 환자 파라미터; 치료의 지속기간; 병용 요법(만약 있다면)의 성질; 특정 투여 경로 및 건강요원의 지식 및 견해 내에서의 유사 인자에 따라 물론 좌우될 것이다. 이들 인자는 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 단지 일상 실험만으로도 처리될 수 있다. “최대 용량”, 즉 올바른 의학적 판단에 따른 최고 안전 용량이 사용되는 것이 일반적으로 바람직하다. 그러나, 환자가 의학적 이유로, 심리적 이유로, 또는 사실상 어떠한 기타 다른 이유로 더 낮은 용량 또는 내량(tolerable dose)을 주장할 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 본 명세서에 제공된 본 발명의 조성물 중 어느 한 조성물의 항원(들)은 실시 형태에서 유효한 양으로 존재할 수 있다.
“항원”은 B 세포 항원 또는 T 세포 항원을 의미한다. 실시 형태에서, 항원은 합성 나노담체에 커플링된다. 다른 실시 형태에서, 항원은 합성 나노담체에 커플링되지 않는다. 실시 형태에서, 본 발명에 따른 투여형은 하나 이상의 항원, 예를 들어 하나 이상의 제1 항원, 하나 이상의 제2 항원, 하나 이상의 제3 항원, 하나 이상의 제4 항원, 및 하나 이상의 추가의 항원을 포함한다. 실시 형태에서, 항원은 합성 나노담체와 병용투여된다. 다른 실시 형태에서, 항원은 합성 나노담체와 병용투여되지 않는다. “항원의 유형(들)”은 동일한 또는 실질적으로 동일한 항원 특성을 공유하는 분자들을 의미한다.
“용량의 적어도 일부”는 용량의 적어도 어떤 부분을 의미하며, 이는 용량 전부를 포함하는 값까지의 범위에 이른다.
“위험이 있는” 대상은 건강요원이 생각하기에, 감염, 감염성 질환 또는 암을 포함하지만 이로 한정되지 않는 본 명세서에 제공된 질환 또는 병태를 가질 가능성이 있는 대상이다.
“B 세포 항원”은 B 세포에 의해 인식되고 B 세포에서의 면역 반응을 유발하는 임의의 항원(예: B 세포 상의 B 세포 수용체에 의해 특이적으로 인식되는 항원)을 의미한다. 일부 실시 형태에서, T 세포 항원인 항원은 또한 B 세포 항원이다. 다른 실시 형태에서, T 세포 항원은 또한 B 세포 항원이 아니다. B 세포 항원은 단백질, 펩타이드, 소분자 및 탄수화물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, B 세포 항원은 비단백질 항원(즉, 단백질 또는 펩타이드 항원이 아님)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, B 세포 항원은 감염 인자와 관련된 탄수화물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, B 세포 항원은 감염 인자와 관련된 당단백질 또는 당펩타이드를 포함한다. 감염 인자는 세균, 바이러스, 진균, 원충(protozoan), 기생충 또는 프리온(prion)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, B 세포 항원은 불량 면역원성 항원(poorly immunogenic antigen)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, B 세포 항원은 남용 물질 또는 이의 일부분을 포함한다. 일부 실시 형태에서, B 세포 항원은 중독성 물질 또는 이의 일부분을 포함한다. 중독성 물질은 니코틴, 마약, 기침 억제제, 신경안정제(tranquilizer), 및 진정제(sedative)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, B 세포 항원은 독소, 예를 들어 화학 무기 또는 천연 공급원으로부터의 독소, 또는 오염 물질을 포함한다. B 세포 항원은 또한 위험한 환경 인자(hazardous environmental agent)를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, B 세포 항원은 자가 항원을 포함한다. 다른 실시 형태에서, B 세포 항원은 동종항원(alloantigen), 알러지원(allergen), 접촉 감작성 물질(contact sensitizer), 퇴행성 질환 항원, 합텐, 감염성 질환 항원, 암 항원, 아토피성 질환 항원, 자가면역 질환 항원, 중독성 물질, 이종항원(xenoantigen), 또는 대사성 질환 효소 또는 이의 효소 생성물을 포함한다.
“커플” 또는 “커플링된” 또는 “커플링시키다” (및 유사 형태)는 한 실체(entity; 예를 들어, 모이어티(moiety))를 다른 실체와 화학적으로 회합시키는 것을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 커플링은 공유결합성(covalent)인데, 이는 커플링이 두 실체 사이의 공유 결합의 존재라는 상황하에 일어나는 것을 의미한다. 비공유결합성 실시 형태에서, 비공유결합성 커플링은 전하 상호작용, 친화성 상호작용, 금속 배위, 물리적 흡착, 호스트-게스트 상호작용, 소수성 상호작용, TT 적층(stacking) 상호작용, 수소 결합 상호작용, 반 데르 발스 상호작용, 자기 상호작용, 정전기 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 및/또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는 비공유결합성 상호작용에 의해 매개된다. 실시 형태에서, 캡슐화가 커플링의 한 형태이다. 실시 형태에서, 합성 나노담체의 집단들은 이들에 커플링된 하나 이상의 항원 및/또는 애주번트를 갖는데, 이는 집단 내의 복수의, 바람직하게는 대다수의 합성 나노담체가 이들에 커플링된 서로 유사한 하나 이상의 항원 및/또는 애주번트를 가짐을 의미한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 투여형은 합성 나노담체의 집단 내의 합성 나노담체에 커플링되지 않은 항원 및/또는 애주번트를 포함할 수 있다.
“유래한(derived)”은 공급원으로부터 취해지고 실질적으로 개질됨을 의미한다. 예를 들어, 천연 펩타이드 또는 핵산, 바람직하게는 천연 공통(consensus) 펩타이드 또는 핵산과의 동일성(identity)이 단지 50%인 서열을 갖는 펩타이드 또는 핵산은 천연 펩타이드 또는 핵산으로부터 유래한다고 할 것이다. 실질적인 개질은 해당 물질의 화학적 또는 면역학적 특성에 상당한 영향을 주는 개질이다. 유래한 펩타이드 및 핵산이 천연 펩타이드 또는 핵산과 비교하여 변경된 화학적 또는 면역학적 특성을 갖는다면, 상기 유래한 펩타이드 및 핵산은 또한 천연 펩타이드 또는 핵산 서열과의 동일성이 50% 초과인 서열을 갖는 것들을 포함할 수 있다. 이들 화학적 또는 면역학적 특성은 친수성, 안정성, 친화성, 및 합성 나노담체와 같은 담체와 커플링하는 능력을 포함한다.
“투여형”은 대상에게 투여하기에 적합한 매질, 담체, 비히클, 또는 장치 중의 약리학적으로 및/또는 면역학적으로 활성인 물질을 의미한다.
“캡슐화하다”는 합성 나노담체 내에 봉입하는 것, 바람직하게는 합성 나노담체 내에 완전히 봉입하는 것을 의미한다. 캡슐화된 물질의 대부분 또는 전부는 합성 나노담체의 외부의 국소 환경에 노출되지 않는다. 캡슐화는, 물질의 대부분 또는 전부를 합성 나노담체의 표면 상에 위치시키고 물질을 합성 나노담체의 외부의 국소 환경에 노출된 채로 있게 하는 흡착과는 구별된다.
“동일한(identical)”은 한 물질이 또 다른 한 물질과 하나 이상의 공통된 화학적 및/또는 면역학적 특성을 공유함을 의미한다. 예를 들어, 하나 이상의 항원이 하나 이상의 기타 다른 항원과 동일한 경우는 양쪽의 항원 세트가 하나 이상의 공통된 화학적 및/또는 면역학적 특성을 공유할 때이다. 물질, 예를 들어 항원은 이들이 동일함에 대한 기준을 만족시키지 않을 때 동일하지 않다. 임의의 생물학적으로 활성인 거대분자는 서로에 대하여 %동일성을 갖는 것으로 기재될 수 있는데, 이는 당업계에 종래 공지된 바와 같이 이들의 서열의 정합(matching)의 척도이다. 그러한 생물학적으로 활성인 거대분자는 이들이 서로 20% 초과의 동일성, 바람직하게는 30% 초과의 동일성, 바람직하게는 40% 초과의 동일성, 바람직하게는 50% 초과의 동일성, 바람직하게는 60% 초과의 동일성, 바람직하게는 70% 초과의 동일성, 바람직하게는 80% 초과의 동일성, 또는 바람직하게는 90% 초과의 동일성을 공유할 때 본 발명의 범주 내에서 동일하다.
“감염” 또는 “감염성 질환”은 미생물, 병원체 또는 기타 다른 인자, 예를 들어 세균, 진균, 프리온 또는 바이러스에 의해 야기되는 임의의 병태 또는 질환이다.
“단리된 핵산”은 이의 자연 환경(native environment)으로부터 분리되고 이의 확인(identification) 또는 사용을 허용하기에 충분한 양으로 존재하는 핵산을 의미한다. 단리된 핵산은 (i) 예를 들어, 중합효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction, PCR)에 의해 시험관내에서 증폭되거나; (ii) 클로닝에 의해 재조합적으로 생성되거나; (iii) 절단(cleavage) 또는 겔 분리에 의해 정제되거나; (iv) 예를 들어 화학적 합성에 의해 합성된 것일 수 있다. 단리된 핵산은 당업계에 익히 공지된 재조합 DNA 기술에 의해 용이하게 조작가능한 것이다. 따라서, 5' 및 3' 제한 부위(restriction site)가 공지되어 있거나 중합효소 연쇄 반응(PCR) 프라이머 서열이 개시된 벡터 내에 함유된 뉴클레오티드 서열은 단리된 것으로 여겨지지만, 이의 천연 숙주 내에서 이의 자연 상태로 존재하는 핵산 서열은 그렇지 않다. 단리된 핵산은 실질적으로 정제될 수 있지만, 그럴 필요는 없다. 예를 들어, 클로닝 또는 발현 벡터 내 단리된 핵산은, 정주하는 세포 내에 그 물질의 극히 작은 백분율만을 포함할 수 있다는 점에서 순수하지 않다. 그러나, 그러한 핵산은 이 용어가 본 명세서에 사용된 바와 같이, 이는 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 조작가능하기 때문에, 단리된 상태이다. 본 명세서에 제공된 핵산 중 임의의 것은 단리된 상태일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 내의 항원은 단리된 핵산의 형태로, 예를 들어 항원성 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질을 암호화하는 단리된 핵산의 형태로 존재한다.
“단리된 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질”은 이의 자연 환경으로부터 분리되고 이의 확인 또는 사용을 허용하기에 충분한 양으로 존재하는 폴리펩타이드(또는 펩타이드 또는 단백질)를 의미한다. 이는, 예를 들어, 폴리펩타이드(또는 펩타이드 또는 단백질)가 (i) 발현 클로닝에 의해 선택적으로 생성될 수 있거나, (ii) 크로마토그래피 또는 전기영동에 의해 정제될 수 있음을 의미한다. 단리된 펩타이드, 단백질 또는 폴리펩타이드는 실질적으로 순수할 수 있지만, 그럴 필요는 없다. 단리된 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질은 약제학적 제제 내의 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있기 때문에, 폴리펩타이드(또는 펩타이드 또는 단백질)는 제제의 중량을 기준으로 단지 작은 백분율을 구성할 수 있다. 그렇더라도, 폴리펩타이드(또는 펩타이드 또는 단백질)는, 이것이 생물계(living system) 내에서 회합될 수 있는 물질로부터, 즉 다른 단백질(또는 펩타이드 또는 폴리펩타이드)로부터 분리되어 있다는 점에서 단리된 상태이다. 본 명세서에 제공된 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질 중 임의의 것은 단리된 상태일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 내의 항원은 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질이다.
“합성 나노담체의 최대 치수”는 합성 나노담체의 임의의 축을 따라 측정된 나노담체의 가장 큰 치수를 의미한다. “합성 나노담체의 최소 치수”는 합성 나노담체의 임의의 축을 따라 측정된 합성 나노담체의 가장 작은 치수를 의미한다. 예를 들어, 회전타원체형 합성 나노담체의 경우, 합성 나노담체의 최대 치수 및 최소 치수는 실질적으로 동일할 것이며, 이의 직경의 크기일 것이다. 유사하게, 입방체형 합성 나노담체의 경우, 합성 나노담체의 최소 치수는 이의 높이, 폭 또는 길이 중 가장 작은 치수일 것이며, 합성 나노담체의 최대 치수는 이의 높이, 폭 또는 길이 중 가장 큰 치수일 것이다. 일 실시 형태에서, 샘플 내의 합성 나노담체의 총수를 기준으로, 샘플 내의 합성 나노담체의 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상의 최소 치수는 100nm 초과이다. 일 실시 형태에서, 샘플 내의 합성 나노담체의 총수를 기준으로, 샘플 내의 합성 나노담체의 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상의 최대 치수는 5μm 이하이다. 바람직하게, 샘플 내의 합성 나노담체의 총수를 기준으로, 샘플 내의 합성 나노담체의 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상의 최소 치수는 110nm 초과, 더 바람직하게는 120nm 초과, 더 바람직하게는 130nm 초과, 그리고 더욱 더 바람직하게는 150nm 초과이다. 본 발명의 합성 나노담체의 최대 치수와 최소 치수의 종횡비는 실시 형태에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 합성 나노담체의 최대 치수 대 최소 치수의 종횡비는 1:1 내지 1,000,000:1, 바람직하게는 1:1 내지 100,000:1, 더 바람직하게는 1:1 내지 1000:1, 더욱 더 바람직하게는 1:1 내지 100:1, 그리고 더욱 더 바람직하게는 1:1 내지 10:1로 변할 수 있다. 바람직하게, 샘플 내의 합성 나노담체의 총수를 기준으로, 샘플 내의 합성 나노담체의 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상의 최대 치수는 3μm 이하, 더 바람직하게는 2μm 이하, 더 바람직하게는 1μm 이하, 더 바람직하게는 800nm 이하, 더 바람직하게는 600nm 이하, 그리고 더욱 더 바람직하게는 500nm 이하이다. 바람직한 실시 형태에서, 샘플 내의 합성 나노담체의 총수를 기준으로, 샘플 내의 합성 나노담체의 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상의 최대 치수는 100nm 이상, 더 바람직하게는 120nm 이상, 더 바람직하게는 130nm 이상, 더 바람직하게는 140nm 이상, 그리고 더욱 더 바람직하게는 150nm 이상이다. 합성 나노담체 크기의 측정은 합성 나노담체를 액체(통상 수성) 매질 중에 현탁시키고 (예를 들어, Brookhaven ZetaPALS 기기를 사용하여) 동적 광산란을 사용함으로써 얻어진다.
“얻어진(obtained)”은 실질적인 개질 없이 공급원으로부터 취해짐을 의미한다. 실질적인 개질은 해당 물질의 화학적 또는 면역학적 특성에 상당한 영향을 주는 개질이다. 예를 들어, 비제한적인 예로서, 천연 펩타이드 또는 뉴클레오티드 서열, 바람직하게는 천연 공통 펩타이드 또는 뉴클레오티드 서열과의 동일성이 90% 초과, 바람직하게는 95% 초과, 바람직하게는 97% 초과, 바람직하게는 98% 초과, 바람직하게는 99% 초과, 바람직하게는 100%인 서열, 및 천연 펩타이드 또는 핵산과 크게 상이하지 않은 화학적 및/또는 면역학적 특성을 갖는 펩타이드 또는 핵산은 천연 펩타이드 또는 뉴클레오티드 서열로부터 얻어진다고 할 것이다. 이들 화학적 또는 면역학적 특성은 친수성, 안정성, 친화성, 및 합성 나노담체와 같은 담체와 커플링하는 능력을 포함한다.
“약제학적으로 허용되는 담체(들) 또는 부형제(들)”는 투여형 내에 들어 있지만 투여형의 1차 약리학적 활성에 실질적으로 기여하지 않는 물질을 의미한다. 실시 형태에서, 이들 물질은 약리학적으로 불활성이다. 실시 형태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 방부제, 완충제, 식염수, 또는 인산염 완충 식염수, 착색제, 또는 안정제를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 당업계에 공지된 다양한 물질을 포함하는데, 이는 당류(예를 들어, 글루코스, 락토스 등), 방부제(예를 들어, 항균제), 재구성 보조제, 착색제, 식염수(예를 들어, 인산염 완충 식염수), 및 완충제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
“집단(population)”은 하나 이상의 공통된 물리적 또는 화학적 특성을 공유하는, 한정된 한 군의 합성 나노담체를 의미한다. 공통된 물리적 또는 화학적 특성은 공통된 커플링된 항원(들), 공통된 커플링된 애주번트(들), 벌크 나노담체를 구성하는 공통된 물질, 공통된 형상, 공통된 입자 크기 등을 갖는 것을 포함할 수 있다. 합성 나노담체의 다수 집단은, 예를 들어 제1 집단, 제2 집단, 제3 집단, 제4 집단 등으로 확인될 수 있다.
“대상”은 사람 및 영장류와 같은 온혈 포유류; 조류; 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지와 같은 가정(domestic household) 또는 농장 동물; 마우스, 래트 및 기나아 피그와 같은 실험실 동물; 어류; 파충류; 동물원 및 야생 동물 등을 포함한 동물을 의미한다.
“합성 나노담체(들)”는 자연계에서 발견되지 않고 크기가 5마이크로미터 이하인 적어도 하나의 치수를 갖는 개별적인 물체를 의미한다. 알부민 나노입자는 일반적으로 합성 나노담체로서 포함되지만, 임의의 실시 형태에서, 합성 나노담체는 알부민 나노입자를 포함하지 않는다. 실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체는 키토산을 포함하지 않는다.
합성 나노담체는 하나 또는 복수의 지질 기반 나노입자(예: 리포솜)(본 명세서에서는 지질 나노입자(즉, 구조를 구성하는 물질의 대다수가 지질인 나노입자)라고도 함), 중합체 나노입자, 금속 나노입자, 계면활성제 기반 에멀젼, 덴드리머, 벅키볼, 나노와이어, 바이러스 유사 입자(즉, 바이러스 구조 단백질로 주로 구성되지만 감염성을 나타내지 않거나 낮은 감염성을 갖는 입자), 펩타이드 또는 단백질 기반 입자(본 명세서에서는 단백질 입자(즉, 구조를 구성하는 물질의 대다수가 펩타이드 또는 단백질인 입자)라고도 함)(예를 들어, 알부민 나노입자) 및/또는 지질-중합체 나노입자와 같은 나노물질의 조합을 사용하여 개발된 나노입자일 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 합성 나노담체는 다양한 상이한 형상일 수 있는데, 이러한 형상에는 회전타원체형, 입방체형, 피라미드형, 장방형, 원통형, 환상면체형 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 합성 나노담체는 하나 이상의 표면을 포함하는데, 이러한 표면에는 내부 표면(합성 나노담체의 내측 부분과 대체로 대면하는 표면) 및 외부 표면(합성 나노담체의 외부 환경과 대체로 대면하는 표면)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 실시에 사용하기에 적합할 수 있는 예시적인 합성 나노담체는 (1) 미국 특허 제5,543,158호(Gref et al.)에 개시된 생분해성 나노입자, (2) 미국 특허 출원 공개 제20060002852호(Saltzman et al.)의 중합체 나노입자, (3) 미국 특허 출원 공개 제20090028910호(DeSimone et al.)의 리소그래피적으로 작제된 나노입자, (4) 국제 특허 공개 WO 2009/051837호(von Andrian et al.)의 개시 내용, (5) 미국 특허 출원 공개 제2008/0145441호(Penades et al.)에 개시된 나노입자, (6) 미국 특허 출원 공개 제20090226525호(de los Rios et al.)에 개시된 단백질 나노입자, (7) 미국 특허 출원 공개 제20060222652호(Sebbel et al.)호에 개시된 바이러스 유사 입자, (8) 미국 특허 출원 공개 제20060251677호(Bachmann et al.)에 개시된 핵산 커플링된 바이러스 유사 입자, (9) 국제 특허 공개 WO2010047839호 A1 또는 WO2009106999호 A2에 개시된 바이러스 유사 입자, 또는 (10) 문헌[P. Paolicelli et al., “Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles” Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)]에 개시된 나노침전된 나노입자를 포함한다. 실시 형태에서, 합성 나노담체는 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 초과, 또는 1:10 초과의 종횡비를 가질 수 있다.
최소 치수가 약 100nm 이하, 바람직하게는 100nm 이하인 본 발명에 따른 합성 나노담체는 보체를 활성화하는 하이드록실 기를 갖는 표면을 포함하지 않거나, 대안적으로 보체를 활성화하는 하이드록실 기가 아닌 모이어티로 본질적으로 이루어진 표면을 포함한다. 바람직한 일 실시 형태에서, 최소 치수가 약 100nm 이하, 바람직하게는 100nm 이하인 본 발명에 따른 합성 나노담체는 보체를 실질적으로 활성화하는 표면을 포함하지 않거나, 대안적으로 보체를 실질적으로 활성화하지 않는 모이어티로 본질적으로 이루어진 표면을 포함한다. 더 바람직한 일 실시 형태에서, 최소 치수가 약 100nm 이하, 바람직하게는 100nm 이하인 본 발명에 따른 합성 나노담체는 보체를 활성화하는 표면을 포함하지 않거나, 대안적으로 보체를 활성화하지 않는 모이어티로 본질적으로 이루어진 표면을 포함한다. 실시 형태에서, 합성 나노담체는 바이러스 유사 입자를 제외한다. 실시 형태에서, 합성 나노담체가 바이러스 유사 입자를 포함할 때, 바이러스 유사 입자(VLP)는 비천연 애주번트를 포함한다(이러한 VLP는 VLP의 제조 동안 발생되는, 천연적으로 발생하는 RNA 이외의 애주번트를 포함하는 것을 의미함). 실시 형태에서, 합성 나노담체는 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 초과, 또는 1:10 초과의 종횡비를 가질 수 있다.
“T 세포 항원”은 T 세포에 의해 인식되고 T 세포에서의 면역 반응을 유발하는 임의의 항원(예: I형(Class I) 또는 II형(Class II) 주요 조직적합성 복합체 분자(major histocompatability complex molecue, MHC)에 결합되거나, CD1 복합체에 결합된 항원 또는 이의 일부분의 제시를 통해 T 세포 또는 NKT 세포 상의 T 세포 수용체에 의해 특이적으로 인식되는 항원)을 의미한다. 일부 실시 형태에서, T 세포 항원인 항원은 또한 B 세포 항원이다. 다른 실시 형태에서, T 세포 항원은 또한 B 세포 항원이 아니다. T 세포 항원은 일반적으로 단백질 또는 펩타이드이다. T 세포 항원은 CD8+ T 세포 반응, CD4+ T 세포 반응, 또는 둘 모두를 자극하는 항원일 수 있다. 따라서, 나노담체는 일부 실시 형태에서 둘 모두의 반응 유형을 효과적으로 자극할 수 있다.
일부 실시 형태에서, T 세포 항원은 ‘만능’ T 세포 항원, 또는 T 세포 기억 항원(즉, 대상이 기존 기억을 가지며, T 세포를 증진시켜 비관련 항원, 예를 들어 비관련 B 세포 항원에 도움이 되는 데 사용될 수 있는 항원)이다. 만능 T 세포 항원은 파상풍 톡소이드뿐만 아니라 파상풍 톡소이드로부터 유래하는 하나 이상의 펩타이드, 엡스타인-바 바이러스, 또는 인플루엔자 바이러스를 포함한다. 만능 T 세포 항원은 또한 인플루엔자 바이러스의 구성요소, 예를 들어 적혈구응집소, 뉴라미니다제, 또는 핵 단백질, 또는 이들로부터 유래하는 하나 이상의 펩타이드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 만능 T 세포 항원은 MHC 분자와의 복합체 형태로 제시되는 항원이 아니다. 일부 실시 형태에서, 만능 T 세포 항원은 T 헬퍼 세포에 대한 제시를 위한 MHC 분자와 복합화되지 않는다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 만능 T 세포 항원은 T 헬퍼 세포 항원이 아니다. 그러나, 다른 실시 형태에서, 만능 T 세포 항원은 T 헬퍼 세포 항원이다.
실시 형태에서, T 헬퍼 세포 항원은 파상풍 톡소이드, 엡스타인-바 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 홍역 바이러스, 볼거리 바이러스, 풍진 바이러스, 거대세포바이러스, 아데노바이러스, 디프테리아 톡소이드, 또는 PADRE 펩타이드(미국 특허 제7,202,351호(Sette et al.)의 문헌으로부터 알려짐)로부터 얻어지거나 유래하는 하나 이상의 펩타이드를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, T 헬퍼 세포 항원은 오브알부민 또는 이로부터 얻어지거나 유래하는 펩타이드를 포함할 수 있다. 바람직하게, 오브알부민은 수탁 번호(Accession No.) AAB59956, NP_990483.1, AAA48998, 또는 CAA2371에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 오브알부민으로부터 얻어지거나 유래하는 펩타이드는 아미노산 서열H-Ile-Ser-Gln-Ala-Val-His-Ala-Ala-His-Ala-Glu-Ile-Asn-Glu-Ala-Gly-Arg-OH(서열번호 1)를 포함한다. 다른 실시 형태에서, T 헬퍼 세포 항원은 하나 이상의 지질, 또는 당지질을 포함할 수 있는데, 이는 α-갈락토실세라미드(α-GalCer), α-결합 글리코스핑고지질(스핑고모나스 종(Sphingomonas spp.)으로부터 유래함), 갈락토실 디아실글리세롤(보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi)로부터 유래함), 리포포스포글리칸(리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani)로부터 유래함), 및 포스파티딜이노시톨 테트라만노사이드(PIM4)(미코박테륨 레프라(Mycobacterium leprae)로부터 유래함)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. T 헬퍼 세포 항원으로서 유용한 추가의 지질 및/또는 당지질에 대해서는 문헌[V. Cerundolo et al., “Harnessing invariant NKT cells in vaccination strategies.” Nature Rev Immun, 9:28-38 (2009)]을 참조한다.
실시 형태에서, CD4+ T 세포 항원은 공급원, 예를 들어 천연 공급원으로부터 얻어지는 CD4+ T 세포 항원의 유도체일 수 있다. 그러한 실시 형태에서, CD4+ T 세포 항원 서열, 예를 들어 MHC II에 결합하는 펩타이드는 그 공급원으로부터 얻어지는 항원과의 동일성이 70%, 80%, 90%, 또는 95% 이상일 수 있다. 실시 형태에서, T 세포 항원, 바람직하게는 만능 T 세포 항원 또는 T 헬퍼 세포 항원은 합성 나노담체에 커플링되거나 이로부터 분리될(uncoupled) 수 있다. 일부 실시 형태에서, 만능 T 세포 항원 또는 T 헬퍼 세포 항원은 본 발명의 조성물의 합성 나노담체 내에 캡슐화된다.
“백신”은 특정 병원체 또는 질환에 대한 면역 반응을 개선하는 물질의 조성물(composition of matter)을 의미한다. 백신은 통상적으로 대상의 면역계를 자극하여 특이적 항원을 이물질(foreign)로서 인식하고 이를 대상의 신체로부터 제거하는 인자(factor)를 함유한다. 백신은 또한 면역학적 ‘기억’을 확립하며, 따라서 사람이 재시험감염될(re-challenged) 경우 항원을 재빨리 인식하고 이에 반응할 것이다. 백신은 예방적(예를 들어, 임의의 병원체에 의한 미래의 감염을 방지하기 위하여), 또는 치료적(예를 들어, 암의 치료를 위한 종양 특이적 항원에 대한 백신)일 수 있다. 실시 형태에서, 백신은 본 발명에 따른 투여형을 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 투여형은 합성 나노담체에 커플링되지 않은 제2 항원을 포함하는 백신을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 백신은 합텐-담체 접합체, 바이러스 유사 입자, 합성 나노담체 백신, 아단위 단백질 백신, 또는 약독화 바이러스를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 백신은 본 명세서에 기재된 백신(구매가능한 백신을 포함함) 중 어느 한 백신을 포함한다.
본 발명의 조성물
매우 다양한 합성 나노담체가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 구체 또는 회전타원체이다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 편평(flat)하거나 판형(plate-shaped)이다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 입방체 또는 입방체형이다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 난형 또는 타원형이다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 원통형, 원추형, 또는 피라미드형이다.
일부 실시 형태에서, 크기, 형상, 및/또는 조성 면에서 상대적으로 균일한 합성 나노담체의 한 집단을 사용하여 각각의 합성 나노담체가 유사한 특성을 갖게 하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 합성 나노담체의 총수를 기준으로 합성 나노담체의 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상이 합성 나노담체의 평균 직경 또는 평균 치수의 5%, 10%, 또는 20% 이내에 속하는 최소 치수 또는 최대 치수를 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체의 한 집단은 크기, 형상, 및/또는 조성에 대하여 불균일할 수 있다.
합성 나노담체는 중실 또는 중공일 수 있으며, 하나 이상의 층을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 층은 다른 층(들)에 대하여 특유의 조성 및 특유의 특성을 갖는다. 그러나, 한 예를 들자면, 합성 나노담체는 코어/셸 구조를 가질 수 있는데, 여기서는 코어가 한 층(예: 중합체 코어)이고, 셸이 제2 층(예: 지질 이중층 또는 단층)이다. 합성 나노담체는 복수의 상이한 층을 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 선택적으로 하나 이상의 지질을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 리포솜을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 지질 이중층을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 지질 단층을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 미셀을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 지질층(예: 지질 이중층, 지질 단층 등)에 의해 둘러싸인 중합체 매트릭스를 포함하는 코어를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 지질층(예: 지질 이중층, 지질 단층 등)에 의해 둘러싸인 비중합체 코어(예: 금속 입자, 양자점(quantum dot), 세라믹 입자, 골 입자, 바이러스 입자, 단백질, 핵산, 탄수화물 등)를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 그러한 중합체는 코팅층(예: 리포솜, 지질 단층, 미셀 등)에 의해 둘러싸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체의 다양한 요소가 중합체와 커플링될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 면역특징 표면, 표적 모이어티, 항원, 애주번트, 및/또는 올리고뉴클레오티드는 중합체 매트릭스와 공유결합적으로 회합될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 공유결합성 회합은 링커에 의해 매개된다. 일부 실시 형태에서, 면역특징 표면, 표적 모이어티, 항원, 애주번트, 및/또는 올리고뉴클레오티드는 중합체 매트릭스와 비공유결합적으로 회합될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 면역특징 표면, 표적 모이어티, 항원, 애주번트, 및/또는 올리고뉴클레오티드는 중합체 매트릭스 내에 상에 흡착되고/흡착되거나 캡슐화되고/되거나, 이에 의해 둘러싸이고/둘러싸이거나, 이 전체에 걸쳐 분산될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 면역특징 표면, 표적 모이어티, 항원, 애주번트, 및/또는 뉴클레오티드는 소수성 상호작용, 전하 상호작용, 반 데르 발스 힘 등에 의해 중합체 매트릭스와 회합될 수 있다.
중합체 매트릭스를 형성하기 위한 매우 다양한 중합체 및 방법이 종래적으로 공지되어 있다. 일반적으로, 중합체 매트릭스는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 중합체는 천연 또는 비천연(합성) 중합체일 수 있다. 중합체는 단독중합체이거나 둘 이상의 단량체를 포함하는 공중합체일 수 있다. 배열 면에서, 공중합체는 랜덤 또는 블록이거나, 또는 랜덤 배열과 블록 배열의 조합을 포함할 수 있다. 통상적으로, 본 발명에 따른 중합체는 유기 중합체이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 중합체의 예에는 폴리에틸렌, 폴리카보네이트(예: 폴리(1,3-디옥산-2온)), 폴리무수물(예: 폴리(세바스산 무수물)), 폴리프로필푸머레이트, 폴리아미드(예: 폴리카프로락탐), 폴리아세탈, 폴리에테르, 폴리에스테르(예: 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시산(예: 폴리(β-하이드록시알카노에이트))), 폴리(오르토에스테르), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리우레아, 폴리스티렌, 폴리아민, 폴리리신, 폴리리신-PEG 공중합체, 및 폴리(에틸렌이민), 폴리(에틸렌 이민)-PEG 공중합체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 따른 중합체는 21 C.F.R. § 177.2600에 의하여 미국 식품의약청(U.S. Food and Drug Administration, FDA)에 의해 사람에서의 사용에 대해 승인된 중합체를 포함하는데, 이는 폴리에스테르(예: 폴리락트산, 폴리(락트산-코-글리콜산); 폴리카프로락톤(예: 폴리(1,3-디옥산-2온)); 폴리발레로락톤; 폴리무수물(예: 폴리(세바스산 무수물)); 폴리에테르(예: 폴리에틸렌 글리콜); 폴리우레탄; 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 및 폴리시아노아크릴레이트를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 중합체는 친수성일 수 있다. 예를 들어, 중합체는 음이온성 기(예: 포스페이트 기, 설페이트 기, 카복실레이트 기); 양이온성 기(예: 4차 아민 기); 또는 극성 기(예: 하이드록실 기, 티올 기, 아민 기)를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 친수성 중합체 매트릭스를 포함하는 합성 나노담체는 합성 나노담체 내에 친수성 환경을 발생시킨다. 일부 실시 형태에서, 중합체는 소수성일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 소수성 중합체 매트릭스를 포함하는 합성 나노담체는 합성 나노담체 내에 소수성 환경을 발생시킨다. 중합체의 친수성 또는 소수성의 선택은 합성 나노담체 내에 혼입되는(예를 들어, 커플링되는) 물질의 성질에 영향을 줄 수 있다.
일부 실시 형태에서, 중합체는 하나 이상의 모이어티 및/또는 작용기로 개질될 수 있다. 다양한 모이어티 또는 작용기가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 탄수화물, 및/또는 다당류로부터 유래한 비고리형 폴리아세탈(문헌[Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301])로 개질될 수 있다. 미국 특허 제5543158호(Gref et al.), 또는 WO 공개 WO2009/051837호(Von Andrian et al.)의 일반적 교시 내용을 이용하여 임의의 실시 형태가 이루어질 수 있다.
일부 실시 형태에서, 중합체는 지질 기 또는 지방산 기로 개질될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 지방산 기는 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 또는 리그노세르산 중 하나 이상일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 지방산 기는 팔미톨레산, 올레산, 바센산, 리놀레산, 알파-리놀레산, 감마-리놀레산, 아라키돈산, 가돌레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 또는 에루스산 중 하나 이상일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 중합체는 폴리에스테르일 수 있는데, 이는 락트산 및 글리콜산 단위를 포함하는 공중합체, 예를 들어 폴리(락트산-코-글리콜산) 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(이들은 본 명세서에서 “PLGA”로 총칭됨); 및 글리콜산 단위를 포함하는 단독중합체(본 명세서에서 “PGA”로 지칭됨), 및 락트산 단위를 포함하는 단독중합체, 예를 들어 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락타이드, 폴리-D-락타이드, 및 폴리-D,L-락타이드(본 명세서에서 “PLA”로 총칭됨)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 예시적인 폴리에스테르는, 예를 들어 폴리하이드록시산; PEG 공중합체와 락타이드 및 글리콜라이드의 공중합체(예: PLA-PEG 공중합체, PGA-PEG 공중합체, PLGA-PEG 공중합체, 및 이들의 유도체)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리에스테르는, 예를 들어 폴리(카프로락톤), 폴리(카프로락톤)-PEG 공중합체, 폴리(L-락타이드-코-L-리신), 폴리(세린 에스테르), 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르), 폴리[α-(4-아미노부틸)-L-글리콜산], 및 이들의 유도체를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 중합체는 PLGA일 수 있다. PLGA는 락트산 및 글리콜산의 생체적합성 및 생분해성 공중합체이며, 다양한 형태의 PLGA가 락트산:글리콜산의 비에 의해 특징지어진다. 락트산은 L-락트산, D-락트산, 또는 D,L-락트산일 수 있다. PLGA의 분해율은 락트산:글리콜산 비를 변경시킴으로써 조정될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명에 따라 사용될 PLGA는 약 85:15, 약 75:25, 약 60:40, 약 50:50, 약 40:60, 약 25:75, 또는 약 15:85의 락트산:글리콜산 비에 의해 특징지어진다.
일부 실시 형태에서, 중합체는 하나 이상의 아크릴 중합체일 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 아크릴 중합체는, 예를 들어 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 폴리시아노아크릴레이트, 및 상기 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 아크릴 중합체는 저함량의 4차 암모늄 기를 갖는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 완전히 중합된 공중합체를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 중합체는 양이온성 중합체일 수 있다. 일반적으로, 양이온성 중합체는 핵산(예: DNA, 또는 이의 유도체)의 음으로 하전된 가닥을 응축 및/또는 보호할 수 있다. 아민-함유 중합체, 예를 들어 폴리(리신)(문헌[Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97]; 및 문헌[Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7]), 폴리(에틸렌 이민)(PEI; 문헌[Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297]), 및 폴리(아미도아민) 덴드리머(문헌[Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897]; 문헌[Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703]; 및 문헌[Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372])는 생리학적 pH에서 양으로 하전되고, 핵산과 이온쌍을 형성하며, 다양한 세포주에서의 형질감염을 매개한다. 실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체는 양이온성 중합체를 포함하지 않을 수 있다(또는 제외시킬 수 있다).
일부 실시 형태에서, 중합체는 양이온성 측쇄를 갖는 분해가능한 폴리에스테르일 수 있다(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 문헌[Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]; 문헌[Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250]; 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]; 및 문헌[Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399]). 이들 폴리에스테르의 예는 폴리(L-락타이드-코-L-리신)(문헌[Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]), 폴리(세린 에스테르)(문헌[Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399]), 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르)(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]), 및 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르)(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633])를 포함한다.
이들 및 기타 다른 중합체의 특성 및 이들의 제조 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,123,727호; 제5,804,178호; 제5,770,417호; 제5,736,372호; 제5,716,404호; 제6,095,148호; 제5,837,752호; 제5,902,599호; 제5,696,175호; 제5,514,378호; 제5,512,600호; 제5,399,665호; 제5,019,379호; 제5,010,167호; 제4,806,621호; 제4,638,045호; 및 제4,946,929호; 문헌[Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480]; 문헌[Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460]; 문헌[Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94]; 문헌[Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7]; 및 문헌[Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181] 참조). 보다 전반적으로, 임의의 적합한 중합체를 합성하기 위한 다양한 방법이 문헌[Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980]; 문헌[Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004]; 문헌[Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981]; 문헌[Deming et al., 1997, Nature, 390:386]; 및 미국 특허 제6,506,577호, 제6,632,922호, 제6,686,446호, 및 제6,818,732호에 기재되어 있다.
일부 실시 형태에서, 중합체는 선형 또는 분지형 중합체일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중합체는 덴드리머일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중합체는 서로에 대해 실질적으로 가교결합될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중합체는 가교결합이 실질적으로 없을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중합체는 본 발명에 따라 가교결합 단계를 거치지 않고서 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 합성 나노담체는 상기 및 기타 다른 중합체 중 임의의 것의 블록 공중합체, 그래프트 공중합체, 블렌드, 혼합물, 및/또는 부가물(adduct)을 포함할 수 있음이 이해되어야 한다. 당업자는 본 명세서에 열거된 중합체가 본 발명에 따라 유용할 수 있는 중합체의 포괄적이지 않은 예시적인 목록을 나타냄을 인식할 것이다.
일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 따라서, 중합체 합성 나노담체는 또한 WO 공개 WO2009/051837호(Von Andrian et al.)에 기재된 것들을 포함할 수 있는데, 이러한 기재된 것에는 하나 이상의 친수성 성분을 갖는 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 바람직하게, 하나 이상의 중합체는 폴리에스테르, 예를 들어 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 또는 폴리카프로락톤을 포함한다. 더 바람직하게, 하나 이상의 중합체는 폴리에테르와 같은 친수성 중합체에 커플링된 폴리에스테르를 포함하거나 추가로 포함한다. 실시 형태에서, 폴리에테르는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 더욱 더 바람직하게, 하나 이상의 중합체는 폴리에스테르, 및 폴리에테르와 같은 친수성 중합체에 커플링된 폴리에스테르를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 중합체는 하나 이상의 항원 및/또는 하나 이상의 애주번트에 커플링된다. 실시 형태에서, 이들 중합체 중 적어도 일부는 항원(들)에 커플링되고/커플링되거나 이들 중합체 중 적어도 일부는 애주번트(들)에 커플링된다. 바람직하게, 2종 이상의 중합체가 있을 때, 이들 중합체 종 중 하나는 항원(들)에 커플링된다. 실시 형태에서, 기타 다른 중합체 종들 중 하나는 애주번트(들)에 커플링된다. 예를 들어, 실시 형태에서, 나노담체가 폴리에스테르, 및 폴리에테르와 같은 친수성 중합체에 커플링된 폴리에스테르를 포함할 때, 폴리에스테르는 애주번트에 커플링되고, 한편 폴리에테르와 같은 친수성 중합체에 커플링된 폴리에스테르는 항원(들)에 커플링된다. 실시 형태에서, 나노담체가 T 헬퍼 세포 항원을 포함할 경우, T 헬퍼 세포 항원은 나노담체 내에 캡슐화될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 중합체 성분을 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 금속 입자, 양자점, 세라믹 입자 등을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 비중합체 합성 나노담체는 비중합체 성분의 응집체(aggregate), 예를 들어 금속 원자(예: 금 원자)의 응집체이다.
일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 선택적으로 하나 이상의 양친매성 실체를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 양친매성 실체는 증가된 안정성, 개선된 균일성, 또는 증가된 점도를 갖는 합성 나노담체의 생성을 촉진시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 양친매성 실체는 지질막(예: 지질 이중층, 지질 단층 등)의 내부 표면과 회합될 수 있다. 당업계에 공지된 많은 양친매성 실체가 본 발명에 따라 합성 나노담체를 제조하는 데 사용하기에 적합하다. 그러한 양친매성 실체에는 포스포글리세라이드; 포스파티딜콜린; 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC); 디올레일포스파티딜 에탄올아민(DOPE); 디올레일옥시프로필트리에틸암모늄(DOTMA); 디올레오일포스파티딜콜린; 콜레스테롤; 콜레스테롤 에스테르; 디아실글리세롤; 디아실글리세롤석시네이트; 디포스파티딜 글리세롤(DPPG); 헥산데칸올; 지방 알코올, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르; 표면 활성 지방산, 예를 들어 팔미트산 또는 올레산; 지방산; 지방산 모노글리세라이드; 지방산 디글리세라이드; 지방산 아미드; 소르비탄 트리올레에이트(Span®85) 글리코콜레이트; 소르비탄 모노라우레이트(Span®20); 폴리소르베이트 20(Tween®20); 폴리소르베이트 60(Tween®60); 폴리소르베이트 65(Tween®65); 폴리소르베이트 80(Tween®80); 폴리소르베이트 85(Tween®85); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트; 서팩틴(surfactin); 폴록소머; 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 소르비탄 트리올레에이트; 레시틴; 리소레시틴; 포스파티딜세린; 포스파티딜이노시톨; 스핑고미엘린; 포스파티딜에탄올아민(세팔린); 카르디오리핀; 포스파티드산; 세레브로사이드; 디세틸포스페이트; 디팔미토일포스파티딜글리세롤; 스테아릴아민; 도데실아민; 헥사데실-아민; 아세틸 팔미테이트; 글리세롤 리시놀레에이트; 헥사데실 스테아레이트; 이소프로필 미리스테이트; 티록사폴; 폴리(에틸렌 글리콜)5000-포스파티딜에탄올아민; 폴리(에틸렌 글리콜)400-모노스테아레이트; 인지질; 높은 계면활성 특성을 갖는 합성 및/또는 천연 세제; 데옥시콜레이트; 사이클로덱스트린; 카오트로픽 염(chaotropic salt); 이온쌍 형성제; 및 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 양친매성 실체 성분은 상이한 양친매성 실체의 혼합물일 수 있다. 당업자는 이것이 계면활성을 갖는 물질의 포괄적이지 않은 예시적인 목록임을 인식할 것이다. 임의의 양친매성 실체가 본 발명에 따라 사용될 합성 나노담체의 제조시에 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 합성 나노담체는 선택적으로 하나 이상의 탄수화물을 포함할 수 있다. 탄수화물은 천연 또는 합성일 수 있다. 탄수화물은 유도체화된 천연 탄수화물일 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 탄수화물은 단당류 또는 이당류를 포함하는데, 이러한 당류에는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 리보스, 락토스, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 셀로비오스, 만노스, 자일로스, 아라비노스, 글루코론산, 갈락토론산, 만누론산, 글루코사민, 갈락토사민, 및 뉴라민산이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 임의의 실시 형태에서, 탄수화물은 다당류인데, 이에는 풀루란, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시셀룰로스(HC), 메틸셀룰로스(MC), 덱스트란, 사이클로덱스트란, 글리코겐, 전분, 하이드록시에틸 전분, 카라기난, 글리콘, 아밀로스, 키토산, N,O-카복실메틸키토산, 알긴 및 알긴산, 전분, 키틴, 이눌린, 곤약, 글루코만난, 푸출란(pustulan), 헤파린, 히알루론산, 커들란, 및 잔탄이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체는 탄수화물, 예를 들어 다당류를 포함하지 않는다(또는 구체적으로 말하면 제외시킨다). 임의의 실시 형태에서, 탄수화물은 당 알코올과 같은 탄수화물 유도체를 포함할 수 있는데, 이러한 당 알코올에는 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 및 락티톨이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 방부제, 완충제, 식염수 또는 인산염 완충 식염수와 조합하여 본 발명의 합성 나노담체를 포함한다. 조성물은 유용한 투여형에 이르게 하는 종래의 약제학적 제조 및 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 통상적인 본 발명의 조성물은 무기 또는 유기 완충제(예: 포스페이트, 카보네이트, 아세테이트, 또는 시트레이트의 나트륨 또는 칼륨 염) 및 pH 조정제(예: 염산, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 시트레이트 또는 아세테이트의 염, 아미노산 및 이의 염), 산화방지제(예: 아스코르브산, 알파-토코페롤), 계면활성제(예: 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌9-10 노닐 페놀, 나트륨 데스옥시콜레이트), 용액 및/또는 저온/동결(cryo/lyo) 안정제(예: 수크로스, 락토스, 만니톨, 트레할로스), 삼투압 조정제(예: 염 또는 설탕), 항세균제(예: 벤조산, 페놀, 젠타미신), 소포제(예: 폴리디메틸실로존), 방부제(예: 티메로살, 2-페녹시에탄올, EDTA), 중합체 안정제 및 점도 조정제(예: 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머 488, 카복시메틸셀룰로스) 및 공용매(예: 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올)를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체는 방부제와 함께 주사용 멸균 식염수 용액 중에 현탁된다.
실시 형태에서, 백신에 사용하기 위한 항원 또는 애주번트를 위한 담체로서의 합성 나노담체를 제조할 때, 항원 또는 애주번트를 합성 나노담체에 커플링하는 방법이 유용할 수 있다. 항원 또는 애주번트가 소분자일 경우에는, 항원 또는 애주번트를 합성 나노담체의 조립(assembly) 전에 중합체에 부착시키는 것이 유리할 수 있다. 실시 형태에서, 항원 또는 애주번트를 중합체에 부착시킨 후 이 중합체 접합체를 합성 나노담체의 작제시에 사용하기보다는, 표면 기의 사용을 통해 항원 또는 애주번트를 합성 나노담체에 커플링하는 데 사용되는 표면 기를 갖는 합성 나노담체를 제조하는 것이 또한 유리할 수 있다.
임의의 실시 형태에서, 커플링은 공유결합성 링커일 수 있다. 실시 형태에서, 본 발명에 따른 펩타이드는, 나노담체의 표면 상의 아지도 기와 알킨 기를 함유하는 항원 또는 애주번트의 1,3-쌍극성 부가환화 반응에 의해, 또는 나노담체의 표면 상의 알킨과 아지도 기를 함유하는 항원 또는 애주번트의 1,3-쌍극성 부가환화 반응에 의해 형성된 1,2,3-트리아졸 링커를 통해 외부 표면에 공유결합적으로 커플링될 수 있다. 그러한 부가환화 반응은 바람직하게 적합한 Cu(I)-리간드와 함께 Cu(I) 촉매 및 Cu(II) 화합물을 촉매 활성 Cu(I) 화합물로 환원시키는 환원제의 존재하에 수행된다. 이 Cu(I) 촉매에 의한 아지드-알킬 부가환화(CuAAC)는 또한 클릭 반응(click reaction)으로 지칭될 수 있다.
추가적으로, 공유결합성 커플링은 아미드 링커, 디설파이드 링커, 티오에테르 링커, 하이드라존 링커, 하이드라지드 링커, 이민 또는 옥심 링커, 우레아 또는 티오우레아 링커, 아미딘 링커, 아민 링커, 및 설폰아미드 링커를 포함하는 공유결합성 링커를 포함할 수 있다.
아미드 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 아민과 제2 성분, 예를 들어 나노담체의 카복실산 기 사이의 아미드 결합을 통해 형성된다. 이 링커 내의 아미드 결합은 적합하게 보호된 아미노산 또는 항원 또는 애주번트와 활성화된 카복실산, 예를 들어 N-하이드록시석신이미드가 활성화된 에스테르에 의한 종래의 아미드 결합 형성 반응 중 임의의 것을 사용하여 제조될 수 있다.
디설파이드 링커는, 예를 들어 R1-S-S-R2 형태의 2개의 황 원자 사이의 디설파이드(S-S) 결합의 형성을 통해 제조된다. 디설파이드 결합은 티올/메르캅탄 기(-SH)를 함유하는 항원 또는 애주번트의, 중합체 또는 나노담체 상의 다른 활성화된 티올 기에 의한 티올 교환에 의해, 또는 티올/메르캅탄 기를 함유하는 나노담체의, 활성화된 티올 기를 함유하는 항원 또는 애주번트에 의한 티올 교환에 의해 형성될 수 있다.
트리아졸 링커, 특히 형태(여기서, R1 및 R2는 임의의 화학적 실체일 수 있음)의 1,2,3-트리아졸은 제1 성분, 예를 들어 나노담체에 부착된 아지드와 제2 성분, 예를 들어 펩타이드에 부착된 말단 알킨의 1,3-쌍극성 부가환화 반응에 의해 제조된다. 이러한 1,3-쌍극성 부가환화 반응은 촉매와 함께 또는 촉매 없이, 바람직하게는 Cu(I)-촉매와 함께 수행되는데, 이는 두 성분을 1,2,3-트리아졸 작용체(function)를 통해 결합시킨다. 이 화학은 문헌[Sharpless et al., Angew. Chem. Int. Ed. 41(14), 2596, (2002)] 및 문헌[Meldal, et al, Chem. Rev., 2008, 108(8), 2952-3015]에 상세하게 기재되어 있으며, 흔히 “클릭” 반응 또는 CuAAC로 지칭된다.
실시 형태에서, 중합체 사슬에 대해 말단에 아지드 또는 알킨 기를 함유하는 중합체가 제조된다. 이어서, 이 중합체를 사용하여, 복수의 알킨 또는 아지드 기가 그 나노담체의 표면 상에 위치되도록 하는 방법으로 합성 나노담체를 제조한다. 대안적으로, 합성 나노담체는 다른 경로에 의해 제조되고, 이어서 알킨 또는 아지드 기로 작용화될 수 있다. 항원 또는 애주번트는 알킨(중합체가 아지드를 함유할 경우) 또는 아지드(중합체가 알킨을 함유할 경우) 기가 존재하도록 제조된다. 이어서, 항원 또는 애주번트는 촉매와 함께 또는 촉매 없이 1,3-쌍극성 부가환화 반응을 통해 나노담체와 반응되게 하는데, 이 반응은 항원 또는 애주번트를 1,4-이치환된(disubstituted) 1,2,3-트리아졸 링커를 통해 그 입자에 공유결합적으로 커플링시킨다.
티오에테르 링커는, 예를 들어 R1-S-R2 형태의 황-탄소(티오에테르) 결합의 형성에 의해 제조된다. 티오에테르는 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 티올/메르캅탄(-SH) 기의, 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 할라이드 또는 에폭사이드와 같은 알킬화 기에 의한 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 티오에테르 링커는 또한 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 티올/메르캅탄 기의, 제2 성분, 예를 들어 마이클 억셉터로서의 말레이미드 기 또는 비닐 설폰 기를 함유하는 중합체 상의 전자 부족 알켄 기에 대한 마이클 부가에 의해 형성될 수 있다. 다른 방법으로, 티오에테르 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 티올/메르캅탄 기와 제2 성분, 예를 들어 중합체 또는 나노담체 상의 알켄 기의 라디칼 티올-엔 반응에 의해 제조될 수 있다.
하이드라존 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 및/또는 애주번트 상의 하이드라지드 기와 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 알데하이드/케톤 화학 기의 반응에 의해 제조된다.
하이드라지드 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 하이드라진 기와 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 카복실산 기의 반응에 의해 형성된다. 일반적으로 그러한 반응은, 카복실산이 활성화 시약에 의해 활성화되는 아미드 결합의 형성과 유사한 화학을 사용하여 수행된다.
이민 또는 옥심 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 및/또는 애주번트 상의 아민 또는 N-알콕시아민(또는 아미노옥시) 기와 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 알데하이드 또는 케톤 기의 반응에 의해 형성된다.
우레아 또는 티오우레아 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 아민 기와 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트 기의 반응에 의해 제조된다.
아미딘 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 아민 기와 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 이미도에스테르 기의 반응에 의해 제조된다.
아민 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 아민 기와 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 할라이드, 에폭사이드, 또는 설포네이트 에스테르 기와 같은 알킬화 기의 알킬화 반응에 의해 제조된다. 대안적으로, 아민 링커는 또한 시아노수소화붕소 나트륨 또는 트리아세톡시수소화붕소 나트륨과 같은 적합한 환원제를 사용하여 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 아민 기와 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 알데하이드 또는 케톤 기의 환원적 아미노화에 의해 제조될 수 있다.
설폰아미드 링커는 한 성분, 예를 들어 항원 또는 애주번트 상의 아민 기와 제2 성분, 예를 들어 나노담체 상의 설포닐 할라이드(예를 들어, 설포닐 클로라이드) 기의 반응에 의해 제조된다.
설폰 링커는 친핵체의 비닐 설폰에 대한 마이클 부가에 의해 제조된다. 비닐 설폰 또는 친핵체 중 어느 하나는 나노입자의 표면 상에 있거나 항원 또는 애주번트에 부착될 수 있다.
항원 또는 애주번트는 또한 비공유결합성 접합 방법을 통해 나노담체에 접합될 수 있다. 예를 들어, 음으로 하전된 항원 또는 애주번트가 정전기 흡착을 통해 양으로 하전된 나노담체에 접합될 수 있다. 금속 리간드를 함유하는 항원 또는 애주번트가 또한 금속-리간드 착물을 통해 금속 착물을 함유하는 나노담체에 접합될 수 있다.
실시 형태에서, 항원 또는 애주번트는 합성 나노담체의 조립 전에 중합체, 예를 들어 폴리락트산-블록-폴리에틸렌 글리콜에 부착될 수 있거나, 합성 나노담체는 이의 표면 상에 반응성 또는 활성가능한 기를 갖도록 형성될 수 있다. 후자의 경우에, 항원 또는 애주번트는 합성 나노담체의 표면에 의해 제시되는 부착 화학(attachment chemistry)과 양립가능한 기를 갖도록 제조될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 펩타이드 항원이 적합한 링커를 사용하여 VLP 또는 리포솜에 부착될 수 있다. 링커는 2개의 분자를 함께 커플링시킬 수 있는 화합물 또는 시약이다. 일 실시 형태에서, 링커는 문헌[Hermanson, 2008]에 기재된 바와 같은 호모이작용성(homobifunctional) 또는 헤테로이작용성(heterobifunctional) 시약일 수 있다. 예를 들어, 표면 상에 카복실 기를 함유하는 VLP 또는 리포솜 합성 나노담체는 EDC의 존재하에 호모이작용성 링커인 아디프산 디하이드라지드(ADH)로 처리되어 ADH 링커를 갖는 상응하는 합성 나노담체를 형성할 수 있다. 이어서, 생성된 ADH 결합 합성 나노담체는 NC 상의 ADH 링커의 다른 한 말단을 통해 산 기를 함유하는 펩타이드 항원과 접합되어 상응하는 VLP 또는 리포솜 펩타이드 접합체를 생성한다.
이용가능한 접합 방법의 상세한 설명에 대해서는, 문헌[Hermanson G T “Bioconjugate Techniques”, 2nd Edition, Published by Academic Press, Inc., 2008]을 참조한다. 공유결합성 부착에 더하여, 항원 또는 애주번트는 흡착에 의해 사전형성된 합성 나노담체에 커플링될 수 있거나 이는 합성 나노담체의 형성 동안 캡슐화에 의해 커플링될 수 있다.
본 발명의 투여형의 제조 및 사용 방법, 및 관련 방법
합성 나노담체는 당업계에 공지된 매우 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 합성 나노담체는 나노침전, 유체 채널을 사용하는 유동 집속(flow focusing), 분무 건조, 단일 및 이중 에멀젼 용매 증발, 용매 추출, 상분리, 밀링(milling), 마이크로에멀젼 절차, 마이크로가공, 나노가공, 희생층, 단순 및 복합 코아세르베이션, 및 당업자에게 익히 공지된 기타 다른 방법과 같은 방법에 의해 형성될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 단분산 반도체, 전도성, 자기성, 유기, 및 기타 다른 나노물질을 위한 수성 및 유기 용매 합성이 기재되어 있다(문헌[Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48]; 문헌[Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545]; 및 문헌[Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843]). 추가의 방법이 문헌에 기재되어 있다(예를 들어, 문헌[Doubrow, Ed., “Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,” CRC Press, Boca Raton, 1992]; 문헌[Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13]; 문헌[Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275]; 및 문헌[Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755]과, 또한 미국 특허 제5578325호 및 제6007845호; 문헌[P. Paolicelli et al., “Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles” Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)] 참조).
다양한 물질이 요망에 따라 다양한 방법을 사용하여 합성 나노담체 내로 캡슐화될 수 있는데, 이러한 방법에는 문헌[C. Astete et al., “Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles” J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006)]; 문헌[K. Avgoustakis “Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery” Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)]; 문헌[C. Reis et al., “Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles” Nanomedicine 2:8- 21 (2006)]; 문헌[P. Paolicelli et al., “Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles” Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)]의 방법이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 올리고뉴클레오티드와 같은 물질을 합성 나노담체 내로 캡슐화하기에 적합한 기타 다른 방법이 사용될 수 있는데, 이러한 방법은 미국 특허 제6,632,671호(Unger, 2003년 10월 14일자)에 개시된 방법을 제한 없이 포함한다.
임의의 실시 형태에서, 합성 나노담체는 나노침전 공정 또는 분무 건조에 의해 제조된다. 합성 나노담체를 제조하는 데 사용되는 조건을 변경시켜 원하는 크기 또는 특성(예: 소수성, 친수성, 외적 형태(external morphology), “점착성(stickiness)”, 형상 등)을 갖는 입자를 생성할 수 있다. 사용되는 합성 나노담체의 제조 방법 및 조건(예: 용매, 온도, 농도, 공기 유량 등)은 합성 나노담체에 커플링될 물질 및/또는 중합체 매트릭스의 조성에 따라 좌우될 수 있다.
상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조되는 입자가 원하는 범위 밖의 크기 범위를 가질 경우, 입자는 예를 들어 체를 사용하여 크기에 따라 분류할 수 있다.
(면역특징(immunofeature) 표면을 구성하는 모이어티, 표적 모이어티(targeting moiety), 중합체 매트릭스, 항원, 애주번트 등과 같은) 본 발명의 합성 나노담체의 요소는, 예를 들어 하나 이상의 공유 결합에 의해 전체 합성 나노담체에 커플링될 수 있거나, 하나 이상의 링커에 의해 커플링될 수 있다. 합성 나노담체를 작용화하는 추가의 방법이 미국 특허 출원 공개 제2006/0002852호(Saltzman et al.), 미국 특허 출원 공개 제2009/0028910호(DeSimone et al.), 또는 국제 특허 출원 공개 WO/2008/127532호 A1(Murthy et al.)로부터 조정될 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 합성 나노담체는 면역특징 표면, 표적 모이어티, 애주번트, 다양한 항원, 및/또는 기타 다른 요소에 비공유결합성 상호작용을 통해 간접적으로 또는 직접적으로 커플링될 수 있다. 비공유결합성 실시 형태에서, 비공유결합성 커플링은 전하 상호작용, 친화성 상호작용, 금속 배위, 물리적 흡착, 호스트-게스트 상호작용, 소수성 상호작용, TT 적층 상호작용, 수소 결합 상호작용, 반 데르 발스 상호작용, 자기 상호작용, 정전기 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 및/또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는 비공유결합성 상호작용에 의해 매개된다. 그러한 커플링은 본 발명의 합성 나노담체의 외부 표면 또는 내부 표면 상에 있도록 배열될 수 있다. 실시 형태에서, 캡슐화 및/또는 흡수가 커플링의 한 형태이다.
매우 다양한 하나 이상의 제2 항원(또는 합성 나노담체의 집단에 커플링되지 않은 추가의 항원)이 투여형 내로 포함될 수 있으며, 매우 다양한 방법으로 포함될 수 있다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 하나 이상의 제2 항원 (또는 합성 나노담체의 집단에 커플링되지 않은 추가의 항원)의 유형은 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 논의되어 있다.
본 발명의 투여형 내로 하나 이상의 제1 항원 또는 제2 항원(또는 합성 나노담체의 집단에 커플링되지 않은 추가의 항원)을 포함시키는 매우 다양한 방법이 있다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 제2 항원은 합성 나노담체의 집단과 함께 투여형 내로 혼합될 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 본 발명의 투여형을 형성하기 위해 하나 이상의 제2 항원을 포함하는 백신이 합성 나노담체의 집단과 혼합될 수 있다. 실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체는, 애주번트와 함께 또는 애주번트 없는 방법, 다른 전달 비히클을 이용하거나 이용하지 않는 방법, 상이한 시점에 및/또는 상이한 신체 부위에 및/또는 상이한 면역화 경로에 의해 별개로 투여되는 방법을 포함하지만 이로 한정되지 않는 매우 다양한 방법으로 하나 이상의 제2 항원과 상이하거나, 유사하거나, 동일한 하나 이상의 제1 항원과 함께 본 발명의 투여형 내로 포함될 수 있다.
실시 형태에서, 본 발명에 따른 투여형을 형성하기 위해 합성 나노담체의 집단들은 하나 이상의 제2 항원(이는 매우 다양한 방법으로 포함될 수 있다)과 조합될 수 있다. 하나 이상의 제2 항원은 용액 형태, 현탁액 형태, 분말 형태 등으로 제공될 수 있으며, 백신 제형으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 하나 이상의 제2 항원은 합텐-담체 단백질, 올리고당류, 올리고당류 복합체, 올리고당류-담체 단백질 융합, 약독화 또는 재조합 생바이러스 백신 제형의 형태로 제공될 수 있으며, 합텐-담체 단백질, 올리고당류, 올리고당류 복합체, 올리고당류-담체 단백질 융합, 약독화 또는 재조합 생바이러스 백신 제형과 혼합된 합성 나노담체의 집단은 다가 백신 투여형을 형성한다(또는 합텐-담체 단백질 또는 약독화 생바이러스 백신 제형의 가수를 증가시킨다). 실시 형태에서, 하나 이상의 제2 항원은 탄저병; 디프테리아, 파상풍 및/또는 백일해; B형 헤모필루스 인플루엔자; B형 간염; A형 간염; C형 간염; 대상 포진(싱글즈); 사람 파필로마바이러스(HPV); 인플루엔자; 일본 뇌염; 진드기 매개 뇌염; 홍역, 볼거리 및/또는 풍진; 수막구균성 질환; 폐렴구균성 질환; 회백질척수염; 광견병; 로타바이러스; 장티푸스; 수두; 우두(두창); 또는 황열병에 대한 백신 내에 포함될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제2 항원은 구매가능한 백신 내에 포함되는데, 이러한 백신에는 BIOTHRAX, DAPTACEL, INFANRIX, TRIPEDIA, TRIHIBIT, KINRIX, PEDIARIX, PENTACEL, PEDVAXHIB, ACTHIB, HIBERIX, COMVAX, HAVRIX, VAQTA, ENGERIX-B, RECOMBIVAX HB, TWINRIX, ZOSTAVAX, GARDASIL, CERVARIX, FLUARIX, FLUVIRIN, FLUZONE, FLULAVAL, AFLURIA, AGRIFLU, FLUMIST, JE-VAX, IXIARO, M-M-R II, PROQUAD, MENOMUNE, MENACTRA, MENVEO, PNEUMOVAX 23, PREVNAR, PCV13, IPOL, IMOVAX RABIES, RABAVERT, ROTATEQ, ROTARIX, DECAVAC, BOOSTRIX, ADACEL, TYPHIM VI, VIVOTIF BERNA, VARIVAX, ACAM2000 또는 YF-VAX가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
다른 실시 형태에서, 본 발명에 따른 다가 백신 투여형을 형성하기 위해 합성 나노담체의 집단은 단백질양 형태(proteinaceous form)의 또는 바이러스 유사 입자의, 감염성 유기체로부터 취해진 단백질, 예를 들어 사람 인플루엔자 A 바이러스 HA 단백질과 조합될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 다가 합성 나노담체 백신 투여형을 형성하기 위해 합성 나노담체의 집단은 하나 이상의 제2 항원을 포함하는 또 다른 한 집단의 합성 나노담체에 첨가될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 제2 항원 이외의 추가의 항원이 (혼합, 및 본 명세서에 개시되거나 종래 공지된 기타 다른 기술을 통해) 투여형 내로 포함될 수 있다. 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 본 발명의 조성물은 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 12개, 15개 또는 그 이상의 상이한 항원을 포함한다.
실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 하기 표 1에 나타낸 바이러스 과(family)의 바이러스를 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 표 1에 제공된 종의 바이러스를 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다. 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 표 1에 제공된 항원을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다.
과 | 예시적인 종 | 예시적인 항원 |
아데노바이러스과 | 아데노바이러스 | VI, VII, E1A, E3-19K, 52K |
피코나바이러스과 | 콕사키바이러스 | VP1 |
A형 간염 바이러스 | 표면 항원 | |
폴리오바이러스 | 3A 단백질, 캡시드 단백질 | |
리노바이러스 (예: 제16형) | 뉴클레오캡시드, 표면 돌기물, 및 막관통 단백질 | |
포진바이러스과 | 단순 포진(제1형 및 제2형) | 캡시드 단백질(예: UL6, UL18, UL35, UL38, 및 UL19) |
수두-대상포진 바이러스 | 조기 항원 | |
엡스타인-바 바이러스 | 조기 항원, 캡시드 항원 | |
사람 거대세포바이러스 | Pp65, gB, p52 | |
사람 포진바이러스 (예: 제8형) | 잠복 핵항원-1 | |
헤파드나바이러스과 | B형 간염 바이러스 | 표면 항원 |
플라비바이러스과 | C형 간염 바이러스, 황열병 바이러스, 뎅기 바이러스, 웨스트 나일 바이러스 | NS3, 외피 단백질(예: E2 도메인) |
레트로바이러스과 | HIV | gp120, p24, 및 리포펩타이드 Gag (17-35), Gag (253-284), Nef (66-97), Nef (116-145), 및 Pol (325-355); 문헌[Roberts et al., J. Immunol. Methods, 365(1-2):27-37, 2011] 참조 |
오르토믹소바이러스과 | 인플루엔자 바이러스 | 뉴라미니다제, 표면 항원 |
파라믹소바이러스과 | 홍역 바이러스 | 뉴클레오캡시드 단백질, 기질 단백질, 인단백질, 융합 단백질, 적혈구응집소, 적혈구응집소-뉴라미니다제, 당단백질, |
볼거리 바이러스 | ||
파라인플루엔자 바이러스 | ||
호흡기 세포융합 바이러스 | ||
사람 메타뉴모바이러스 | ||
파필로마바이러스과 | 사람 파필로마바이러스 (예: 제16형 및 제18형) | E6, E7, 캡시드 항원 |
라브도바이러스과 | 광견병 바이러스 | 외피 지질단백질 |
토가바이러스과 | 풍진 바이러스 | 캡시드 단백질 |
파로바이러스과 | 사람 보카바이러스, 파보바이러스B19 | 캡시드 단백질, 비구조 단백질(NS) |
실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 하기 표 2에 나타낸 세균 속의 세균을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 표 2에 제공된 세균 종을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다. 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 표 2에 제공된 항원을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다.
병원성 세균 속 | 예시적인 종 | 예시적인 항원 |
보르데텔라 | 보르데텔라 페르투시스 | 페르투시스 독소(PT), 섬모 적혈구응집소(FHA), 퍼탁틴(PRN), 및 핌브리아(FIM 2/3) |
보렐리아 | 보렐리아 부르그도르페리 | VlsE; DbpA 및 OspA |
브루셀라 | 브루셀라 아보르투스 | Hia, PrpA, MltA, L7/L12, D15, 0187, VirJ, Mdh, AfuA |
브루셀라 카니스 | L7/L12 | |
브루셀라 멜리텐시스 | 외막 단백질(out membrane protein), 예를 들어 Omp28 | |
브루셀라 수이스 | ||
캄필로박터 | 캄필로박터 제주니 | LPS, 100-kD 항원 |
클라미디아 및 클라미도필라 | 클라미디아 뉴모니아 | 문헌[Richard et al., J. Infectious Diseases. 181:S521 (2000)] 참조 |
클라미디아 트라코마티스 | ||
클라미도필라 시타시 | ||
클로스트리듐 | 클로스트리듐 보툴리눔 | 항원 유형 A, B, C, D, 및 E |
클로스트리듐 디피실레 | FliC, FliD, 및 Cwp84 | |
클로스트리듐 페르프린젠스 | 알파-독소, 세타-독소, 프룩토스 1,6-비포스페이트-알돌라제(FBA), 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GPD), 피루베이트:페레독신 옥시도리덕타제(PFOR), 연장 인자-G(EF-G), 가상 단백질(HP) | |
클로스트리듐 테타니 | T 독소 | |
코리네박테륨 | 코리네박테륨 디프테리아 | 톡소이드 항원 |
엔테로코쿠스 | 엔테로코쿠스 페칼리스 | 협막 다당류 |
엔테로코쿠스 페슘 | ||
에셰리키아 | 에셰리키아 콜리 | 문헌[Moriel et al., PNAS 107(20):9072-9077 (2010)] 참조 |
프란시셀라 | 프란시셀라 툴라렌시스 | 문헌[Havlasova et al., Proteomics 2(7):857-867, 2002] 참조 |
헤모필루스 | 헤모필루스 인플루엔자 | 협막 다당류, 단백질 D |
헬리코박터 | 헬리코박터 필로리 | 문헌[Bumann et al., Proteomics 4(10):2843-2843, 2004] 참조 |
레지오넬라 | 레지오넬라 뉴모필라 | Mip |
렙토스피라 | 렙토스피라 인테로간스 | 문헌[Brown et al., Infect Immu 59(5):1772-1777, 1991] 참조 |
리스테리아 | 리스테리아 모노사이토제네스 | 핵단백질(NP) |
미코박테륨* | 미코박테륨 레프라 | |
미코박테륨 투베르쿨로시스 | RD1, PE35, PPE68, EsxA, EsxB, RD9, 및 EsxV | |
미코박테륨 울세란스 | ||
미코플라스마 | 미코플라스마 뉴모니아 | Hsp70 |
나이세리아 | 나이세리아 고노레아 | |
나이세리아 메닌기티디스 | 문헌[Litt et al., J. Infectious Disease 190(8):1488-1497, 2004] 참조 | |
슈도모나스 | 슈도모나스 아에루기노사 | 지질다당류 |
리케차 | 리케차 리케치 | 표면 항원 |
살모넬라 | 살모넬라 티피 | |
살모넬라 티피무륨 | ||
시겔라 | 시겔라 소네이 | |
스타필로코쿠스 | 스타필로코쿠스 아우레우스 | 문헌[Vytvtska et al., Proteomics 2(5):580-590, 2002]; 문헌[Etz et al., PNAS 99(10):6573-6578, 2002] 참조 |
스타필로코쿠스 에피데르미디스 | ||
스타필로코쿠스 사프로피티쿠스 | ||
스트렙토코쿠스 | 스트렙토코쿠스 아갈락티아 | |
스트렙토코쿠스 뉴모니아 | Sp1, Sp2, Sp3 | |
스트렙토코쿠스 피오제네스 | 문헌[Lei et al., J. Infectious Disease 189(1):79-89, 2004] | |
트레포네마 | 트레포네마 팔리둠 | 글리세로포스포디에스테르 포스포디에스테라제 |
비브리오 | 비브리오 콜레라 | 외막 단백질(outer membrane protein), 예를 들어 OmpK |
예르시니아 | 예르시니아 페스티스 | 샤페론-어셔 단백질, 협막 단백질(F1), 및 V 단백질 |
다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 하기 표 3에 나타낸 진균 속의 진균을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 표 3에 나타낸 진균 종을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다. 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 표 3에 나타낸 항원을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래한다.
속 | 예시적인 종 | 예시적인 항원 |
칸디다 | C. 알비칸스 | 표면 항원, 또한 문헌[Thomas et al., Proteomics 6(22):6033-6041, 2006] 참조 |
아스페르길루스 | 아스페르길루스 푸미가투스 및 아스페르길루스 플라부스 | 문헌[Stevens et al., Medical Mycology 49 (Suppl. 1):S170-S176, 2011] |
크립토코쿠스 | 크립토코쿠스 네오포르만스, 크립토코쿠스 라우렌티 및 크립토코쿠스 알비두스, 크립토코쿠스 가티 | 협막 당단백질 |
히스토플라스마 | 히스토플라스마 캅술라툼 | Yps3P, Hsp60 |
뉴모시스티스 | 뉴모시스티스 지로베시 | 주요 표면 단백질(Msg), 예를 들어 MsgC1, MsgC3, MsgC8, 및 MsgC9 |
스타키보트리스 | 스타키보트리스 카르타룸 | SchS34 |
합성 나노담체의 집단과 하나 이상의 제2 항원의 조합은 전통적인 약제학적 혼합 방법을 사용하여 완수될 수 있다. 이러한 방법은, 합성 나노담체의 집단 또는 하나 이상의 제2 항원을 함유하는 둘 이상의 현탁액이 직접 조합되거나 희석제가 들어 있는 하나 이상의 용기를 통해 합쳐지는 액체-액체 혼합을 포함한다. 합성 나노담체가 또한 분말 형태로 제조되거나 저장될 수 있기 때문에, 공통된 매질 중의 둘 이상의 분말의 재현탁이 수행될 수 있는 바와 같이, 하나 이상의 제2 항원이 분말로 이용가능하다면, 분말-분말 건식 혼합이 수행될 수 있을 것이다. 합성 나노담체 및 하나 이상의 제2 항원의 특성 및 상호작용 포텐셜에 따라, 어떤 혼합 경로이든 이에 대해 제공되는 이점이 있을 수 있다. 본 발명을 실시하는 데 사용하기에 적합한 기술은 문헌[Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice, Edited by Edward L. Paul, Victor A. Atiemo-Obeng, and Suzanne M. Kresta, 2004 John Wiley & Sons, Inc.]; 및 문헌[Pharmaceutics : The Science of Dosage Form Design, 2nd Ed. Edited by M. E. Auten, 2001, Churchill Livingstone]에서 찾아볼 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체는 방부제와 함께 주사용 멸균 식염수 용액 중에 현탁된다.
투여형의 용량은 본 발명에 따른 합성 나노담체의 집단들의 다양한 양 및 하나 이상의 제2 항원의 다양한 양을 함유한다. 본 발명의 투여형에 존재하는 합성 나노담체 및/또는 하나 이상의 제2 항원의 양은 항원의 성질, 완수될 치료 이득, 및 기타 다른 그러한 파라미터에 따라 변할 수 있다. 실시 형태에서, 투여형에 존재하게 될 합성 나노담체의 집단의 최적 치료량 및 하나 이상의 제2 항원의 양을 확립하기 위하여 용량 범위결정(dose ranging) 연구가 수행될 수 있다. 실시 형태에서, 합성 나노담체의 집단 및 하나 이상의 제2 항원은 대상에게 투여시 하나 이상의 제1 항원 및 하나 이상의 제2 항원에 대해 면역 반응을 발생시키기에 유효한 양으로 투여형에 존재한다. 대상에서 종래의 용량 범위결정 연구 및 기술을 사용하여 면역 반응을 발생시키기에 유효한 제1 항원, 제2 항원, 및/또는 후속 항원의 양을 결정하는 것이 가능할 수 있다.
실시 형태에서, 본 발명의 투여형은 합성 나노담체의 집단 및 하나 이상의 제2 항원과 동일한 비히클 또는 전달 시스템 내에서 커플링되지 않은 애주번트를 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 그러한 애주번트에는 광물염(예를 들어 명반, 에셰리키아 콜리, 살모넬라 미네소타, 살모넬라 티피무륨, 또는 시겔라 플렉스네리와 같은 엔테로박테리아의 모노포스포릴 지질(MPL) A와 조합된 명반 또는 특히 별도로 상기 언급된 세균의 MPL A인 MPL®(AS04)과 조합된 명반), 사포닌(예를 들어 QS-21, Quil-A, ISCOM, ISCOMATRIX™), 에멀젼(예를 들어 MF59™, Montanide® ISA 51 및 ISA 720, AS02 (QS21+스쿠알렌+ MPL®), AS15), 리포솜 및 리포솜형 제형(예를 들어 AS01), 합성된 또는 특이적으로 제조된 마이크로입자 및 마이크로담체(예를 들어 N. 고노레아, 클라미디아 트라코마티스 및 기타의 세균 유래 외막 소포(OMV), 또는 키토산 입자), 데포 형성제(예를 들어 Pluronic® 블록 공중합체), 특이적으로 개질된 또는 제조된 펩타이드(예를 들어 뮤라밀 디펩타이드), 아미노알킬 글루코사미니드 4-포스페이트(예를 들어 RC529), 또는 단백질(예를 들어 세균 톡소이드 또는 독소 단편)이 포함될 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 기타 다른 애주번트의 용량은 종래의 용량 범위결정 연구를 사용하여 결정될 수 있다. 실시 형태에서, 언급된 집단의 합성 나노담체에 커플링되지 않은 애주번트는 그 합성 나노담체에 커플링된 애주번트와 동일하거나 상이할 수 있다.
합성 나노담체를 포함하는 통상적인 본 발명의 조성물은 무기 또는 유기 완충제(예: 포스페이트, 카보네이트, 아세테이트, 또는 시트레이트의 나트륨 또는 칼륨 염) 및 pH 조정제(예: 염산, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 시트레이트 또는 아세테이트의 염, 아미노산 및 이의 염), 산화방지제(예: 아스코르브산, 알파-토코페롤), 계면활성제(예: 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌9-10 노닐 페놀, 나트륨 데스옥시콜레이트), 용액 및/또는 저온/동결(cryo/lyo) 안정제(예: 수크로스, 락토스, 만니톨, 트레할로스), 삼투압 조정제(예: 염 또는 설탕), 항세균제(예: 벤조산, 페놀, 젠타미신), 소포제(예: 폴리디메틸실로존), 방부제(예: 티메로살, 2-페녹시에탄올, EDTA), 중합체 안정제 및 점도 조정제(예: 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머 488, 카복시메틸셀룰로스) 및 공용매(예: 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합하여 본 발명의 합성 나노담체를 포함한다. 조성물은 유용한 투여형에 이르게 하는 종래의 약제학적 제조 및 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명을 실시하는 데 사용하기에 적합한 기술은 문헌[Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice, Edited by Edward L. Paul, Victor A. Atiemo-Obeng, and Suzanne M. Kresta, 2004 John Wiley & Sons, Inc.]; 및 문헌[Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2nd Ed. Edited by M. E. Auten, 2001, Churchill Livingstone]에서 찾아볼 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체는 방부제와 함께 주사용 멸균 식염수 용액 중에 현탁된다.
본 발명의 조성물이 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있으며, 본 발명은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 생성될 수 있는 조성물로 어떠한 식으로든 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 적절한 방법의 선택은 회합되는 특정 모이어티의 특성에 대한 주의를 필요로 할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체는 멸균 조건 하에서 제조되거나 최종적으로(terminally) 멸균된다. 이는 생성된 조성물이 멸균성이고 비감염성이며, 따라서 비멸균성 조성물과 비교할 때 안전성을 개선함을 보장할 수 있다. 이는, 특히 합성 나노담체를 받는 대상이 면역 결함을 갖고/갖거나, 감염을 앓고/앓거나 감염되기 쉬울 때, 가치있는 안전 대책을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 합성 나노담체는 동결건조되고, 활성을 손실시킴 없이 연장된 기간 동안 제형 전략에 따라 현탁 상태로 또는 동결건조된 분말로서 저장될 수 있다.
본 발명의 조성물은 피하, 근육내, 진피내, 경구, 비강내, 경점막, 설하, 직장, 눈(ophthalmic), 경진피, 경피를 포함되지만 이로 한정되지 않는 다양한 투여 경로에 의해, 또는 이들 경로의 조합에 의해 투여될 수 있다.
투여형의 용량은 본 발명에 따른 합성 나노담체 또는 이의 집단들의 다양한 양 및 항원 및/또는 애주번트의 다양한 양을 함유한다. 본 발명의 투여형에 존재하는 합성 나노담체 및/또는 항원 및/또는 애주번트의 양은 항원의 성질, 완수될 치료 이득, 및 기타 다른 그러한 파라미터에 따라 변할 수 있다. 실시 형태에서, 투여형에 존재하게 될 합성 나노담체 또는 이의 집단의 최적 치료량 및 항원 및/또는 애주번트의 양을 확립하기 위하여 용량 범위결정 연구가 수행될 수 있다. 실시 형태에서, 합성 나노담체 및 항원 및/또는 애주번트는 대상에게 투여시 항원에 대해 면역 반응을 발생시키기에 유효한 양으로 투여형에 존재한다. 대상에서 종래의 용량 범위결정 연구 및 기술을 사용하여 면역 반응을 발생시키기에 유효한 항원 및/또는 애주번트의 양을 결정하는 것이 가능할 수 있다. 본 발명의 투여형은 다양한 빈도로 투여될 수 있다. 일 바람직한 실시 형태에서, 투여형의 적어도 1회의 투여가 약리학적으로 관련있는 반응을 발생시키기에 충분하다. 더 바람직한 실시 형태에서, 약리학적으로 관련있는 반응을 보장하기 위하여 투여형의 적어도 2회의 투여, 적어도 3회의 투여, 또는 적어도 4회의 투여가 이용된다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 면역 반응을 유도, 향상, 억제, 조절, 지시(direct), 또는 재지시(redirect)하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 암, 감염성 질환, 대사성 질환, 퇴행성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 면역학적 질환과 같은 병태, 또는 기타 다른 장애 및/또는 병태의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 또한 중독, 예를 들어 니코틴 또는 마약에 대한 중독의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 또한 독소, 위험한 물질, 환경 독소, 또는 기타 다른 유해 인자에 대한 노출로부터 발생되는 병태의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 명세서에 제공된 대상은 암을 갖거나 가질 위험에 있을 수 있다. 암에는 유방암; 담도암; 방광암; 교모세포종 및 수모세포종을 포함한 뇌암; 자궁경부암; 융모막암종; 결장암; 자궁내막암; 식도암; 위암; 급성 림프구성 및 골수성 백혈병, 예를 들어 B 세포 CLL을 포함한 혈액학적 종양; T 세포 급성 림프모세포성 백혈병/림프종; 모발상 세포 백혈병; 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종; AIDS 관련 백혈병 및 성인 T 세포 백혈병/림프종; 보엔병 및 파제트병을 포함한 상피내 종양; 간암; 폐암; 호지킨병 및 림프구성 림프종을 포함한 림프종; 신경모세포종; 편평 세포 암종을 포함한 구강암; 상피 세포, 간질 세포, 배아 세포 및 간엽 세포로부터 발생된 것들을 포함한 난소암; 췌장암; 전립선암; 직장암; 평활근육종, 횡문근육종, 지방육종, 섬유육종, 및 골육종을 포함한 육종; 흑색종, 메르켈 세포 암종, 카포시 육종, 기저 세포 암종, 및 편평 세포 암을 포함한 피부암; 고환종, 비고환종(기형종, 융모막암종)과 같은 배아성 종양, 간질성 종양, 및 배아 세포 종양을 포함한 고환암; 갑상선 선암종 및 수질성 암종을 포함한 갑상선암; 및 선암종 및 윌름즈 종양을 포함한 신장암이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 제공된 대상은 감염 또는 감염성 질환을 갖거나 가질 위험에 있을 수 있다. 감염 또는 감염성 질환에는 바이러스성 감염성 질환, 예를 들어 AIDS, 수두(Chickenpox)(바리셀라(Varicella)), 보통 감기, 거대세포바이러스 감염, 콜로라도 진드기열, 뎅기열, 에볼라 출혈열, 수족구병, 간염, 단순 포진, 대상 포진, HPV, 인플루엔자(Flu), 라사열(Lassa fever), 홍역, 마르부르크 출혈열, 감염성 단핵구증, 볼거리, 노로바이러스, 회백질척수염, 진행성 다초점성 백색질뇌병증, 광견병, 풍진, SARS, 두창(바리올라(Variola)), 바이러스성 뇌염, 바이러스성 위장염, 바이러스성 수막염, 바이러스성 폐렴, 웨스트 나일병 및 황열병; 세균성 감염성 질환, 예를 들어 탄저병, 세균성 수막염, 보툴리눔증, 브루셀라증, 캄필로박터증, 묘소병, 콜레라, 디프테리아, 발진 티푸스, 임질, 농가진, 레지오넬라증, 나병(한센병), 렙토스피라증, 리스테리아증, 라임병, 유비저(Melioidosis), 류마티스성 열, MRSA 감염, 노카르디아증(Nocardiosis), 백일해(우핑 코프(Whooping Cough)), 흑사병, 폐렴구균성 폐렴, 앵무새병, 큐열(Q fever), 록키산 반점열(Rocky Mountain Spotted Fever, RMSF), 살모넬라증, 성홍열, 시겔라증, 매독, 파상풍, 트라코마, 결핵, 야토병, 장티푸스 열, 티푸스 및 요로 감염; 기생충성 감염성 질환, 예를 들어 아프리카 트리파노소마증, 아메바증, 회충증, 바베시아증, 샤가스병, 간흡충증, 크립토스포리듐증, 낭미충증, 열두촌충증, 용선충증, 포충증, 요충증, 간질증, 비대흡충증, 사상충증, 자유생활 아메바성 감염, 편모충증, 악구충증, 막양조충증, 이소스포라증, 칼라-아자르, 리슈만편모충증, 말라리아, 요코가와흡충증, 구더기증, 회선사상충증, 이감염증, 요충 감염, 옴, 주혈흡충증, 조충증, 톡소카라증, 톡소플라스마증, 트라키넬라증, 선모충증, 편충증, 트리코모나스증 및 트리파노소마증; 진균성 감염성 질환, 예를 들어 아스페르길루스증, 블라스토미세스증, 칸디다증, 콕시디오이데스 진균증, 크립토코쿠스증, 히스토플라스마증, 발 백선증(운동선수 발(Athlete's Foot)) 및 완선; 프리온 감염성 질환, 예를 들어 알퍼스병, 치명적 가족성 불면증(Fatal Familial Insomnia), 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome), 쿠루(Kuru) 및 변종 크로이츠펠트-야콥병이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
실시예
실시예
1: 공유결합적으로
커플링된
애주번트를
갖는 합성
나노담체
PLGA-R848, PLA-PEG-N3, 및 ova 펩타이드를 포함하는 나노담체를 이중 에멀젼 방법을 통해 제조하였는데, 이 방법에서 ova 펩타이드를 나노담체 내에 캡슐화하였다.
폴리비닐 알코올(Mw = 11KD 내지 31KD, 87% 내지 89%가 부분 가수분해됨)을 JT Baker로부터 구매하였다. 오브알부민 펩타이드 323-339를 Bachem Americas Inc.(미국 캘리포니아주 90505 토랜스 3132 카시와 스트리트. 파트 번호 4065609)로부터 입수하였다. PLGA-R848, 및 PLA-PEG-N3 접합체를 합성하고 정제하였다.
상기 물질을 사용하여 하기의 용액을 제조하였다:
1. 메틸렌 클로라이드 중 100mg/mL의 PLGA-R848 접합체
2. 메틸렌 클로라이드 중 100mg/mL의 PLA-PEG-N3
3. 0.13N HCl 중 70mg/mL의 오브알부민 펩타이드 323 - 339
4. 100mM pH 8 인산염 완충제 중 50mg/mL의 폴리비닐 알코올
소형 용기 내에서 용액 #1(0.75mL)과 용액 #2(0.25mL)를 합하고 용액 #3(0.1mL) 또는 0.13N HCl(0.1mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 50% 진폭으로 초음파 처리하였다. 이 에멀젼에 용액 #4(2.0mL)를 첨가하고, Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 30% 진폭으로 초음파 처리하여 제2 에멀젼을 형성하였다. 이것을 70mM pH 8 인산염 완충제 용액(30mL)이 들어 있는 교반용 비커에 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하여 나노담체를 형성하였다.
나노담체를 세척하기 위하여, 나노입자 분산액의 일부(26.5mL)를 50mL 원심분리관에 옮기고 4℃에서 1시간 동안 9500rpm(13,800g)으로 회전시키며, 상청액을 제거하고, 펠릿을 26.5mL의 인산염 완충 식염수 중에 재현탁시켰다. 이러한 원심분리 절차를 반복하였으며, 약 10mg/mL의 최종 나노담체 분산액을 위해 펠릿을 8.3g의 인산염 완충 식염수 중에 재현탁시켰다.
이 합성 나도담체의 현탁액(PBS(pH 7.4 완충제) 중 10mg/mL, 5mL, 약 12.5mg(MW: 20,000; 0.000625mmol)의 PLA-PEG-N3을 함유함)에 온화하게 교반하면서 L2 유래 펩타이드 H-Ala-Thr-Gln-Leu-Tyr-Lys-Thr-Cys-Lys-Gln-Ala-Gly-Thr-Cys-Pro-Pro-Asp-Ile-Ile-Pro-Lys-Val-X(서열번호2)(여기서, X는 아세틸렌 링커(33mg)를 포함하는 링커 기임)를 첨가하였다. 아스코르브산나트륨의 용액(H2O 중 100mM, 0.3mL)을 첨가하고, 이어서 CuSO4 용액(물 중 10mM, 0.6mL)을 첨가하였다. 생성된 담황색 현탁액을 15시간 동안 20℃에서 교반하고, 추가의 CuSO4 용액(0.3mL) 및 아스코르브산나트륨 용액(0.15mL)을 첨가하였다. 이 현탁액을 20℃에서 5시간 동안 교반하고 PBS 완충제(pH 7.4)로 10mL로 희석시키고 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 잔류하는 나노담체 펠릿을 PBS 완충제로 2회 세척하였다. 이어서, 세척된 나노담체를 5mL의 PBS 완충제 중에 재현탁시키고 냉동 저장하였다. 합성 나노담체의 표면 상에의 L2 펩타이드의 접합이 소화된 나노담체의 HPLC 분석에 의해 그리고 생물학적 검정(bioassay)에 의해 확인되었다.
실시예
2: 합성
나노담체
및
커플링되지
않은 항원을 갖는 조성물(예언적)
8mg의 L2 치환된 나노담체를 함유하는 실시예 1로부터의 합성 나노담체 현탁액의 4mL 분량을 원심분리하여 입자를 침강시킨다. 상청액을 폐기하고, HPV 제6형, 제11형, 제16형, 및 제18형의 주요 캡시드(L1) 단백질의 정제된 바이러스 유사 입자(VLP)를 함유하는 사람 파필로마바이러스 4가(제6형, 제11형, 제16형, 및 제18형) 백신인 Gardasil®의 0.5mL 현탁액을 첨가한다. 이 조합 백신을 교반하여 나노담체를 재현탁시키고, 생성된 현탁액을 사용 전에 -20℃에서 저장한다.
실시예
3:
비공유결합적으로
커플링된
애주번트를
갖는 합성
나노담체
[예언적]
DeSimone의 특허 출원인 국제 특허 공개 WO2008118861호의 실시예 16의 ssDNA-플루오레세인을 포스포로티오에이트화된 DNA CpG 7909로 대체한 것을 제외하고는, 상기 출원의 실시예 16에 기재된 방법에 의해 DNA 함유 양이온성 디설파이드 PRINT 나노담체를 제조한다. 단리 후에, 양이온성 나노담체를 10mg/mL의 헤파린을 함유하는 1.0mL의 PBS 용액 중에 현탁시킨다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후에, 나노담체를 원심분리에 의해 단리하고, 원심분리 및 경사분리에 의해 PBS로 2회 세척한다. 표면 흡착된 헤파린과 함께 CpG 7909를 함유하는 나노담체를 1.0mL의 PBS 중에 재현탁시키고 사용 전에 -20℃에서 저장한다.
실시예
4: 합성
나노담체
및
커플링되지
않은 항원을 갖는 조성물(예언적)
10mg의 헤파린 치환된 나노담체를 함유하는 실시예 3으로부터의 합성 나노담체 현탁액의 1mL 분량을 원심분리하여 입자를 침강시킨다. 상청액을 폐기하고, 사람 B형 간염 바이러스(HBV)의 주요 표면 항원(HBsAg) 단백질로 이루어진 정제된 단백질양 입자를 함유하는 HBV 백신인 Recombivax HB® 또는 Engerix-B®의 1mL 현탁액을 첨가한다. 이 조합 백신을 교반하여 나노담체를 재현탁시키고, 생성된 현탁액을 사용 전에 -20℃에서 저장한다. 유사한 공정을 사용하여 실시예3의 헤파린-치환된 나노담체를 정제된 HBsAg 및 불활성화된 사람 A형 간염 바이러스로 이루어진 사람 A형 및 B형 간염 바이러스에 대한 2가 백신(Twinrix®)의 1mL 현탁액과 합한다.
실시예
5: 공유결합적으로
커플링된
애주번트를
갖는 합성
나노담체
[예언적]
실시예
5A:
티올에
공유결합적으로 부착된
R848
의 제조
3,3'-디티오 비스-프로피온산(카탈로그 번호 109010)을 Aldrich Chemical Company로부터 구매한다. R848을 Selecta Biosciences에서 합성한다. EtOAc(450mL) 중의 3,3'-디티오 비스-프로피온산(2.10g, 1.0 X 10- 2몰) 및 HBTU(15.2g, 4 X 10- 2몰)의 용액을 45분 동안 아르곤 하에서 실온에서 교반한다. 화합물 R848(6.28g, 2 X 10- 2몰)을 첨가하고, 이어서 DIPEA(20.9mL, 1.2 X 10- 1몰)를 첨가한다. 이 혼합물을 6시간 동안 실온에서, 그리고 이어서 15시간 동안 50℃ 내지 55℃에서 교반한다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 1% 시트르산 용액(2 x 40mL), 물(40mL) 및 염수 용액(40mL)으로 세척한다. 이 용액을 Na2SO4(10g) 상에서 건조시키고, 여과 후에, 에틸 아세테이트를 진공 하에서 제거한다. 이 생성물을 2-메톡시에탄올로부터 재결정화하여 6.5g(78%)의 백색 고체 생성물을 제공한다.
상기로부터의 디설파이드(5.0g)를 클로로포름(200mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 디티오트레이톨(1.0g)로 처리한다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 클로로포름 용액을 물(100mL)로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과하여 건조제를 제거한 후에, 클로로포름을 진공 하에서 제거하고, 남아 있는 고체를 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올을 사용하여 실리카 상에서의 크로마토그래피로 정제한다. 티올-R848 접합체를 함유하는 분획을 모으고 증발시켜 백색 고체로서 3.5g(70%)의 티올-R848 접합체를 생성한다.
실시예
5B:
나노담체의
제조
펩타이드 BC11을 상기 실시예 5A로부터의 티올 R848 접합체로 대체하고, 올리고당류 항원을 L2 유래 펩타이드 H-Ala-Thr-Gln-Leu-Tyr-Lys-Thr-Cys-Lys-Gln-Ala-Gly-Thr-Cys-Pro-Pro-Asp-Ile-Ile-Pro-Lys-Val-X(서열번호2)(여기서, X는 시스테인 잔기를 포함하는 링커 기임)로 대체한 것을 제외하고는, 미국 특허 출원 특허 제2009 0104268호 A1(Midatech Limited)의 실시예 (a)에 기재된 바와 같이 금 합성 나노담체를 제조한다. Midatech 출원에 기재된 바와 같이 세척하고 농축시킨 후에, 입자를 1.0mg 칭량하여 실시예 6에 기재된 바와 같이 사용한다.
실시예
6: 합성
나노담체
및
커플링되지
않은 항원을 갖는 조성물(예언적)
실시예 5로부터의 금 나노담체의 1.0mg 분량을 제G1형 및 비-G1형(제G3형, 제G4형, 및 제G9형) 로타바이러스 유형에 의해 유도되는 위장염에 대한 재조합 항로타바이러스 생백신 Rotarix®의 1mL 경구 현탁액에 첨가한다. 이 조합 경구 백신을 교반하여 나노담체를 재현탁시키고, 생성된 현탁액을 조합 경구 백신으로서의 사용 전에 -20℃에서 저장한다.
실시예
7: T
헬퍼
항원 및
애주번트를
갖는 합성
나노담체
오브알부민 펩타이드 323-339 아미드 아세테이트 염을 Bachem Americas Inc.(미국 캘리포니아주 90505 토랜스 3132 카시와 스트리트. 제품 코드 4065609)로부터 구매하였다. 약 8.5% w/w의 접합된 레시퀴모드 함량을 가지며 3:1의 락타이드 대 글리콜라이드 비의 PLGA로부터 제조된 약 7,000Da의 4-아미노-2-(에톡시메틸)-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 아미드인 폴리-D/L-락타이드-코-글리콜라이드, PLGA-R848을 Princeton Global Synthesis(미국 펜실베이니아주 19007 브리스톨 300 조지 패터슨 드라이브 #206)에서 주문 제조하였다. 아미드 접합된 C6H12 링커-아지드에 의해 종결된 약 23000Da의 폴리-D/L-락타이드(PLA) 블록 및 약 2000Da의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 블록으로 이루어진 블록 공중합체인 PLA-PEG-C6-N3을, HO-PEG-COOH를 아미노-C6H12-아지드에 접합시키고, 이어서 생성된 HO-PEG-C6-N3과 dl-락타이드의 개환 중합에 의해 PLA 블록을 발생시킴으로써 합성하였다. 폴리비닐 알코올 PhEur, USP(85% 내지 89%가 가수분해됨, 점도 3.4mPa.s 내지 4.6mPa.s)를 EMD Chemicals Inc.(미국 뉴저지주 08027 깁스타운 480 사우스 데모크래트 로드. 파트 번호 4-88)로부터 구매하였다.
용액을 하기와 같이 제조하였다:
용액 1: 20mg/mL의 오브알부민 펩타이드 323-339를 실온에서 0.13N HCl 중에서 제조하였다.
용액 2: PLGA-R848 및 PLA-PEG-C6-N3 각각을 개별적으로 디클로로메탄 중에 100mg/mL로 용해시키고, 이어서 동일한 부피부로 조합함으로써 디클로로메탄 중의 50mg/mL의 PLGA-R848 및 50mg/mL의 PLA-PEG-C6-N3을 제조하였다.
용액 3: 100mM 인산염 완충제(pH 8) 중 50mg/mL의 폴리비닐 알코올.
용액 4: 70mM 인산염 완충제(pH 8).
용액 1 및 용액 2를 사용하여 1차(W1/O) 에멀젼을 먼저 형성하였다. 용액 1(0.2mL)과 용액 2(1.0mL)를 소형 유리 압력관 내에서 합하고 Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 50% 진폭으로 초음파 처리하였다. 이어서, 용액 3(2.0mL)을 1차 에멀젼에 첨가하고 와동시켜 조대 분산액을 형성하며, 이어서 Branson Digital Sonifier 250을 사용하여 40초 동안 30% 진폭으로 초음파 처리함으로써 2차(W1/O/W2) 에멀젼을 형성하였다.
2차 에멀젼을 70mM 인산염 완충제 용액(30mL)이 들어 있는 개방된 50mL 비커에 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하여 디클로로메탄이 증발되게 하고 나노담체가 현탁 상태로 형성되게 하였다. 나노담체 현탁액을 원심분리관에 옮기고, 45분 동안 21,000rcf로 회전시키며, 상청액을 제거하고, 펠릿을 인산염 완충 식염수 중에 재현탁시킴으로써, 현탁된 나노담체의 일부를 세척하였다. 이러한 세척 절차를 반복하고, 이어서 펠릿을 인산염 완충 식염수 중에 재현탁시켜 중합체 기준으로 공칭 농도가 10mg/mL인 나노담체 현탁액을 달성하였다. 2개의 동일한 배치(batch)를 형성하고, 이어서 합하여 단일 균질 현탁액을 형성하였으며, 이것을 추가로 사용될 때까지 -20℃에서 냉동 저장하였다.
나노담체 | 유효 직경(nm) | TLR 작용제, % w/w | 항원, % w/w |
209 | R848, 4.2 | Ova 323-339 펩타이드, 2.4 |
실시예
8: 혼합된
애주번트
없이,
커플링된
항원을 갖는 합성
나노담체와
유리 단백질에 의한 면역화
재료 및 방법
(1) 상기 실시예 7에서와 같이 제조된, PLGA-R848 및 Ova-펩타이드를 함유하는 표면 PEG-C6-N3을 갖는 나노담체; PBS 중의 7mg/mL의 현탁액.
(2) C-말단 Gly에 부착된 알킨 링커로 개질된 M2e 펩타이드; CS Bio Co, 카탈로그 번호 CS4956, 로트: H308, MW 2650, TFA 염; 서열:
H-Met-Ser-Leu-Leu-Thr-Glu-Val-Glu-Thr-Pro-Thr-Arg-Asn-Glu-Trp-Glu-Cys-Arg-Cys-Ser-Asp-Gly-Gly-NHCH2CCH(서열번호3).
(3) 촉매: CuSO4, 탈이온수 중 100mM; THPTA 리간드, 탈이온수 중 200mM; 아스코르브산나트륨, 새로 제조된 탈이온수 중 200mM.
(4) pH 7.4 PBS 완충제.
NC 현탁액(7mg/mL, 4mL)을 원심분리에 의해 약 1mL의 부피로 농축시켰다. 2mL의 PBS 완충제 중의 M2e 펩타이드(20mg)의 용액을 첨가하였다. 0.2mL의 CuSO4(100mM) 및 0.2mL의 THPTA 리간드(200mM)의 예비혼합된 용액을 첨가하고, 이어서 0.4mL의 아스코르브산나트륨(200mM)을 첨가하였다. 생성된 담황색 현탁액을 18시간 동안 주위 실온에서 암소에서 교반하였다. 이어서, 이 현탁액을 PBS 완충제를 사용하여 10mL로 희석시키고 원심분리하여 상청액을 제거하였다. NC-M2e 접합체 펠릿을 10mL의 PBS 완충제로 추가로 2회 세척하고, pH 7.4 완충제 중에 약 6mg/mL의 최종 농도(약 4mL)로 재현탁시키며 4℃에서 저장하였다.
결과
NC-M2e와 H5N1 조류 인플루엔자 균주(베트남)로부터의 유리 적혈구응집소의 조합으로 면역화된 마우스에서의 항체 역가를 측정하였다. NC-M2e는 OP-II T 헬퍼 펩타이드(2.4%) 및 R848 애주번트(4.2%)를 함유하였다. 각각의 막대는 항원에 대한 역가를 나타낸다. 그룹당 5마리의 동물을 3주 간격으로 2회, 주사당 120?의 NC 및 10?의 H5 적혈구응집소로 s.c로 면역화하였다. 제1 면역화 후 33일째에 대한 역가가 나타내어져 있다(PLA-PEG-M2e 및 H5 적혈구응집소 각각에 대한 ELISA).
이들 결과는, 혼합된 애주번트 없이, 유리 단백질에 혼합된, 항원을 담지하는 NC의 조합에 의한 면역화가 NC가 담지된 항원 및 유리 단백질 둘 모두에 대한 항체의 발생을 가져옴을 입증한다. 인플루엔자 A 바이러스로부터의 표면 M2e 펩타이드(M2 기질 단백질의 세포외 도메인(ectodomain), 아미노산 2-27)를 함유하는 NC를 유리 인플루엔자 A 바이러스 적혈구응집소 단백질에 혼합하고 동물 면역화에 사용했을 때, M2e 펩타이드 및 적혈구응집소 둘 모두에 대해 모든 동물에서 강한 체액성 반응을 유도하였다(도 1). 면역전(preimmune) 마우스의 혈청에서는 어떠한 반응성도 검출되지 않았다.
실시예
9: 혼합된
애주번트와
함께,
커플링된
항원을 갖는 합성
나노담체와
유리 단백질에 의한 면역화
재료 및 방법
(1) 상기 실시예 7에서와 같이 제조된, PLGA-R848 및 Ova-펩타이드를 함유하는 표면 PEG-C6-N3을 갖는 나노담체; PBS 중의 7mg/mL의 현탁액.
(2) C-말단 Gly에 부착된 알킨 링커로 개질된 M2e 펩타이드; CS Bio Co, 카탈로그 번호 CS4956, 로트: H308, MW 2650, TFA 염; 서열:
H-Met-Ser-Leu-Leu-Thr-Glu-Val-Glu-Thr-Pro-Thr-Arg-Asn-Glu-Trp-Glu-Cys-Arg-Cys-Ser-Asp-Gly-Gly-NHCH2CCH(서열번호3).
(3) 촉매: CuSO4, 탈이온수 중 100mM; THPTA 리간드, 탈이온수 중 200mM; 아스코르브산나트륨, 새로 제조된 탈이온수 중 200mM.
(4) pH 7.4 PBS 완충제.
NC 현탁액(7mg/mL, 4mL)을 원심분리에 의해 약 1mL의 부피로 농축시켰다. 2mL의 PBS 완충제 중의 M2e 펩타이드(20mg)의 용액을 첨가하였다. 0.2mL의 CuSO4(100mM) 및 0.2mL의 THPTA 리간드(200mM)의 예비혼합된 용액을 첨가하고, 이어서 0.4mL의 아스코르브산나트륨(200mM)을 첨가하였다. 생성된 담황색 현탁액을 18시간 동안 주위 실온에서 암소에서 교반하였다. 이어서, 이 현탁액을 PBS 완충제를 사용하여 10mL로 희석시키고 원심분리하여 상청액을 제거하였다. NC-M2e 접합체 펠릿을 10mL의 PBS 완충제로 추가로 2회 세척하고, pH 7.4 완충제 중에 약 6mg/mL의 최종 농도(약 4mL)로 재현탁시키며 4℃에서 저장하였다.
결과
80?의 명반과 혼합된, NC-M2e와 H5N1 조류 인플루엔자 균주(베트남)로부터의 유리 적혈구응집소의 조합으로 면역화된 마우스에서의 항체 역가. NC-M2e는 OP-II T 헬퍼 펩타이드(2.4%) 및 R848 애주번트(4.2%)를 함유하였다. 각각의 막대는 항원에 대한 역가를 나타낸다. 그룹당 5마리의 동물을 3주 간격으로 2회, 주사당 120?의 NC 및 10?의 H5 적혈구응집소로 s.c로 면역화하였다. 제1 면역화 후 33일째에 대한 역가가 나타내어져 있다(PLA-PEG-M2e 및 H5 적혈구응집소 각각에 대한 ELISA).
이들 결과는, 혼합된 애주번트와 함께, 제2 항원(유리 단백질)에 혼합된, 항원을 담지하는 NC의 조합에 의한 면역화가 NC가 담지된 항원 및 제2 항원 둘 모두에 대한 항체의 발생을 가져옴을 입증한다. 인플루엔자 A 바이러스로부터의 표면 M2e 펩타이드(M2 기질 단백질의 세포외 도메인, 아미노산 2-27)를 함유하는 NC를 유리 인플루엔자 A 바이러스 적혈구응집소 단백질에 혼합하고 명반(Imject Alum, Pierce)에 혼합하여 동물 면역화에 사용했을 때, M2e 펩타이드 및 적혈구응집소 둘 모두에 대해 모든 동물에서 강한 체액성 반응을 유도하였다(도 2). 면역전 마우스의 혈청에서는 어떠한 반응성도 검출되지 않았다.
실시예
10:
커플링된
항원을 갖는 합성
나노담체와
바이러스 백신과
애주번트에
의한 면역화
재료 및 방법
(1) 상기 실시예 7에서와 같이 제조된, PLGA-R848 및 Ova-펩타이드를 함유하는 표면 PEG-C6-N3을 갖는 나노담체; PBS 중의 7mg/mL의 현탁액.
(2) C-말단 Gly에 부착된 알킨 링커로 개질된 M2e 펩타이드; CS Bio Co, 카탈로그 번호 CS4956, 로트: H308, MW 2650, TFA 염; 서열:
H-Met-Ser-Leu-Leu-Thr-Glu-Val-Glu-Thr-Pro-Thr-Arg-Asn-Glu-Trp-Glu-Cys-Arg-Cys-Ser-Asp-Gly-Gly-NHCH2CCH(서열번호3).
(3) 촉매: CuSO4, 탈이온수 중 100mM; THPTA 리간드, 탈이온수 중 200mM; 아스코르브산나트륨, 새로 제조된 탈이온수 중 200mM.
(4) pH 7.4 PBS 완충제.
NC 현탁액(7mg/mL, 4mL)을 원심분리에 의해 약 1mL의 부피로 농축시켰다. 2mL의 PBS 완충제 중의 M2e 펩타이드(20mg)의 용액을 첨가하였다. 0.2mL의 CuSO4(100mM) 및 0.2mL의 THPTA 리간드(200mM)의 예비혼합된 용액을 첨가하고, 이어서 0.4mL의 아스코르브산나트륨(200mM)을 첨가하였다. 생성된 담황색 현탁액을 18시간 동안 주위 실온에서 암소에서 교반하였다. 이어서, 이 현탁액을 PBS 완충제를 사용하여 10mL로 희석시키고 원심분리하여 상청액을 제거하였다. NC-M2e 접합체 펠릿을 10mL의 PBS 완충제로 추가로 2회 세척하고, pH 7.4 완충제 중에 약 6mg/mL의 최종 농도(약 4mL)로 재현탁시키며 4℃에서 저장하였다.
결과
80?의 명반과 혼합된, NC-M2e와 베타-프로피오락톤이 불활성화된 인플루엔자 A 바이러스 H1N1(H1N1 뉴 칼레도니아/20/99/IVR 116)의 조합으로 면역화된 마우스에서의 항체 역가를 측정하였다. NC-M2e는 OP-II T 헬퍼 펩타이드(2.4%) 및 R848 애주번트(4.2%)를 함유하였다. 각각의 막대는 항원에 대한 역가를 나타낸다. 그룹당 5마리의 동물을 3주 간격으로 2회, 주사당 120?의 NC 및 1?의 불활성화된 티메로살을 함유하는 H1N1 뉴 칼레도니아로 s.c로 면역화하였다. 제1 면역화 후 33일째에 대한 역가가 나타내어져 있다(PLA-PEG-M2e 및 H1N1 뉴 칼레도니아 각각에 대한 ELISA).
이들 결과는, 불활성화된 바이러스 백신 및 애주번트와 혼합된, 항원을 담지하는 NC의 조합에 의한 면역화가 NC가 담지된 항원 및 불활성화된 바이러스 둘 모두에 대한 항체의 발생을 가져옴을 입증한다. 인플루엔자 A 바이러스로부터의 표면 M2e 펩타이드(M2 기질 단백질의 세포외 도메인, 아미노산 2-27)를 함유하는 NC를 불활성화된 인플루엔자 A 바이러스 H1N1에 혼합하고 명반(Imject Alum, Pierce)에 혼합하여 동물 면역화에 사용했을 때, M2e 펩타이드 및 불활성화된 인플루엔자 A 바이러스 H1N1 둘 모두에 대해 모든 동물에서 강한 체액성 반응을 유도하였다(도 3). 면역전 마우스의 혈청에서는 어떠한 반응성도 검출되지 않았다.
실시예
11:
애주번트와
함께,
커플링된
항원을 갖는 합성
나노담체와
재조합 백신에 의한 면역화
재료 및 방법
(1) 상기 실시예 7에서와 같이 제조된, PLGA-R848 및 Ova-펩타이드를 함유하는 표면 PEG-C6-N3을 갖는 나노담체; PBS 중의 7mg/mL의 현탁액.
(2) C-말단 Lys 아미노 기에 부착된 알킨 링커로 개질된 HPV16 L2 펩타이드; Bachem Americas, Inc, 로트 B06055, MW 2595, TFA 염; 서열:
H-Ala-Thr-Gln-Leu-Tyr-Lys-Thr-Cys-Lys-Gln-Ala-Gly-Thr-Cys-Pro-Pro-Asp-Ile-Ile-Pro-Lys-Val-Lys(5-헥시노일)-NH2(Cys-Cys 디설파이드 결합을 가짐)(서열번호2).
(3) 촉매: CuSO4, 탈이온수 중 100mM; THPTA 리간드, 탈이온수 중 200mM; 아스코르브산나트륨, 새로 제조된 탈이온수 중 200mM.
(4) pH 7.4 PBS 완충제.
NC 현탁액(7mg/mL, 4mL)을 원심분리에 의해 약 1mL의 부피로 농축시켰다. 2mL의 PBS 완충제 중의 L2 펩타이드(20mg)의 용액을 첨가하였다. 0.2mL의 CuSO4(100mM) 및 0.2mL의 THPTA 리간드(200mM)의 예비혼합된 용액을 첨가하고, 이어서 0.4mL의 아스코르브산나트륨(200mM)을 첨가하였다. 생성된 담황색 현탁액을 18시간 동안 주위 실온에서 암소에서 교반하였다. 이어서, 이 현탁액을 PBS 완충제를 사용하여 10mL로 희석시키고 원심분리하여 상청액을 제거하였다. NC-L2 접합체 펠릿을 10mL의 PBS 완충제로 추가로 2회 세척하고, pH 7.4 완충제 중에 약 6mg/mL의 최종 농도(약 4mL)로 재현탁시키며 4℃에서 저장하였다.
결과
80?의 명반과 혼합된, NC-L2-펩타이드와 효모 사카로미세스 세레비시아에서 생성된 HBsAg 균주 ayw의 조합으로 면역화된 마우스에서의 항체 역가를 측정하였다. NC-L2-펩타이드는 OP-II T 헬퍼 펩타이드(2.4%) 및 R848 애주번트(4.2%)를 함유하였다. 각각의 막대는 지시된 항원에 대한 역가를 나타낸다. 그룹당 5마리의 동물을 3주 간격으로 2회, 주사당 120?의 NC 및 0.6?의 재조합 HBsAg로 s.c로 면역화하였다. 제1 면역화 후 33일째에 대한 역가가 나타내어져 있다(PLA-PEG-L2 및 HBsAg ayw 각각에 대한 ELISA).
이들 결과는, 재조합 백신 및 애주번트에 혼합된, 항원을 담지하는 NC의 조합에 의한 면역화가 NC가 담지된 항원 및 불활성화된 바이러스 둘 모두에 대한 항체의 발생을 가져옴을 입증한다. HPV-16 바이러스 소수 캡시드 L2 단백질(아미노산 17-36)로부터의 표면 L2 펩타이드를 함유하는 NC를 재조합 B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 혼합하고 명반(Imject Alum, Pierce)에 혼합하여 동물 면역화에 사용했을 때, L2 펩타이드 및 재조합 HBsAg 둘 모두에 대해 모든 동물에서 강한 체액성 반응을 유도하였다(도 4). 면역전 마우스의 혈청에서는 어떠한 반응성도 검출되지 않았다.
SEQUENCE LISTING
<110> Selecta Biosciences, Inc.
<120> SYNTHETIC NANOCARRIER COMBINATION VACCINES
<130> S1681.70016WO00
<150> US 61/348,713
<151> 2010-05-26
<150> US 61/348,717
<151> 2010-05-26
<150> US 61/348,728
<151> 2010-05-26
<150> US 61/358,635
<151> 2010-06-25
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 17
<212> PRT
<213> G. gallus
<400> 1
Ile Ser Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu Ile Asn Glu Ala Gly
1 5 10 15
Arg
<210> 2
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HPV16 L2 peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (23)..(23)
<223> Xaa is a linker group
<400> 2
Ala Thr Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro
1 5 10 15
Asp Ile Ile Pro Lys Val Xaa
20
<210> 3
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H5N1 avian influenza M2e peptide
<400> 3
Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asn Glu Trp Glu
1 5 10 15
Cys Arg Cys Ser Asp Gly Gly
20
Claims (64)
- (1) 커플링된 하나 이상의 제1 항원을 갖는 합성 나노담체의 제1 집단,
(2) 상기 합성 나노담체에 커플링되지 않은 하나 이상의 제2 항원, 및
(3) 약제학적으로 허용되는 부형제
를 포함하는 투여형. - 제1항에 있어서, 합성 나노담체의 제1 집단의 합성 나노담체에 커플링된 하나 이상의 애주번트를 추가로 포함하는, 투여형.
- 제2항에 있어서, 하나 이상의 커플링된 애주번트는 Pluronic® 블록 공중합체, 특이적으로 개질된 또는 제조된 펩타이드, 뮤라밀 디펩타이드, 아미노알킬 글루코사미니드 4-포스페이트, RC529, 세균 톡소이드, 독소 단편, 톨 유사 수용체(Toll-Like Receptor) 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 및/또는 이들의 조합의 작용제; 아데닌 유도체; 면역자극성 DNA; 면역자극성 RNA; 이미다조퀴놀린 아민, 이미다조피리딘 아민, 6,7-융합 사이클로알킬이미다조피리딘 아민, 1,2-가교 이미다조퀴놀린 아민; 이미퀴모드; 레시퀴모드; 제1형 인터페론; 폴리 I:C; 세균성 지질다당류(LPS); VSV-G; HMGB-1; 플라젤린 또는 이의 일부분 또는 유도체; 또는 CpG를 포함하는 면역자극성 DNA 분자를 포함하는, 투여형.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 하나 이상의 커플링된 애주번트는 톨 유사 수용체 2, 3, 4, 7, 8 또는 9의 작용제를 포함하는, 투여형.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 커플링된 애주번트는 이미다조퀴놀린 또는 옥소아데닌을 포함하는, 투여형.
- 제5항에 있어서, 이미다조퀴놀린은 레시퀴모드 또는 이미퀴모드를 포함하는, 투여형.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 합성 나노담체의 제1 집단의 합성 나노담체에 커플링되지 않은 하나 이상의 애주번트를 추가로 포함하는, 투여형.
- 제7항에 있어서, 하나 이상의 커플링되지 않은 애주번트는 패턴 인식 수용체의 자극제 또는 작용제, 광물염, 명반, 엔테로박테리아(Enterobacteria)의 모노포스포릴 지질A(MPL)와 조합된 명반, MPL®(AS04), AS15, 사포닌, QS-21, Quil-A, ISCOM, ISCOMATRIX™, MF59™, Montanide® ISA 51, Montanide® ISA 720, AS02, 리포솜 및 리포솜형 제형, AS01, 합성된 또는 특이적으로 제조된 마이크로입자 및 마이크로담체, N. 고노레아(N. gonorrheae) 또는 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)의 세균 유래 외막 소포, 키토산 입자, 데포 형성제, Pluronic® 블록 공중합체, 특이적으로 개질된 또는 제조된 펩타이드, 뮤라밀 디펩타이드, 아미노알킬 글루코사미니드 4-포스페이트, RC529, 세균 톡소이드, 독소 단편, 톨 유사 수용체 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 및/또는 이들의 조합의 작용제; 아데닌 유도체; 면역자극성 DNA; 면역자극성 RNA; 이미다조퀴놀린 아민, 이미다조피리딘 아민, 6,7-융합 사이클로알킬이미다조피리딘 아민, 1,2-가교 이미다조퀴놀린 아민; 이미퀴모드; 레시퀴모드; DC 표면 분자 CD40을 위한 작용제; 제1형 인터페론; 폴리 I:C; 세균성 지질다당류(LPS); VSV-G; HMGB-1; 플라젤린 또는 이의 일부분 또는 유도체; CpG를 포함하는 면역자극성 DNA 분자; 괴사 세포로부터 방출된 염증촉진성 자극; 요산염 결정; 보체 연쇄반응의 활성화된 성분; 면역 복합체의 활성화된 성분; 보체 수용체 작용제; 사이토카인; 또는 사이토카인 수용체 작용제를 포함하는, 투여형.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 하나 이상의 커플링되지 않은 애주번트는 명반, AS01, AS02, AS04, AS15, MPL, QS-21, 사포닌, 또는 CpG를 포함하는 면역자극성 핵산을 포함하는, 투여형.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원은 하나 이상의 제2 항원과 동일한, 투여형.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 커플링된 하나 이상의 제3 항원을 갖는 합성 나노담체의 제2 집단을 추가로 포함하며, 제1 항원과 제3 항원은 동일하지 않은, 투여형.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원은 B 세포 항원 또는 T 세포 항원을 포함하는, 투여형.
- 제12항에 있어서, T 세포 항원은 T 헬퍼 세포 항원인, 투여형.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원은 B 세포 항원 또는 T 세포 항원 및 T 헬퍼 세포 항원을 포함하는, 투여형.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, T 헬퍼 세포 항원은 오브알부민으로부터 얻어지거나 유래하는 펩타이드를 포함하는, 조성물.
- 제15항에 있어서, 오브알부민으로부터 얻어지거나 유래하는 펩타이드는 서열번호 1에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는, 조성물.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, T 헬퍼 세포 항원은 캡슐화에 의해 커플링되는, 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제2 항원은 B 세포 항원 또는 T 세포 항원을 포함하는, 투여형.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 합성 나노담체에 커플링되지 않은 제2 항원을 포함하는 백신을 포함하는, 투여형.
- 제19항에 있어서, 백신은 합텐-담체 접합체, 바이러스 유사 입자, 합성 나노담체 백신, 아단위(subunit) 단백질 백신, 또는 약독화 바이러스(attenuated virus)를 포함하는, 투여형.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 백신은 탄저병; 디프테리아, 파상풍 및/또는 백일해; B형 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae type B); B형 간염; A형 간염; C형 간염; 대상 포진(싱글즈(shingles)); 사람 파필로마바이러스(Human Papillomavirus, HPV); 인플루엔자; 일본 뇌염; 진드기 매개 뇌염; 홍역, 볼거리 및/또는 풍진; 수막구균성 질환; 폐렴구균성 질환; 회백질척수염(Polio); 광견병; 로타바이러스; 장티푸스; 수두; 우두(두창(Smallpox)); 또는 황열병(Yellow Fever)에 대한 것인, 투여형.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 백신은 BIOTHRAX, DAPTACEL, INFANRIX, TRIPEDIA, TRIHIBIT, KINRIX, PEDIARIX, PENTACEL, PEDVAXHIB, ACTHIB, HIBERIX, COMVAX, HAVRIX, VAQTA, ENGERIX-B, RECOMBIVAX HB, TWINRIX, ZOSTAVAX, GARDASIL, CERVARIX, FLUARIX, FLUVIRIN, FLUZONE, FLULAVAL, AFLURIA, AGRIFLU, FLUMIST, JE-VAX, IXIARO, M-M-R II, PROQUAD, MENOMUNE, MENACTRA, MENVEO, PNEUMOVAX 23, PREVNAR, PCV13, IPOL, IMOVAX RABIES, RABAVERT, ROTATEQ, ROTARIX, DECAVAC, BOOSTRIX, ADACEL, TYPHIM VI, VIVOTIF BERNA, VARIVAX, ACAM2000 또는 YF-VAX를 포함하는 투여형.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 아데노바이러스과(Adenoviridae), 피코나바이러스과(Picornaviridae), 포진바이러스과(Herpesviridae), 헤파드나바이러스과(Hepadnaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 레트로바이러스과(Retroviridae), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae), 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae), 파필로마바이러스과(Papillomaviridae), 라브도바이러스과(Rhabdoviridae), 토가바이러스과(Togaviridae) 또는 파로바이러스과(Paroviridae) 과(family)의 바이러스로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제23항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 아데노바이러스(adenovirus), 콕사키바이러스(coxsackievirus), A형 간염 바이러스, 폴리오바이러스(poliovirus), 리노바이러스(Rhinovirus), 단순 포진 바이러스, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-zoster virus), 엡스타인-바 바이러스(Epstein-barr virus), 사람 거대세포바이러스(Human cytomegalovirus), 사람 포진바이러스(Human herpesvirus), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 황열병 바이러스(yellow fever virus), 뎅기 바이러스(dengue virus), 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus), HIV, 인플루엔자 바이러스(Influenza virus), 홍역 바이러스(Measles virus), 볼거리 바이러스(Mumps virus), 파라인플루엔자 바이러스(Parainfluenza virus), 호흡기 세포융합 바이러스(Respiratory syncytial virus), 사람 메타뉴모바이러스(Human metapneumovirus), 사람 파필로마바이러스(Human papillomavirus), 광견병 바이러스(Rabies virus), 풍진 바이러스(Rubella virus), 사람 보카바이러스(Human bocavirus) 또는 파보바이러스(Parvovirus) B19로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제24항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 VI, VII, E1A, E3-19K, 52K, VP1, 표면 항원, 3A 단백질, 캡시드 단백질, 뉴클레오캡시드, 표면 돌기물, 막관통 단백질, UL6, UL18, UL35, UL38, UL19, 조기 항원, 캡시드 항원, Pp65, gB, p52, 잠복 핵항원-1, NS3, 외피 단백질, 외피 단백질 E2 도메인, gp120, p24, 리포펩타이드 Gag (17-35), Gag (253-284), Nef (66-97), Nef (116-145), Pol (325-355), 뉴라미니다제, 뉴클레오캡시드 단백질, 기질 단백질, 인단백질, 융합 단백질, 적혈구응집소(hemagglutinin), 적혈구응집소-뉴라미니다제, 당단백질, E6, E7, 외피 지질단백질 또는 비구조 단백질(non-structural protein, NS)을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 보르데텔라(Bordetella), 보렐리아(Borrelia), 브루셀라(Brucella), 캄필로박터(Campylobacter), 클라미디아(Chlamydia) 및 클라미도필라(Chlamydophila), 클로스트리듐(Clostridium), 코리네박테륨(Corynebacterium), 엔테로코쿠스(Enterococcus), 에셰리키아(Escherichia), 프란시셀라(Francisella), 헤모필루스(Haemophilus), 헬리코박터(Helicobacter), 레지오넬라(Legionella), 렙토스피라(Leptospira), 리스테리아(Listeria), 미코박테륨(Mycobacterium), 미코플라스마(Mycoplasma), 나이세리아(Neisseria), 슈도모나스(Pseudomonas), 리케차(Rickettsia), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 트레포네마 비브리오(Treponema Vibrio) 또는 예르시니아(Yersinia) 속의 세균으로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제26항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus), 브루셀라 카니스(Brucella canis), 브루셀라 멜리텐시스(Brucella melitensis), 브루셀라 수이스(Brucella suis), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미도필라 시타시(Chlamydophila psittaci), 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum), 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile), 클로스트리듐 페르프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 코리네박테륨 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 페슘(Enterococcus faecium), 에셰리키아 콜리(Escherichia coli), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 렙토스피라 인테로간스(Leptospira interrogans), 리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes), 미코박테륨 레프라(Mycobacterium leprae), 미코박테륨 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테륨 울세란스(Mycobacterium ulcerans), 미코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae), 나이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌기티데스(Neisseria meningitides), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 리케차 리케치(Rickettsia rickettsii), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 시겔라 소네이(Shigella sonnei), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스트렙토코쿠스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오제네스(Streptococcus pyogenes), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 또는 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제27항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 백일해 독소(pertussis toxin, PT), 섬모 적혈구응집소(filamentous hemagglutinin, FHA), 퍼탁틴(pertactin, PRN), 핌브리아(fimbriae)(FIM 2/3), VlsE; DbpA, OspA, Hia, PrpA, MltA, L7/L12, D15, 0187, VirJ, Mdh, AfuA, L7/L12, 외막 단백질(out membrane protein), LPS, 항원 A형, 항원 B형, 항원 C형, 항원 D형, 항원 E형, FliC, FliD, Cwp84, 알파-독소, 세타-독소, 프룩토스 1,6-비포스페이트-알돌라제(FBA), 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GPD), 피루베이트:페레독신 옥시도리덕타제(PFOR), 연장 인자-G(elongation factor-G, EF-G), 가상 단백질(hypothetical protein, HP), T 독소, 톡소이드 항원, 협막 다당류, 단백질 D, Mip, 핵단백질(NP), RD1, PE35, PPE68, EsxA, EsxB, RD9, EsxV, Hsp70, 지질다당류, 표면 항원, Sp1, Sp2, Sp3, 글리세로포스포디에스테르 포스포디에스테라제, 외막 단백질(outer membrane protein), 샤페론-어셔(chaperone-usher) 단백질, 협막 단백질(F1) 또는 V 단백질을 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 칸디다(Candida), 아스페르길루스(Aspergillus), 크립토코쿠스(Cryptococcus), 히스토플라스마(Histoplasma), 뉴모시스티스(Pneumocystis) 또는 스타키보트리스(Stachybotrys) 속의 진균으로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제29항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 C. 알비칸스(C. albicans), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavus), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 크립토코쿠스 라우렌티(Cryptococcus laurentii), 크립토코쿠스 알비두스(Cryptococcus albidus), 크립토코쿠스 가티(Cryptococcus gattii), 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum), 뉴모시스티스 지로베시(Pneumocystis jirovecii) 또는 스타키보트리스 카르타룸(Stachybotrys chartarum)으로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제30항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 표면 항원, 협막 당단백질, Yps3P, Hsp60, 주요 표면 단백질, MsgC1, MsgC3, MsgC8, MsgC9 또는 SchS34를 포함하거나 이로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 사람 파필로마 바이러스의 하나 이상의 단백질로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제32항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원은 사람 파필로마 바이러스의 L1 단백질로부터 얻어지거나 유래하고, 하나 이상의 제2 항원은 사람 파필로마 바이러스의 L2 단백질로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제32항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원은 사람 파필로마 바이러스의 L2 단백질로부터 얻어지거나 유래하고, 하나 이상의 제2 항원은 사람 파필로마 바이러스의 L1 단백질로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 B형 간염 바이러스의 하나 이상의 단백질로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제35항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 B형 간염 표면 항원(HBsAg)으로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제36항에 있어서, HBsAg는 사카로미세스 세레비시아(Saccharomyces cerevisiae)에서 생성된 균주 ayw로부터의 것인, 투여형.
- 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원이 B형 간염 바이러스로부터 얻어지거나 유래할 때, 하나 이상의 제2 항원은 사람 파필로마 바이러스의 하나 이상의 단백질로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제2 항원이 B형 간염 바이러스로부터 얻어지거나 유래할 때, 하나 이상의 제1 항원은 사람 파필로마 바이러스의 하나 이상의 단백질로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제38항 또는 제39항에 있어서, 사람 파필로마 바이러스의 하나 이상의 단백질은 사람 파필로마 바이러스의 L1 단백질 및/또는 L2 단백질인, 투여형.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원 및/또는 하나 이상의 제2 항원은 인플루엔자 바이러스의 하나 이상의 단백질로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제41항에 있어서, 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 A 바이러스, H5N1 조류 인플루엔자 바이러스, 또는 H1N1 인플루엔자 A 바이러스인, 투여형.
- 제42항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원은 인플루엔자 A 바이러스의 M2 단백질로부터 얻어지거나 유래하고, 하나 이상의 제2 항원은 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집소로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제42항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원은 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집소로부터 얻어지거나 유래하고, 하나 이상의 제2 항원은 인플루엔자 A 바이러스의 M2 단백질로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제42항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원은 인플루엔자 A 바이러스의 M2 단백질로부터 얻어지거나 유래하고, 하나 이상의 제2 항원은 베타-프로피오락톤이 불활성화된 인플루엔자 A 바이러스 H1N1로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제42항에 있어서, 하나 이상의 제1 항원은 베타-프로피오락톤이 불활성화된 인플루엔자 A 바이러스 H1N1로부터 얻어지거나 유래하고, 하나 이상의 제2 항원은 인플루엔자 A 바이러스의 M2 단백질로부터 얻어지거나 유래하는, 투여형.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 방부제, 완충제, 식염수, 인산염 완충 식염수, 착색제, 또는 안정제를 포함하는, 투여형.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 합성 나노담체는 지질 기반 나노입자, 중합체 나노입자, 금속 나노입자, 계면활성제 기반 에멀젼, 덴드리머, 벅키볼(buckyball), 나노와이어, 바이러스 유사 입자, 펩타이드 또는 단백질 기반 입자, 지질-중합체 나노입자, 회전타원체형 나노입자, 입방체형 나노입자, 피라미드형 나노입자, 장방형 나노입자, 원통형 나노입자, 또는 환상면체형 나노입자를 포함하는, 투여형.
- 제48항에 있어서, 제1 합성 나노담체는 하나 이상의 중합체를 포함하는, 투여형.
- 제49항에 있어서, 하나 이상의 중합체는 폴리에스테르를 포함하는, 투여형.
- 제49항 또는 제50항에 있어서, 하나 이상의 중합체는 친수성 중합체에 커플링된 폴리에스테르를 포함하거나 추가로 포함하는, 투여형.
- 제50항 또는 제51항에 있어서, 폴리에스테르는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 또는 폴리카프로락톤을 포함하는, 투여형.
- 제51항 또는 제52항에 있어서, 친수성 중합체는 폴리에테르를 포함하는, 투여형.
- 제53항에 있어서, 폴리에테르는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 투여형.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 투여형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제55항에 있어서, 대상은 감염 또는 감염성 질환을 갖거나 가질 위험에 있는, 방법.
- 제55항에 있어서, 대상은 암을 갖거나 가질 위험에 있는, 방법.
- 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 투여형은 경구, 피하, 폐, 비강내, 진피내 또는 근육내 투여에 의해 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 투여형.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 사용하기 위한 투여형.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 투여형.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 감염 또는 감염성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 투여형.
- 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 경구, 피하, 폐, 비강내, 진피내 또는 근육내 투여에 의한 투여형의 투여를 포함하는, 투여형.
- 제55항 내지 제58항 및 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
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